專利名稱：1－芳基－5－(三氟甲基)－1h－四唑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-芳基-5-(三氟甲基)-1H-四唑及其生產(chǎn)中間體即N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯的制備方法。1-芳基-5-(三氟甲基)-1H-四唑是多種藥物的重要中間體。
背景技術(shù)：
制備四唑化合物的公知方法是在200℃或更高溫度下，將疊氮化氫氣體吹入亞氨酰氯(imidoyl chloride)化合物中(J.Am.Chem.Soc.，vol.80，1958，P.4647)。其他公知方法包括利用疊氮化鈉在水性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)(J.Org.Chem.，vol.23，1958，p.1909)；利用非質(zhì)子極性溶劑諸如DMF、乙腈等進(jìn)行反應(yīng)(Synth.Commun.，vol.1，1971，p.1；J.Org.Chem.，vol.19，1979，p.3281；J.Fluorine Chem.，vol.99，1999，p.83)；以及類似方法。
但是，在200℃或更高溫度下吹入疊氮化氫氣體的方法會使得有毒的疊氮化氫可以逸出反應(yīng)體系，并因此給工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)帶來重大安全隱患。在采用諸如DMF、乙腈或類似溶劑的反應(yīng)中，當(dāng)需要加熱時，疊氮化鈉會與溶劑反應(yīng)。而且，由于這些溶劑是可與水混溶的，因此在后處理過程中，大量反應(yīng)產(chǎn)物溶解在水相中。此外，當(dāng)使用DMF或類似的高沸點溶劑時，如果反應(yīng)產(chǎn)物是液態(tài)的，溶劑將難以去除。因此，這些現(xiàn)有的制備方法并不是工業(yè)上有利的。
亞氨酰氯化合物的常規(guī)制備方法的實例是用三氯氧化磷、五氯化磷、亞硫酰氯或類似的氯化劑，將酰胺化合物轉(zhuǎn)化為亞氨酰氯化合物。但是，當(dāng)在該方法中采用具有強(qiáng)吸電子基團(tuán)如三氟甲基的酰胺化合物時，該反應(yīng)進(jìn)行得非常慢，從而妨礙了亞氨酰氯化合物的高效生產(chǎn)。
J.Org.Chem.，vol.58，1993，p.32教導(dǎo)了一種高效生產(chǎn)含強(qiáng)吸電子的三氟甲基的亞氨酰氯化合物的方法，該方法采用大大過量的四氯化碳作為氯化劑。但是，這種方法會帶來環(huán)境問題，因為四氯化碳毒性很高，而且由于其可能消耗臭氧，因而是受控物質(zhì)。
不采用四氯化碳的公知制備方法是采用三氯乙酸乙酯。這種方法生產(chǎn)例如N-(4-甲氧苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯，其產(chǎn)率為76％(日本未審查專利公開2003-321431)。但是這種方法產(chǎn)生兩倍或更多倍于目標(biāo)產(chǎn)物重量的固體氧化三苯膦，并且難以除去。而且，由于產(chǎn)率只有76％，因此該方法在工業(yè)上并不是有利的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供用于安全而高效地制備1-芳基-5-(三氟甲基)-1H-四唑及其生產(chǎn)中間體即N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯的方法。
本發(fā)明的其他目的和特征將通過下文公開的內(nèi)容而變得明顯。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明人進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)1-芳基-5-(三氟甲基)-1H-四唑可以通過如下方法安全而高效地制備，所述方法是在胺鹽存在的條件下，在芳香烴溶劑中使N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯與疊氮化物進(jìn)行反應(yīng)，本發(fā)明人因此而部分地完成了本發(fā)明。此外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯可以通過如下方法安全而高效地制備，所述方法是將2，2，2-三氟-N-芳基乙酰胺、叔胺和至少一種選自三氯氧化磷和氯磷酸二苯酯的物質(zhì)在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，本發(fā)明人由此完成了本發(fā)明。
具體地，本發(fā)明提供用于安全而高效地制備1-芳基-5-(三氟甲基)-1H-四唑及其生產(chǎn)中間體即N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯的方法，如下所述。
1.一種制備由通式(2)表示的N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯的方法， 式中，R是芳基，任選地含有一個取代基；所述方法包括在有機(jī)溶劑中使叔胺、由通式(1)表示的2，2，2-三氟-N-芳基乙酰胺和至少一種選自三氯氧化磷和氯磷酸二苯酯的物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)的步驟，
式中，R的定義同上。
2.根據(jù)第1項的方法，其中R是苯基、甲基苯基、甲氧苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、碘代苯基或萘基。
3.根據(jù)第1或2項的方法，其中叔胺是三乙胺。
4.一種制備由通式(4)表示的1-芳基-5-(三氟甲基)-1H-四唑的方法， 式中，R是芳基，任選地含有一個取代基，所述方法包括在芳香烴溶劑中在胺鹽的存在下使通式(2)表示的N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯和通式(3)表示的疊氮化物進(jìn)行反應(yīng)的步驟； 式中R的定義如上所述；M(N3)n(3)式中，M是堿金屬或堿土金屬，n是1或2。
5.根據(jù)第4項的方法，其中R是苯基、甲基苯基、甲氧苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、碘代苯基或萘基。
6.根據(jù)第4或5項的方法，其中疊氮化物是疊氮化鈉。
7.根據(jù)第4-6項中任一項的方法，其中胺鹽是鹽酸三乙胺。
8.根據(jù)第4-7項中任一項的方法，其中芳香烴溶劑是選自甲苯和二甲苯的至少一種。
N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯的制備方法和1-芳基-5-(三氟甲基)-1H-四唑的制備方法在下面加以詳述。
由通式(2)表示的N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯可以通過在有機(jī)溶劑中使通式(1)表示的2，2，2-三氟-N-芳基乙酰胺、叔胺和選自三氯氧化磷和氯磷酸二苯酯的至少一種進(jìn)行反應(yīng)來制備。
通式(1)和(2)中的“R”是任選地含有一個取代基的芳基，優(yōu)選為任選地含有一個取代基的苯基或萘基。萘基可為1-萘基或2-萘基。取代基的位置不限。取代基的實例為烷基、烷氧基和鹵原子。
所述烷基可為線型的或含支鏈的。當(dāng)其為含支鏈的時，支鏈的數(shù)量和位置不限。為使反應(yīng)平穩(wěn)進(jìn)行，所述烷基優(yōu)選含有1-10個碳原子，更優(yōu)選含有1-4個碳原子。優(yōu)選和具體的例子為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和類似基團(tuán)。
所述烷氧基的烷基部分可為線型的或含支鏈的。當(dāng)其為含支鏈的時，支鏈的數(shù)量和位置不限。為使反應(yīng)平穩(wěn)進(jìn)行，所述烷基部分優(yōu)選含有1-10個碳原子，更優(yōu)選含有1-4個碳原子。所述烷氧基的優(yōu)選和具體例子為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基和類似基團(tuán)。
所述鹵原子可以為氟、氯、溴或碘。
通式(1)和(2)中R的特別優(yōu)選實例為苯基、甲基苯基、甲氧苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、碘代苯基和萘基。
在本發(fā)明中，2，2，2-三氟-N-芳基乙酰胺可根據(jù)任何方法制備。優(yōu)選和具體的例子為2，2，2-三氟-N-苯基乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(2-甲基苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(3-甲基苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(4-甲基苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(2-甲氧苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(3-甲氧苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(4-甲氧苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(2-氟代苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(3-氟代苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(4-氟代苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(2-氯代苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(3-氯代苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(4-氯代苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(2-溴代苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(3-溴代苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(4-溴代苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(2-碘代苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(3-碘代苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(4-碘代苯基)乙酰胺、2，2，2-三氟-N-(萘-1-基)乙酰胺和2，2，2-三氟-N-(萘-2-基)乙酰胺。
本發(fā)明中三氯氧化磷的用量相對于1mol 2，2，2-三氟-N-芳基乙酰胺優(yōu)選為0.6-3.0mol，更優(yōu)選為0.7-2.0mol。氯磷酸二苯酯的用量相對于1mol 2，2，2-三氟-N-芳基乙酰胺優(yōu)選為1.0-3.0mol，更優(yōu)選為1.5-2.5mol。三氯氧化磷和氯磷二苯酸酯可單獨使用或組合使用。
可用于本發(fā)明的叔胺種類不限。優(yōu)選和具體的例子為三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、三戊胺(tripentylamine)、三戊胺(triamylamine)、三己胺、三辛胺、三烯丙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、N-甲基嗎啉、N，N-二甲基環(huán)己胺、N，N-二甲基苯胺、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、4-二甲基氨基吡啶，N-甲基咪唑、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯等。在上述例子中，特別優(yōu)選三乙胺。叔胺的用量相對于1mol 2，2，2-三氟-N-芳基乙酰胺優(yōu)選為1.0-3.0mol，更優(yōu)選為1.1-2.0mol。
反應(yīng)溶劑不限，只要其不與反應(yīng)成分反應(yīng)即可。具體的例子是戊烷、己烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、庚烷、辛烷和類似的烴類溶劑；苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、乙苯、氯苯、硝基苯、異丙基苯、氯甲苯、苯甲醚和類似的芳香族溶劑；二乙醚、二異丙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、環(huán)戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、四氫呋喃和類似的醚類溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二氯丙烷和類似的鹵化溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和類似的酯基溶劑；以及乙腈和類似的極性溶劑。在這些溶劑中，優(yōu)選極性溶劑，特別優(yōu)選乙腈。反應(yīng)溶劑的用量相對于每克通式(1)表示的2，2，2-三氟-N-芳基乙酰胺優(yōu)選為1-15ml，更優(yōu)選為3-10ml。
本發(fā)明的反應(yīng)步驟如下將通式(1)表示的2，2，2-三氟-N-芳基乙酰胺、叔胺和選自三氯氧化磷和氯磷酸二苯酯的至少一種加入到有機(jī)溶劑中，然后加熱。反應(yīng)溫度過低會降低反應(yīng)速率；反應(yīng)溫度過高會產(chǎn)生大量副產(chǎn)物。因此，反應(yīng)溫度優(yōu)選為0-150℃，更優(yōu)選為20-85℃。反應(yīng)時間優(yōu)選為1-100小時，更優(yōu)選為5-50小時。
反應(yīng)后，蒸發(fā)掉溶劑，得到粗產(chǎn)物。隨后通過結(jié)晶、重結(jié)晶、蒸餾、柱層析法等進(jìn)行純化，得到通式(2)表示的N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯。
根據(jù)本發(fā)明，可以安全而高效地制備N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯。
通式(4)表示的1-芳基-5-(三氟甲基)-1H-四唑可以通過在胺鹽存在的條件下使通式(2)表示的N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯和通式(3)表示的疊氮化物在芳香烴溶劑中反應(yīng)來得到。
通式(2)和(4)中的“R”是任選含有一個取代基的芳基、優(yōu)選為任選含有一個取代基的苯基或萘基。萘基可為1-萘基或2-萘基。取代基的位置不限。取代基的實例為烷基、烷氧基和鹵原子。
所述烷基可為線型的或含支鏈的。當(dāng)其為含支鏈的時，支鏈的數(shù)量和位置不限。為使反應(yīng)平穩(wěn)進(jìn)行，所述烷基優(yōu)選含有1-10個碳原子，更優(yōu)選含有1-4個碳原子。優(yōu)選和具體的例子為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和類似基團(tuán)。
所述烷氧基的烷基部分可為線型的或含支鏈的。當(dāng)其為含支鏈的時，支鏈的數(shù)量和位置不限。為使反應(yīng)平穩(wěn)進(jìn)行，所述烷基部分優(yōu)選含有1-10個碳原子，更優(yōu)選含有1-4個碳原子。所述烷氧基的優(yōu)選和具體的例子為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基和類似基團(tuán)。
所述鹵原子可以為氟、氯、溴或碘。
通式(2)和(4)中R的特別優(yōu)選實例為苯基、甲基苯基、甲氧苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、碘代苯基和萘基。
N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯的優(yōu)選和具體的例子為N-苯基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(2-甲基苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(3-甲基苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(4-甲基苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(2-甲氧苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(3-甲氧苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(4-甲氧苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(2-氟代苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(3-氟代苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(4-氟代苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(2-氯代苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(3-氯代苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(4-氯代苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(2-溴代苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(3-溴代苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(4-溴代苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(2-碘代苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(3-碘代苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(4-碘代苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、N-(萘-1-基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯和N-(萘-2-基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯。
通式(3)表示的疊氮化物的實例為疊氮化鈉、疊氮化鉀、疊氮化鋰和類似的堿金屬的疊氮化物；以及疊氮化鈣、疊氮化鎂和類似的堿土金屬的疊氮化物。優(yōu)選為堿金屬疊氮化物，特別優(yōu)選疊氮化鈉。疊氮化物的用量相對于1mol通式(2)表示的N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯優(yōu)選為1.0-3.0mol，更優(yōu)選為1.1-2.0mol。
可用于本發(fā)明的胺鹽是由胺和酸形成的。所述胺包括伯、仲和叔胺，特別優(yōu)選脂肪胺。胺鹽的具體例子是但不限于是甲胺鹽、乙胺鹽、丙胺鹽、丁胺鹽、戊胺鹽、己胺鹽、環(huán)己胺鹽、庚胺鹽、辛胺鹽、烯丙基胺鹽、芐胺鹽、α-苯乙胺鹽、β-苯乙胺鹽和類似的伯胺鹽；二甲胺鹽、二乙胺鹽、二丙胺鹽、二丁胺鹽、二戊胺鹽、二己胺鹽、二環(huán)己胺鹽、二烯丙基胺鹽、嗎啉鹽、哌啶鹽、六亞甲基亞胺鹽和類似的仲胺鹽；三甲胺鹽、三乙胺鹽、三丙胺鹽、三丁胺鹽、三戊胺鹽、三己胺鹽、三烯丙基胺鹽、吡啶鹽、三乙醇胺鹽、N-甲基嗎啉鹽、N，N-二甲基環(huán)己胺鹽、N，N-二甲基苯胺鹽、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺鹽、4-二甲基氨基吡啶鹽和類似的叔胺鹽；等等。
所述胺鹽可以兩種或更多種組合使用。此處可用于形成鹽的酸為通常是與胺形成鹽的那些酸。具體例子是但不限于是鹽酸、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、疊氮化氫、氯酸、碳酸、硫化氫和類似的無機(jī)酸；以及甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸和類似的有機(jī)酸。優(yōu)選的酸是鹽酸、溴化氫、硫酸、疊氮化氫、乙酸和三氟乙酸。在上述由胺和酸形成的胺鹽中，特別優(yōu)選鹽酸三乙胺。所述胺鹽的用量相對于1mol通式(2)表示的N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯優(yōu)選為0.1-1.5mol，更優(yōu)選為0.3-1.0mol。
可用于本發(fā)明的芳香烴溶劑的優(yōu)選和具體的例子為苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、乙苯、氯苯、硝基苯、異丙基苯、氯甲苯等，特別優(yōu)選甲苯和二甲苯。所述芳香烴溶劑可以兩種或更多種組合使用。所述溶劑的用量相對于每克通式(2)表示的N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯為1-15ml，更優(yōu)選為3-10ml。
本發(fā)明的反應(yīng)步驟如下將通式(2)表示的N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、通式(3)表示的疊氮化物和胺鹽加入到芳香烴溶劑中，然后加熱。反應(yīng)溫度過低，會降低反應(yīng)速率；反應(yīng)溫度過高，會產(chǎn)生大量副產(chǎn)物。因此，反應(yīng)溫度優(yōu)選為0-150℃，更優(yōu)選為50-100℃。反應(yīng)時間優(yōu)選為5-50小時，更優(yōu)選為12-30小時。
反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，隨后用水洗滌。然后將有機(jī)相干燥，蒸發(fā)掉溶劑，得到粗產(chǎn)物。隨后通過結(jié)晶、重結(jié)晶、柱層析法等進(jìn)行純化，得到通式(4)表示的1-芳基-5-(三氟甲基)-1H-四唑。
根據(jù)本發(fā)明，可以安全而高效地制備1-芳基-5-(三氟甲基)-1H-四唑。
具體實施例方式
以下實施例對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的范圍并不限于這些實施例。
實施例1N-苯基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯 將7g(37.0mmol)2，2，2-三氟-N-苯基乙酰胺、19.84g(74.0mmol)氯磷酸二苯酯、7.44g(74.0mmol)三乙胺和28ml乙腈加入到100ml的燒瓶中反應(yīng)15小時同時回流(82℃)。反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，向其中加入28ml乙酸乙酯，隨后將沉淀物過濾除去。將濾液蒸發(fā)除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用柱層析法(硅膠，乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)純化，得到6.24g N-苯基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯的黃色液體(產(chǎn)率81.2％)。
IR(純，cm-1)1697，1489，1286，1223，1196，1161，947，766，725，6911H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.24(m，3H)，7.08-7.05(m，2H)13C-NMR(CDCl3)δ143.47，131.94(q，J＝42.8Hz)，129.12，127.40，120.63，116.86(q，J＝275.8Hz)
實施例21-苯基-5-(三氟甲基)-1H-四唑 將5g(24.1mmol)實施例1中得到的N-苯基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、2.83g(43.4mmol)疊氮化鈉、1.66g(12.1mmol)鹽酸三乙胺和40ml甲苯加入到100ml的燒瓶中，在80℃下反應(yīng)16.5小時。反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，用水(30ml×3)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥1小時，過濾，然后蒸發(fā)除去溶劑。得到的粗產(chǎn)物用柱層析法(硅膠，乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)純化，得到4.81g 1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-四唑的淺黃色油狀物(產(chǎn)率93.2％)。
IR(純，cm-1)3071，1531，1499，1312，1207，1167，1013，766，6911H-NMR(CDCl3)δ7.60-7.54(m，3H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，3.89(s，3H)13C-NMR(CDCl3)δ145.90(q，J＝42.0Hz)，132.41，131.59，131.58，129.79，129.76，125.05，117.73(q，J＝270.0Hz)元素分析C8H5F3N4的計算值C，44.87％；H，2.35％；N，26.16％實測值C，44.27％；H，2.24％；N，25.95％分解溫度(DSC)290℃(1.17kJ/g)，367℃(1.55kJ/g)實施例3N-(4-甲基苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯 將7g(34.5mmol)2，2，2-三氟-N-(4-甲基苯基)乙酰胺、18.49g(68.9mmol)氯磷酸二苯酯、6.97g(68.9mmol)三乙胺和35ml乙腈加入到100ml的燒瓶中反應(yīng)18小時同時回流(82℃)。反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，加入25ml乙酸乙酯，然后將沉淀物過濾除去。將濾液蒸發(fā)除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用柱層析法(硅膠，乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)純化，得到6.77g N-(4-甲基苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯的黃色液體(產(chǎn)率88.6％)。
IR(純，cm-1)1684，1506，1286，1223，1196，1159，949，934，8201H-NMR(CDCl3)δ7.26-7.22(m，2H)，7.10-7.04(m，2H)，2.39(s，3H)13C-NMR(CDCl3)δ140.61，137.85，130.55(q，J＝42.8Hz)，129.69，121.23，116.92(q，J＝275.0Hz)，21.02實施例41-(4-甲基苯基)-5-三氟甲基-1H-四唑 將5g(22.6mmol)實施例3中得到的N-(4-甲基苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、2.68g(40.7mmol)疊氮化鈉、1.57g(11.3mmol)鹽酸三乙胺和40ml甲苯加入到100ml的燒瓶中，在80℃下反應(yīng)23小時。反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，用水(30ml×3)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥1小時，過濾，然后蒸發(fā)除去溶劑。得到的粗產(chǎn)物用柱層析法(硅膠，乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)純化，得到5.01g 1-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-四唑的淺黃色油狀物(產(chǎn)率97.3％)。
IR(純，cm-1)3045，2930，1531，1514，1312，1205，1167，1034，1011，822，7561H-NMR(CDCl3)δ7.37-7.31(m，4H)，2.42(s，3H)13C-NMR(CDCl3)δ145.96(q，J＝41.2Hz)，142.28，130.33，129.95，124.83，117.81(q，J＝270.9Hz)，21.10元素分析
C9H7F3N4的計算值C，47.37％；H，3.09％；N，24.98％實測值C，46.89％；H，2.63％；N，24.64％分解溫度(DSC)290℃(1.09kJ/g)，360℃(1.29kJ/g)實施例5N-(4-甲氧苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯 將5g(22.8mmol)2，2，2-三氟-N-(4-甲氧苯基)乙酰胺、12.26g(45.6mmol)氯磷酸二苯酯、4.62g(45.6mmol)三乙胺和25ml乙腈加入到100ml的燒瓶中反應(yīng)22小時同時回流(82℃)。反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，向其中加入20ml乙酸乙酯，然后將沉淀物過濾除去。將濾液蒸發(fā)除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用柱層析法(硅膠，乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)純化，得到4.53g N-(4-甲氧苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯的黃色液體(產(chǎn)率83.6％)。
IR(純，cm-1)1676，1599，1506，1285，1252，1194，1159，1032，943，924，833，7661H-NMR(CDCl3)δ7.26-7.21(m，2H)，7.00-6.91(m，2H)，3.81(s，3H)13C-NMR(CDCl3)δ159.37，135.25，127.93(q，J＝42.4Hz)，124.20，116.90(q，J＝274.0Hz)，114.12，55.45實施例6N-(4-甲氧苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯 將5g(22.8mmol)2，2，2-三氟-N-(4-甲氧苯基)乙酰胺、7.02g(45.6mmol)三氯氧化磷、4.62g(45.6mmol)三乙胺和25ml乙腈加入到100ml的燒瓶中反應(yīng)22小時同時回流(82℃)。反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，向其中加入20ml乙酸乙酯，將沉淀物過濾除去。將濾液蒸發(fā)除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用柱層析法(硅膠，乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)純化，得到4.52g N-(4-甲氧苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯的黃色液體(產(chǎn)率83.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.26-7.21(m，2H)，7.00-6.91(m，2H)，3.81(s，3H)13C-NMR(CDCl3)δ159.37，135.25，127.93(q，J＝42.4Hz)，124.20，116.90(q，J＝274.0Hz)，114.12，55.45實施例7N-(4-甲氧苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯 將10g(45.6mmol)2，2，2-三氟-N-(4-甲氧苯基)乙酰胺、4.92g(32.0mmol)三氯氧化磷、9.23g(91.2mmol)三乙胺和50ml乙腈加入到200ml的燒瓶中反應(yīng)19小時同時回流(82℃)。反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，向其中加入30ml乙酸乙酯，將沉淀物過濾除去。將濾液蒸發(fā)除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用柱層析法(硅膠，乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)純化，得到8.94g N-(4-甲氧苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯的黃色液體(產(chǎn)率82.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.26-7.21(m，2H)，7.00-6.91(m，2H)，3.81(s，3H)13C-NMR(CDCl3)δ159.37，135.25，127.93(q，J＝42.4Hz)，124.20，116.90(q，J＝274.0Hz)，114.12，55.45實施例81-(4-甲氧苯基)-5-三氟甲基-1H-四唑
將5g(21.0mmol)實施例7中得到的N-(4-甲氧苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、2.46g(37.8mmol)疊氮化鈉、1.45g(10.5mmol)鹽酸三乙胺和40ml甲苯加入到100ml的燒瓶中，在80℃下反應(yīng)15小時。反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，用水(30ml×2)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥1小時，過濾，隨后蒸發(fā)除去溶劑。得到的粗產(chǎn)物用柱層析法(硅膠，乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)純化，得到5.05g 1-(4-甲氧苯基)-5-(三氟甲基)-1H-四唑的淺黃色油狀物(產(chǎn)率98.3％)。
IR(純，cm-1)1609，1533，1514，1466，1319，1310，1259，1205，1167，1111，1026，837，756，5421H-NMR(CDCl3)δ7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，3.89(s，3H)13C-NMR(CDCl3)δ161.72，146.03(q，J＝42.1Hz)，126.51，124.95，117.81(q，J＝270.6Hz)，114.87，55.72元素分析C9H7F3N4O的計算值C，44.27％；H，2.89％；N，22.95％實測值C，43.81％；H，2.81％；N，22.15％分解溫度(DSC)286℃(1.58kJ/g)，342℃(0.64kJ/g)實施例9N-(2-甲氧苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯 將5g(22.8mmol)2，2，2-三氟-N-(2-甲氧苯基)乙酰胺、12.24g(45.6mmol)氯磷酸二苯酯、4.64g(45.6mmol)三乙胺和25ml乙腈加入到100ml的燒瓶中反應(yīng)22.5小時同時回流(82℃)。反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，向其中加入20ml乙酸乙酯，然后將沉淀物過濾除去。將濾液蒸發(fā)除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用柱層析法(硅膠，乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)純化，得到4.55g N-(2-甲氧苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯的黃色液體(產(chǎn)率84.3％)。
IR(純，cm-1)1699，1595，1495，1292，1252，1196，1161，949，7501H-NMR(CDCl3)δ7.26-7.22(m，1H)，7.02-6.91(m，3H)，3.85(s，3H)13C-NMR(CDCl3)δ149.18，133.95(q，J＝42.8Hz)，133.09，127.94，120.54，120.23，116.81(q，J＝275.0Hz)，111.78，55.58實施例101-(2-甲氧苯基)-5-(三氟甲基)-1H-四唑 將4g(16.8mmol)實施例9中得到的N-(2-甲氧苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、1.98g(30.2mmol)疊氮化鈉、1.16g(8.42mmol)鹽酸三乙胺和40ml甲苯加入到100ml的燒瓶中，在80℃下反應(yīng)14小時。反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，用水(30ml×2)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥1小時，過濾，隨后蒸發(fā)除去溶劑。得到的粗產(chǎn)物用柱層析法(硅膠，乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)純化，得到4.01g 1-(2-甲氧苯基)-5-(三氟甲基)-1H-四唑的淺黃色油狀物(產(chǎn)率97.6％)。
IR(純，cm-1)1601，1563，1506，1470，1441，1315，1288，1258，1169，1124，1107，1013，760，6831H-NMR(CDCl3)δ7.59(ddd，J＝7.8，7.5，1.7Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.14-7.08(m，2H)，3.79(s，3H)13C-NMR(CDCl3)δ153.55，147.00(q，J＝41.5Hz)，133.19，127.22，121.00，120.59，117.60(q，J＝270.4Hz)，112.07，55.76元素分析C9H7F3N4O的計算值C，44.27％；H，2.89％；N，22.95％實測值C，44.35％；H，3.18％；N，23.05％分解溫度(DSC)283℃(1.08kJ/g)，353℃(0.60kJ/g)
實施例11N-(4-氯代苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯 將4g(17.9mmol)2，2，2-三氟-N-(4-氯代苯基)乙酰胺、9.61g(35.8mmol)氯磷酸二苯酯、3.62g(35.8mmol)三乙胺和20ml乙腈加入到50ml的燒瓶中反應(yīng)16小時同時回流(82℃)。反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，向其中加入16ml乙酸乙酯，隨后將沉淀物過濾除去。將濾液蒸發(fā)除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用柱層析法(硅膠，乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)純化，得到3.40g N-(4-氯代苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯的黃色液體(產(chǎn)率78.6％)。
IR(純，cm-1)1701，1487，1286，1225，1196，1163，1097，1015，951，833，7351H-NMR(CDCl3)δ7.42-7.38(m，2H)，7.07-6.94(m，2H)13C-NMR(CDCl3)δ141.66，133.28，132.52(q，J＝42.8Hz)，129.30，122.26，116.75(q，J＝275.0Hz)實施例121-(4-氯代苯基)-5-(三氟甲基)-1H-四唑 將3g(12.4mmol)實施例11中得到的N-(4-氯代苯基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、1.46g(22.3mmol)疊氮化鈉、0.85g(6.20mmol)鹽酸三乙胺和30ml甲苯加入到100ml的燒瓶中，在80℃下反應(yīng)24.5小時。反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，用水(20ml×2)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥1小時，過濾，隨后蒸發(fā)除去溶劑。得到的粗產(chǎn)物用柱層析法(硅膠，乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)純化，得到2.84g 1-(4-氯代苯基)-5-(三氟甲基)-1H-四唑的淺黃色油狀物(產(chǎn)率92.2％)。
IR(純，cm-1)3101，1531，1497，1313，1207，1167，1096，1009，8351H-NMR(CDCl3)δ7.60-7.56(m，2H)，7.47-7.43(m，2H)13C-NMR(CDCl3)δ146.02(q，J＝42.0Hz)，138.13，130.94，130.25，126.48，117.75(q，J＝270.9Hz)元素分析C8H4ClF3N4的計算值C，38.65％；H，1.62％；N，22.93％實測值C，38.51％；H，1.74％；N，22.40％分解溫度(DSC)280℃(0.97kJ/g)，368℃(0.42kJ/g)實施例13N-(萘-1-基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯 將5g(20.9mmol)2，2，2-三氟-N-(萘-1-基)乙酰胺、11.23g(41.8mmol)氯磷酸二苯酯、4.22g(41.8mmol)三乙胺和20ml乙腈加入到50ml的燒瓶中反應(yīng)15小時同時回流(82℃)。反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，向其中加入15ml乙酸乙酯，隨后將沉淀物過濾除去。將濾液蒸發(fā)除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用柱層析法(硅膠，乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)純化，得到4.65g N-(萘-1-基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯的黃色油狀物(產(chǎn)率86.2％)。
IR(純，cm-1)1686，1593，1393，1286，1211，1161，943，799，772，754，7021H-NMR(CDCl3)δ7.89-7.86(m，1H)，7.82-7.79(m，2H)，7.56-7.48(m，3H)，7.18(d，J＝7.4Hz，1H)13C-NMR(CDCl3)δ139.67，133.94，132.90(q，J＝42.8Hz)，128.07，127.65，126.85，126.73，126.23，125.11，122.69，116.9(q，J＝275.0Hz)，115.07
實施例141-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-四唑 將4g(15.5mmol)實施例13中得到的N-(萘-1-基)-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯、1.84g(27.9mmol)疊氮化鈉、1.08g(7.76mmol)鹽酸三乙胺和40ml甲苯加入到100ml的燒瓶中，在80℃下反應(yīng)14小時。反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，用水(30ml×2)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥1小時，過濾，隨后蒸發(fā)除去溶劑。在用冰浴冷卻的同時，將得到的粗產(chǎn)物在18ml正己烷中沉淀1小時，隨后過濾并干燥，由此得到3.86g 1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-四唑的白色粉末(產(chǎn)率94.1％)。
熔點107.7-108.4℃IR(KBr，cm-1)3067，1599，1531，1510，1470，1448，1393，1306，1215，1204，1167，1153，1117，1040，802，770，754，743，6651H-NMR(CDCl3)δ8.11(d，J＝8.3Hz，1H)7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62-7.50(m，4H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)13C-NMR(CDCl3)δ147.68(q，J＝42.0Hz)，133.91，132.55，128.81，128.73，128.46，128.40，127.64，125.10，124.63，120.74，117.74(q，J＝270.9Hz)元素分析C12H7F3N4的計算值C，54.55％；H，2.67％；N，21.21％實測值C，54.27％；H，2.66％；N，21.21％分解溫度(DSC)272℃(0.67kJ/g)，311℃(0.20kJ/g)
權(quán)利要求
1.一種制備通式(2)表示的N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯的方法， 式中，R是任選地含有一個取代基的芳基，所述方法包括在有機(jī)溶劑中使叔胺、通式(1)表示的2，2，2-三氟-N-芳基乙酰胺和選自三氯氧化磷和氯磷酸二苯酯的至少一種進(jìn)行反應(yīng)的步驟 式中，R的定義如上所述。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R是苯基、甲基苯基、甲氧苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、碘代苯基或萘基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中叔胺是三乙胺。
4.一種制備通式(4)表示的1-芳基-5-(三氟甲基)-1H-四唑的方法， 式中，R是任選地含有一個取代基的芳基，所述方法包括在芳香烴溶劑中在胺鹽的存在下使通式(2)表示的N-芳基-2，2，2-三氟亞氨代乙酰氯和通式(3)表示的疊氮化物進(jìn)行反應(yīng)的步驟 式中，R的定義如上所述；M(N3)n(3)式中，M是堿金屬或堿土金屬，n是1或2。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中R是苯基、甲基苯基、甲氧苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、碘代苯基或萘基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中疊氮化物是疊氮化鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中胺鹽是鹽酸三乙胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中芳香烴溶劑是選自甲苯和二甲苯的至少一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過在有機(jī)溶劑中使由通式(1)表示的2，2，2－三氟－N－芳基乙酰胺與選自三氯氧化磷和氧磷酸二苯酯的至少一種以及叔胺進(jìn)行反應(yīng)來制備由通式(2)表示的N－芳基－2，2，2－三氟亞氨代乙酰氯的方法；本發(fā)明還涉及通過在芳香烴溶劑中在胺鹽的存在下使通式(2)表示的N－芳基－2，2，2－三氟亞氨代乙酰氯與疊氮化物進(jìn)行反應(yīng)來制備由通式(4)表示的1－芳基－5－(三氟甲基)－1H－四唑的方法。
文檔編號C07D257/04GK1863765SQ20048002929
公開日2006年11月15日 申請日期2004年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月10日
發(fā)明者萩谷一剛, 佐藤安浩, 小黑清人, 光井順 申請人:東洋化成工業(yè)株式會社