專利名稱：一種司瓊類化合物及其制備方法和藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種司瓊類化合物或其藥用鹽，還涉及該司瓊類化合物的制備方法及該化合物或其藥用鹽用于制備5-羥色胺3受體拮抗劑的藥物用途。

背景技術(shù)：
化療是癌癥治療的重要手段，而惡心、嘔吐是化療過(guò)程中最常見(jiàn)的也是對(duì)患者影響最大的不良反應(yīng)之一。已知5-羥色胺是引起嘔吐的重要神經(jīng)遞質(zhì)，其基本結(jié)構(gòu)是吲哚環(huán)。5-羥色胺與傳入迷走神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng)的5-羥色胺3受體結(jié)合，會(huì)使人產(chǎn)生沖動(dòng)并傳遞到嘔吐中樞或(和)化學(xué)感覺(jué)器激發(fā)區(qū)，導(dǎo)致嘔吐，而化療和放療等因素則會(huì)引起小腸釋放5-羥色胺，從而產(chǎn)生嚴(yán)重的惡心、嘔吐癥狀。5-羥色胺3受體拮抗劑可拮抗外周和中樞神經(jīng)元5-羥色胺3受體，從而可阻斷小腸釋放5-羥色胺，避免因迷走傳入神經(jīng)興奮而導(dǎo)致的嘔吐反射。作為5-羥色胺3受體拮抗劑的司瓊類化合物具有很好的止吐作用，與非司瓊類止吐藥相比，司瓊類化合物能改善化療引起的中、重度惡心和嘔吐的控制，而不會(huì)產(chǎn)生難以忍受的不良反應(yīng)。目前國(guó)內(nèi)市售司瓊類藥物有昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊及多拉司瓊等。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的司瓊類化合物，包括該化合物在藥物上可接受的鹽、該化合物的制備方法及其在制備用于治療化療引起的惡心嘔吐的5-羥色胺3受體拮抗劑藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的司瓊類化合物含如通式I的結(jié)構(gòu)式
其中R為

或
當(dāng)R為

時(shí)，通式(I)結(jié)構(gòu)式為下式(Ia)
結(jié)構(gòu)式(Ia)化合物的化學(xué)名為N-[endo-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷基-3-基)-6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3氧代-2H-[1，4][b]苯并噁嗪-8-甲酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽，可以是鹽酸鹽、甲磺酸鹽、乳酸鹽或磷酸鹽。
當(dāng)R為

時(shí)，通式(I)結(jié)構(gòu)式為下式(Ib)
結(jié)構(gòu)式(Ib)化合物的化學(xué)名為1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(endo-9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷基-3-基氨基)-甲基]-4H-咔唑-4-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽，可以是鹽酸鹽、甲磺酸鹽、乳酸鹽或磷酸鹽。
本發(fā)明司瓊類化合物(I)的制備方法如下。
①、司瓊類化合物(Ia)的制備 將6-氯-3，4-二氫4-甲基-3氧代-2H-[1，4][b]苯并噁嗪-8-羧酸[下稱化合物(1)]先與草酰氯[下稱化合物(2)]反應(yīng)制得酰氯[下稱化合物(3)]，再與3-α-高托品烷胺即endo-9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷基-3-胺[下稱化合物(4)]反應(yīng)，即得化合物(I a)。反應(yīng)路線如下
具體步驟如下 將化合物(1)溶于二氯甲烷中，攪拌下滴加化合物(2)，加熱回流。反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸干得化合物(3)，冷卻后加二氯甲烷溶解，攪拌下滴加化合物(4)和三乙胺的二氯甲烷溶液，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液用水洗滌數(shù)次，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸干得黃色固體；將此固體用無(wú)水乙醇溶解，加熱回流，冷卻析晶，過(guò)濾，濾餅依法再精制烘干得化合物(Ia)。
②、司瓊類化合物(Ib)的制備 將9-甲基-3-(二甲胺基)甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮鹽酸鹽[下稱化合物(5)]與3-α-高托品烷胺即endo-9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷基-3-胺反應(yīng)，得化合物(Ib)，反應(yīng)路線如下
具體制備步驟如下 將化合物(5)、化合物(4)、50％乙醇投入反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液減壓蒸干，加入乙酸乙酯，攪拌有固體析出，濾集，再加入乙醚攪拌，濾集，將濾餅用乙酸乙酯溶解，加熱回流，靜置冷卻析晶，過(guò)濾洗滌，將濾餅再次用乙酸乙酯精制，烘干得化合物(Ib)。
本發(fā)明通式(I)化合物采用高效液相色譜測(cè)定有關(guān)物質(zhì)，步驟如下 1)色譜條件色譜柱采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相為0.1mol/L磷酸二氫鉀溶液∶甲醇(65～75∶25～35)，優(yōu)選70∶30；檢測(cè)波長(zhǎng)為300-310nm，優(yōu)選305nm；流動(dòng)相流速為0.8～2.0ml/min，優(yōu)選1.0ml/min； 2)樣品溶液的配置用流動(dòng)相將樣品制成(0.2～0.7)mg/ml(優(yōu)選0.5mg/ml)的溶液； 3)對(duì)照品溶液的配置1％的樣品溶液； 4)測(cè)定將溶液注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖并進(jìn)行分析。
本發(fā)明經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)，通式(I)的司瓊類化合物可用于制備5-羥色胺3受體拮抗劑藥物，具有很好的止吐作用，可用于治療化療引起的中、重度惡心和嘔吐，減輕化療引起的不良反應(yīng)。
本發(fā)明提供了以通式(I)(包括化合物Ia和化合物Ib)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為活性成分的5-羥色胺3受體拮抗劑制劑，所說(shuō)的制劑由通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的輔料組成，所說(shuō)的輔料是填充劑、粘合劑、崩解劑中的一種或一種以上的任意組合。
所說(shuō)的制劑是口服給藥制劑或注射給藥制劑。
所說(shuō)的口服給藥制劑是片劑、膠囊劑、顆粒劑或口服溶液劑等，給藥劑量為0.05～0.2mg/kg/天，優(yōu)選為0.1mg/kg/天；所說(shuō)的注射給藥制劑是注射液、注射用濃溶液或注射用凍干粉針等，給藥劑量為0.05～0.2mg/kg/天，優(yōu)選為0.1mg/kg/天。
所說(shuō)的口服給藥制劑中，填充劑與崩解劑的重量含量分別為10-60％、2-30％；此外還可含有助流劑、潤(rùn)滑劑和/或表面活性劑，三者在制劑中的重量含量分別為0.1-5％、0.1-5％、0.005-1％。
所說(shuō)的填充劑可選自淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、糊精、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇中的一種或幾種。粘合劑可以是玉米淀粉、預(yù)凝膠玉米淀粉、預(yù)凝膠淀粉、明膠、蔗糖、阿拉伯膠、聚維酮、各種粘度的甲基纖維素、低粘度的羧甲基纖維素鈉、各種粘度的乙基纖維素、各種粘度的聚乙烯醇、聚乙二醇6000或羥丙基甲基纖維素的水或醇的溶液中的一種或幾種。崩解劑可選自淀粉、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。潤(rùn)滑劑可以是硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石粉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000或硫酸月桂酯鎂中的一種或數(shù)種。助流劑可以是微粉硅膠或(和)氧化鎂。表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、吐溫類、司盤(pán)類、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸鈉、硬脂酸磺酸鈉、聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯單硬脂酸酯中的一種或數(shù)種。
制劑中還可選自以下一種或數(shù)種成分作為矯味劑甜菊甙、果糖、蔗糖、葡萄糖、阿斯巴甜、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、山梨醇、乳糖、麥牙糖醇、甘草甜素、環(huán)己氨基磺酸鈉、香蕉香精、橘子香精、菠蘿香精、薄荷香精、茵香、香蘭素、檸檬香精、櫻桃香精或玫瑰香精。此外可加入潤(rùn)濕劑水或者不同濃度的乙醇溶液。本發(fā)明的藥物制劑所用的包衣材料可以為纖維素及其衍生物類、丙烯酸樹(shù)脂類或乙烯聚合物等。
所說(shuō)的注射給藥制劑包括注射液、注射用濃溶液以及注射用凍干粉針，輔料為符合注射劑要求的附加劑，所述的附加劑為pH調(diào)節(jié)劑、等滲等張調(diào)節(jié)劑、抗氧劑或螯合劑；注射用無(wú)菌粉末制劑中還可加入賦形劑。pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、乳酸、甲磺酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸及其鹽、醋酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、氨基酸及其鹽；等滲等張調(diào)節(jié)劑包括葡萄糖、氯化鈉、甘油或硫酸鈉；賦形劑包括山梨醇、甘露醇、右旋糖酐、乳糖、蔗糖、葡萄糖或氯化鈉；抗氧劑包括焦亞硫酸鈉或鉀鹽0.01％-0.1％、亞硫酸鈉0.01-0.5％、亞硫酸氫鈉0.01％-0.5％、硫代硫酸鈉0.01％-0.5％、甲醛合次硫酸氫鈉0.1-0.2％、硫脲0.05％-0.1％、抗壞血酸0.05％-0.2％、硫代甘油0.1％-0.5％、谷胱甘肽0.01-0.2％、丙氨酸0.01％-0.5％、半胱氨酸0.01％-0.5％、沒(méi)食子酸及其丙酯或者辛酯0.01-0.1％、叔丁基對(duì)羥基茴香醚0.01-0.1％、二叔丁對(duì)甲酚0.01％-0.5％、生育酚α、β、γ0.01％-0.1％、去甲二氫愈創(chuàng)木酸0.01％-0.5％或抗抗壞血酸棕櫚酯0.01％-0.5％(以上百分?jǐn)?shù)表示抗氧劑在制劑中的重量含量)；螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸鈣鈉鹽。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1司瓊類化合物(Ia)的制備 在反應(yīng)瓶中加入20g 6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3氧代-2H-[1，4][b]苯并噁嗪-8-羧酸和240ml二氯甲烷，攪拌下滴加35.6ml草酰氯，維持15min滴畢，加熱回流反應(yīng)1.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸干得黃色固體21.5g。再將此固體和300ml二氯甲烷投入反應(yīng)瓶中，冷至5-10℃，攪拌下滴加3-α-高托品烷胺13g、三乙胺16.6g和45ml二氯甲烷，滴畢，室溫反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液用1000ml水分次洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液40℃減壓蒸干得黃色固體。將此固體用無(wú)水乙醇加熱回流，冷卻析晶，過(guò)濾，濾餅依法再精制三次，烘干得白色固體10g，即得化合物(Ia)。收率32.0％。熔點(diǎn)186-188℃，質(zhì)譜m/z377。
1HNMR(DMSO-D6)δppm0.92(2H，d)；1.35(2H，t)；1.43(2H，d)；1.90(2H，m)；1.97(1H，m)；2.22(2H，m)；2.40(3H，s)；2.97(2H，d)；3.29(3H，s)；4.24(1H，m)；4.75(2H，d)；7.22(1H，d)；7.32(1H，d)；7.91(1H，d)。
實(shí)施例2化合物(Ia)鹽酸鹽的制備 將實(shí)施例1所得化合物(Ia)10克懸浮于少許水中，攪拌下緩緩滴加1N鹽酸至固體恰好全部溶解(pH＝4-5)，減壓蒸除水份得塊狀固體。加入200ml 95％乙醇，加熱回流至固體全部溶解，靜置冷卻析晶。過(guò)濾，洗滌，烘干得白色固體8克，即得化合物(Ia)鹽酸鹽。收率73.0％。熔點(diǎn)＞250℃。
實(shí)施例3化合物(Ia)甲磺酸鹽的制備 將實(shí)施例1所得化合物(Ia)10克懸浮于水中，攪拌下緩緩滴加甲磺酸，固體逐漸溶解，至pH＝3時(shí)停止滴加，反應(yīng)液澄清。將反應(yīng)液減壓蒸干得油狀物。加入100ml正丙醇異丙醚體積比為1∶3的混合液，攪拌有白色固體析出，過(guò)濾，洗滌，烘干得固體8.4g化合物Ia甲磺酸鹽。熔點(diǎn)267-269℃。
實(shí)施例4化合物(Ia)乳酸鹽的制備 將實(shí)施例1所得化合物(Ia)10克懸浮于水中，攪拌下緩緩滴加乳酸，至固體全部溶解時(shí)停止滴加，反應(yīng)液澄清。將反應(yīng)液減壓蒸干得油狀物。加入100ml正丙醇異丙醚重量比為1∶3的混合液，攪拌有白色固體析出，過(guò)濾，洗滌，烘干得固體7.8g化合物(Ia)乳酸鹽。熔點(diǎn)148-150℃。
實(shí)施例5化合物(Ia)磷酸鹽的制備 將實(shí)施例1所得化合物(Ia)10克放入反應(yīng)瓶中，加入乙醇，攪拌使固體溶解，攪拌下滴加磷酸，逐漸有固體生成，至不再有固體生成時(shí)停止滴加；過(guò)濾，洗滌，烘干得固體8.5g化合物(Ia)磷酸鹽。
實(shí)施例6化合物(Ib)的制備 化合物(5)10.5g、化合物(4)22.5g、100ml水和100ml乙醇投入反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱回流反應(yīng)，恒溫反應(yīng)30小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液減壓蒸干，加入150ml乙酸乙酯，攪拌有固體析出，過(guò)濾，濾液40℃減壓蒸干，再加入100ml乙醚攪拌1h，過(guò)濾洗滌，將濾餅用170ml乙酸乙酯加熱回流，靜置冷卻析晶，過(guò)濾洗滌，將濾餅再次用乙酸乙酯精制，烘干得白色固體化合物(I b)3.2克。收率24.4％，熔點(diǎn)139.5-141.5℃，質(zhì)譜m/z365。
實(shí)施例7化合物(Ib)鹽酸鹽的制備 將實(shí)施例6所得化合物(Ib)3.2克溶于少許水中，攪拌下緩緩滴加1N鹽酸至pH＝2，減壓蒸干后加入無(wú)水乙醇，加熱回流至固體全部溶解，靜置冷卻析晶。過(guò)濾，洗滌，烘干得類白色固體2.5克，即得化合物(I b)鹽酸鹽。收率71.0％。
實(shí)施例8化合物(Ia)鹽酸鹽有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè) 儀器高效液相色譜儀，SPD-10Avp紫外檢測(cè)器，LC-10AD泵 流動(dòng)相0.1mol/L磷酸二氫鉀溶液∶甲醇(70∶30) 流速1.0ml/min 色譜柱色譜柱采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑 柱溫30℃ 檢測(cè)波長(zhǎng)305nm 樣品濃度0.5mg/ml 對(duì)照品1％樣品 以上條件測(cè)得實(shí)施例2所得的化合物(Ia)鹽酸鹽有關(guān)物質(zhì)為0.57％。
實(shí)施例9化合物(Ib)鹽酸鹽有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè) 儀器高效液相色譜儀，SPD-10Avp紫外檢測(cè)器，LC-10AD泵 流動(dòng)相0.1mol/L磷酸二氫鉀溶液∶甲醇(65∶35) 流速1.5ml/min 色譜柱色譜柱采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑 柱溫30℃ 檢測(cè)波長(zhǎng)305nm 樣品濃度0.6mg/ml 對(duì)照品1％樣品 以上條件測(cè)得實(shí)施例7所得的化合物(Ib)鹽酸鹽有關(guān)物質(zhì)為0.61％。
實(shí)施例10化合物(Ia)鹽酸鹽注射液的配制 處方 化合物Ia鹽酸鹽(以化合物Ia計(jì)) 5g 注射用水加至2000ml 將處方量的化合物(Ia)鹽酸鹽溶于60℃配制量80％的注射用水中，攪拌溶解，用0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH至4.0，補(bǔ)加注射用水至全量，活性炭脫炭過(guò)濾后，經(jīng)0.22μm的濾膜精濾后灌封于1000支安瓿瓶中，在115℃條件下滅菌30min，即可。
實(shí)施例11化合物(Ia)鹽酸鹽葡萄糖注射液的配制 處方 化合物(Ia)鹽酸鹽(以化合物Ia計(jì)) 5g 葡萄糖 5000g 注射用水加至 100000ml 將處方量的葡萄糖溶于60℃配制量80％的注射用水中，攪拌溶解，用0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH至3.0，補(bǔ)加注射用水至全量，活性炭脫炭過(guò)濾后加入處方量的化合物Ia鹽酸鹽，攪拌使溶解，經(jīng)0.22μm的濾膜精濾后灌裝于1000個(gè)輸液瓶中，在115℃條件下滅菌30min，即可。
實(shí)施例12化合物(Ia)鹽酸鹽氯化鈉注射液 處方 化合物(Ia)鹽酸鹽(以化合物Ia計(jì)) 5g 氯化鈉 900g 注射用水加至100000ml 將處方量的氯化鈉溶于60℃配制量80％的注射用水中，攪拌溶解，用0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH至4.0，補(bǔ)加注射用水至全量，活性炭脫炭過(guò)濾后加入處方量的化合物(Ia)鹽酸鹽，攪拌使溶解，經(jīng)0.22μm的濾膜精濾后灌裝于1000個(gè)輸液瓶中，在115℃條件下滅菌30min，即可。
實(shí)施例13化合物(Ia)鹽酸鹽注射用粉針的制備 處方 化合物(Ia)鹽酸鹽(以化合物Ia計(jì)) 5g 甘露醇 120g 注射用水加至 2000ml 將處方量的甘露醇溶于60℃配制量80％的注射用水中，攪拌溶解，用0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH至4.5，補(bǔ)加注射用水至全量，活性炭脫炭過(guò)濾后加入處方量的化合物(Ia)鹽酸鹽，攪拌使溶解，經(jīng)0.22μm的濾膜精濾后灌裝于1000個(gè)西林瓶中，冷凍干燥，即得。
實(shí)施例14化合物(Ia)鹽酸鹽片劑的制備 處方 化合物(Ia)鹽酸鹽(以化合物Ia計(jì)) 5g 淀粉200g 微晶纖維素 100g 羧甲基淀粉鈉50g 10％聚乙烯吡咯烷酮 適量 硬酯酸鎂0.6g 將化合物(Ia)鹽酸鹽、微晶纖維素及羧甲基淀粉鈉混勻，過(guò)篩，加淀粉混勻，過(guò)篩，加10％聚乙烯吡咯烷酮制軟材，制粒，70℃干燥，整粒，加硬酯酸鎂混勻，壓片即得化合物(Ia)鹽酸鹽片劑1000片。
實(shí)施例15化合物(Ia)鹽酸鹽膠囊劑的制備 處方 化合物(Ia)鹽酸鹽(以化合物Ia計(jì)) 10g 淀粉 250g 硬酯酸鎂 0.6g 將化合物(Ia)鹽酸鹽與微晶纖維素混勻，過(guò)篩，加淀粉混勻，過(guò)篩，加硬酯酸鎂混勻，灌膠囊即得化合物(Ia)鹽酸鹽膠囊1000粒。。
實(shí)施例16化合物(Ib)鹽酸鹽注射用粉針的制備 處方 化合物(Ib)鹽酸鹽(以化合物Ib計(jì)) 5g 右旋糖酐120g 注射用水加至2000ml 將處方量的右旋糖酐溶于煮沸的配制量80％的注射用水中，攪拌溶解，用0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH至3.5，補(bǔ)加注射用水至全量，活性炭脫炭過(guò)濾后加入處方量的化合物(Ib)鹽酸鹽，攪拌使溶解，經(jīng)0.22μm的濾膜精濾后灌裝于西林瓶中，冷凍干燥，即得化合物(Ib)鹽酸鹽注射用粉針1000支。
實(shí)施例17化合物(Ib)鹽酸鹽片劑的制備 處方 化合物(Ib)鹽酸鹽(以化合物Ib計(jì)) 5g 淀粉200g 微晶纖維素 100g 低取代羥丙基纖維素 40g 6％淀粉漿 適量 硬酯酸鎂0.6g 將化合物(Ib)鹽酸鹽、微晶纖維素及低取代羥丙基纖維素混勻，過(guò)篩，加淀粉混勻，過(guò)篩，加6％淀粉漿制軟材，制粒，70℃干燥，整粒，加硬酯酸鎂混勻，壓片即得1000片化合物Ib鹽酸鹽片劑。
實(shí)施例18離體豚鼠回腸肌收縮實(shí)驗(yàn) 取豚鼠盲腸10～20cm回腸段，制備長(zhǎng)約1cm的腸管數(shù)段，用臺(tái)氏液沖洗干凈后，將上述腸管以絲線兩端結(jié)扎，放入37℃盛有O2/CO2混合氣(95∶5)的臺(tái)氏液恒溫水浴槽內(nèi)，前負(fù)荷調(diào)整至0.5g維持。預(yù)先給予激動(dòng)劑2-甲基5-羥色胺1×10-6mol/L 15μl，當(dāng)腸管收縮將至最大值時(shí)，追加15μl，如此直至腸管平滑肌達(dá)最大收縮Emax，隨后用臺(tái)氏液沖洗使腸管收縮恢復(fù)到基線水平。然后分別加入樣品作用10min后，再給予1×10-5mol/L2-甲基5-羥色胺，按前法每次追加激動(dòng)劑15μl，直至腸管達(dá)最大收縮。記錄激動(dòng)劑濃度(C)及對(duì)應(yīng)的腸管收縮值(E)。比較加入樣品前后腸管對(duì)激動(dòng)劑的反應(yīng)，計(jì)算pA2值(pA2＝lg(DR-1)-lg[I])。結(jié)果如下 表各樣品的pA2值測(cè)定(n＝4)
pA2是一種用以表示競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑作用強(qiáng)度的指標(biāo)，其意義是能使激動(dòng)劑提高到原來(lái)的2倍時(shí)，可產(chǎn)生與原來(lái)濃度相同效應(yīng)所需的拮抗劑摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)(-log)。pA2的值越大說(shuō)明表示拮抗劑與相應(yīng)受體的親和力越大，其拮抗劑的作用越強(qiáng)。由上表可以看出化合物(Ia)鹽酸鹽的拮抗劑作用好于化合物(Ib)鹽酸鹽和鹽酸托烷司瓊。
權(quán)利要求
1.一種司瓊類化合物，其特征是含有如下通式I
其中R為
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的司瓊類化合物，其特征是所說(shuō)的藥學(xué)上可接受鹽為鹽酸鹽、甲磺酸鹽、乳酸鹽或磷酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的司瓊類化合物，其特征是如結(jié)構(gòu)式(Ia)的化合物
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的司瓊類化合物，其特征是如結(jié)構(gòu)式(Ib)的化合物
5.權(quán)利要求3的司瓊類化合物的制備方法，其特征是將6-氯-3，4-二氫4-甲基-3氧代-2H-[1，4][b]苯并噁嗪-8-羧酸先與草酰氯反應(yīng)制得酰氯，再與3-α-高托品烷胺即endo-9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷基-3-胺反應(yīng)得化合物(Ia)。
6.權(quán)利要求4的司瓊類化合物的制備方法，其特征是將9-甲基-3-(二甲胺基)甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮鹽酸鹽與3-α-高托品烷胺即endo-9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷基-3-胺反應(yīng)得化合物(Ib)。
7.權(quán)利要求1的司瓊類化合物用于制備5-羥色胺3受體拮抗劑藥物的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其特征是所說(shuō)的5-羥色胺3受體拮抗劑藥物是止吐藥物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其特征是以通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為活性成分的藥物制劑，所說(shuō)的制劑由通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的輔料組成。
10.根據(jù)權(quán)利要求7或8或9所述的用途，其特征是所說(shuō)的藥物制劑是口服的片劑、膠囊劑、顆粒劑或口服溶液劑；其給藥劑量為0.05～0.2mg/kg/天，優(yōu)選為0.1mg/kg/天。
11.根據(jù)權(quán)利要求7或8或9的用途，其特征是所說(shuō)的藥物制劑是注射給藥的注射液、注射用濃溶液或注射用凍干粉針；其給藥劑量為0.05～0.2mg/kg/天，優(yōu)選為0.1mg/kg/天。
12.一種權(quán)利要求1的司瓊類化合物的有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定方法，其特征是按以下步驟
1)色譜條件色譜柱采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相為0.1mol/L磷酸二氫鉀溶液∶甲醇(65～75∶25～35)，優(yōu)選70∶30；檢測(cè)波長(zhǎng)為300-310nm，優(yōu)選305nm；流動(dòng)相流速為0.8～2.0ml/min，優(yōu)選1.0ml/min；
2)樣品溶液的配置用流動(dòng)相將樣品制成(0.2～0.7)mg/ml(優(yōu)選0.5mg/ml)的溶液；
3)對(duì)照品溶液的配置1％的樣品溶液；
4)測(cè)定將溶液注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖并進(jìn)行分析。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新的司瓊類化合物及其制備方法，還涉及含有該化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，及其用于制備用于制備5-羥色胺3受體拮抗劑藥物的用途。以本發(fā)明的司瓊類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為活性成分的5-羥色胺3受體拮抗劑制劑可治療癌癥病人因化療引起的惡心、嘔吐癥狀。
文檔編號(hào)C07D451/00GK101210014SQ200610161590
公開(kāi)日2008年7月2日 申請(qǐng)日期2006年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月29日
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