專利名稱：改進(jìn)的硬脂酸鹽組合物及制備方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用作工業(yè)潤滑劑的堿土金屬硬脂酸鹽組合物的工業(yè)制備，而工業(yè)潤滑劑的用途包括金屬成形及藥物制劑的藥片配制。更具體地說，本發(fā)明涉及制備硬脂酸鎂潤滑劑的方法，此潤滑劑在片狀藥物制劑的潤滑及溶解方面顯示改進(jìn)的性能。
眾多的專利公開了硬脂酸鹽作為潤滑劑或粉末流動增強(qiáng)劑的用途。美國專利6437000，5032632，5952004，5447729，4800082，4777080及公開的申請?zhí)?002/0052411提供了這種用途的典型公開。
在現(xiàn)有技術(shù)中硬脂酸鎂作為藥片潤滑劑的用途是公知的。根據(jù)USP/NF(2004)，說明硬脂酸鎂作為一種物質(zhì)含有至少40％硬脂酸，硬脂酸與棕櫚酸的總數(shù)為90％，水的量不大于6.0％。通常用于藥物中的硬脂酸鎂是硬脂酸鎂與棕櫚酸鎂的混合物，因為用于生成硬脂酸鎂的原料包括牛油、脂肪、棕櫚油及豆油，它們均是C16和C18脂肪酸的甘油酯。此外，硬脂酸鎂的狀態(tài)可以是非晶形的，或呈現(xiàn)下列晶型中的任一種一無水型，一水合物型，二水合物型和三水合物型。USP/NF中關(guān)于硬脂酸鎂的組成和特性的描述并未說明各種晶型的功能差別。此外，高達(dá)6.0％的水含量是考慮到產(chǎn)品含有各種水合物型的多種可能組合，而這種組合符合在概要專論中這方面的技術(shù)要求。
藥物制備者及研究人員業(yè)已發(fā)現(xiàn)，在三種多晶型水合物(一-、二-及三-)中，二水合物型是優(yōu)選的，因為它具有優(yōu)異的潤滑性能。人們亦已知悉，水含量及所得晶型對硬脂酸鎂的功能有貢獻(xiàn)。含有一些二水合物的硬脂酸鎂組合物已被發(fā)現(xiàn)在配制和制備固態(tài)劑型中有好處。業(yè)已報導(dǎo)，與硬脂酸鎂其他水合物型相反，崩解、溶解、壓碎強(qiáng)度和擠出力與二水合物的存在特別相關(guān)。已報導(dǎo)二水合物有最好的抗結(jié)塊性能。
然而，現(xiàn)有技術(shù)并未描述組合物的硬脂酸/棕櫚酸含量，也未描述其制備方法。工業(yè)脂肪酸不一定具有正確組成以便獲得純的二水合物，而它們組成上缺乏恒定性使得控制制成品中二水合物含量受到挑戰(zhàn)。當(dāng)無水型暴露于高濕度中而生成三水合物時，二水合物不是中間物質(zhì)，它僅在某些條件下從溶液中結(jié)晶。
此外，近來供應(yīng)的硬脂酸鎂組合物通過對藥物溶解提供排水隔膜而對藥物活性具有有害地影響的潛力，并對生物利用率有重大影響，特別是持續(xù)釋放藥物。
為了在基于這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上形成新的制劑，藥品工業(yè)為估計二水合物型的潛在好處，純的或至少是經(jīng)良好限定的含二水合物的組合物最終必須變?yōu)槟芄I(yè)供應(yīng)的。
工業(yè)供應(yīng)的硬脂酸鎂實際上是硬脂酸鎂與棕櫚酸鎂的混合物，其水合和結(jié)晶度的變化明顯地取決于制備方法，而且批與批之間取決于原料。盡管在實驗室中已制備和表征了高純硬脂酸鎂二水合物，但還沒有工業(yè)制備優(yōu)選的二水合物型的方法。
工業(yè)制備硬脂酸鹽之中的改進(jìn)和效率已成為眾多研究的主題。因為藥物特別是片狀藥物的數(shù)量和用途增多了，所以對在藥片制備中以及工業(yè)操作中所用的組分的要求提出來了。如在美國專利5277832中可看到的，這種工業(yè)應(yīng)用是金屬加工，而金屬加工也已對硬脂酸鹽類價格合理的潤滑劑增加了要求。
在美國專利5175322中公開了為獲得效率和已改進(jìn)的產(chǎn)品的另一嘗試。這一專利公開了用雙分解法制備堿金屬硬脂酸鹽皂的連續(xù)方法，其中將堿金屬皂和無機(jī)金屬鹽滴在混合機(jī)的移動葉片之上，由此而將反應(yīng)劑馬上混合到一起，隨后迅速從反應(yīng)器中取出新生成的硬脂酸鹽。據(jù)稱這一方法生成不含未反應(yīng)原料及不需要的副產(chǎn)品的產(chǎn)物。在美國專利5434277中公開了一種改進(jìn)的雙分解反應(yīng)，其中它公開了這些反應(yīng)不產(chǎn)生高純產(chǎn)物，因為在產(chǎn)物中存在未反應(yīng)的原料。根據(jù)這一公開，解決這一問題的方法是使反應(yīng)混合物交替地堿化-酸化。將反應(yīng)混合物進(jìn)行交替處理的效果用對產(chǎn)物進(jìn)行DSC分析未顯示，它表明在交替處理之后，原料硬脂酸消失了。
最初以論文出現(xiàn)在1992年的題目為“硬脂酸鎂的問題”的出版物，隨后它出版在《Manufacturing Chemist》，1993年12月，公開了一種對得自各種工業(yè)批次硬脂酸鹽產(chǎn)物的潤滑性能變化的研究。K.J.Steffens和J.Koglin報導(dǎo)了觀察到的變化，他們的意圖是判斷表面上同樣生產(chǎn)的硬脂酸鹽工業(yè)生產(chǎn)批次性能變化的未解釋原因。所觀察到的變化是關(guān)于潤滑性能及片劑性能方面的。
因此人們希望提供堿金屬硬脂酸鹽組合物及相關(guān)生產(chǎn)方法，這種生產(chǎn)方法能導(dǎo)致堿金屬硬脂酸鹽二水合物型的恒定生產(chǎn)。
發(fā)明概要本發(fā)明的一個方面，是提供改進(jìn)的堿金屬硬脂酸鹽組合物，此組合物包括(comprised of)在堿性溶液中至少一種脂肪酸與至少一種堿土金屬硫酸鹽的反應(yīng)產(chǎn)物。此脂肪酸由至少約80重量％硬脂酸及至少約5重量％棕櫚酸組成。
本發(fā)明的另一方面是提供制備此改進(jìn)的堿土金屬硬脂酸鹽組合物的方法。將由至少約80重量％硬脂酸及至少約5重量％棕櫚酸組成的至少一種脂肪酸加至堿性水溶液中。加入至少一種堿土金屬硫酸鹽，此至少一種堿土金屬硫酸鹽與此至少一種脂肪酸反應(yīng)，生成改進(jìn)的堿土金屬硬脂酸鹽組合物。
詳細(xì)描述提供了改進(jìn)的堿土金屬硬脂酸鹽組合物及其相關(guān)制備方法，其中大部分硬脂酸鹽是二水合物型。
制備脂肪酸的金屬鹽的方法在現(xiàn)有技術(shù)中是公知的。“雙分解”方法包括兩步方法。首先，脂肪酸與至少一種堿，典型的是至少一種堿金屬氫氧化物(alkali hydroxide)反應(yīng)，生成堿金屬皂。其次，將至少一種金屬鹽水溶液加至此皂中，生成相應(yīng)脂肪酸的金屬鹽。
堿土金屬硬脂酸鹽例如硬脂酸鎂和硬脂酸鈣的通用的藥物制劑典型地使用于此制備方法。硬脂酸與堿金屬氫氧化物例如NaOH反應(yīng)生成鈉皂，此鈉皂然后與堿土金屬鹽例如氯化鎂反應(yīng)，如下所示(1)(2)C36H70O4Mg+2NaCl (3)采用這一方法制備的硬脂酸鹽組合物在質(zhì)量及性能方面有很大不同。人們知道，工業(yè)提供的硬脂酸典型地也含有棕櫚酸。雖然純硬脂酸供應(yīng)量有限，但是其提純在工業(yè)規(guī)模上是不可行的。
但是現(xiàn)在業(yè)已確定，雜質(zhì)(棕櫚酸)能導(dǎo)致生成改進(jìn)的硬脂酸鹽組合物。通過控制原料硬脂酸的成分，更具體地說控制硬脂酸與棕櫚酸的比例，能在硬脂酸鹽中生成大量二水合物型。硬脂酸鹽的二水合物型生成實際上為結(jié)晶(實質(zhì)上為生成小片)的產(chǎn)物，認(rèn)為這是潤滑性改進(jìn)和對硬脂酸鹽二水合物觀察的生物利用度干擾減少的原因。
本發(fā)明已確定，脂肪酸的成分為至少約80重量％硬脂酸和至少約5重量％棕櫚酸，而88重量％硬脂酸和約10重量％棕櫚酸是優(yōu)選的；90重量％硬脂酸和約8重量％棕櫚酸更優(yōu)選的；而約93重量％硬脂酸和約5重量％棕櫚酸是最優(yōu)選的。
在另一實施方案中，除了采用優(yōu)選的硬脂酸/棕櫚酸組合物外，也限定硬脂酸/棕櫚酸的水含量。在這一實施方案中，所公開的組合物由硬脂酸/棕櫚酸的比例至少為10∶1的硬脂酸鎂棕櫚酸鎂二水合物組成，和總水含量小于約6％。在這6％水中，優(yōu)選的是總水含量中的15-100％是二水合物的結(jié)晶水，而總水含量中少于約10％游離水，水含量的其余部分是一水合物的結(jié)晶水。在這個可供選擇的實施方案中，采用的脂肪酸流所含硬脂酸鹽和棕櫚酸鹽的總量不小于總酸含量的98％。最終產(chǎn)物的水含量及水合狀態(tài)，隨著硬脂酸/棕櫚酸的比例、pH及干燥條件而改變。當(dāng)pH接近中性和干燥溫度不超過60℃時，在硬脂酸/棕櫚酸的比值＞10時，所期望的二水合物最可能生成。
在這另一個可供選擇的實施方案中公開的組合物具有有益的功能，這些功能包括改進(jìn)的粉末流動特性、降低噴出力/壓縮力比值、任何崩解延遲和疏水或弱水溶藥物(如苯妥英、莫達(dá)非尼、唑吡坦等)溶解速度減至最小，而這些功能當(dāng)制片中采用一般硬脂酸鎂作為潤滑劑時，是常常觀察到的。
根據(jù)本發(fā)明，將脂肪酸成分分散到堿水溶液中，因此脂肪酸成分與堿反應(yīng)生成皂。在加入脂肪酸之前可任選將堿水溶液加熱，以便有助于防止脂肪酸成分凍結(jié)。然后加入堿金屬或堿土金屬鹽，典型的是硫酸鎂或硫酸鈣，并調(diào)節(jié)pH以產(chǎn)生堿性環(huán)境，以便通過將過量的Mg以MgO沉淀而提高產(chǎn)物的含量。
下面的實施例僅為了舉例而給出，而無論如何不是意圖限制本發(fā)明的范圍。
硬脂酸鎂混合水合物的制備實施例1如現(xiàn)有技術(shù)中公知的，用“皂液”通過沉淀，制備含有離散的一水合物與二水合物多晶型物比例可變的硬脂酸鎂組合物。這一舉例性實施例中的鹽，通過將至少一種脂肪酸與至少一種強(qiáng)堿NaOH以及鎂鹽MgSO4進(jìn)行混合而生成。在本發(fā)明中，由合適的硬脂酸/棕櫚酸組合物的脂肪酸混合物制備皂液，以便在所得硬脂酸鹽中獲得合適數(shù)量的二水合物型。往堿性“皂液”中加入堿土鹽導(dǎo)致含二水合物相的硬脂酸鎂沉淀。把沉淀從母液中分離，并干燥至水含量為3.5-6.0％，主要是水合水。得到細(xì)顆粒狀固體，把產(chǎn)物設(shè)計為用作藥物潤滑劑/脫模劑，但如現(xiàn)有技術(shù)中所公知的，此產(chǎn)物也能用于其他方面。
下面是制備含所期望硬脂酸鎂二水合物的產(chǎn)物的工業(yè)方法的舉例性實施例，但該實施例不意圖限制本發(fā)明只生產(chǎn)供藥用的硬脂酸鎂/棕櫚酸鎂產(chǎn)物。
眾所周知，將從前面批次得到的水溶液，水或下腳料加熱至某一溫度，在此溫度下當(dāng)被加到此水溶液中時，脂肪酸不被凍結(jié)。以與脂肪酸至少1∶1摩爾比加入50％氫氧化鈉溶液，使基本上全部脂肪酸都被轉(zhuǎn)變?yōu)殁c皂。然后將此脂肪酸組分加入，直到此溶液對酚酞指示劑呈弱堿性為止。在此舉例性實施例中，使用了約93重量％硬脂酸和約5重量％棕櫚酸的脂肪酸。
然后在不攪動下，加入硫酸鎂溶液，其數(shù)量為能將鈉皂實際上沉淀，由此生成硬脂酸鎂/棕櫚酸鎂。隨后將反應(yīng)混合物混合，生成均勻混合物，并保證與硫酸鎂的反應(yīng)，典型地為約20分鐘。在此期間及余下步驟中，維持反應(yīng)混合物被加熱，以防止反應(yīng)混合物的任何固化，因而使得易于操作。然后用氫氧化鈉調(diào)整pH，以便將任何過量的鎂以MgO沉淀。說明性的pH范圍為約9.0至約9.5。進(jìn)行固-液分離，將所得固體產(chǎn)物干燥，以適用的通常方法進(jìn)行破碎。這些步驟及反應(yīng)條件對本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員來說是公知的。
所得產(chǎn)物以含作為混合水合物的硬脂酸鎂和棕櫚酸鎂的混合物來進(jìn)行表征如下1.此產(chǎn)物的干燥失重為3.5-6.0％，這表明存在大量二水合物型。
2.DSC分析表明，在100℃～135℃(對硬脂酸鎂來說約為118℃～128℃)之間有兩個吸熱轉(zhuǎn)變，這是由各自來自單個水合物的兩個假多晶型所導(dǎo)致的。
3.X-射線衍射表明存在結(jié)晶性(不是非晶型)，而且顯示存在二水合物型的特征XRD圖。
產(chǎn)物具有規(guī)則的或不規(guī)則的(例如碎片狀的)片晶形態(tài)。
被認(rèn)為與硬脂酸鎂制備相關(guān)的制備方法的其他特征，對本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員來說是顯而易見的。
實施例2按照實施例1的方法制備硬脂酸鎂組合物，其中使用硬脂酸/棕櫚酸之比至少約為10∶1而且總水含量小于約6％的脂肪酸。在6％水之中，優(yōu)選總水含量之中15-100％是二水合物的結(jié)晶水，總水含量中小于約10％是游離水，其余的水含量是一水合物的水。用于這個可供選擇的實施方案的脂肪酸，含有的硬脂酸鹽和棕櫚酸鹽的總數(shù)小于總酸含量的98％。調(diào)整pH使反應(yīng)混合物基本上呈中性。產(chǎn)物在等于或低于60℃的溫度下干燥以除去大部分水含量，而這些水含量是從含二水合物相(這已被TGA/DSC證實)的細(xì)結(jié)晶粉末得來的。
實施例3將98克硫酸鎂七水合物溶于643ml水中以制備硫酸鎂水溶液。在80℃下將此混合物攪拌直到此鹽溶解為止。在一個分隔開的容器中，將34ml 50％(重量/重量)NaOH加至1.13升水中并加熱至90℃。通過在攪拌下將181克含93％硬脂酸及5％棕櫚酸的脂肪酸加到其溫度維持在90℃的NaOH溶液中，而制備堿性硬脂酸鈉(皂)。往皂液中加入681ml水，把其溫度降至75℃。將硫酸鎂溶液加到皂液中，攪拌以保證反應(yīng)完成。一旦沉淀完成，用50％NaOH把這批物料調(diào)到pH為9.0。用水洗滌所得固體以除去副產(chǎn)物硫酸鈉。把此固體在60℃下干燥。產(chǎn)物含硬脂酸鎂棕櫚酸鎂的一水合物型和二水合物型的混合物。
已經(jīng)詳細(xì)描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)熟練人將會明白，在不背離本發(fā)明的精神實質(zhì)和范圍的情況下，可以對本發(fā)明作出改進(jìn)。因此，不應(yīng)將本發(fā)明的范圍限制于已描述的具體實施方案中。更確切地說，所附的權(quán)利要求和其等同物限定本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種堿土金屬硬脂酸鹽組合物，包括在堿水溶液中至少一種脂肪酸與至少一種堿土金屬硫酸鹽的反應(yīng)產(chǎn)物，此脂肪酸含有至少約80重量％硬脂酸及至少約5重量％棕櫚酸。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中該脂肪酸含有約88重量％硬脂酸及約10重量％棕櫚酸。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中該脂肪酸含有約90重量％硬脂酸及約8重量％棕櫚酸。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中該脂肪酸含有約93重量％硬脂酸及約5重量％棕櫚酸。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中該堿土金屬硫酸鹽選自硫酸鎂或硫酸鈣。
6.一種硬脂酸鎂組合物，包括在堿性水溶液中至少一種脂肪酸與硫酸鎂的反應(yīng)產(chǎn)物，該脂肪酸含有至少約80重量％硬脂酸和至少約5重量％棕櫚酸。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中該脂肪酸含有約88重量％硬脂酸及約10重量％棕櫚酸。
8.權(quán)利要求6的組合物，其中該脂肪酸含有約90重量％硬脂酸及約8重量％棕櫚酸。
9.權(quán)利要求6的組合物，其中該脂肪酸含有約93重量％硬脂酸及約5重量％棕櫚酸。
10.一種制備堿土金屬硬脂酸鹽組合物的方法，包括制備堿性水溶液；將含有至少約80重量％硬脂酸及至少約5重量％棕櫚酸的至少一種脂肪酸加至此堿性水溶液中；及加入至少一種堿土金屬硫酸鹽，生成堿土金屬硬脂酸鹽組合物。
11.權(quán)利要求10的方法，還包括在加入至少一種堿土金屬硫酸鹽后，把pH調(diào)整到堿性的pH。
12.權(quán)利要求10的方法，還包括進(jìn)行液-固分離以除去堿土金屬硬脂酸鹽組合物。
13.權(quán)利要求10的方法，其中堿土金屬選自鎂或鈣。
14.一種制備堿土金屬硬脂酸鹽組合物的方法，包括制備堿性水溶液；將至少一種脂肪酸加至此堿性水溶液中，此脂肪酸含有至少約88重量％硬脂酸及至少約5重量％棕櫚酸；及加入至少一種堿土金屬硫酸鹽，生成堿土金屬硬脂酸鹽組合物。
15.權(quán)利要求14的方法，還包括在加入至少一種堿土金屬硫酸鹽后，把pH調(diào)整到堿性的pH。
16.權(quán)利要求14的方法，還包括進(jìn)行液-固分離以回收堿土金屬硬脂酸鹽組合物。
17.權(quán)利要求14的方法，其中堿土金屬選自鎂或鈣。
18.一種制備堿土金屬硬脂酸鹽組合物的方法，包括制備堿性水溶液；將含有至少約90重量％硬脂酸及至少約8重量％棕櫚酸的至少一種脂肪酸加至堿性水溶液中，其中將此堿性水溶液加熱到至少一種脂肪酸被分散進(jìn)此堿性水溶液中的溫度；及加入至少一種堿土金屬硫酸鹽，生成堿土金屬硬脂酸鹽組合物。
19.權(quán)利要求18的方法，還包括在加入至少一種堿土金屬硫酸鹽后，把pH調(diào)整到堿性的pH。
20.權(quán)利要求18的方法，還包括進(jìn)行液-固分離以回收堿土金屬硬脂酸鹽組合物。
21.權(quán)利要求18的方法，其中堿土金屬選自鎂或鈣。
22.一種制備硬脂酸鎂組合物的方法，包括制備堿性水溶液；將此堿性水溶液加熱；將含有至少約93重量％硬脂酸及至少約5重量％棕櫚酸的至少一種脂肪酸加至堿性水溶液中，其中將此堿性水溶液加熱到至少一種脂肪酸被分散進(jìn)此堿性水溶液中的溫度；加入硫酸鎂溶液，由此硫酸鎂與至少一種脂肪酸反應(yīng)，生成硬脂酸鎂組合物；以及調(diào)節(jié)pH至堿性pH值。
23.權(quán)利要求22的方法，其中把pH調(diào)整到約9.0至約9.5。
24.權(quán)利要求22的方法，還包括進(jìn)行液-固分離以回收硬脂酸鎂組合物。
25.一種堿土金屬硬脂酸鹽組合物，包括在堿性水溶液中至少一種脂肪酸與至少一種堿土金屬硫酸鹽的反應(yīng)產(chǎn)物，其中此脂肪酸含有的硬脂酸與棕櫚酸的重量比至少為約10∶1，其總水含量小于約6％。
26.權(quán)利要求25的組合物，其中總水含量由約15％至約100％二水合物的結(jié)晶水；小于約10％游離水；及其余為一水合物的結(jié)晶水組成。
27.權(quán)利要求25的組合物，其中該堿土金屬硫酸鹽選自硫酸鎂或硫酸鈣。
28.一種制備堿土金屬硬脂酸鹽組合物的方法，包括制備堿性水溶液；將至少一種脂肪酸加至此堿性水溶液中，其中此堿性水溶液被加熱到至少一種脂肪酸被分散進(jìn)此堿水溶液中的溫度，而此脂肪酸含有的硬脂酸與棕櫚酸的重量比至少為約10∶1，其總水含量小于約6％；及加入至少一種堿土金屬硫酸鹽以生成堿土金屬硬脂酸鹽組合物。
29.權(quán)利要求28的方法，還包括在加入至少一種堿土金屬硫酸鹽后把pH調(diào)整到基本上中性的pH。
30.權(quán)利要求28的方法，還包括進(jìn)行液-固分離以回收堿土金屬硬脂酸鹽組合物。
31.權(quán)利要求28的方法，它還包括在溫度不超過約60℃的溫度下干燥此堿土金屬硬脂酸鹽組合物。
32.權(quán)利要求28的方法，其中堿土金屬選自鎂或鈣。
33.權(quán)利要求28的方法，其中脂肪酸的總水含量由約15％至約100％二水合物的結(jié)晶水；小于約10％游離水；及其余為一水合物的結(jié)晶水組成。
全文摘要
公開了一種改進(jìn)的堿土金屬硬脂酸鹽組合物，它如此制備使包含有至少約80重量％硬脂酸和至少約5重量％棕櫚酸的脂肪酸組分與堿金屬氫氧化物反應(yīng)，生成堿金屬皂。隨后將金屬鹽水溶液加到皂中，生成改進(jìn)的堿土金屬硬脂酸鹽。此改進(jìn)的堿土金屬硬脂酸鹽包含大量硬脂酸鹽二水合物型。
文檔編號C07C51/41GK1829500SQ200480021663
公開日2006年9月6日 申請日期2004年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月28日
發(fā)明者斯蒂文·M·沃爾夫?qū)? 托德·P·海德 申請人:馬林克羅特公司