專利名稱：米托坦中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本實用新型涉及一種米托坦中間體[2，2，2-三氯-1-(2-氯苯基)乙醇]的制備方法，屬化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
米托坦(如通式II所示結(jié)構(gòu))是一種抗腫瘤藥物。臨床用于治療腎上腺皮質(zhì)癌或皮質(zhì)功能亢進而誘發(fā)的庫欣綜合征，能選擇性地作用于腎上腺皮質(zhì)細胞，對正常腎上腺皮質(zhì)細胞或瘤細胞均有損傷作用。
通式I 通式II關(guān)于米托坦的制備方法，目前文獻報道一般是將2，2，2-三氯-1-(2-氯苯基)乙醇(簡稱“三氯醇”)還原成2，2-二氯-1-(2-氯苯基)乙醇(簡稱“二氯醇”)，“二氯醇”再與氯化苯經(jīng)濃硫酸催化得到米托坦粗品。其中“三氯醇”(如通式I所示結(jié)構(gòu))是米托坦合成路線中的關(guān)鍵中間體，文獻報道多以鄰氯苯甲醛為原料制備，其制備方法有以下幾種①J.Am.Chem.Soc.1950，72，5012-5014報道，鄰氯苯甲醛與氯仿用熔融的氫氧化鉀催化縮合制得；②J.Org.Chem.2000，65，7211-7212報道，鄰氯苯甲醛與氯仿用有機堿DBU(1.8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一稀-7)或DBN(1，5-二氮雜雙環(huán)(4.3.0)壬烯-5)為催化劑縮合制得；③Tetrahedron Lett.2000，4007-4009報道，鄰氯苯甲醛與三氯乙酸/三氯乙酸鈉，以DMF(N，N-二甲基甲酰胺)為溶劑反應(yīng)制得。
以上幾種方法存在較多缺點，其中方法①反應(yīng)收率低(41％)，雜質(zhì)多；方法②雖然反應(yīng)條件溫和，能得到較高的收率(94％)，但是所需要的催化劑DBU或DBN用量較大，國內(nèi)生產(chǎn)廠家少，多數(shù)采購須進口，價格昂貴，成本偏高，難以實現(xiàn)工業(yè)化需求；方法③需要用到酸性強、腐蝕性大、且價格較貴的三氯乙酸和制備成本較高的三氯乙酸鈉，該方法還產(chǎn)生大量廢水，增加污染，工藝成本高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種三廢少，高收率和低成本，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的米托坦中間體的制備方法。
本發(fā)明為米托坦中間體的制備方法，以鄰氯苯甲醛和氯仿為原料，其特征在于以堿的醇溶液為催化劑，以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑，在低溫溫度下反應(yīng)，再經(jīng)酸液中和，有機溶劑萃取，減壓蒸餾除去溶劑得到2，2，2-三氯-1-(2-氯苯基)乙醇(簡稱“三氯醇”)的粗品，粗品可直接用作制備米托坦的原料。
所述鄰氯苯甲醛和氯仿的摩爾比可為1∶1.85～2.60。
所述堿的醇溶液可為氫氧化鉀/甲醇，氫氧化鉀/乙醇，氫氧化鈉/甲醇，氫氧化鈉/乙醇，甲醇鈉/甲醇，乙醇鈉/乙醇，叔丁醇鈉/叔丁醇或叔丁醇鉀/叔丁醇的溶液；鄰氯苯甲醛和堿的醇溶液的摩爾比為1∶0.65～0.85。
所述反應(yīng)的低溫溫度可為-15～0℃，反應(yīng)時間為2～3小時。
所述反應(yīng)中進行中和的酸液可為稀硫酸或稀鹽酸。
所述反應(yīng)中萃取用的有機溶劑可為氯仿，石油醚或正己烷。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下突出優(yōu)點和積極效果1、收率提高到90％以上，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
2、“三氯醇”的粗產(chǎn)物無須提純即可用于米托坦的后續(xù)反應(yīng)，避免工業(yè)化生產(chǎn)中高沸點物質(zhì)減壓蒸餾帶來的一系列問題，提高了生產(chǎn)上的安全性，同時縮短了生產(chǎn)周期，節(jié)約了能耗。
3、與現(xiàn)有技術(shù)相比，操作工藝簡單，質(zhì)量穩(wěn)定，并且所用原料價廉易得，成本與文獻報道相比可大幅度降低。
具體實施例方式
本發(fā)明的具體實施方式
將在以下實施例中進行詳細描述，但以下實施不應(yīng)解釋為限定本發(fā)明的范圍。
實施例1將140.5g(1.0mol)的鄰氯苯甲醛和180.3ml(2.25mol)氯仿加入到1000ml的三口瓶中，然后加入400ml的DMF。冷卻，至-9℃開始滴加41.7g(0.70mol)氫氧化鉀溶于125ml甲醇的堿溶液，約2.5～3小時滴加完畢，然后在-8℃保溫2小時。保溫完畢后用1mol/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH至中性。分層，水層再用氯仿萃取2次，合并有機相用水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥后蒸餾回收氯仿，余物約258.0g，即為“三氯醇”粗品，含量95.2％(HPLC)，收率94.5％。
實施例2將140.5g(1.0mol)的鄰氯苯甲醛和200.3ml(2.50mol)氯仿加入到1000ml的三口瓶中，然后加入400ml的DMF。冷卻，至-4℃開始滴加135.0g(0.70mol)28％甲醇鈉的甲醇溶液，約1.75～2小時滴加完畢，然后在-3℃保溫2小時。保溫完畢后用1mol/L的稀硫酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH至中性。分層，水層再用石油醚萃取2次，合并有機相用水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥后蒸餾回收溶劑，余物約261.3g，即為“三氯醇”粗品，含量94.3％(HPLC)，收率94.8％。
實施例3將140.5g(1.0mol)的鄰氯苯甲醛和180.3ml(2.25mol)氯仿加入到1000ml的三口瓶中，然后加入400ml的DMF。冷卻，至-9℃開始滴加28.0g(0.70mol)氫氧化鈉溶于125ml乙醇的堿溶液，約2.5～3小時滴加完畢，然后在-8℃保溫2小時。保溫完畢后用1mol/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH至中性。分層，水層再用氯仿萃取2次，合并有機相用水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥后蒸餾回收氯仿，余物約260.3g，即為“三氯醇”粗品，含量93.5％(HPLC)，收率93.6％。
實施例4將140.5g(1.0mol)的鄰氯苯甲醛和200.3ml(2.50mol)氯仿加入到1000ml的三口瓶中，然后加入400ml的DMF。冷卻，至-4℃開始滴加78.4g(0.70mol)叔丁醇鉀溶于125ml叔丁醇的堿溶液，約1.75～2小時滴加完畢，然后在-3℃保溫2小時。保溫完畢后用1mol/L的稀硫酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH至中性。分層，水層再用正己烷萃取2次，合并有機相用水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥后蒸餾回收溶劑，余物約258.5g，即為“三氯醇”粗品，含量94.3％(HPLC)，收率93.8％。
權(quán)利要求
1.一種米托坦中間體的制備方法，以鄰氯苯甲醛和氯仿為原料，其特征在于以堿的醇溶液為催化劑，以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，在低溫溫度下反應(yīng)，再經(jīng)酸液中和，有機溶劑萃取，減壓蒸餾除去溶劑得到2，2，2-三氯-1-(2-氯苯基)乙醇的粗品。
2.按權(quán)利要求1所述的米托坦中間體的制備方法，其特征在于所述鄰氯苯甲醛和氯仿的摩爾比為1∶1.85～2.60。
3.按權(quán)利要求1所述的米托坦中間體的制備方法，其特征在于所述堿的醇溶液為氫氧化鉀/甲醇，氫氧化鉀/乙醇，氫氧化鈉/甲醇，氫氧化鈉/乙醇，甲醇鈉/甲醇，乙醇鈉/乙醇，叔丁醇鈉/叔丁醇或叔丁醇鉀/叔丁醇的溶液；鄰氯苯甲醛和堿的醇溶液的摩爾比為1∶0.65～0.85。
4.按權(quán)利要求1所述的米托坦中間體的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)的低溫溫度為-15～0℃，反應(yīng)時間為2～3小時。
5.按權(quán)利要求1所述的米托坦中間體的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)中進行中和的酸液為稀硫酸或稀鹽酸。
6.按權(quán)利要求1所述的米托坦中間體的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)中萃取用的有機溶劑為氯仿，石油醚或正己烷。
全文摘要
一種米托坦中間體[2，2，2－三氯－1－(2－氯苯基)乙醇]的制備方法，屬化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，以鄰氯苯甲醛和氯仿為原料，堿的醇溶液為催化劑，以N，N－二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑，在低溫溫度下反應(yīng)，再經(jīng)酸液中和，有機溶劑萃取，減壓蒸餾除去溶劑得到2，2，2－三氯－1－(2－氯苯基)乙醇(簡稱“三氯醇”)的粗品；鄰氯苯甲醛和氯仿的摩爾比為1∶1.85～2.60，鄰氯苯甲醛和堿的醇溶液的摩爾比為1∶0.65～0.85，反應(yīng)的低溫溫度為－15～0℃，反應(yīng)時間為2～3小時。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，操作工藝簡單，質(zhì)量穩(wěn)定，所用原料價廉易得，三廢少，成本低，收率提高到90％以上，適合工業(yè)化生產(chǎn)，且提高了生產(chǎn)上的安全性，同時縮短了生產(chǎn)周期，節(jié)約了能耗。
文檔編號C07C33/22GK1850758SQ200610050888
公開日2006年10月25日 申請日期2006年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月22日
發(fā)明者王瑋, 陶偉峰, 呂建國, 石岳崚, 謝立龍, 周麗華 申請人:浙江蘇泊爾制藥有限公司