專利名稱：三環(huán)三唑并苯并氮雜衍生物、用于制備該衍生物的方法和抗變態(tài)反應劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及作為前體藥物具有抗變態(tài)反應活性的三環(huán)三唑并苯并氮雜衍生物、用于合成該衍生物的中間體、用于制備該衍生物的方法和抗變態(tài)反應劑。
背景技術(shù)：
最近幾年，由免疫反應等各種刺激誘導的變態(tài)反應可被明確地分為兩類反應，即，刺激后立即發(fā)生的即現(xiàn)反應和刺激后數(shù)小時發(fā)生的遲延反應(例如參見”Laie Asthmatic Responses”，P.M.O’byrne，J.Dolovich and F.E.Hargreave，《美國呼吸系統(tǒng)疾病評論》1987；136740-751)。后者反應的控制尤其變得重要。
臨床研究顯示，幾乎沒有顯著有效抑制遲延變態(tài)反應的藥物。因此，本領域期望研制出有效治療即現(xiàn)反應和遲延反應的藥物。
已知色甘酸鈉是抑制即現(xiàn)與遲延變態(tài)反應的代表性藥物。該藥物在臨床上是通過吸入法給藥的，因為當口服給藥時無效。
不過，吸入法給藥的不利之處在于，難以恰當?shù)貙雰汉蛢和o藥，難以連續(xù)地對吸入刺激非常過敏的患者給藥。
因此，本領域期望研制出能夠抑制即現(xiàn)與遲延變態(tài)反應、并且具有優(yōu)異功效的口服藥物。
最近幾年，本領域?qū)棺儜B(tài)反應劑和氣喘治療劑進行了很多研究。已經(jīng)進行過研究的含有七元環(huán)的三環(huán)化合物包括二苯并氧雜(dibenzoxepine)衍生物(日本專利未決公開10784/1988和78292/1993，《化學與藥學通報雜志》39卷10期2724頁和2729頁(1991))、二苯并氧氮雜(dibenzoxazepine)衍生物(日本專利未決公開184963/1991、211071/1992和65257/1993，EP 5180720)和二苯并環(huán)庚烯衍生物(WO 93/13068)。而且，EP 0686636、WO 95/18130和WO 97/00258公開了三環(huán)苯并氮雜衍生物和三環(huán)苯并硫氮雜(benzothiazepine)衍生物。
同時，已知前體藥物工藝是提高藥物生物利用度的方法之一(《口服制劑的設計和測定》Mitsuru Hashida，Yakugyo Jiho Co.，Ltd.，pp.216-231(1995))。通過酯、酰氨基、縮醛或其他鍵對藥物的羧基、羥基、氨基或其他基團進行化學修飾，能夠提高藥物的生物利用度。不過，本領域還沒有報道任何1，2，3-三唑修飾的前體藥物。
發(fā)明概述本發(fā)明人合成了三環(huán)三唑并苯并氮雜衍生物，它具有化學修飾的三唑環(huán)，發(fā)現(xiàn)該衍生物所具有的生物利用度高于相應的三唑并苯并氮雜。
本發(fā)明在一方面提供了作為前體藥物的、由式(I)代表的三環(huán)三唑并苯并氮雜衍生物及其藥理學上可接受的鹽和溶劑化物 其中R1代表氫原子、羥基、C1-4烷基、或苯基C1-4烷基；R2、R3、R4和R5可以是相同或不同的，代表下列(a)至(n)的任意一種(a)氫原子；(b)鹵原子；(c)可選被保護的羥基；(d)甲?；?；(e)可以被鹵原子取代的C1-12烷基；
(f)具有一個或多個碳-碳雙鍵的C2-12烯基，并且可以被下列基團取代(1)鹵原子，(2)氰基，(3)-COR9，其中R9代表氫原子或C1-6烷基，(4)-COOR10，其中R10代表氫原子或C1-6烷基，(5)-CONR11R12，其中R11和R12可以是相同或不同的，代表(i)氫原子，(ii)可以被下列基團取代的C1-6烷基可選被C1-4烷基取代的氨基、可選被C1-4烷基或者飽和或不飽和五至七元雜環(huán)取代的苯基，后者C1-4烷基可以被含有一或兩個氮原子的飽和五至七元雜環(huán)(該雜環(huán)可以被C1-4烷基取代)，(iii)可以被羧基取代的苯基，或(iv)飽和或不飽和五至七元雜環(huán)，(6)飽和或不飽和五至七元雜環(huán)，它可以被C1-4烷基取代，或者可以構(gòu)成與另一個環(huán)稠合的二環(huán)；(g)可以被下列基團取代的C1-12烷氧基(1)鹵原子，(2)羥基，(3)氰基，(4)C3-7環(huán)烷基，(5)苯基，(6)C1-4烷氧基，(7)苯氧基，(8)可以被C1-4烷基取代的氨基，(9)-COR13，其中R13代表氫原子、C1-6烷基、可選被鹵原子或C1-4烷氧基取代的苯基、或苯基C1-4烷基，(10)-COOR14，其中R14代表氫原子或C1-6烷基，(11)-CONR15R16，其中R16和R16可以是相同或不同的，代表氫原子或可以被飽和或不飽和五至七元雜環(huán)取代的C1-6烷基，或(12)可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代的飽和或不飽和五至七元雜環(huán)；(h)-C＝N-OR16，其中R16代表氫原子、C1-6烷基、苯基C1-4烷基、或苯基；(i)-(CH2)mOR17，其中m是1至4的整數(shù)，R17代表氫原子、C1-6烷基、或苯基C1-4烷基，其中苯環(huán)上的一個或多個氫原子可以被C1-4烷基取代；(j)-(CH2)k-COR18，其中k是1至4的整數(shù)，R18代表氫原子或C1-4烷基；(k)-(CH2)j-COOR19，其中j是0至4的整數(shù)，R19代表氫原子或C1-6烷基；(l)-(CH2)p-NR20R21，其中p是1至4的整數(shù)，R20和R21可以是相同或不同的，代表(1)氫原子，(2)可以被氨基取代的C1-6烷基，該氨基可選被C1-4烷基取代，(3)苯基C1-4烷基，(4)-COR22，其中R22代表氫原子或可以被羧基取代的C1-4烷基，或(5)-SO2R23，其中R23代表C1-4烷基或可以被鹵原子取代的苯基；(m)-(CH2)q-CONR24R25，其中q是0至4的整數(shù)，R24和R25可以是相同或不同的，代表氫原子、飽和或不飽和五至七元雜環(huán)、或可以被飽和或不飽和五至七元雜環(huán)取代的C1-6烷基，或者R24和R25可以與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成飽和或不飽和五至七元雜環(huán)(該雜環(huán)可以進一步含有至少一個氧、氮或硫原子，可以與另一個環(huán)構(gòu)成稠合的二環(huán)，或者可以被C1-4烷基取代)；(n)-NR26R27，其中R26和R27可以是相同或不同的，代表氫原子或-COR28，其中R28代表氫原子、C1-6烷基、或可以被C1-4烷基或C1-6烷氧基取代的苯基，該C1-6烷氧基可選被苯基取代；R31和R32可以是相同或不同的，代表氫原子或可以被鹵原子取代的C1-6烷基；Q代表選自下列(i)至(iv)的基團或鹵原子或C1-6烷氧基 其中R33代表 可以被下列基團取代的C1-6烷基可選被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基，可選被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代的苯基，或可選被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代的飽和或不飽和五至七元雜環(huán)，可以被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代的苯基，或可以被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代的飽和或不飽和五至七元雜環(huán)，或者R33可以與R31或R32中任一個一起構(gòu)成C1-4亞烷基，R34代表可以被下列基團取代的C1-16烷基鹵原子，羧基，可選被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代的苯基，或可選被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代的飽和或不飽和五至七元雜環(huán)，可以被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代的苯基，或可以被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代的飽和或不飽和五至七元雜環(huán)，R35和R36可以是相同或不同的，代表氫原子或可以被氨基取代的C1-6烷基，該氨基可選被C1-4烷基取代，或者R35和R36可以與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成飽和或不飽和五至七元雜環(huán)，R37和R38可以是相同或不同的，代表C1-6烷基。
本發(fā)明在另一方面提供了作為前體藥物的、由式(Ia)代表的三環(huán)苯并氮雜衍生物及其藥理學上可接受的鹽和溶劑化物 其中R41和R42可以是相同或不同的，代表氫原子、可選被保護的羥基、可以被鹵原子取代的C1-6烷氧基、或可以被鹵原子取代的C1-6烷基，R31、R32和Q定義同上。
根據(jù)本發(fā)明的三環(huán)三唑并苯并氮雜衍生物可用于變態(tài)反應疾病的治療。
本發(fā)明在另一方面提供了藥物組合物，包含由式(I)或(Ia)代表的化合物或其藥理學上可接受的鹽或溶劑化物作為活性成分。
本發(fā)明在另一方面進一步提供了用于合成由式(I)和(Ia)代表的化合物的中間體。
確切地說，根據(jù)本發(fā)明的中間體是由式(II)代表的化合物或其鹽或溶劑化物 其中R51代表硝基或氨基，R52代表氫原子或羧基保護基團，Q、R2至R5、R31和R32定義同上。
另一種根據(jù)本發(fā)明的中間體是由式(II’)代表的化合物或其鹽或溶劑化物
其中Q、R2至R5、R31、R32、R51和R52定義同上。
另一種根據(jù)本發(fā)明的中間體是由式(VI)代表的化合物或其鹽或溶劑化物 其中Q、R2至R5、R31、R32和R52定義同上。
另一種根據(jù)本發(fā)明的中間體是由式(VI’)代表的化合物或其鹽或溶劑化物 其中Q、R2至R5、R31、R32和R52定義同上。
另一種根據(jù)本發(fā)明的中間體是由式(VII)代表的化合物或其鹽或溶劑化物
其中R2至R5和R52定義同上。
另一種根據(jù)本發(fā)明的中間體是由式(VIII)代表的化合物或其鹽或溶劑化物 其中R61代表三唑保護基團，R2至R5和R52定義同上。
另一種根據(jù)本發(fā)明的中間體是由式(IXa)代表的化合物或其鹽或溶劑化物 其中R41至R42和R52定義同上，但是R41和/或R42不代表氫原子。另一種根據(jù)本發(fā)明的中間體是由式(XVIa)代表的化合物或其鹽或溶劑化物 其中R41至R42、R51和R52定義同上。
這些中間體可用于制備由式(I)和(Ia)代表的化合物。
發(fā)明的詳細說明定義本文所用的術(shù)語“烷基”或“烷氧基”作為一個基團或基團的一部分，指的是直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基或烷氧基。
本文所用的C1-6烷基包括直鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基，支鏈烷基，例如異丙基、異丁基、叔丁基和3-戊基，和環(huán)狀烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
本文所用的C1-6烷氧基包括具有1至6個碳原子的直鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基和正己氧基，支鏈烷氧基，例如異丙氧基、異丁氧基和叔丁氧基，和環(huán)狀烷氧基，例如環(huán)丙氧基和環(huán)己氧基。
本文所用的C1-16烷基除了上述C1-6烷基以外包括具有7至16個碳原子的烷基，例如1-甲基己基、5-甲基己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十五烷基。
本文所用的術(shù)語“鹵原子”指的是氟、氯、溴或碘原子。
本文所用的術(shù)語“異種原子”指的是氧、氮或硫原子。
本文所用的術(shù)語“飽和或不飽和五至七元雜環(huán)”指的是含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子的雜環(huán)。雜環(huán)的實例包括吡啶、咪唑、噁唑、噻唑、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯烷、哌啶、四氫呋喃和噁唑啉。
化合物式(I)中，R2、R3、R4和R5各自獨立地代表基團(a)至(n)的任意一種。
羥基(c)保護基團的實例包括乙?；?、氯乙?；?、二氯乙酰基、三氯乙?；⒈郊柞；?、4-硝基苯甲酰基、3-氧丁?；⑵S基、二苯甲基、三苯甲基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、芐氧基甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、2-四氫吡喃基和三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基。
(e)C1-12烷基優(yōu)選為C1-6烷基，更優(yōu)選為C1-4烷基。
(f)C2-12烯基優(yōu)選為C2-6烯基，更優(yōu)選為C2-4烯基，最優(yōu)選為乙烯基。
烯基上至少一個氫原子可以被下列基團取代(1)鹵原子、(2)氰基、(3)-COR9、(4)-COOR10、(5)-CONR11R12、或(6)飽和或不飽和五至七元雜環(huán)。
(5)-CONR11R12中，R11和R12可以是相同或不同的，代表氫原子或C1-6烷基(優(yōu)選為C1-4烷基)、苯基、或飽和或不飽和五至七元雜環(huán)。
在這種情況下，該烷基可以進一步被氨基、苯基、或飽和或不飽和五至七元雜環(huán)。
而且，該氨基上的一或兩個氫原子可以被C1-4烷基取代。
該苯基也可以被C1-4烷基取代。在這種情況下，該C1-4烷基可以被含有一或兩個氮原子的飽和五至七元雜環(huán)取代，該氮原子可選被C1-4烷基取代。其優(yōu)選實例包括哌啶子基、4-哌啶基、1-吡咯烷基、哌嗪基、4-C1-4烷基哌嗪基和嗎啉代。
(g)C1-12烷氧基優(yōu)選為C1-6烷氧基，更優(yōu)選為C1-4烷氧基。
該烷氧基可以被(9)-COR13取代，其中R13代表氫原子、C1-6烷基(優(yōu)選為C1-4烷基)、苯基、或苯基C1-4烷基。在這種情況下，該苯基可以被鹵原子或C1-4烷氧基取代。取代基的位置沒有特別限制，不過苯環(huán)上的2或4位是優(yōu)選的。
(g)C1-12烷氧基可以被作為取代基(12)的飽和或不飽和五至七元雜環(huán)取代。該雜環(huán)優(yōu)選為含有一或兩個氮原子的五或六元飽和雜環(huán)，例如哌啶子基、4-哌啶基、1-吡咯烷基、哌嗪基和嗎啉代。雜環(huán)上的一個或多個氫原子可以進一步被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代。苯基C1-4烷基的優(yōu)選實例包括芐基類，例如芐基、4-甲基芐基、4-氯芐基、4-羥基芐基、4-硝基芐基、4-甲氧基芐基和4-羧基芐基，苯乙基，3-苯丙基和4-苯丁基。
(i)-(CH2)mOR17中，m是1至4的整數(shù)，優(yōu)選為1或2的整數(shù)。
(j)-(CH2)k-COR18中，k是0至4的整數(shù)，優(yōu)選為0、1或2。
(k)-(CH2)j-COOR19中，j是0至4的整數(shù)，優(yōu)選為0、1或2。
(m)-(CH2)q-CONR24R25中，q是0至4的整數(shù)，優(yōu)選為0、1或2。
R24和R25可以與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成飽和或不飽和五至七元雜環(huán)。該雜環(huán)可以進一步含有至少一個或多個氧、氮或硫原子。該雜環(huán)可以被C1-4烷基取代。雜環(huán)的優(yōu)選實例包括哌嗪子基、哌啶子基、N-甲基哌嗪子基、嗎啉代、琥珀酰亞胺、吲哚基、4-甲基吲哚基、5-甲基吲哚基、異吲哚基、苯二酰亞氨基、4-甲基苯二酰亞氨基和1，1-二酮基-2-苯并噻唑基。
式(I)和(Ia)中，Q可以代表鹵原子、C1-6烷氧基(優(yōu)選為C1-4烷氧基)、或基團(i)至(iv)的任意一種。
基團(i)中，由R33代表的該C1-6烷基上的一個或多個氫原子可以被C1-6烷氧基、苯基、或飽和或不飽和五至七元雜環(huán)(優(yōu)選為含有一個雜原子的六元雜環(huán))取代。而且，該C1-6烷氧基上的一個或多個氫原子可以被C1-6烷氧基取代。該苯基和雜環(huán)上的一個或多個氫原子可以被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代。
由R33代表的C1-6烷基的優(yōu)選實例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、叔丁基、3-戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1，3-二乙氧基-2-丙基、2-異丙氧基乙基、苯乙基、3-吡啶甲基、4-甲氧基苯乙基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基。
R33可以代表苯基。該苯基可以被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代，優(yōu)選為硝基。由R33代表的苯基的優(yōu)選實例包括4-硝基苯基。
而且，R33可以代表飽和或不飽和五至七元雜環(huán)(優(yōu)選為含有一個雜原子的六元雜環(huán))。該雜環(huán)上至少一個氫原子可以被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代，優(yōu)選為硝基。由R33代表的飽和或不飽和五至七元雜環(huán)的優(yōu)選實例包括4-哌嗪基、4-哌啶基和4-四氫吡喃基。
而且，R33可以與R31和R32的任意一個一起構(gòu)成C1-4亞烷基。C1-4亞烷基的優(yōu)選實例包括亞甲基。若R33與R31或R32一起構(gòu)成亞甲基，且不與R33結(jié)合的R31或R32代表氫原子，則-CQR31R32代表4-(2-氧)-1，3-二氧戊環(huán)基。
基團(ii)中，由R34代表的C1-16烷基上的一個或多個氫原子可以被鹵原子、羧基、苯基、或飽和或不飽和五至七元雜環(huán)(優(yōu)選為含有一個雜原子的六元雜環(huán))取代。而且，該苯基和雜環(huán)上的一個或多個氫原子可以被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代。
由R34代表的C1-16烷基的優(yōu)選實例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、叔丁基、3-戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-甲基己基、5-甲基己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十五烷基、氯甲基、3-氯丙基、2-羧乙基、嗎啉代甲基、4-甲氧基芐基和4-哌嗪甲基。
R34可以代表苯基。該苯基可以被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代，優(yōu)選為氨基。由R34代表的苯基的優(yōu)選實例包括4-氨基苯基。
而且，R34可以代表飽和或不飽和五至七元雜環(huán)(優(yōu)選為含有一個雜原子的六元雜環(huán))。該雜環(huán)上至少一個氫原子可以被C1-6烷氧基、氨基或硝基取代，優(yōu)選為氨基。由R34代表的飽和或不飽和五至七元雜環(huán)的優(yōu)選實例包括3-吡啶基和4-吡啶基。
基團(iii)中，由R35和R36代表的C1-6烷基上的一個或多個氫原子可以被氨基取代。由R35和R36代表的C1-6烷基的優(yōu)選實例包括2-(N，N-二甲氨基)乙基。由R35與R36結(jié)合構(gòu)成的飽和或不飽和五至七元雜環(huán)的優(yōu)選實例包括1-嗎啉代、1-咪唑基和4-哌嗪基。
一組優(yōu)選的由式(I)代表的化合物包括一組化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5代表氫原子或(g)C1-12烷氧基(優(yōu)選為C1-6烷氧基)，Q代表基團(i)(優(yōu)選地，R33代表可選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)；一組化合物，其中R1代表氫原子，R2、R3、R4和R5代表氫原子或(g)C1-12烷氧基(優(yōu)選為C1-6烷氧基)，Q代表基團(i)(優(yōu)選地，R33代表可選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)；一組化合物，其中R1、R2和R5代表氫原子，R3和R4代表氫原子或(g)C1-12烷氧基(優(yōu)選為C1-6烷氧基)，Q代表基團(i)(優(yōu)選地，R33代表可選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)；一組化合物，其中R1、R2和R5代表氫原子，R3和R4代表氫原子或(f)C2-12烯基，Q代表基團(i)(優(yōu)選地，R33代表可選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)；一組化合物，其中R1、R2和R5代表氫原子，R3和R4代表氫原子或(e)C1-12烷基，Q代表基團(i)(優(yōu)選地，R33代表可選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)；一組化合物，其中R1、R2和R5代表氫原子，R3和R4代表氫原子或(j)-(CH2)k-COR18、(l)-(CH2)p-NR20R21、(m)-(CH2)q-CONR22R23或(n)-NR29R30，Q代表基團(i)(優(yōu)選地，R33代表可選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)；一組化合物，其中R1、R2、R4和R5代表氫原子，R3代表(g)C1-12烷氧基(優(yōu)選為C1-6烷氧基)，Q代表基團(i)(優(yōu)選地，R33代表可選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)；和一組化合物，其中R1、R2、R3和R5代表氫原子，R4代表(g)C1-12烷氧基(優(yōu)選為C1-6烷氧基)，Q代表基團(i)(優(yōu)選地，R33代表可選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)。
式(I)和(Ia)中，-CR31R32Q優(yōu)選位于三唑環(huán)的2-位。
式(I)和(Ia)中由R31和R32代表的C1-6烷基上的一個或多個氫原子和式(Ia)中由R41和R42代表的C1-6烷基上和C1-6烷氧基烷基部分上的一個或多個氫原子可以被鹵原子取代。該取代烷基和烷基部分的實例包括三氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、三氯甲基、2-氯乙基、二氯甲基、2，2，2-三氯乙基、三溴甲基、2-溴乙基、二溴甲基、2，2，2-三溴乙基、五氟乙基、氟甲基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氯丁基、5，5，5-三氟戊基和6，6，6-三氟己基。
可以由R41和R42代表的可選被保護的羥基的保護基團包括乙?；?、氯乙酰基、二氯乙?；⑷纫阴；?、苯甲酰基、4-硝基苯甲?；?-氧丁?；?、芐基、二苯甲基、三苯甲基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、芐氧基甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、2-四氫吡喃基和三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基。
R41和R42優(yōu)選地代表C1-4烷氧基，更優(yōu)選為甲氧基或異丙氧基。更優(yōu)選地，R41代表甲氧基，R42代表甲氧基或異丙氧基。
一組優(yōu)選的由式(Ia)代表的化合物包括這樣一組化合物，其中R41和R42代表C1-6烷氧基(優(yōu)選為C1-4烷氧基，更優(yōu)選為甲氧基或異丙氧基)，Q代表基團(i)(優(yōu)選地，R33代表可選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物中，特別優(yōu)選的化合物包括2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜，2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜，2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-8-異丙氧基-7-甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜，和8-異丙氧基-2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜。
本發(fā)明中，R52代表的羧基的保護基團例如包括甲基、乙基、叔丁基、芐基、4-甲氧基芐基、二苯甲基、4-硝基芐基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、2-苯磺酰乙基、2-甲氧羰基乙基、2-氰基乙基、和2-三甲基甲硅烷基乙基。
本發(fā)明中，R61代表的“三唑的保護基團”例如包括可選被鹵原子、羥基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的芐基，二苯甲基，三苯甲基，4-甲氧基芐基，3，4-二甲氧基芐基，3，4，5-三甲氧基芐基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，甲氧基甲基，芐氧基甲基，和甲氧基乙氧基。
由式(II)、(II’)、(VI)和(VI’)代表的一組優(yōu)選的中間體化合物包括這樣的化合物，其中R2和R5代表氫原子，R3和R4各自獨立地代表氫原子、可選被保護的羥基、可選被取代的C1-6烷氧基、可選被取代的C1-6烷基(優(yōu)選為可選被取代的C1-6烷氧基)，Q代表基團(i)(優(yōu)選地，R33代表可選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)。
由式(VII)和(VIII)代表的一組優(yōu)選的中間體化合物包括這樣的化合物，其中R2和R5代表氫原子，R3和R4各自獨立地代表氫原子、可選被保護的羥基、可選被取代的C1-6烷氧基、和可選被取代的C1-6烷基(優(yōu)選為可選被取代的C1-6烷氧基)。
由式(VI)和(VI’)代表的優(yōu)選化合物實例包括5-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯，
2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯，5-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧基)羰基氧-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯，和2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧基)羰基氧-2-甲基丙基)-5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯。
由式(VII)代表的優(yōu)選化合物實例包括5-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯，5-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯，5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯，和5-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯，由式(IX)代表的優(yōu)選化合物實例包括4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-酮基-2-丁炔酸甲酯，4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-酮基-2-丁炔酸乙酯，4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-4-酮基-2-丁炔酸甲酯，和4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-4-酮基-2-丁炔酸乙酯。
由式(XVI)代表的優(yōu)選化合物實例包括4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-4-酮基-2-丁炔酸乙酯，和4-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯基)-4-酮基-2-丁炔酸乙酯。
根據(jù)本發(fā)明的化合物中，三唑環(huán)可以存在互變異構(gòu)體和位置異構(gòu)體，作為取代基的烯基可以存在順反異構(gòu)體，基團-CQR33R34可以存在對映異構(gòu)體，任意異構(gòu)體及其混合物都落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以形成其藥理學上可接受的鹽。這樣的鹽包括無毒性的鹽。優(yōu)選的鹽包括堿金屬或堿土金屬鹽、例如鈉、鉀和鈣鹽，氫鹵酸鹽、例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽和氫碘酸鹽，無機酸鹽、例如硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽，低級烷基磺酸鹽、例如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽和乙磺酸鹽，芳磺酸鹽、例如苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽，有機酸鹽、例如富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽和馬來酸鹽，和氨基酸鹽、例如谷氨酸鹽和天門冬氨酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的溶劑化物包括水合物和乙醇化物。
化合物的制備根據(jù)本發(fā)明的化合物可以按照下列方法1或2合成。
方法1由式(I)代表的化合物可以按照下列方法制備在一種堿的存在下，使由式(III)代表的化合物 其中R1至R5定義同上，與由式(IV)代表的化合物反應 其中Q、R31和R32定義同上，Hal代表鹵原子，反應溶劑是不參與反應的(例如水、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二異丙醚、二氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜)，反應溫度為0至150℃，反應時間為1至48小時。這里所用的堿包括有機堿、例如吡啶和三乙胺，和無機堿、例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀。優(yōu)選地，該化合物可以按照下列反應個件制備在N，N-二甲基甲酰胺中，在碳酸氫鈉的存在下，反應溫度為20至100℃，反應時間為1至24小時。由式(I)代表的化合物是所制備的1-取代三唑、2-取代三唑與3-取代三唑以任意比例的混合物。
由式(III)代表的化合物例如可以按照WO 95/18130和WO 97/00258所述方法制備。
由式(I)代表的化合物可以按照常規(guī)純化方法純化，例如重結(jié)晶、重沉淀、溶劑萃取、硅膠柱色譜或吸附樹脂柱色譜。
方法2由式(I)代表的化合物可以按照下列方法制備還原式(IIa)化合物 其中Q、R2至R5、R31、R32和R52定義同上，制得由式(IIb)代表的化合物 其中Q、R2至R5、R31、R32和R52定義同上，然后環(huán)化由式(IIb)代表的化合物。
該還原反應可以使用常規(guī)的催化還原(優(yōu)選在一種鎳或鈀催化劑的存在下，在一種溶劑中，例如乙酸乙酯，一種醇溶劑、如乙醇，水，或它們的混合物)或使用鋅或鐵等金屬的還原，例如在鋅-乙酸系統(tǒng)中的還原，等等。還原可以在10至100℃下進行0.1至10小時。
環(huán)化可以按照下列方法進行使由式(IIb)代表的化合物與一種強堿反應，例如氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉，反應溶劑是不參與反應的(例如醇、如甲醇、乙醇或異丙醇，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，二噁烷，四氫呋喃，或兩種或多種這些溶劑的混合物)，反應溫度為0至100℃，反應時間為1至48小時，一般為5至24小時。
環(huán)化反應也可以在乙酸或三氟乙酸溶劑中進行，使由式(IIb)代表的化合物在20至100℃下反應1至24小時。
環(huán)化后，Q可以進一步轉(zhuǎn)化為另一種取代基。
上述還原和環(huán)化反應中，都沒有觀察到三唑上取代基的位置異構(gòu)化作用。當單獨使用由式(IIa’)代表的化合物時，所得由式(I)代表的化合物是單一的化合物。
由式(I)代表的化合物可以按照常規(guī)純化方法純化，例如重結(jié)晶、重沉淀、溶劑萃取、硅膠柱色譜或吸附樹脂柱色譜。
由式(IIa)代表的化合物可以按照下列流程合成。該流程中，M代表鋰、氯化鎂、溴化鎂、碘化鎂、溴化鋅、碘化鋅、溴化鎘、碘化鎘、或銅，R62代表鈉、C1-6烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基)或C1-6烷基錫，Q、Hal、R2至R5、R31、R32、R52和R61定義同上。

式(IIa)化合物的合成(1)由式(IIa)代表的化合物可以從由式(V)代表的化合物按照下列方法A、B、C或D制備。按照方法B、C或D，可以制備具有取代基-CQR31R32的由式(IIa)代表的化合物(由式(IIa’)代表)，其中該取代基是在三唑環(huán)的2-位引入的。
方法A由式(IIa)代表的化合物可以按照下列方法制備使由式(V)代表的化合物 其中Q、R2至R5和R52定義同上，與由式(IV)代表的化合物按照方法1反應。關(guān)于由方法1制備的化合物(I)，如此制備的由式(IIa)代表的化合物是三種類型異構(gòu)體的混合物。例如，由式(V)代表的化合物可以按照WO 95/18130所述方法制備。
方法B 其中Q、R2至R5、R31、R32和R52定義同上。
由式(V)代表的化合物與由R31R32C＝O代表的酮或醛反應，反應溶劑是不參與反應的(例如二氯甲烷、乙酸乙酯或乙腈)，反應溫度為-78至100℃，優(yōu)選為-20至50℃，反應時間為0.1至24小時，一般為0.1至1小時。在這種情況下，反應系統(tǒng)中生成由化合物(V’)代表的半縮醛。加入一種酸催化劑可促進反應的進行。這里所用的優(yōu)選酸催化劑包括質(zhì)子酸、如對甲苯磺酸、對甲苯磺酸的吡啶鎓鹽、D-(+)-樟腦磺酸、三氟乙酸、硫酸、鹽酸、高氯酸和磷酸，和路易斯酸、如三氟化硼-二乙醚配合物、氯化鋁和四氯化鈦。
向由式(V’)代表的化合物中進一步加入不同試劑，可以引入式(IIa’)的Q。其中Q是基團(i)至(iv)任意一種、鹵原子或C1-6烷氧基的由式(IIa’)代表的化合物可以按照下列方法合成。
(1)其中Q是基團(i)的由式(IIa’)代表的化合物可以按照下列方法制備可選在吡啶等一種堿的存在下，使含有由式(V’)代表的化合物與由式R71-C(＝O)-R72(其中R71和R72各自獨立地代表氯原子、4-硝基苯基或1-咪唑基)代表的化合物的反應溶液進行反應，后者化合物包括1，1’-羰基二咪唑、光氣、氯甲酸對硝基苯基酯或碳酸雙(對硝基苯基)酯，制得其中Q代表-OCOR71(其中R71代表氯原子、4-硝基苯基或1-咪唑基)的由式(IIa’)代表的化合物，然后使所得化合物與由式R33OH(其中R33定義同上)代表的醇反應。取代基Q可以進一步轉(zhuǎn)化為另一種取代基。
(2)其中Q代表基團(ii)的由式(IIa’)代表的化合物可以按照下列方法制備可選在吡啶等一種堿的存在下，向含有由式(V’)代表的化合物的反應溶液中加入由R34COHal(其中Hal和R34定義同上)或(R34CO)2O(其中R34定義同上)代表的?；瘎?。
其中Q代表基團(ii)的由式(IIa’)代表的化合物也可以按照下列方法制備使由式(V’)代表的化合物與由式R34COOH(其中R34定義同上)代表的化合物稠合。這里所用的優(yōu)選稠合劑包括活性酯化劑、如二環(huán)己基碳二亞胺、吡啶衍生物和磷酸衍生物，和脫水劑、如亞硫酰氯和三氯氧化磷。
該化合物也可以按照下列方法制備在四正丁基溴化銨的存在下，使化合物(IIa’)(其中取代基Q代表鹵原子，可以按照方法(4)所述方法合成)與由式R34COOH(其中R34定義同上)代表的羧酸的鈉鹽或鉀鹽反應，反應溶劑是不參與反應的。Q可以進一步轉(zhuǎn)化為另一種取代基。
(3)其中Q代表基團(iii)的由式(IIa’)代表的化合物可以按照下列方法制備使方法(1)中制得的由式(IIa’)(其中R2至R5、R31、R32和R52定義同上，Q代表-OCOR71(其中R71定義同上))代表的化合物可選在分離后與由R35R36NH(其中R35和R36定義同上)代表的胺反應。
(4)其中Q代表基團(iv)、鹵原子或C1-6烷氧基的由式(IIa’)代表的化合物可以按照下列方法制備向含有化合物(V’)的反應溶液中加入由(R37O)(R38O)POCl代表的氯磷酸酯、由R73OH(其中R73代表C1-6烷基)代表的醇、或亞硫酰氯或亞硫酰溴等一種鹵化劑。反應一般可以在-20至100℃的溫度下進行0.1至48小時。
按照由化合物(V’)代表的半縮醛方法合成的所有由式(IIa’)代表的化合物是所得的2-位取代的三唑。
方法C其中Q代表基團(i)的由式(IIa’)代表的化合物可以按照下列方法制備使由式(V)代表的化合物與由R31R32C＝O(其中R31和R32定義同上)代表的化合物(例如異丁醛)反應，反應溶劑為一種有機溶劑，例如丙酮、乙腈或乙酸乙酯，反應溫度為-20至100℃，優(yōu)選為22至28℃，制得由(V’)代表的化合物，然后使由(V’)代表的化合物在相同溶液中與由HalCOOR33(其中Hal和R33定義同上)代表的化合物(例如氯碳酸異丙酯)及一種堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉或碳酸鉀)與一種堿金屬碘化物(例如碘化鈉或碘化鉀)反應，反應溫度為25至60℃，后處理反應產(chǎn)物，再將處理過的產(chǎn)物結(jié)晶。結(jié)晶所用溶劑包括低級醇，例如甲醇、乙醇和異丙醇。這些溶劑可以與水一起使用。
按照這種方法合成的所有由式(IIa’)代表的化合物是所得的2-位取代的三唑。上述方法的優(yōu)點在于不使用1，1’-羰基二咪唑作為試劑，它既昂貴又不穩(wěn)定，也不會生成任何從1，1’-羰基二咪唑衍生的副產(chǎn)物，因此得到高純度、高產(chǎn)率的其中Q代表基團(i)的由式(IIa’)代表的化合物。
方法D其中Q代表基團(i)的由式(IIa’)代表的化合物也可以按照下列方法制備直接使由式(V)代表的化合物與由式(IV)代表的化合物(例如碳酸1-氯-2-甲基丙基異丙基酯)反應。
更確切地說，由式(V)代表的化合物可以與由式(IV)代表的化合物及一種無機堿(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或氫氧化鈉)和一種堿金屬碘化物(例如碘化鈉或碘化鉀)反應，反應溶劑為一種有機溶劑，例如丙酮、乙腈、乙酸乙酯或N，N-二甲基甲酰胺，反應溫度為25至60℃，反應時間為1至70小時。
由式(IIa’)代表的化合物可以按照常規(guī)純化方法純化，例如溶劑萃取、結(jié)晶或硅膠柱色譜。
按照上述方法合成的所有由式(IIa’)代表的化合物是所得的2-位取代的三唑，這一點是有利的。其原因可能是由于向反應系統(tǒng)中加入了堿金屬碘化物。該方法進一步的優(yōu)點在于由式(IIa’)代表的化合物能夠從由式(V)代表的化合物經(jīng)過單一步驟簡單地制備。該方法另外的優(yōu)點是能夠避免副產(chǎn)物的生成，副產(chǎn)物來自方法B和C中由R31R32C＝O代表的酮或醛中含有的雜質(zhì)(例如，異丁醛中的異丁酸)與由式(V)代表的化合物的反應，因此能夠得到由式(IIa’)代表的高純度化合物。
式(IIa)化合物的合成(2)由式(IIa)代表的化合物可以通過由式(VI)代表的化合物的硝化作用制備。硝化作用可以在一種硝化劑的存在下進行，例如(濃)硝酸或發(fā)煙硝酸，反應不需要溶劑或需要不參與反應的溶劑(例如乙酸酐、濃硫酸、二氯甲烷或氯仿)，反應溫度為-10至50℃，反應時間為10分鐘至24小時。
由式(VI)代表的化合物可以按照下列方法制備向由式(VII)代表的化合物的三唑基引入-CQR31R32?？梢园凑辗椒ˋ、B、C或D引入取代基-CQR31R32。
由式(VII)代表的化合物可以通過由式(VIII)代表的化合物的去保護作用制備。
去保護作用可以按照D.R.Buckle和C.J.M.Rockell《英國化學會志》Perkin Trans.I，627(1982)、F.E.Nielsen，E.B.Pedersen《雜環(huán)化學雜志》22，1693(1985)所述方法制備。確切地說，當R61代表芐基、二苯甲基、三苯甲基、4-甲氧基芐基、3，4，5-三甲氧基芐基、芐氧基甲基或三甲基甲硅烷基時，去保護作用可以按照下列方法進行使由式(VIII)代表的化合物與一種無機酸、如稀鹽酸或稀硫酸、或一種有機酸、如三氟乙酸反應，酸可以是本身或用不參與反應的溶劑(例如二氯甲烷或甲苯)稀釋過，反應溫度為15至80℃，反應時間為1至24小時。
由式(VII)代表的化合物也可以按照下列方法制備使由式(XII)代表的化合物與由式(XIII’)代表的化合物反應，反應溶劑是不參與反應的(例如四氫呋喃、二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚或甲苯)，反應溫度為-78至100℃，反應時間為15分鐘至24小時。由式(XIII’)代表的化合物可以容易地按照下列方法制備使由式(X’)代表的金屬疊氮化物、各種烷基甲硅烷基疊氮化物和各種烷基錫疊氮化物與一種炔屬二羧酸二酯反應，金屬疊氮化物例如疊氮化鈉。
由式(VII)代表的化合物也可以按照下列方法制備使由式(IX)代表的化合物與由式(X’)代表的金屬疊氮化物反應，反應溶劑是不參與反應的(例如水、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二異丙醚、二氯甲烷、丙酮、甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜)，反應溫度為0至120℃，反應時間為1至24小時。
由式(VIII)代表的化合物的合成由式(VIII)代表的化合物可以按照下列方法制備使由式(IX)代表的化合物與由式(X)代表的有機疊氮化物反應，例如對甲氧基芐基疊氮化物。該反應可以通過由式(IX)代表的化合物與由式(X’)代表的化合物的反應進行。
由式(IX)代表的化合物可以按照下列方法制備使由式(XI)代表的化合物與氯、溴或碘反應，反應溶劑是不參與反應的(例如水、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二異丙醚、二氯甲烷、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜)，反應溫度為-10至30℃，反應時間為10分鐘至24小時，然后使所得鹵化物與一種有機堿反應，例如三乙胺、二異丙基乙胺、三異丙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲吡啶、三甲吡啶或喹啉，或與一種無機堿反應，例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉，反應不需要溶劑或需要不參與反應的溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二異丙醚、二氯甲烷、丙酮、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜)，反應溫度為0至50℃，反應時間為1至24小時。
由式(XI)代表的化合物例如可以按照《歐洲醫(yī)藥化學雜志》23，45(1988)或美國專利4562068所述方法制備。
由式(VIII)代表的化合物也可以按照下列方法制備將由式(XIV)代表的鹵代苯轉(zhuǎn)化為由式(XII)代表的有機金屬化合物(例如M代表鋰、氯化鎂、碘化鋅、溴化鎘、碘化鎘、銅等)，然后使由式(XII)代表的化合物與由式(XIII)代表的化合物反應，反應溶劑是不參與反應的(例如四氫呋喃、二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚或甲苯)，反應溫度為-78至100℃，反應時間為15分鐘至24小時。由式(XIII)代表的化合物可以容易地按照下列方法制備使疊氮化物(X)與一種炔屬二羧酸二酯反應，化合物(X)例如是按照《雜環(huán)化學雜志》21，1669(1984)所述方法合成的。
式(V)化合物的合成由式(V)代表的化合物可以通過由式(XV)代表的化合物的去保護作用制備。去保護作用可以按照所述關(guān)于由式(VIII)代表的化合物的去保護作用制備由式(VII)代表的化合物的方法進行。
由式(V)代表的化合物也可以按照下列方法制備使由式(XVI)代表的化合物與由式(X’)代表的化合物反應。該反應可以按照上述關(guān)于由式(IX)代表的化合物與由式(X’)代表的化合物的反應方法進行。
由式(V)代表的化合物也可以通過硝化由式(VII)代表的化合物進行制備。硝化作用可以按照上述關(guān)于由式(VI)代表的化合物的硝化作用制備由式(IIa)代表的化合物的方法進行。
由式(XV)代表的化合物可以按照下列方法制備使由式(XVI)代表的化合物與由式(X)代表的化合物反應。該反應可以按照上述關(guān)于由式(IX)代表的化合物與由式(X)代表的化合物的反應方法進行。
按照上述關(guān)于從式(XI)代表的化合物制備由式(IX)代表的化合物的方法，由式(XVI)代表的化合物可以從由式(XVII)代表的化合物制備。
由式(XVII)代表的化合物例如可以按照《歐洲醫(yī)藥化學雜志》23，45(1988)或美國專利4562068所述方法制備。
由式(XV)代表的化合物也可以通過硝化由式(VIII)代表的化合物進行制備。硝化作用可以按照上述關(guān)于由式(VI)代表的化合物的硝化作用制備由式(IIa)代表的化合物的方法進行。
而且，由式(XV)代表的化合物例如也可以按照WO 95/181 30所述方法制備。
藥物組合物根據(jù)本發(fā)明的由式(I)代表的化合物對實驗動物口服給藥顯示，所檢測到的由式(III)代表的化合物血漿濃度高于由式(III)代表的化合物單獨給藥。WO 95/18130和WO 97/00258公開了由式(III)代表的化合物作為變態(tài)反應疾病治療劑的用途。由式(I)代表的化合物在穿過包括消化道在內(nèi)的各種黏膜之后，體內(nèi)轉(zhuǎn)化為由式(III)代表的化合物，發(fā)揮抗變態(tài)反應活性。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可用作變態(tài)反應疾病治療劑，例如支氣管性氣喘、濕疹(aczema)、蕁麻疹、變應性胃腸炎、變應性鼻炎和變應性結(jié)膜炎。術(shù)語“療法”或“治療”包括“防止”或“預防”。
當口服給藥時，可以使用常規(guī)的藥學上可接受的賦形劑(例如乳糖、晶性纖維素、淀粉和磷酸鈣)、黏合劑(例如淀粉、羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素)、崩解劑(羧甲基纖維素鈣、碳酸鈣等)和潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石等)將根據(jù)本發(fā)明的化合物按照常規(guī)方法配制成片劑、膠囊、顆粒、干糖漿和各種醫(yī)療常用的液體制劑。而且，這些不同的制劑也可以是緩釋制劑，長時間釋放各成分。
按照包括抗變態(tài)反應在內(nèi)的由式(III)代表的化合物藥理學活性，根據(jù)本發(fā)明的化合物通過口服以外的給藥途徑可應用于各種治療。為此，劑型包括但不限于舌下片、栓劑、吸入劑、滴鼻劑、滴眼劑和經(jīng)皮吸收制劑，例如貼劑或軟膏/霜劑。
根據(jù)本發(fā)明的化合物在藥物組合物中的含量因制劑而異，不過一般在1至70重量％的范圍內(nèi)，優(yōu)選約為5至50重量％，以總組合物計。
變態(tài)反應疾病的治療劑量可以根據(jù)使用指導、患者年齡和性別、癥狀嚴重性等具體情況進行適當確定。不過在口服制劑、舌下片或栓劑的情況下，根據(jù)本發(fā)明的化合物或其鹽或溶劑化物的給藥劑量可以在0.05至5g/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選為0.1至1.0g/天，分一次或若干次給藥。關(guān)于其他劑型，可以根據(jù)使用目的適當增加或減少劑量。
實施例合成例17，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(a)在-78℃氬氣氛下，向二異丙胺(6.0ml，42.8mmol)的四氫呋喃(75ml)溶液中加入1.5N丁基鋰(26.8ml，40.2mmol)?；旌衔飻嚢枰恍r。向其中按順序加入丙炔酸乙酯(3.4ml，33.5mmol)和4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醛(5.0g，23.7mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液，混合物在-78℃下再攪拌1.5小時。向其中加入乙酸(7.0ml，122mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液，然后加入水?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?。有機層按順序用稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液。有機層然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到4-羥基-4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-2-丁炔酸乙酯(8.59g)，為一種油。將所得4-羥基-4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-2-丁炔酸乙酯溶于甲苯(80ml)。
向該溶液中加入4-甲氧基芐基疊氮化物(11.6g，71.1mmol)?；旌衔镌?00℃下加熱并攪拌過夜。將反應溶液冷卻至室溫，然后用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
過濾收集洗脫液中產(chǎn)生的沉淀，得到4-(羥基-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1低極性產(chǎn)物(LP))和5-(羥基-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2高極性產(chǎn)物(MP))的1∶5混合物(2.60g，23％)。另一方面，在減壓下濃縮濾液，得到化合物(a-1(LP))和化合物(a-2(MP))的2.5∶1混合物(4.68g，42％)。
a-1(LP)和a-2(MP)的2.51混合物1H-NMR(CDCl3)δ1.38(15/7H，t)，1.39(6/7H，t)，3.56(6/7H，s)，3.72(6/7H，s)，3.78(15/7H，s)，3.91(6/7H，s)，3.97(15/7H，s)，3.99(15/7H，s)，4.41(4/7H，q)，4.44(10/7H，q)，4.97(5/7H，d)，5.07(2/7H，d)，5.48(2/7H，d)，5.78(5/7H，d)，5.71(2/7H，d)，5.84(5/7H，d)，6.32(2/7H，s)，6.83(10/7H，d)，6.67(4/7H，d)，6.99(4/7H，d)，7.07(2/7H，d)，7.21(10/7H，d)，7.48(2/7H，s)，7.51(5/7H，s)，7.71(5/7H，s).
EIMSm/z 472(M+).
(b)向步驟(a)中制得的化合物(a-1)與化合物(a-2)的2.5∶1混合物(4.63g，9.80mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入二氧化錳(14g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。向其中加入二氧化錳(4.6g)，混合物在室溫下攪拌8小時。反應溶液通過硅藻土過濾，然后用乙酸乙酯洗滌。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到1-(4-甲氧基芐基)-4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1LP)(2.75g，60％)，為棕色晶體粉末，和1-(4-甲氧基芐基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2MP)(1.12g，24％)，為棕色晶體粉末。
b-1(LP)1H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t)，3.78(3H，s)，3.98(3H，s)，4.02(3H，s)，4.43(2H，q)，5.72(2H，s)，6.85(2H，d)，6.99(1H，s)，7.24(2H，d)，7.69(1H，s).
SIMSm/z 471(M++1).
b-2(MP)1H-NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t)，3.79(3H，s)，3.91(3H，s)，4.00(3H，s)，4.10(2H，q)，5.79(2H，s)，6.80(1H，s)，6.88(2H，d)，7.42(2H，d)，7.52(1H，s).
EIMS m/z 470(M+).
(c)向步驟(b)中制得的1-(4-甲氧基芐基)-4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1)(3.04g，6.46mmol)的四氫呋喃(40ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(13ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?.5小時。反應溶液用乙醚稀釋，向其中加入水。含水層用鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，然后用水和飽和鹽水溶液洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到1-(4-甲氧基芐基)-4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸，為淺黃色油(c-1’LP)(2.55g，89％)。將所得1-(4-甲氧基芐基)-4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸(c-1’LP)(1.07g，2.42mmol)溶于由乙醇(50ml)與乙酸乙酯(50ml)組成的混合溶劑中。向其中加入10％鈀-碳(129mg)。混合物在室溫氫氣氛下攪拌4小時。向反應溶液中加入二氯甲烷，以溶解沉淀出來的晶體，然后通過硅藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，得到4-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸(c-1LP)(1.06g，100％)。
c-1′(LP)；1H-NMR(CDCl3)δ3.78(3H，s)，3.99(3H，s)，4.06(3H，s)，6.02(2H，s)，6.84(2H，d)，6.94(1H，s)，7.40(2H，d)，7.76(1H，s)，13.80(1H，brs).
SIMSm/z 443(M++1).
c-1(LP)；1H-NMR(CDCl3)δ3.78(3H，s)，3.88(3H，s)，3.94(3H，s)，6.06(2H，s)，6.11(1H，s)，6.86(2H，d)，7.45(2H，d)，8.58(1H，s).
SIMSm/z 413(M++1).
同樣，將步驟(b)中制得的1-(4-甲氧基芐基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2)(3.12g，6.63mmol)在四氫呋喃(100ml)溶液中用1N氫氧化鈉水溶液(13ml)在室溫下水解3.5小時。于是得到1-(4-甲氧基芐基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸(c-2’MP)(2.32g，79％)，為黃色晶體粉末。
c-2′(MP)；1H-NMR(CDCl3)δ3.80(3H，s)，3.94(3H，s)，4.00(3H，s)，5.79(2H，s)，6.89(1H，s)，6.91(2H，d)，7.47(2H，d)，7.54(1H，s).
SIMSm/z 443(M++1).
(d)在冰冷卻下，在氬氣氛中，向4-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸(c-1)(1.05g，2.55mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中按順序加入三丁胺(0.64ml，2.69mmol)、對甲苯磺酸2-氟-1-甲基吡啶鎓(793mg，2.80mmol)和3，4-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-酮(453mg，3.06mmol)?；旌衔镌诒鋮s下攪拌一小時，然后在室溫下攪拌2小時。
向反應混合物中加入水，混合物用氯仿萃取。有機層用稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。過濾收集所得沉淀，用二乙醚和水洗滌，干燥，得到7，8-二甲氧基-3-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二酮基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-1LP)(477mg，48％)，為淺黃色晶體粉末。
d-1(LP)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.72(3H，s)，3.84(6H，s)，6.09(2H，s)，6.90(2H，d)，7.16(1H，s)，7.30(2H，d)，7.67(1H，s)，11.33(1H，s).
EIMSm/z 394(M+).
(e)向7，8-二甲氧基-3-(4-甲氧基芐基)-4(5H)，10-二酮基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(d-1)(471mg，1.19mmol)中加入茴香醚(0.5ml)和三氟乙酸(5.0ml)?；旌衔镌?0℃下攪拌3小時。然后，在減壓下蒸發(fā)溶劑。過濾收集所得沉淀，用二乙醚和水洗滌，然后干燥，得到標題化合物7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(e)(319mg，98％)，為黃色粉末。將7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(e)(238mg，0.867mmol)溶于1N氫氧化鈉水溶液。將該溶液在Diaion HP-20上純化(水∶丙酮＝9∶1)，得到標題化合物7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜的鈉鹽(e’)，為淺黃色粉末(231mg，90％)。
e1H-NMR(DMSO-d6)δ3.85(3H，s)，3.86(3H，s)，7.22(1H，s)，7.70(1H，s)，11.23(1H，s).
SIMSm/z 275(M++1).
e′FDMSm/z 274(M+-Na+1).
合成例25-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯向1-(4-甲氧基芐基)-4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(合成例1，b-1)與1-(4-甲氧基芐基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例1，b-2)的約1∶1混合物(4.4g)的三氟乙酸(10ml)溶液中加入茴香醚(1ml)，混合物在60℃下攪拌10小時?；旌衔锓爬浜螅跍p壓下蒸發(fā)溶劑，然后用甲苯進行共沸蒸發(fā)。過濾收集所得晶體，用二乙醚洗滌，然后干燥，得到5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(3.12g，95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(3H，t)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，4.47(2H，q)，7.02(1H，s)，7.67(1H，s).
合成例34-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯和5-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a)在-78℃氬氣氛下，向二異丙胺(5.0ml，36.0mmol)的四氫呋喃(75ml)溶液中加入1.5N丁基鋰(22.6ml，33.8mmol)，混合物攪拌-小時。然后向其中按順序加入丙炔酸乙酯(2.9ml，28.2mmol)和5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(4.5g，18.8mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液，混合物在-78℃下再攪拌1.5小時。向反應溶液中加入乙酸(5.9ml，102mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液。然后向其中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有機層用稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到4-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯基)-4-羥基-2-丁炔酸乙酯(7.27g)。將所得4-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯基)-4-羥基-2-丁炔酸乙酯溶于甲苯(60ml)。向該溶液中加入4-甲氧基芐基疊氮化物(9.2g，56.4mmol)。混合物在100℃下加熱并攪拌過夜。將反應溶液冷卻至室溫。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到4-(1-羥基-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1低極性產(chǎn)物(LP))和5-(1-羥基-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2高極性產(chǎn)物(MP))的1∶1混合物(7.01g，75％)。
a-1(LP)和a-2(MP)的1∶1混合物
1H-NMR(CDCl3)δ1.34-1.55(9H，m)，3.59(1H，d)，3.77(3H，s)，3.92(3H，s)，4.41(2H，q)，4.69-4.76(1H，m)，5.81(1H，s)，5.83(1H，s)，6.82(2H，d)，6.93(1H，d)，7.20(2H，d)，7.43(1H，s)，7.67(1H，s).
SIMS m/z 501(M++1).
(b)向步驟(a)中制得的化合物(a-1)與化合物(a-2)的1∶1混合物(7.01g，14.02mmol)的二氯甲烷(160ml)溶液中加入活性二氧化錳(24g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。反應溶液通過硅藻土過濾，用二氯甲烷洗滌。然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到4-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1LP)和5-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2MP)的1∶1混合物(6.98g，100％)，為泡沫。
b-1(LP)和b-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3/2H，t)，1.37-1.43(9/2H，m)，3.78(3H，s)，3.97(3/2H，s)，3.99(3/2H，s)，4.08(1H，q)，4.42(1H，q)，4.55-4.60(1/2H，m)，4.67-4.72(1/2H，m)，5.70(1H，s)，5.78(1H，s)，6.79(1/2H，s)，6.84-6.88(2H，m)，6.97(1/2H，s)，7.24(1H，d)，7.42(1H，d)，7.52(1/2H，s)，7.67(1/2H，s).
EIMSm/z 498(M+).
中間體14-(3，4-二甲氧基苯基)-4-酮基-2-丁炔酸甲酯在冰冷卻下，經(jīng)過20分鐘向4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-酮基-2-丁烯酸甲酯(201mg，0.8mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中滴加溴(0.05ml)的二氯甲烷(5ml)溶液。混合物在冰冷卻下攪拌1小時。然后使反應溫度升至室溫。反應溶液用常規(guī)方法處理，得到非對映混合物(混合物比＝61∶39)形式的2，3-二溴-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-酮基丁酸甲酯(332mg，100％)，為無色泡沫。該非對映混合物不經(jīng)分離即可用在下面的反應中。
主要成分
1H-NMR(CDCl3)δ3.74(3H，s)，3.92(3H，s)，3.95(3H，s)，4.83(1H，d)，5.44(1H，d)，6.91(1H，d)，7.49(1H，d)，7.64(1H，dd).
EIMS m/z 411(M++1).
次要成分1H-NMR(CDCl3)δ3.88(3H，s)，3.94(3H，s)，3.96(3H，s)，4.96(1H，d)，5.62(1H，d)，6.92(1H，d)，7.57(1H，d)，7.64(1H，dd).
EIMS m/z 411(M++1).
向上面制備的2，3-二溴-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-酮基丁酸甲酯(49mg，0.1mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入三乙胺(27mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5分鐘，然后加熱回流并攪拌2小時。混合物然后用常規(guī)方法處理，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物，為黃色晶體(21mg，71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ 3.89(3H，s)，3.95(3H，s)，3.99(3H，s)，6.94(1H，d)，7.56(1H，d)，7.82(1H，dd).
EIMSm/z 248(M+).
中間體24-(3，4-二甲氧基苯基)-4-酮基-2-丁炔酸乙酯從4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-酮基-2-丁烯酸乙酯(4.8g，18mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液和溴(1.1ml)的二氯甲烷(100ml)溶液開始，重復上述關(guān)于中間體1的操作，制得非對映混合物(混合物比＝63∶37)形式的2，3-二溴-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-酮基丁酸乙酯(7.3g，95％)，為無色泡沫。該非對映混合物不經(jīng)分離即可用在下面的反應中。
主要成分1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t)，3.94(3H，s)，3.97(3H，s)，4.20(2H，q)，4.84(1H，d)，5.46(1H，d)，6.93(1H，d)，7.51(1H，d)，7.66(1H，dd).
EIMS m/z 424(M+).
次要成分1H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t)，3.96(3H，s)，3.98(3H，s)，4.36(1H，q)，4.97(1H，d)，5.65(1H，d)，6.94(1H，d)，7.59(1H，d)，7.67(1H，dd).
EIMSm/z 424(M++1).
對上面制備的2，3-二溴-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-酮基丁酸乙酯(4.76g，11.2mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液和三乙胺(4g)的二氯甲烷(5ml)溶液進行與上述關(guān)于中間體1方式相同的反應和處理。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(2.4g，82％)，為黃色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H，t)，3.94(3H，s)，3.98(3H，s)，4.35(2H，q)，6.95(1H，d)，7.57(1H，d)，7.83(1H，dd).
EIMS m/z 262(M+).
中間體34-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-4-酮基-2-丁炔酸乙酯從4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-4-酮基-2-丁烯酸乙酯(199mg，0.6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液和溴(0.04ml)的二氯甲烷(5ml)溶液開始，重復上述關(guān)于中間體1的操作，制得非對映混合物(混合物比＝2∶1)形式的2，3-二溴-4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-4-酮基丁酸乙酯(337mg，100％)，為淺棕色油。該非對映混合物不經(jīng)分離即可用在下面的反應中。
主要成分1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t)，4.01(6H，s)，4.31(2H，q)，5.03(1H，d)，5.52(1H，d)，6.99(1H，s)，7.63(1H，s).
次要成分1H-NMR(CDCl3)δ1.34(3H，t)，4.01(6H，s)，4.31(2H，q)，4.91(1H，d)，5.25(1H，d)，7.02(1H，s)，7.65(1H，s).
使二異丙基乙胺(74μl)作用于上面制得的產(chǎn)物(90mg，0.2mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(17mg，29％)，為黃色晶體粉末。
該化合物也可以按照下列方法制備在常規(guī)反應個件(例如室溫，10小時)下，用活性二氧化錳氧化合成例1所述的4-羥基-4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-2-丁炔酸乙酯。
中間體45-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸甲酯和4-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸甲酯向4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-酮基-2-丁炔酸甲酯(47mg，0.2mmol)(中間體1)的甲苯(1ml)溶液中加入4-甲氧基芐基疊氮化物(37mg，0.2mmol)的甲苯(1ml)溶液?；旌衔镌?00℃下攪拌18小時。在減壓下濃縮反應溶液。殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(低極性無色的油(30mg，39％)和高極性化合物，為淺黃色泡狀化合物(40mg，51％))。
低極性化合物1H-NMR(CDCl3)δ3.71(3H，s)，3.72(3H，s)，3.87(3H，s)，3.88(3H，s)，5.75(2H，s)，6.80(2H，d)，6.82(1H，d)，7.26(2H，d)，7.58(1H，dd)，7.62(1H，d).
EIMS m/z 411(M+).
高極性化合物1H-NMR(CDCl3)δ3.60(3H，s)，3.64(3H，s)，3.81(3H，s)，3.85(3H，s)，5.43(2H，s)，6.57(2H，d)，6.60(1H，d)，6.77(1H，d)，6.99(2H，d)，7.25(1H，d).
EIMS m/z 412(M++1).
中間體55-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯以與中間體4相同的方式，向4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-酮基-2-丁炔酸乙酯(中間體2)(2.4g，9.2mmol)的甲苯(80ml)溶液中加入4-甲氧基芐基疊氮化物(1.8g)的甲苯(10ml)溶液。混合物在100℃下攪拌18小時。在減壓下濃縮反應溶液，得到5-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯和4-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯的混合物，為一種油。該油不經(jīng)分離即可用在下面的反應中。
主要成分1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H，t)，3.68(3H，s)，3.88(3H，s)，3.92(3H，s)，4.18(2H，q)，5.51(2H，s)，6.64(2H，d)，6.67(1H，d)，6.86(2H，d)，7.07(1H，dd)，7.31(1H，d).
次要成分1H-NMR(CDCl3)δ1.14(3H，t)，3.80(3H，s)，3.94(3H，s)，3.95(3H，s)，4.24(2H，q)，5.82(2H，s)，6.85-6.90(3H，m)，7.33(2H，d)，7.63(1H，dd)，7.68(1H，d).
將上述粗產(chǎn)物、三氟乙酸(7.9ml)和茴香醚(1.2g)的混合物在90℃下加熱攪拌2小時。向殘余物中加入乙酸乙酯?；旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c水溶液萃取。含水層用鹽酸中和，再用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物(2.9g，兩步中的產(chǎn)率為91％)，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，s)，3.95(3H，s)，3.96(3H，s)，4.31(2H，q)，5.59(2H，s)，6.87(1H，d)，7.41(1H，dd)，7.62(1H，d).
中間體65(或4)-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-4(或5)-羧酸乙酯(a)在-78℃氬氣氛下，向4-溴藜蘆醇(50μl，0.35mmol)的四氫呋喃(1.5ml)溶液中加入丁基鋰的己烷溶液(1.58M，0.24ml，0.39mmol)。15分鐘后，在-78℃下將該溶液加入到1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-4，5-二羧酸二乙酯(117mg，0.35mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液中。混合物攪拌40分鐘。向反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿　Ｓ袡C層用飽和鹽水溶液洗滌，干燥。蒸發(fā)溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(60mg，40％)，為單一化合物。硅膠薄層色譜的Rf值和1H-NMR譜與將中間體5轉(zhuǎn)化為三唑化合物所得兩種位置異構(gòu)體混合物的主要成分相同。
1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H，t)，3.68(3H，s)，3.88(3H，s)，3.92(3H，s)，4.18(2H，q)，5.51(2H，s)，6.64(2H，d)，6.67(1H，d)，6.86(2H，d)，7.07(1H，dd)，7.31(1H，d).
EIMS m/z 425(M+).
(b)在室溫氬氣氛下，向鎂(33mg，1.36mg原子)與四氫呋喃(1ml)的混合物中加入4-溴藜蘆醇(183mg，0.84mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液。20分鐘后，反應溶液加熱回流30分鐘。向其中加入少量碘，然后再攪拌20分鐘。在冰冷卻下，將該反應溶液加入到1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-4，5-二羧酸二乙酯(218mg，0.84mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液中。升高反應溶液溫度，然后在室溫下攪拌3天。向反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，以終止反應。反應混合物經(jīng)過與步驟(a)相同方式的處理，用硅膠柱色譜法純化，得到標題化合物(68mg，19％)。
中間體75-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯和4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯以與中間體4相同的方式，向上述關(guān)于中間體3合成的4-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-4-酮基-2-丁炔酸乙酯(17mg，0.055mmol)的甲苯(1ml)溶液中加入4-甲氧基芐基疊氮化物(19mg)?；旌衔镌?0℃下攪拌20小時。濃縮反應溶液。殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到黃色晶體粉末(低極性產(chǎn)物高極性產(chǎn)物＝2∶3混合物)(19mg，73％)。硅膠薄層色譜的Rf值和1H-NMR譜與合成例1制備的化合物b-1(高極性產(chǎn)物)及b-2(低極性產(chǎn)物)相同。
中間體85-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯在-20℃氬氣氛下，向上述關(guān)于中間體5相同方式制得的5-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(7.7g，25mmol)的二氯甲烷(115ml)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(482mg，2.5mmol)和異丁醛(3.4ml，37mmol)?；旌衔镌?20℃下攪拌一小時。向其中加入羰基二咪唑(6.2g，38mmol)，然后再在-20℃下攪拌一小時。向其中加入異丙醇(20ml)。將混合物冷卻至-30℃。向其中加入三氟乙酸(5.8ml，75mmol)。混合物在室溫下攪拌18小時。反應溶液用常規(guī)方法處理，用硅膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(10.9g，93.4％)，為無色液體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，d)，1.15(3H，d)，1.27(3H，t)，1.28(3H，d)，1.33(3H，d)，2.76(1H，m)，3.94(3H，s)，3.96(3H，s)，4.34(2H，q)，4.90(1H，sept)，6.54(1H，d)，6.89(1H，d)，7.47(1H，d)，7.64(1H，s).
TSPMSm/z 464(M++1).
中間體95-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯在冰冷卻下，向中間體8的5-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(86mg，0.19mmol)中加入70％硝酸(1ml)。混合物在該溫度下攪拌30分鐘。將反應溶液倒入冰，然后用乙酸乙酯萃取。有機層按順序用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物(49mg，52％)，為單一化合物。硅膠薄層色譜的Rf值和1H-NMR譜與實施例20(a)的標題化合物相同。
1H-NMR(CDCl3)δ0.72(3H，d)，1.05(3H，d)，1.25(3H，d)，1.28(3H，d)，1.44(3H，t)，2.56(1H，m)，4.00(3H，s)，4.08(3H，s)，4.49(2H，q)，4.85(1H，m)，6.35(1H，d)，7.06(1H，s)，7.62(1H，s).
實施例11-(1-異丙氧羰基氧乙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(1-位被取代)、2-(1-異丙氧羰基氧乙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(2-位被取代)和3-(1-異丙氧羰基氧乙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(3-位被取代)在氬氣氛下，向7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(合成例1)(1.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入碳酸1-碘乙基異丙酯(2.82g)和碳酸氫鈉(919mg)。混合物在60℃下攪拌18小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑。向其中加入水和乙酸乙酯。分離有機層，按順序用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。所得混合物反復用硅膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)。結(jié)果按洗脫順序得到3-位取代的化合物(275mg)、2-位取代的化合物(55mg)和1-位取代的化合物(66mg)，均為黃色粉末。
1-(1-異丙氧羰基氧乙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(1-位被取代)1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，d)，1.29(3H，d)，2.14(1H，d)，3.98(3H，s)，4.08(3H，s)，4.80-4.90(2H，m)，7.10(1H，s)，7.74(1H，s)，7.80(1H，q)，11.07(1H，s).
2-(1-異丙氧羰基氧乙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(2-位被取代)1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，d)，1.31(3H，d)，2.06(1H，d)，4.00(3H，s)，4.06(3H，s)，4.85-4.95(2H，m)，6.85(1H，s)，7.13(1H，q)，787(1H，s)，9.97(1H，s).
3-(1-異丙氧羰基氧乙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(3-位被取代)1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，d)，1.29(3H，d)，2.12(1H，d)，4.00(3H，s)，4.01(3H，s)，4.75-4.85(2H，m)，6.57(1H，s)，7.90(1H，s)，7.91(1H，q)，8.86(1H，s).
實施例27，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-1-(新戊酰氧甲基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(1-位被取代)、7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2-(新戊酰氧甲基)-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(2-位被取代)和7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-3-(新戊酰氧甲基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(3-位被取代)除了用新戊酰氧甲基氯和碘化鈉代替碳酸1-碘乙基異丙酯以外，以與實施例1相同的方式，從7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(合成例1)(296mg)制得標題化合物(345mg，89％)，為三種化合物的混合物。用硅膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)以分離三種異構(gòu)體，為黃色粉末。
7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-1-(新戊酰氧甲基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(1-位被取代)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.13(9H，s)，3.85(6H，s)，6.74(2H，s)，7.18(1H，s)，7.70(1H，s)，11.48(1H，s).
7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2-(新戊酰氧甲基)-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(2-位被取代)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.16(9H，s)，3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，6.54(2H，s)，7.17(1H，s)，7.64(1H，s)，11.17(1H，s).
7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-3-(新戊酰氧甲基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(3-位被取代)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12(9H，s)，3.83(3H，s)，3.86(3H，s)，6.70(2H，s)，7.20(1H，s)，7.59(1H，s)，11.29(1H，s).
實施例32-(乙氧羰基氧甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(3a)在氬氣氛下，將5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(70mg)和對甲苯磺酸一水合物(17mg)懸浮在二氯甲烷(10ml)中。向其中加入低聚甲醛(6mg)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘。向其中加入吡啶(0.05ml)和氯甲酸乙酯(0.04ml)，混合物在室溫下攪拌一小時。進一步向其中加入吡啶(0.02ml)和氯甲酸乙酯(0.04ml)，混合物攪拌10分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑。向其中加入乙酸乙酯(15ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)，然后分離。有機層按順序用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和飽和鹽水溶液(10ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到2-(乙氧羰基氧甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(48mg，53％)，為淺黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t)，1.44(3H，t)，4.01(3H，s)，4.03(3H，s)，4.25(2H，q)，4.49(2H，q)，6.21(2H，s)，7.02(1H，s)，7.66(1H，s).
EIMSm/z 452(M+).
(3b)將步驟(3a)中制備的2-(乙氧羰基氧甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(45mg)溶于乙酸乙酯(1ml)。向該溶液中加入氫氧化鈀(15mg)?；旌衔镌谑覝貧錃夥罩袛嚢?5小時。反應溶液通過硅藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，得到5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(乙氧羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(40mg，95％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t)，1.33(3H，t)，3.66(3H，s)，3.90(3H，s)，4.27(2H，q)，4.34(2H，q)，6.15(1H，s)，6.38(2H，s)，6.49(2H，brs)，6.76(1H，s).
EIMSm/z 422(M+).
(3c)將步驟(3b)中制備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(乙氧羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(40mg)溶于乙酸(2ml)。溶液在100℃下攪拌2小時。溶液冷卻后，在減壓下蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入水。過濾收集所得沉淀，用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥，得到標題化合物(20mg，56％)，為黃色晶體粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(3H，t)，3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，4.22(2H，q)，6.56(2H，s)，7.18(1H，s)，7.65(1H，s)，11.2(1H，brs).
EIMSm/z 376 (M+).
實施例42-(異丁氧羰基氧甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(4a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用氯甲酸異丁酯代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(140mg)制備2-(異丁氧羰基氧甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(172mg，90％)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92-0.96(6H，m)，1.44(3H，t)，1.93-2.04(1H，m)，3.90-3.98(2H，m)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，4.50(2H，q)，6.21(2H，s)，7.01(1H，s)，7.65(1H，s).
EIMS m/z 480(M+).
(4b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(4a)中制備的2-(異丁氧羰基氧甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(170mg)制備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(異丁氧羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(148mg，94％)，為黃棕色油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93-0.96(6H，m)，1.27(3H，t)，1.95-2.02(1H，m)，3.65(3H，s)，3.90(3H，s)，3.90(3H，s)，3.99(2H，d)，4.34(2H，q)，6.15(1H，s)，6.38(2H，s)，6.49(2H，brs)，6.76(1H，s).
EIMS m/z 450(M+).
(4c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(4b)中制備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(異丁氧羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(143mg)制備標題化合物(45mg，31％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.87(3H，d)，0.89(3H，d)，1.88-1.95(1H，m)，3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，3.98(2H，dd)，6.57(2H，s)，7.18(1H，s)，7.65(1H，s)，11.16(1H，brs).
EIMSm/z 404(M+).
實施例52-(己氧羰基氧甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(5a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用氯甲酸己酯(0.2ml)代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(140mg)制備2-(己氧羰基氧甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(168mg，83％)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86-0.90(3H，m)，1.20-1.32(6H，m)，1.44(3H，t)，1.58-1.67(2H，m)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，4.18(2H，t)，4.50(2H，q)，6.20(2H，s)，7.01(1H，s)，7.65(1H，s).
EIMS m/z 508(M+).
(5b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(5a)中制備的2-(己氧羰基氧甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(165mg)制備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(己氧羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(149mg，96％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t)，1.27(3H，t)，1.31-1.43(6H，m)，1.62-1.69(2H，m)，3.66(3H，s)，3.90(3H，s)，4.20(2H，t)，4.34(2H，q)，6.15(1H，s)，6.37(2H，s)，6.50(2H，brs)，6.77(1H，s).
EIMSm/z 478(M+).
(5c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(3b)中制備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-2-(己氧羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(145mg)制備標題化合物(88mg，68％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.83(3H，t)，1.24-1.28(6H，m)，1.58-1.62(2H，m)，3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，4.17(2H，t)，6.56(2H，s)，7.18(1H，s)，7.65(1H，s)，11.16(1H，brs).
EIMSm/z 432(M+).
實施例62-(正丁氧羰基氧甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(6a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用氯甲酸正丁酯(0.26ml)代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(140mg)制備2-(正丁氧羰基氧甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(166mg，86％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t)，1.35-1.41(2H，m)，1.44(3H，t)，1.61-1.68(2H，m)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，4.19(2H，t)，4.50(2H，q)，6.20(2H，s)，7.02(1H，s)，7.66(1H，s).
EIMSm/z 480(M+).
(6b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(6a)中制備的2-(正丁氧羰基氧甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(160mg)制備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-2-(正丁氧羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(150mg，100％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ 0.83(3H，t)，1.27(3H，t)，1.36-1.42(2H，m)，1.63-1.69(2H，m)，3.66(3H，s)，3.91(3H，s)，4.20(2H，t)，4.34(2H，q)，6.15(1H，s)，6.38(2H，s)，6.50(2H，brs)，6.76(1H，s).
EIMSm/z 450(M+).
(6c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(6b)中制備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(正丁氧羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(150mg)制備標題化合物(78mg，64％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.87(3H，t)，1.28-1.36(2H，m)，1.55-1.62(2H，m)，3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，4.18(2H，t)，6.56(2H，s)，7.17(1H，s)，7.64(1H，s)，11.16(1H，brs).
EIMSm/z 404(M+).
實施例72-(異丙氧羰基氧甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(7a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用氯甲酸異丙酯的1M甲苯溶液(6ml)代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(700mg)制備2-(異丙氧羰基氧甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯與2-(異丙氧羰基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的2∶1混合物(906mg)，為淺黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(6H，d)，1.43-1.50(3H，m)，4.01-4.04(6H，m)，4.47-4.55(2/3H，m)，5.28-5.35(1/3H，m)，6.19(4/3H，s)，7.01(2/3H，s)，7.04(1/3H，s)，7.65(2/3H，s)，7.67(1/3H，s).
(7b)使步驟(7a)中制備的2-(異丙氧羰基氧甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯與2-(異丙氧羰基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的2∶1混合物(870mg)按照與實施例3(3a)相同的方式進行反應。反應產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(異丙氧羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯與5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(異丙氧羰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的4∶1混合物(612mg)，為淺黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25-1.30(3H，m)，1.31(6H，d)，3.66(3H，s)，3.90(3H，s)，4.32-4.39(2H，m)，4.90-4.96(4/5H，m)，5.30-5.46(1/5H，m)，6.14(1H，s)，6.36(8/5H，s)，6.49(2H，brs)，6.77(1H，s).
(7c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(7b)中制備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(異丙氧羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯與5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(異丙氧羰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的4∶1混合物(610mg)制備標題化合物(450mg，75％)，為淺黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(6H，d)，3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，4.83-4.88(1H，m)，6.66(2H，s)，7.18(1H，s)，7.65(1H，s)，11.18(1H，s).
實施例82-(苯甲酰氧基甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(8a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用苯甲酰氯(0.28ml)代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(210mg)制備2-(苯甲酰氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的粗產(chǎn)物(230mg)，為淺黃色油。
(8b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(8a)中制備的2-(苯甲酰氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的粗產(chǎn)物(230mg)制備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-2-(苯甲酰氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的粗產(chǎn)物(195mg)，為黃色的油。
(8c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(8b)中制備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(苯甲酰氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的粗產(chǎn)物制備標題化合物(40mg，三步中的產(chǎn)率為56％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.82(3H，s)，3.84(3H，s)，6.80(2H，s)，7.14(1H，s)，7.56(2H，t)，7.62(1H，s)，7.72(1H，t)，8.01(2H，d)，11.14(1H，brs).
實施例92-(月桂酰氧基甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(9a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用月桂酰氯(0.37ml)代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(140mg)制備2-(月桂酰氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(190mg，85％)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t)，1.20-1.30(16H，m)，1.44(3H，t)，1.55-1.65(2H，m)，2.35(2H，t)，4.01(3H，s)，4.03(3H，s)，4.50(2H，q)，6.19(2H，s)，7.03(1H，s)，7.65(1H，s).
EIMS m/z 562(M+).
(9b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(9a)中制備的2-(月桂酰氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(172mg)制備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-2-(月桂酰氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(157mg，96％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t)，1.24-1.29(16H，m)，1.27(3H，t)，1.55-1.65(2H，m)，2.38(2H，t)，3.66(3H，s)，3.90(3H，s)，4.34(2H，q)，6.15(1H，s)，6.36(2H，s)，6.50(2H，brs)，6.75(1H，s).
EIMSm/z 532(M+).
(9c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(9b)中制備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(月桂酰氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(150mg)制備標題化合物(95mg，70％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.83(3H，t)，1.15-1.20(16H，m)，1.51(2H，m)，2.41(2H，t)，3.84(3H，s)3.85(3H，s)，6.54(2H，s)，7.18(1H，s)，7.65(1H，s)，11.17(1H，brs).
EIMS m/z 486(M+).
實施例107，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2-(棕櫚酰氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(10a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用棕櫚酰氯(0.49ml)代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(140mg)制備5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2-(棕櫚酰氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(194mg，79％)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t)，1.20-1.30(24H，m)，1.44(3H，t)，1.55-1.59(2H，m)，2.35(2H，t)，4.01(3H，s)，4.03(3H，s)，4.50(2H，q)，6.19(2H，s)，7.03(1H，s)，7.65(1H，s).
EIMS m/z 618(M+).
(10b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(10a)中制備的5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2-(棕櫚酰氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(190mg)制備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(棕櫚酰氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(158mg，88％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t)，1.24-1.29(24H，m)，1.27(3H，t)，1.60-1.65(2H，m)，2.38(2H，t)，3.66(3H，s)，3.91(3H，s)，4.34(2H，q)，6.15(1H，s)，6.36(2H，s)，6.50(2H，brs)，6.76(1H，s).
EIMSm/z 588(M+).
(10c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(10b)中制備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(棕櫚酰氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(155mg)制備標題化合物(117mg，82％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.84(3H，t)，1.14-1.21(24H，m)，1.51(2H，m)，2.41(2H，t)，3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，6.54(2H，s)，7.18(1H，s)，7.65(1H，s)，11.18(1H，brs).
EIMSm/z 542(M+).
實施例112-(4-氯丁酰氧基甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(11a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用4-氯丁酰氯(0.36ml)代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(280mg)制備2-(4-氯丁酰氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(312mg，80％)，為淺黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(3H，t)，2.05-2.14(2H，m)，2.55-2.64(2H，m)，3.55-3.60(2H，m)，4.02(3H，s)，4.03(3H，s)，4.50(2H，q)，6.22(2H，s)，7.03(1H，s)，7.65(1H，s).
EIMSm/z 484(M+).
(11b)以與實施例3(3b)相同的方式，從2-(4-氯丁酰氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(315mg)制備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-2-(4-氯丁酰氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(270mg，91％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24-1.29(3H，m)，2.12(2H，m)，2.60(2H，t)，3.58-3.61(2H，m)，3.65(3H，s)，3.91(3H，s)，4.34(2H，q)，6.15(1H，s)，6.38(2H，s)，6.51(2H，brs)，6.74(1H，s).
EIMS m/z 454(M+).
(11c)以與實施例3(3c)相同的方式，從5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(4-氯丁酰氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(270mg)制備標題化合物(180mg，74％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.03(2H，m)，2.38(2H，t)，3.66(2H，t)，3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，6.54(2H，s)，7.15(1H，s)，7.63(1H，s)，11.14(1H，brs).
EIMS m/z 408(M+).
實施例122-(4-氨基苯甲酰氧基甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(12a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用對硝基苯甲酰氯(223mg)代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(140mg)制備5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2-(4-硝基苯甲酰氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(118mg，56％)，為淺黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(3H，t)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，4.51(2H，q)，6.48(2H，s)，7.06(1H，s)，7.62(1H，s)，8.20(2H，d)，8.30(2H，d).
EIMSm/z 529(M+).
(12b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(12a)中制備的5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2-(4-硝基苯甲酰氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(315mg)制備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-2-(4-氨基苯甲酰氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(100mg，98％)，為黃棕色油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t)，3.54(3H，s)，3.89(3H，s)，4.15(2H，brs)，4.33(2H，q)，6.14(1H，s)，6.40(2H，brs)，6.56(2H，s)，6.56-6.67(2H，m)，6.76(1H，s)，7.83-7.91(2H，m).
EIMSm/z 469(M+).
(12c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(12b)中制備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(4-氨基苯甲酰氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(102mg)制備標題化合物(54mg，59％)，為黃色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，6.21(2H，s)，6.56(2H，d)，6.68(2H，s)，7.16(1H，s)，7.64(1H，s)，7.67(2H，d)，11.14(1H，brs).
EIMSm/z 423(M+).
實施例137，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2-(3-吡啶羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(13a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用亞硫酰氯(0.06ml)代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(140mg)制備2-氯甲基-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(146mg，92％)，為淺黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(3H，t)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，5.98(2H，s)，7.04(1H，s)，7.66(1H，s).
EIMSm/z 398(M+).
(13b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(13a)中制備的2-氯甲基-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(140mg)制備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-氯甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(120mg，93％)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t)，3.66(3H，s)，3.91(3H，s)，4.34(2H，q)，6.15(3H，s)，6.42(2H，brs)，6.73(1H，s).
EIMSm/z 368(M+).
(13c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(13b)中制備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-氯甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯.(114mg)制備2-氯甲基-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(66mg，66％)，為淺黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.84(3H，s)3.85(3H，s)，6.68(2H，s)，7.17(1H，s)，7.64(1H，s)，11.16(1H，brs).
EIMSm/z 322(M+).
(13d)將步驟(13c)中制備的2-氯甲基-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(47mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)。向該溶液中加入四正丁基溴化銨(10.5mg)、煙酸(20mg)和碳酸鉀(34mg)?；旌衔镌?0℃下攪拌1.5小時?；旌衔锓爬浜?，反應溶液用常規(guī)方法進行后處理，分離并純化，得到標題化合物(41mg，67％)，為淺黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，6.83(2H，s)，7.16(1H，s)，7.60(1H，dd)，7.64(1H，s)，8.35(1H，ddd)，8.86(1H，dd)，9.12(1H，d)，11.16(1H，brs).
FABMSm/z 410(M++1).
實施例147，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2-(4-吡啶羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(14a)以與實施例13(13d)相同的方式，但是用異煙酸(24mg)代替煙酸，從步驟(13c)中制備的2-氯甲基-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(52mg)制備標題化合物(30mg，46％)，為淺黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，6.84(2H，s)，7.17(1H，s)，7.64(1H，s)，7.87(2H，d)，8.83(2H，d)，11.18(1H，brs).
FABMSm/z 410(M++1).
實施例152-(1-異丁酰氧基乙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(15a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是分別用乙醛(0.13ml)和亞硫酰氯(0.7ml)代替低聚甲醛和氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(840mg)制備2-(1-氯乙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(736mg，74％)，為淺黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(3H，t)，2.14(3H，d)，4.01(3H，s)，4.03(3H，s)，4.50(2H，q)，6.42(1H，q)，7.06(1H，s)，7.64(1H，s).
LCMS m/z 413(M++1).
(15b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(15a)中制備的2-(1-氯乙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(735mg)制備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(1-氯乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(545mg，80％)，為淺黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t)，2.28(3H，d)，3.65(3H，s)，3.91(3H，s)，4.35(2H，q)，6.15(1H，s)，6.51(2H，brs)，6.6(1H，q)，6.75(1H，s).
LCMSm/z 383(M++1).
(15c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(15b)中制備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(1-氯乙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(540mg)制備2-(1-氯乙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(426mg，90％)，為淺黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20(3H，d)，3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，7.18(1H，s)，7.21(1H，q)，7.65(1H，s)，11.19(1H，s).
FABMSm/z 337(M++1).
(15d)以與實施例13(13d)相同的方式，但是用異丁酸(0.023ml)代替氯甲酸乙酯，從步驟(15c)中制備的2-(1-氯乙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(67mg)制備標題化合物(32mg，41％)，為淺黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(3H，d)，1.10(3H，d)，1.88(3H，d)，2.60-2.67(1H，m)，3.84(3H，s)3.85(3H，s)，7.18(1H，s)，7.23(1H，q)，7.65(1H，s)，11.16(1H，brs).
LCMSm/z 389(M++1).
實施例167，8-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯乙酰氧基甲基)-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(16a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用從對甲氧基苯乙酸(400mg)與亞硫酰氯(0.88ml)制備的酰氯的二氯甲烷溶液代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(210mg)制備5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2-(4-甲氧基苯乙酰氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(210mg，66％)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(3H，t)，3.61(2H，s)，3.79(3H，s)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，4.50(2H，q)，6.20(2H，s)，6.84(2H，d)，7.03(1H，s)，7.14(2H，d)，7.64(1H，s).
LCMSm/z 528(M+).
(16b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(16a)中制備的5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2-(4-甲氧基苯乙酰氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(200mg)制備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(4-甲氧基苯乙酰氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(180mg，95％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.28(3H，t)，3.60(3H，s)，3.64(2H，s)，3.79(3H，s)，3.91(3H，s)，4.35(2H，q)，6.15(1H，s)，6.37(2H，s)，6.50(2H，brs)，6.73(1H，s)，6.84(2H，d)，7.17(2H，d).
LCMSm/z 499(M++1).
(16c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(16b)中制備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(4-甲氧基苯乙酰氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(175mg)制備標題化合物(118mg，75％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.71(3H，s)，3.74(3H，s)，3.85(3H，s)，6.56(2H，s)，6.85(2H，d)，7.18(1H，s)，7.18(2H，d)，7.65(1H，s)，11.17(1H，brs).
LCMSm/z 4 3(M++1).
實施例177，8-二甲氧基-2-(N-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基甲?；跫谆?-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(17a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用氯甲酸對硝基苯基酯(806mg)代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(700mg)制備5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2-(4-硝基苯氧羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(778mg，71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(3H，t)，4.01(3H，s)，4.03(3H，s)，4.52(2H，q)，6.34(2H，s)，7.05(1H，s)，7.40(2H，d)，7.64(1H，s)，8.30(2H，d).
(17b)在冰冷卻下，向步驟(17a)中制備的5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2-(4-硝基苯氧羰基氧甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(83mg)的二氯甲烷(1.5ml)溶液中加入N，N-二甲基乙二胺(0.02ml)?；旌衔飻嚢?小時。反應溶液用常規(guī)方法進行后處理，分離并純化，得到5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2-(N-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基甲?；跫谆?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(64mg，85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(3H，t)，2.21(6H，s)，2.41(2H，t)，3.20-3.30(2H，m)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，4.49(2H，q)，5.49(1H，s)，6.18(2H，s)，7.02(1H，s)，7.65(1H，s).
(17c)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(17b)中制備的5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2-(N-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基甲?；跫谆?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(59mg)制備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(N-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基甲?；跫谆?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(56mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，2.75(6H，s)，3.05-3.15(2H，m)，3.58-3.68(2H，m)，3.67(3H，s)，3.90(3H，s)，4.32(2H，q)，6.15(1H，s)，6.37(2H，s)，6.50(2H，brs)，6.75(1H，s).
FABMS m/z 465(M++1).
(17d)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(17c)中制備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(N-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基甲?；跫谆?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(56mg)制備標題化合物(28mg，56％)，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.77(6H，s)，3.10-3.20(2H，m)，3.35-3.45(2H，m)，3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，6.49(2H，s)，7.20(1H，s)，7.65(1H，s)，7.98(1H，t)，11.16(1H，s).
EIMSm/z 418(M++1).
實施例182-(二乙氧基磷酰氧基甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(18a)以與實施例3(3a)相同的方式，但是用氯磷酸二乙酯(0.12ml)代替氯甲酸乙酯，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(255mg)制備2-(二乙氧基磷酰氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的粗產(chǎn)物(205mg)。
(18b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(18a)中制備的2-(二乙氧基磷酰氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的粗產(chǎn)物(205mg)制備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(二乙氧基磷酰氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的粗產(chǎn)物(186mg)。
(18c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(18b)中制備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(二乙氧基磷酰氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的粗產(chǎn)物(179mg)制備標題化合物(73mg，三步中的產(chǎn)率為41％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20(6H，t)，3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，4.00-4.10(4H，m)，6.41(2H，d)，7.19(1H，s)，7.66(1H，s)，11.18(1H，s).
FABMSm/z 441(M++1).
實施例197，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2-(1-(3-戊氧羰基氧)丙基)-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(19a)在氬氣氛下，將5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(2.1g)和對甲苯磺酸一水合物(23mg)懸浮在二氯甲烷(60ml)中。向該混懸液中加入丙醛(0.48ml)。混合物在室溫下攪拌10分鐘。向其中加入1，1’-羰基二咪唑(1.07g)，混合物在室溫下攪拌10分鐘?；旌衔镉贸Ｒ?guī)方法進行后處理，然后進行分離和純化，得到2-(1-(咪唑羰基氧)丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(2.35g，78％)，為淺黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t)，1.45(3H，t)，2.34-2.46(2H，m)，4.01(3H，s)，4.05(3H，s)，4.50(2H，q)，6.94(1H，t)，7.08(1H，m)，7.09(1H，s)，7.39-7.40(1H，m)，7.60(1H，s)，8.12(1H，m).
(19b)將步驟(19a)中制備的2-(1-(咪唑羰基氧)丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(377mg)溶于甲苯(12ml)。向該溶液中加入3-戊醇(1.6ml)?；旌衔锛訜峄亓?0小時?；旌衔镉贸Ｒ?guī)方法進行后處理，分離并純化，得到5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2-(1-(3-戊氧羰基氧)丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(280mg)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.82-0.99(9H，m)，1.44(3H，t)，1.56-1.79(4H，m)，2.18-2.29(2H，m)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，4.50(2H，q)，4.54-4.60(1H，m)，6.62(1H，t)，7.04(1H，s)，7.62(1H，s).
LCMSm/z 522(M+).
(19c)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(19b)中制備的5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2-(1-(3-戊氧羰基氧)丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(270mg)制備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(1-(3-戊氧羰基氧)丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(185mg，兩步中的產(chǎn)率為50％)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，t)，0.92(3H，t)，0.97(3H，t)，1.28(3H，t)，1.57-1.67(4H，m)，2.30-2.49(2H，m)，3.64(3H，s)，3.90(3H，s)，4.34(2H，q)，4.56-4.62(1H，m)，6.14(1H，s)，6.48(2H，brs)，6.77(1H，t)，6.78(1H，s).
LCMSm/z 493(M++1).
(19d)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(19c)中制備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(1-(3-戊氧羰基氧)丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(180mg)制備標題化合物(135mg，83％)，為淺黃色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.84(3H，t)，0.92(3H，t)，0.98(3H，t)，1.55-1.67(4H，m)，2.39-2.50(2H，m)，4.00(3H，s)，4.05(3H，s)，4.60(1H，quintet)，6.75(1H，s)，6.92(1H，t)，7.88(1H，s)，9.54(1H，s).
LCMSm/z 447(M+).
實施例202-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(20a)在氬氣氛下，將5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(1.07g)和對甲苯磺酸一水合物(53mg)懸浮在二氯甲烷(10ml)中。向該混懸液中加入異丁醛(330mg)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5分鐘。向其中加入1，1’-羰基二咪唑(744mg)和二氯甲烷(5.0ml)，混合物在室溫下攪拌25分鐘。向其中加入異丙醇(920mg)，混合物在室溫下攪拌3小時，然后回流21小時?；旌衔镉贸Ｒ?guī)方法進行后處理，分離并純化，得到2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(520mg，34％)，為淺黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ0.72(3H，d)，1.05(3H，d)，1.25(3H，d)，1.28(3H，d)，1.44(3H，t)，2.56(1H，m)，4.00(3H，s)，4.08(3H，s)，4.49(2H，q)，4.85(1H，m)，6.35(1H，d)，7.06(1H，s)，7.62(1H，s).
(20a’)將5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(50g)懸浮在乙酸乙酯(500ml)中。在25℃氮流下，向該混懸液中加入異丁醛(20ml)?；旌衔镌谠摐囟认聰嚢?0分鐘。
下面，向其中加入碘化鈉(21.4g)和碳酸鉀(78.9g)。進一步向其中加入50ml氯甲酸異丙酯，在攪拌的同時使反應在60℃下進行45小時。
向反應溶液中加入乙酸乙酯(100ml)。混合物用750ml水洗滌兩次，然后用20％氯化鈉水溶液(500ml)洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。
殘余物用含水甲醇結(jié)晶，得到2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(70.2g，96.7％)。該化合物的1H-NMR譜與步驟(2a)中制備的化合物相同。
(20a”)將5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(5.00g)懸浮在乙酸乙酯(50ml)中。在25℃氮流下，向該混懸液中加入碳酸1-氯-2-甲基丙基異丙酯(8.34g)、碘化鈉(2.14g)和碳酸鉀(7.89g)。在攪拌的同時使反應在60℃下進行96小時。
向反應溶液中加入乙酸乙酯(10ml)。混合物用水(75ml)洗滌兩次，然后用20％氯化鈉水溶液(50ml)洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。
殘余物用硅膠柱色譜法純化(正己烷/乙酸乙酯)，得到2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(0.89g，12.3％)。該化合物的1H-NMR譜與步驟(20a)中制備的化合物相同。
(20b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(20a)中制備的2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(520mg)制備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(485mg，99％)，為淺黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d)，1.14(3H，d)，1.26(3H，d)，1.28(3H，t)，1.31(3H，d)，2.75(1H，m)，3.81(3H，s)，3.90(3H，s)，4.34(2H，q)，4.86(1H，m)，6.14(1H，s)，6.49(2H，brs)，6.51(1H，d)，6.77(1H，s).
(20c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(20b)中制備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(485mg)制備標題化合物(273mg，62％)，為淺黃色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d)，1.15(3H，d)，1.25(3H，d)，1.31(3H，d)，2.80(1H，m)，4.00(3H，s)，4.05(3H，s)，4.86(1H，m)，6.68(1H，d)，6.73(1H，s)，7.88(1H，s)，9.47(1H，brs).
LCMSm/z 433(M++1).
實施例21
2-(乙酰氧基甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(21a)以與實施例19(a)相同的方式，但是分別用低聚甲醛(45mg)和乙酸酐(0.3ml)代替丙醛和1，1’-羰基二咪唑，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(525mg)制備2-(乙酰氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(6 18mg，98％)，為淺黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(3H，t)，2.12(3H，s)，4.01(3H，s)，4.03(3H，s)，4.50(2H，q)，6.19(2H，s)，7.04(1H，s)，7.65(1H，s).
EIMSm/z 422(M+).
(21b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(21a)中制備的2-(乙酰氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(610mg)制備2-(乙酰氧基甲基)-5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(510mg，90％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t)，2.15(3H，s)，3.66(3H，s)，3.91(3H，s)，4.34(2H，q)，6.15(1H，s)，6.35(2H，s)，6.50(2H，brs)，6.75(1H，s).
EIMSm/z 392(M+).
(21c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(21b)中制備的2-(乙酰氧基甲基)-5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(492mg)制備標題化合物(360mg，84％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.12(3H，s)，3.83(3H，s)，3.84(3H，s)，6.52(2H，s)，7.14(1H，s)，7.63(1H，s)，11.2(1H，brs).
EIMSm/z 346(M+).
實施例222-(異丁酰氧基甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜
(22a)以與實施例19(19a)相同的方式，但是分別用低聚甲醛(12mg)和異丁酸酐(0.17ml)代替丙醛和1，1’-羰基二咪唑，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(140mg)制備2-(異丁酰氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(178mg，99％)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.15(3H，d)，1.21(3H，d)，1.45(3H，t)，2.57-2.68(1H，m)，4.01(3H，s)，4.03(3H，s)，4.50(2H，q)，6.20(2H，s)，7.03(1H，s)，7.65(1H，s).
(22b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(22a)中制備的2-(異丁酰氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(610mg)制備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(異丁酰氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(510mg，90％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18(6H，d)，1.28(3H，t)，2.61-2.66(1H，m)，3.65(3H，s)，3.90(3H，s)，4.34(2H，q)，6.15(1H，s)，6.36(2H，s)，6.50(2H，brs)，6.75(1H，s).
EIMSm/z 420(M+).
(22c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(22b)中制備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-2-(異丁酰氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(492mg)制備標題化合物(360mg，84％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(6H，d)，2.62-2.69(1H，m)，3.84(3H，s)3.85(3H，s)，6.54(2H，s)，7.18(1H，s)，7.64(1H，s)，11.16(1H，brs).
EIMSm/z 374(M+).
實施例232-(正丁酰氧基甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(23a)以與實施例19(19a)相同的方式，但是分別用低聚甲醛(12mg)和丁酸酐(0.13ml)代替丙醛和1，1’-羰基二咪唑，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(140mg)制備2-(正丁酰氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(178mg，99％)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，t)，1.44(3H，t)，1.61-1.71(2H，m)，2.44(2H，t)，4.01(3H，s)，4.03(3H，s)，4.50(2H，q)，6.20(2H，s)，7.03(1H，s)，7.65(1H，s).
EIMSm/z 450(M+).
(23b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(23a)中制備的2-(正丁酰氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(160mg)制備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-2-(正丁酰氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(126mg，83％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t)，1.27(3H，t)，1.64-1.70(2H，m)，2.37(2H，t)，3.65(3H，s)，3.91(3H，s)，4.34(2H，q)，6.15(1H，s)，6.36(2H，s)，6.50(2H，brs)，6.75(1H，s).
EIMSm/z 420(M+).
(23c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(23b)中制備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(正丁酰氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(120mg)制備標題化合物(86mg，80％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.87(3H，t)，1.51-1.60(2H，m)，2.43(2H，t)，3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，6.54(2H，s)，7.17(1H，s)，7.64(1H，s)，11.2(1H，brs).
EIMSm/z 374(M+).
實施例242-(3-羧基丙酰氧基甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(24a)以與實施例19(19a)相同的方式，但是分別用低聚甲醛(15mg)和從琥珀酸一芐基酯(520mg)與亞硫酰氯(0.91ml)制備的酰氯的二氯甲烷溶液代替丙醛和1，1’-羰基二咪唑，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(175mg)制備2-(3-(芐氧羰基)丙酰氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(148mg，58％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(3H，t)，2.69(4H，s)，3.99(3H，s)，4.02(3H，s)，4.49(2H，q)，5.11(2H，s)，6.19(2H，s)，7.03(1H，s)，7.30-7.40(5H，m)，7.63(1H，s).
(24b)以與實施例3(3b)和3(3c)相同的方式，從步驟(24a)中制備的2-(3-(芐氧羰基)丙酰氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(100mg)制備標題化合物(7mg，26％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.60(4H，m)，3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，6.54(2H，s)，7.17(1H，s)，7.64(1H，s)，11.16(1H，s)，12.54(1H，brs).
FABMSm/z 405(M++1).
實施例252-(環(huán)己羰基氧甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(25a)以與實施例19(19a)相同的方式，但是分別用低聚甲醛(15mg)和環(huán)己羰基氯(0.54ml)代替丙醛和1，1’-羰基二咪唑，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(175mg)制備2-(環(huán)己羰基氧甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(416mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20-2.00(10H，m)，1.44(3H，t)，2.35(1H，m)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，4.49(2H，q)，6.19(2H，s)，7.03(1H，s)，7.65(1H，s).
FABMSm/z 491(M++1).
(25b)以與實施例3(3b)和3(3c)相同的方式，從步驟(25a)中制備的2-(環(huán)己羰基氧甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(200mg)制備標題化合物(32mg，18％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.16-1.90(10H，m)，2.45(1H，m)，3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，6.51(2H，s)，7.16(1H，s)，7.64(1H，s)，11.15(1H，s).
FABMSm/z 415(M++1).
實施例267，8-二甲氧基-2-(3-甲氧基戊-3-基)-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(26a)向3-戊酮(3.1ml)與原甲酸三甲酯(3.3ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(20mg)。混合物在攪拌的同時加熱一小時。將該溶液(4ml)加入到5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(140mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢枰恍r，然后向其中加入三乙胺(0.05ml)。混合物用常規(guī)方法進行后處理，進行分離和純化，得到5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2-(3-甲氧基戊-3-基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(140mg，78％)，為黃色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.75-0.79(6H，m)，1.45(3H，t)，2.19-2.25(4H，m)，2.97(3H，s)，4.01(3H，s)，4.04(3H，s)，4.49(2H，q)，7.10(1H，s)，7.60(1H，s).
FABMSm/z 451(M++1).
(26b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(26a)中制備的5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2-(3-甲氧基戊-3-基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(130mg)制備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-2-(3-甲氧基戊-3-基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(110mg，91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(6H，t)，1.26(3H，t)，2.33-2.45(4H，m)，3.13(3H，s)，3.61(3H，s)，3.90(3H，s)，4.33(2H，q)，6.15(1H，s)，6.49(2H，brs)，6.74(1H，s).
FABMSm/z 421(M++1).
(26c)在氬氣氛下，將5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-2-(3-甲氧基戊-3-基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(80mg)溶于異丙醇(1.5ml)。向該溶液中加入叔丁醇鉀(25mg)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5分鐘?；旌衔镉贸Ｒ?guī)方法進行后處理，進行分離和純化，得到標題化合物(35mg，49％)，為黃色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(6H，t)，2.42(2H，q)，2.53(2H，q)，3.13(3H，s)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，6.66(1H，s)，7.90(1H，s)，9.14(1H，brs).
FABMS m/z 374(M+).
實施例272-(4-乙氧基庚-4-基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(27a)在氬氣氛下，將5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(140mg)和對甲苯磺酸一水合物(2mg)懸浮在二氯甲烷(2ml)中。向該混懸液中加入4-庚烷(0.14ml)和原甲酸三乙酯(0.17ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。進一步向其中加入對甲苯磺酸一水合物(4.5mg)。混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用常規(guī)方法進行后處理，進行分離和純化，得到2-(4-乙氧基庚-4-基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(160mg，82％)，為黃色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(6H，t)，1.00-1.15(2H，m)，1.04(3H，t)，1.26-1.28(2H，m)，1.44(3H，t)，2.05-2.21(4H，m)，3.10(2H，q)，4.01(3H，s)，4.04(3H，s)，4.48(2H，q)，7.08(1H，s)，7.61(1H，s).
EIMSm/z 492(M+).
(27b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(27a)中制備的2-(4-乙氧基庚-4-基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(190mg)制備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(4-乙氧基庚-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(160mg，90％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(6H，t)，1.10-1.19(2H，m)，1.11(3H，t)，1.25(3H，t)，1.35-1.38(2H，m)，2.24-2.42(4H，m)，3.25(2H，q)，3.61(3H，s)，3.90(3H，s)，4.32(2H，q)，6.15(1H，s)，6.50(2H，brs)，6.74(1H，s).
EIMSm/z 462(M+).
(27c)以與實施例26(26c)相同的方式，從步驟(27b)中制備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(4-乙氧基庚-4-基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(143mg)制備標題化合物(75mg，60％)，為黃色晶體粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(6H，t)，1.11-1.19(2H，m)，1.13(3H，t)，1.34-1.43(2H，m)，2.30-2.38(2H，m)，2.44-2.52(2H，m)，3.28(2H，q)，4.00(3H，s)，4.05(3H，s)，6.80(1H，s)，7.90(1H，s)，9.68(1H，brs).
FABMSm/z 417(M++1).
實施例282-(乙氧基甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(28a)在氬氣氛下，將5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(210mg)和對甲苯磺酸一水合物(62mg)懸浮在二氯甲烷(5ml)中。向該混懸液中加入二乙氧基甲烷(0.5ml)?；旌衔镌?0℃下攪拌2小時?；旌衔镉贸Ｒ?guī)方法進行后處理，進行分離和純化，得到2-(乙氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(242mg，99％)，為黃色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t)，1.45(3H，t)，3.55(2H，q)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，4.49(2H，q)，5.62(2H，s)，7.05(1H，s)，7.64(1H，s).
EIMSm/z 408(M+).
(28b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(28a)中制備的2-(乙氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(220mg)制備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(乙氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(178mg，88％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t)，1.26(3H，t)，3.63(3H，s)，3.70(2H，q)，3.90(3H，s)，4.43(2H，q)，5.78(2H，s)，6.15(1H，s)，6.50(2H，brs)，6.73(1H，s).
EIMSm/z 378(M+).
(28c)以與實施例26(26c)相同的方式，從步驟(28b)中制備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-2-(乙氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(142mg)制備標題化合物(116mg，92％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12(3H，t)，3.64(2H，q)，3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，5.94(2H，s)，7.13(1H，s)，7.65(1H，s)，11.2(1H，brs).
EIMSm/z 332(M+).
實施例292-(異丙氧基甲基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(29a)以與實施例19(19a)相同的方式，但是分別用低聚甲醛(42mg)和異丙醇(0.092ml)代替丙醛和1，1’-羰基二咪唑，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(210mg)制備2-(異丙氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(215mg，85％)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(6H，d)，1.45(3H，t)，3.74-3.80(1H，m)，4.00(3H，s)，4.03(3H，s)，4.49(2H，q)，5.63(2H，s)，7.04(1H，s)，7.64(1H，s).
EIMSm/z 422(M+).
(29b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(29a)中制備的2-(異丙氧基甲基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(200mg)制備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(異丙氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(190mg)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(6H，d)，1.26(3H，t)，3.63(3H，s)，3.80-3.90(1H，m)，3.90(3H，s)，4.43(2H，q)，5.80(2H，s)，6.16(1H，s)，6.50(2H，brs)，6.72(1H，s).
EIMSm/z 392(M+).
(29c)以與實施例26(26c)相同的方式，從步驟(29b)中制備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(異丙氧基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(180mg)制備標題化合物(110mg，70％)，為黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12(6H，d)，3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，3.93-3.95(1H，m)，5.96(2H，s)，7.18(1H，s)，7.66(1H，s)，11.1(1H，brs).
EIMSm/z 346(M+).
實施例302-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-7，8-二甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(30a)以與實施例19(19a)相同的方式，但是用異丁醛(0.078ml)代替丙醛，從5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例2)(280mg)制備2-(1-(1-咪唑羰基氧)-2-甲基丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(252mg，61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.82(3H，d)，1.12(3H，d)，1.44(3H，t)，2.64-2.81(1H，m)，4.01(3H，s)，4.04(3H，s)，4.50(2H，q)，6.67(1H，d)，7.08(2H，m)，7.41(1H，s)，7.59(1H，s)，8.14(1H，m).
LCMSm/z 517(M++1).
(30b)以與實施例19(19b)相同的方式，但是用1，3-二乙氧基-2-丙醇(0.6ml)代替3-戊醇，從步驟(30a)中制備的2-(1-(1-咪唑羰基氧)-2-甲基丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(325mg)制備2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(165mg，44％)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.71(3H，d)，1.08-1.25(9H，m)，1.45(3H，t)，2.49-2.61(1H，m)，3.38-3.63(8H，m)，4.01(3H，s)，4.04(3H，s)，4.50(2H，q)，4.92-4.94(1H，m)，6.38(1H，d)，7.06(1H，s)，7.62(1H，s).
LCMSm/z 597(M++1).
(30c)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(30b)中制備的2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(240mg)制備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(177mg，78％)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d)，1.08-1.21(9H，m)，1.29(3H，t)，2.75-2.81(1H，m)，3.40-3.72(11H，m)，3.91(3H，s)，4.34(2H，q)，4.92-4.97(1H，m)，6.15(1H，s)，6.50(2H，brs)，6.54(1H，d)，6.79(1H，s).
LCMSm/z 567(M++1).
(30d)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(30c)中制備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(180mg)制備標題化合物(65mg，40％)，為黃色晶體粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，t)，1.09(3H，t)，1.16-1.19(6H，m)，2.75-2.85(1H，m)，3.38-3.66(8H，m)，4.00(3H，s)，4.04(3H，s)，4.88-4.93(1H，m)，6.68(1H，s)，6.70(1H，d)，7.88(1H，s)，9.31(1H，s).
FABMSm/z 521(M++1).
實施例317，8-二甲氧基-2-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(31a)以與實施例19(19b)相同的方式，但是用二甘醇一甲醚(3.6ml)代替3-戊醇并加入三氟乙酸(3.8ml)，從步驟(30a)中制備的2-(1-(1-咪唑羰基氧)-2-甲基丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(13.0g)制備2-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(8.82g，52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.72(3H，d)，1.07(3H，d)，1.44(3H，t)，2.50-2.65(1H，m)，3.36(3H，s)，3.50-3.55(2H，m)，3.60-3.65(2H，m)，3.65-3.75(2H，m)，4.01(3H，s)，4.04(3H，s)，4.20-4.35(2H，m)，4.49(2H，q)，6.35(1H，d)，7.07(1H，s)，7.62(1H，s).
(31b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(31a)中制備的2-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(1.15g)制備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(1.14g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d)，1.15(3H，d)，1.29(3H，t)，2.70-2.85(1H，m)，3.36(3H，s)，3.50-3.55(2H，m)，3.60-3.65(2H，m)，3.64(3H，s)，3.69-3.75(2H，m)，3.90(3H，s)，4.35(2H，q)，4.20-4.40(2H，m)，6.14(1H，s)，6.49(2H，s)，6.53(1H，d)，6.78(1H，s).
(31c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(31b)中制備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-2-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(1.11g(原文為“1.11mg——譯者注))制備標題化合物(750mg，75％)，為淺黃色晶體粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，d)，1.17(3H，d)，2.75-2.90(1H，m)，3.35(3H，s)，3.50-3.55(2H，m)，3.60-3.65(2H，m)，3.71(2H，t)，4.00(3H，s)，4.07(3H，s)，4.26(1H，dt)，4.34(1H，dt)，6.68(1H，d)，6.85(1H，s)，7.88(1H，s)，9.94(1H，s).
實施例322-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-8-異丙氧基-7-甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜(32a)以與合成例2相同的方式，從4-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(合成例3，b-1)和5-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(合成例3，b-2)的1∶1混合物(2.49g)制備5-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(1.47g，78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，d)，4.00(3H，s)，4.47(2H，q)，4.65-4.80(1H，m)，7.00(1H，s)，7.66(1H，s).
(32b)在-20℃下，向步驟(32a)中制備的5-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(1.14g)的二氯甲烷(17ml)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(57mg)和異丁醛(0.41ml)?；旌衔镌谠摐囟认聰嚢枰恍r。向反應溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(732mg)。一小時后，進一步向其中加入1，3-二乙氧基-2-丙醇(4.70ml)。將反應溶液冷卻至-30℃。向其中加入三氟乙酸(0.70ml)。使溫度升至室溫，然后攪拌25小時。在冰冷卻下，向反應溶液中加入0.5M鹽酸以終止反應，然后進行分離。有機層用7％碳酸氫鈉水溶液洗滌五次。在減壓下蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入二乙醚和水。分離后的有機層連續(xù)用水洗滌兩次、用0.5M鹽酸洗滌、用水洗滌兩次、然后用20％鹽水洗滌。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-5-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的粗產(chǎn)物(1.15g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.71(3H，d)，1.07(3H，d)，1.10(3H，t)，1.15(3H，t)，1.41-1.47(9H，m)，2.54-2.65(1H，m)，3.40-3.64(8H，m)，4.01(3H，s)，4.49(2H，q)，4.68-4.76(1H，m)，4.90-4.96(1H，m)，6.39(1H，d)，7.03(1H，s)，7.61(1H，s).
EIMSm/z 624(M+).
(32b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(32a)中制備的2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-5-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(1.12g)制備5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(1.08g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d)，1.13(3H，t)，1.18(3H，t)，1.23(6H，2d)，1.26(3H，t)，1.49(3H，d)，2.73-2.82(1H，m)，3.40-3.68(8H，m)，4.09-4.17(1H，m)，4.33(2H，q)，4.93-5.00(1H，m)，6.13(1H，s)，6.46(2H，s)，6.56(1H，d)，6.83(1H，s).
EIMSm/z 594(M+).
(32c)以與實施例3(3c)相同的方式，從步驟(32b)中制備的5-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲?；?-2-(1-(1，3-二乙氧基-2-丙氧羰基氧)-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(1.08g)制備標題化合物(634mg，兩步中的產(chǎn)率為65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d)，1.08(3H，t)，1.17(3H，d)，1.18(3H，t)，1.42(6H，d)，2.78-2.90(1H，m)，3.36-3.66(8H，m)，4.03(3H，s)，4.68-4.79(1H，m)，4.90-5.00(1H，m)，6.70(1H，d)，6.79(1H，s)，7.90(1H，s)，9.74(1H，s).
EIMSm/z 548(M+).
實施例338-異丙氧基-2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4(5H)，10-二酮基-2H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮雜
(33a)在室溫氬氣氛下，向步驟(32a)中制備的5-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲?；?-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(8.01g)的丙酮(150ml)溶液中按順序加入異丁醛(2.9ml)、碘化鈉(3.18g)、碳酸鉀(11.69g)和氯甲酸異丙酯(7.2ml)?；旌衔镌谠摐囟认聰嚢?9.5小時。向反應混合物中加入水以終止反應?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?。有機層用20％鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑。所得混合物用硅膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-5-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲?；?-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(10.12g，89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.72(3H，d)，1.05(3H，d)，1.26(3H，d)，1.28(3H，d)，1.44(3H，t)，2.57(1H，m)，4.00(3H，s)，4.49(2H，q)，4.72(1H，m)，4.85(1H，sept.)，6.36(1H，d)，7.01(1H，s)，7.60(1H，s).
TSPMS537(M++1).
(33b)以與實施例3(3b)相同的方式，從步驟(33a)中制備的2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-5-(5-異丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(10.12g)制備5-(2-氨基-5-異丙氧基-4-甲氧基苯甲?；?-2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d)，1.15(3H，d)，1.22(6H，d)，1.2-1.4(9H，m)，2.76(1H，d)，3.87(3H，s)，4.10(1H，m)，4.30(2H，m)， 4.88(1H，sept.)，6.13(1H，s)，6.53(1H，d)，6.81(1H，s).
TSPMS507(M++1).
(33c)在90℃氬氣氛下，將步驟(33b)中制備的5-(2-氨基-5-異丙氧基-4-甲氧基苯甲?；?-2-(1-異丙氧羰基氧-2-甲基丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的乙酸(100ml)溶液攪拌3.5小時。濃縮反應混合物。向濃縮液中加入甲苯，然后再次濃縮溶液。濃縮液用二氯甲烷萃取，然后用7％碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用10％鹽水洗滌一次。濃縮有機層。蒸發(fā)溶劑。所得混合物用異丙醇洗滌兩次，用柱色譜法純化(氯仿/乙酸乙酯)，得到標題化合物(4.02g，兩步中的產(chǎn)率為45％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，s)，1.16(3H，d)，1.26(3H，d)，1.31(3H，d)，1.42(6H，d)，2.81(1H，m)，4.03(3H，s)，4.74(1H，sept.)，4.86(1H，sept.)，6.68(1H，d)，6.76(1H，s)，7.90(1H，s)，9.64(1H，brs).
FABMS461(M++1).
實施例1至33的標題化合物分別具有下列化學式。
表1 實施例 R31(或R32) R32(或R31) Q1 HCH3OCO2CH(CH3)22 HH OCOC(CH3)3
表2 實施例R42R31(或R32) R32(或R31)R333 OCH3H H CH2CH34 OCH3H H CH2CH(CH3)25 OCH3H H (CH2)5CH36 OCH3H H (CH2)3CH37 OCH3H H CH(CH3)217a OCH3H H C6H4NO2-p19OCH3H CH2CH3CH(CH2CH3)220OCH3H CH(CH3)2CH(CH3)230OCH3H CH(CH3)2CH(CH2OCH2CH3)231OCH3H CH(CH3)2(CH2CH2O)2CH332OCH(CH3)2H CH(CH3)2CH(CH2OCH2CH3)233OCH(CH3)2H CH(CH3)2CH(CH3)2
表3 實施例R31(R32)R32(R31) R348 H H C6H59 H H (CH2)10CH310 H H (CH2)14CH311 H H (CH2)3Cl12 H H C6H4NH2-p13 H H 14 H H 15 H CH3CH(CH3)216 H H CH2C6H4OCH3-p21 H H CH322 H H CH(CH3)223 H H (CH2)2CH324 H H (CH2)2CO2H25 H H
表4 實施例R31(R32) R32(R31) Q13c H H Cl15c H CH3Cl17 H H OCONH((CH2)2N(CH3)2)18 H H OPO(OCH2CH3)226 CH2CH3CH2CH3OCH327 (CH2)2CH3(CH2)2CH3OCH2CH328 H H OCH2CH329 H H OCH(CH3)2
制劑例1片劑的制備將實施例20化合物(50.0g)、乳糖(139.0g)、羥丙基纖維素(HPC-SL6.0g)、羧甲基纖維素鈣(4.0g)和純凈水(9.0g)彼此充分混合。混合物造粒，干燥，并進行粒徑調(diào)整。加入硬脂酸鎂(1.0g)，與顆粒充分混合，然后壓片，制得每片含有50mg實施例20化合物的片劑。
制劑例2細粒的制備將實施例20化合物(50.0g)、乳糖(420g)、羥丙基纖維素(HPC-SL15g)、羧甲基纖維素鈣(10g)和純凈水(30g)彼此充分混合?；旌衔镌炝?，干燥，進行粒徑調(diào)整，并過篩。加入硬脂酸鎂(5.0g)，與之充分混合，制得每g制劑含有100mg實施例20化合物的細粒。
藥理試驗例將合成例1化合物、實施例7化合物和實施例20化合物懸浮或溶解在0.5％甲基纖維素水溶液中。所得溶液以等摩爾量對狗和大鼠口服給藥。給藥后，用HPLC定量測定每只動物個體血漿所含有的各化合物的量。結(jié)果總結(jié)在表5中。利用藥物血漿水平對時間曲線下的面積(AUC)測定各樣本中的吸收。結(jié)果，在狗中作為前體藥物的實施例7和20化合物所得AUC比作為活化體的合成例1化合物高3至4倍，在大鼠中前者比后者高3至7倍。
表5

單次給藥的急性毒性試驗將實施例20化合物均勻懸浮在0.5％甲基纖維素水溶液中。將混懸液強制對ICR雄性小鼠(5周齡)口服給藥。結(jié)果，在2g/kg實施例20化合物的劑量下，全部小鼠存活，沒有異常。
權(quán)利要求
1.由式(II)代表的化合物或其鹽或溶劑化物 其中R1代表氫原子或C1-4烷基；R2、R5相同或不同，表示氫原子、C1-4烷基或甲氧基；R3和R4相同或不同，代表下列(a)至(n)的任意一種(a)氫原子；(b)羥基；(c)甲?；?；(d)可以被鹵原子取代的C1-12烷基；(e)具有一個或多個碳-碳雙鍵的C2-12烯基，并且可以被下列基團取代(1)鹵原子，(2)氰基，(3)-COR9，其中R9代表C1-6烷基，(4)-COOR10，其中R10代表氫原子或C1-6烷基，(5)-CONR11R12，其中R11和R12可以相同或不同，代表(i)氫原子，(ii)被下列基團取代的C1-6烷基被C1-4烷基取代的氨基、可選被C1-4烷基取代的苯基，后者C1-4烷基被含有兩個氮原子的飽和五至七元雜環(huán)取代，該雜環(huán)被C1-4烷基取代，(iii)被羧基取代的苯基，或(iv)不飽和五或六元雜環(huán)，(6)不飽和六元雜環(huán)，它可以被C1-4烷基取代，或者可以構(gòu)成異喹啉基；(f)可以被下列基團取代的C1-12烷氧基(1)羥基，(2)氰基，(3)苯基，(4)C1-4烷氧基，(5)苯氧基，(6)可以被C1-4烷基取代的氨基，(7)-COR13，其中R13代表C1-6烷基、被鹵原子或C1-4烷氧基取代的苯基、或苯基C1-4烷基，(8)-COOR14，其中R14代表氫原子或C1-6烷基，(9)-CONR15R16，其中R15和R16可以相同或不同，代表氫原子或可以被不飽和六元雜環(huán)取代的C1-6烷基，或(10)可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代的飽和六元雜環(huán)；(g)-CH＝N-OR16，其中R16代表氫原子、C1-6烷基、苯基C1-4烷基、或苯基；(h)-(CH2)mOR17，其中m是1至4的整數(shù)，R17代表C1-6烷基、；(i)-(CH2)j-COOR19，其中j是0至4的整數(shù)，R19代表C1-6烷基；(j)-(CH2)p-NR20R21，其中p是1至4的整數(shù)，R20和R21可以相同或不同，代表(1)氫原子，(2)可以被氨基取代的C1-6烷基，該氨基可選被C1-4烷基取代，(3)苯基C1-4烷基，(4)-COR22，其中R22代表可以被羧基取代的C1-4烷基，或(5)-SO2R23，其中R23代表C1-4烷基或可以被鹵原子取代的苯基；(k)-(CH2)q-CONR24R26，其中q是0至4的整數(shù)，R24和R25可以相同或不同，代表氫原子、不飽和六元雜環(huán)、或可以被不飽和六元雜環(huán)取代的C1-6烷基，或者R24和R25可以與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成飽和六元雜環(huán)，該雜環(huán)可以進一步與另一個環(huán)構(gòu)成稠合的二環(huán)；(l)-NR26R27，其中R26和R27可以相同或不同，代表氫原子或-COR28，其中R28代表C1-6烷基、或是被C1-4烷基或C1-6烷氧基取代的苯基，該C1-6烷氧基被苯基取代；R31和R32可以相同或不同，代表氫原子或C1-6烷基；Q代表選自下列(i)至(iv)的基團或鹵原子或C1-6烷氧基 其中R33代表被可以被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，和被C1-6烷氧基或硝基取代的苯基，R34代表可以被下列基團取代的C1-16烷基鹵原子，羧基，或者被C1-6烷氧基取代的苯基，可以被氨基取代的苯基，或不飽和六元雜環(huán)，R35代表氫原子，R36二C1-4烷基取代的氨基取代的C1-6烷基，R37和R38可以相同或不同，代表C1-6烷基，R51代表硝基或氨基，R52代表氫原子或羧基保護基團，但是基團-CR31R32Q不代表被鹵原子或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，是由式(II’)代表的化合物或其鹽或溶劑化物 其中Q、R2至R5、R31、R32、R51和R52定義同權(quán)利要求1。
3.由式(VI)代表的化合物或其鹽或溶劑化物 其中Q、R2至R5、R31、R32和R52定義同權(quán)利要求1。
4.權(quán)利要求3的化合物，是由式(VI’)代表的化合物或其鹽或溶劑化物 其中Q、R2至R5、R31、R32和R52定義同權(quán)利要求1。
5.由式(VII)代表的化合物或其鹽或溶劑化物 其中R2至R5和R52定義同權(quán)利要求1。
6.由式(VIII)代表的化合物或其鹽或溶劑化物 其中R61代表三唑保護基團，R2至R5和R52定義同權(quán)利要求1。
7.用于制備由式(IIa’)代表的化合物的方法， 其中Q代表如權(quán)利要求1所定義的基團(i)，R2至R5、R31、R32和R52定義同權(quán)利要求1，該方法包括下列步驟(1)使由式(V)代表的化合物 其中R2至R5和R52定義同權(quán)利要求1，與由R31R32C＝O代表的化合物反應，其中R31和R32定義同權(quán)利要求1；(2)使步驟(1)中制得的化合物與由R71-C(＝O)-R72代表的化合物反應，其中R71和R72各自獨立地代表氯原子、4-硝基苯基或1-咪唑基；和(3)使步驟(2)中制得的化合物與由R33OH代表的化合物反應，其中R33定義同權(quán)利要求1。
8.用于制備由式(IIa’)代表的化合物的方法， 其中Q代表如權(quán)利要求1所定義的基團(i)，R2至R5、R31、R32和R52定義同權(quán)利要求1，該方法包括下列步驟(1)使由式(V)代表的化合物 其中R2至R5和R52定義同權(quán)利要求1，與由R31R32C＝O代表的化合物反應，其中R31和R32定義同權(quán)利要求1；和(2)在一種堿金屬碳酸鹽和一種堿金屬碘化物的存在下，使步驟(1)中制得的化合物與由HalCOOR33代表的化合物反應，其中Hal代表鹵原子，R33定義同權(quán)利要求1。
9.用于制備由式(IIa’)代表的化合物的方法， 其中Q代表如權(quán)利要求1所定義的基團(i)，R2至R5、R31、R32和R52定義同權(quán)利要求1，該方法包括下列步驟在一種無機堿和一種堿金屬碘化物的存在下，使由式(V)代表的化合物 其中R2至R5和R52定義同權(quán)利要求1，與由式(IV)代表的化合物反應， 其中Hal代表鹵原子，Q代表如權(quán)利要求1所定義的基團(i)，R31和R32定義同上。
10.用于制備由式(VI’)代表的化合物的方法， 其中Q代表如權(quán)利要求1所定義的基團(i)，R2至R5、R31、R32和R52定義同權(quán)利要求1，該方法包括下列步驟(1)使由式(VII)代表的化合物 其中R2至R5和R52定義同權(quán)利要求1，與由R31R32C＝O代表的化合物反應，其中R31和R32定義同權(quán)利要求1；(2)使步驟(1)中制得的化合物與由R71-C(＝O)-R72代表的化合物反應，其中R71和R72各自獨立地代表氯原子、4-硝基苯基或1-咪唑基；和(3)使步驟(2)中制得的化合物與由R33OH代表的化合物反應，其中R33定義同權(quán)利要求1。
11.用于制備由式(VI’)代表的化合物的方法， 其中Q代表如權(quán)利要求1所定義的基團(i)，R2至R5、R31、R32和R52定義同權(quán)利要求1，該方法包括下列步驟(1)使由式(VII)代表的化合物 其中R2至R5和R52定義同權(quán)利要求1，與由R31R32C＝O代表的化合物反應，其中R31和R32定義同權(quán)利要求1；和(2)在一種堿金屬碳酸鹽和一種堿金屬碘化物的存在下，使步驟(1)中制得的化合物與由HalCOOR33代表的化合物反應，其中Hal代表鹵原子，R33定義同權(quán)利要求1。
12.用于制備由式(VI’)代表的化合物的方法， 其中Q代表如權(quán)利要求1所定義的基團(i)，R2至R5、R31、R32和R52定義同權(quán)利要求1，該方法包括下列步驟在一種無機堿和一種堿金屬碘化物的存在下，使由式(VII)代表的化合物 其中R2至R5和R52定義同權(quán)利要求1，與由式(IV)代表的化合物反應， 其中Hal代表鹵原子，Q代表如權(quán)利要求1所定義的基團(i)，R31和R32定義同上。
13.用于制備由式(VIII)代表的化合物的方法， 其中R2至R5、R52和R61定義同權(quán)利要求1和6，該方法包括下列步驟(a)使由式(IX)代表的化合物 其中R2至R5和R52定義同權(quán)利要求1，與由式(X)代表的化合物反應，R61-N3(X)其中R61定義同權(quán)利要求6，或者(b)使由式(XII)代表的化合物 其中M代表鋰、氯化鎂、溴化鎂、碘化鎂、溴化鋅、碘化鋅、溴化鎘、碘化鎘、或銅，R2至R5定義同權(quán)利要求1，與由式(XIII)代表的化合物反應， 其中R52和R61定義同權(quán)利要求1和6。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，進一步包括下列步驟在步驟(a)中的由式(IX)代表的化合物與由式(X)代表的化合物反應之前，使由式(XI)代表的化合物脫氫， 其中R2至R5和R52定義同權(quán)利要求1，制得由式(IX)代表的化合物。
15.用于制備由式(XV)代表的化合物的方法， 其中R2至R5、R52和R61定義同權(quán)利要求1和6，該方法包括下列步驟使由式(XVI)代表的化合物 其中R2至R5和R52定義同權(quán)利要求1，與由式(X)代表的化合物反應，R61-N3(X)其中R61定義同權(quán)利要求6。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，進一步包括下列步驟在由式(XVI)代表的化合物與由式(X)代表的化合物反應之前，使由式(XVII)代表的化合物脫氫， 其中R2至R5和R52定義同權(quán)利要求1，制得由式(XVI)代表的化合物。
17.由式(IXa)代表的化合物或其鹽或溶劑化物 其中R41和R42可以相同或不同，代表氫原子、或可以被鹵原子取代的C1-6烷基，R52定義同權(quán)利要求1，但是R41和/或R42不代表氫原子。
18.由式(XVIa)代表的化合物或其鹽或溶劑化物 其中R41和R42可以相同或不同，代表氫原子、或可以被鹵原子取代的C1-6烷基，R51和R52定義同權(quán)利要求1。
全文摘要
由式(II)、(II’)、(VI)、(VI’)、(VII)、(VIII)所代表的三環(huán)三唑并苯并氮雜衍生物和其藥理學上可接受的鹽及溶劑化物及其制備方法、以及制備中間體。該化合物可用作抗變態(tài)反應劑，表現(xiàn)出極好的生物利用度。
文檔編號C07C59/84GK1523019SQ20031010475
公開日2004年8月25日 申請日期1998年9月29日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月29日
發(fā)明者大塚晏央, 西塚俊雄, 鹽川宗二郎, 堤誠司, 川口真美, 北川英男, 高田浩巳, 宍倉孝, 石倉豐昭, 節(jié)原謙一, 岡田裕美子, 宮本幸子, 鹽原萬紀, 一, 二郎, 大 晏央, 子, 巳, 昭, 男, 紀, 美, 美子, 雄 申請人:明治制果株式會社