專利名稱：：作為組胺h3受體的調(diào)節(jié)劑的取代的吡啶基酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及某些吡啶基酰胺化合物，制備它們的方法，含有它們的藥用組合物，以及使用它們治療由組胺H3受體介導(dǎo)的疾病狀態(tài)、紊《L和病癥的方法。
背景技術(shù)：
：組胺H3受體首次被描述為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中控制組胺的合成和釋放的突觸前自身受體(Arrang，J,-M等，Nature1983,302,832-837)。組胺H3受體主要在哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中表達(dá)，在外周組織如血管平滑肌中有極少量的表達(dá)。因此，基于動(dòng)物藥理學(xué)和使用已知組胺H3拮抗劑(如噻普酰胺)的其它實(shí)驗(yàn)，提出了組胺H3拮抗劑和反向激動(dòng)劑的幾種適應(yīng)癥。(見"組胺H3受體-新藥的耙標(biāo)，，，Leurs,R和Timmerman，H"(Eds.)，Elsevier,1998;Morisset，S等，Nature2000,408，860-864.)。這些包括諸如認(rèn)知障礙、睡眠紊亂、精神病障礙及其它疾病的病癥。例如，已表明組胺H3拮抗劑具有與抑郁癥的幾種重要癥狀，包括睡眠紊亂(如睡眠障礙、疲勞和嗜睡癥)和認(rèn)知困難(如記憶和注意力削弱)有關(guān)的藥理學(xué)活性，如上所述。對(duì)于綜述，見Cdanire，S.當(dāng)代藥物開發(fā)(DrugDiscoveryToday)2005，10(23/24)，1613-1627;Hancock,A.A.Biochem.Pharmacol.2006，71,1103-U13。在國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)(Intl.PatentAppl.Publ.)WO05/040144(5月6日，2005)中描述了作為組胺H3受體拮抗劑的取代的二氮雜環(huán)庚烷苯并咪唑。具有拮抗活性的取代的吡啶描述于美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)(U.S.PatentAppl.Publ.)2004/0014744(Jan.22,2004)中。在國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)(Intl.PatentAppl.Publ.)WO03/004480(1月16日，2003)描述了作為組胺H3受體調(diào)節(jié)劑的取代的派。秦和二氮雜環(huán)庚烷。然而，仍然需要具有所需藥理學(xué)活性的有效組胺H3受體調(diào)節(jié)劑。現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)某些吡啶基酰胺衍生物具有組胺H3受體調(diào)節(jié)活性。因此，本發(fā)明涉及通用和優(yōu)選的實(shí)施方案，這些實(shí)施方案分別通過本文所附的獨(dú)立權(quán)利要求和從屬權(quán)利要求限定，其通過引用結(jié)合到本文中。本發(fā)明的一個(gè)總的方面涉及下式(I)的化合物其中R1為-CM烷基或飽和的單環(huán)環(huán)烷基；m為1或2;X為N或CH;Y為N或CRa;Ra為—H、—Z-Ar、-CH2NRbRe、-CN、-C02CM烷基、-C02H或-CONRbRC;這里Rb和Re各自獨(dú)立為-H或-CM烷基；和R2為-H或-Z-Ar;條件是X和Y之一為N且113和112之一為-Z-Ar;這里Z為O或S;和Ar為苯基或單環(huán)雜芳基，其為未取代的或由1、2或3個(gè)RS取代基取代；這里每個(gè)R取代基獨(dú)立選自卣代、-CM烷基、-OH、-OCM烷基、-SCM烷基、-CN、-CONRdlH。-N02;這里Rd和Re各自獨(dú)立為-H或-d-4烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的前藥或藥學(xué)上的活性代謝產(chǎn)發(fā)明概述物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(II)化合物:(II)其中R1為-CM烷基或飽和的單環(huán)環(huán)烷基；每個(gè)113取代基獨(dú)立選自卣代、-CM烷基、-OH、-OCM烷基、-SCm烷基、-CN、-CONRdRe和-N02;這里Rd和Re各自獨(dú)立為-H或-CM烷基；和n為0、1、2或3;或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的前藥或藥學(xué)上的活性代謝產(chǎn)物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(III)化合物o其中R1為-C,4烷基或飽和的單環(huán)環(huán)烷基；每個(gè)113取代基獨(dú)立選自卣代、-Cw烷基、-OH、-OCm坑基、-SCm烷基、-CN、-CONRdRe和-N02;這里Rd和Re各自獨(dú)立為-H或-CM烷基；和n為0、1、2或3;或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的前藥或藥學(xué)上的活性代謝產(chǎn)物。在又一個(gè)總的方面，本發(fā)明涉及藥用組合物，其各自含有(a)有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的前藥或藥學(xué)上的活性代謝產(chǎn)物；和(b)藥學(xué)上可接受的賦形劑。29在另一個(gè)總的方面，本發(fā)明涉及治療罹患或凈皮診斷為患有由組胺H3受體活性介導(dǎo)的疾病、紊亂或醫(yī)學(xué)病癥的患者的方法，該方法包括給予需要這樣的治療的患者有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的前藥或藥學(xué)上的活性代謝產(chǎn)物。在本發(fā)明方法的某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述疾病、紊亂或醫(yī)學(xué)病癥選自認(rèn)知障礙、睡眠紊亂、精神病障礙及其它疾病。在另一個(gè)總的方面，本發(fā)明涉及制備式(I)化合物或式(II)或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。本發(fā)明的另外的實(shí)施方案、特征和優(yōu)點(diǎn)將從下文的詳細(xì)描述并通過本發(fā)明的實(shí)踐而變得顯而易見。i舉纟田4葛i^本發(fā)明可通過參考以下描述，包括下文的術(shù)語(yǔ)表和最終的實(shí)施例而得到更全面的理解。為簡(jiǎn)短起見，本申請(qǐng)引用的出版物，包括專利的公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"包括"、"包含"和"含有"以其開放的、非限定的意義用于本文。術(shù)語(yǔ)"烷基，，指直鏈或支鏈烷基，其在鏈上具有l(wèi)-12個(gè)碳原子。烷基的實(shí)例包括甲基(Me，其也可在結(jié)構(gòu)上用/表示)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、異戊基、叔戊基、己基、異己基，以及根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的和本文提供描述的、將被認(rèn)為是等同于任何一個(gè)上述實(shí)例的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基，，指飽和的或部分飽和的單環(huán)、稠合的多環(huán)，或螺多環(huán)碳環(huán)，每個(gè)碳環(huán)上具有3個(gè)12個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基的示例性實(shí)例包括為正確結(jié)合的部分的形式的以下單元(entities):30術(shù)語(yǔ)"雜芳基，，指單環(huán)、稠合的雙環(huán)，或稠合的多環(huán)芳族雜環(huán)(具有選自碳原子和至多4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的環(huán)原子的環(huán)結(jié)構(gòu))，各雜環(huán)具有3_12個(gè)環(huán)原子。雜芳基的示例性實(shí)例包括為正確結(jié)合的部分的形式的以下單元和和"雜環(huán)烷基"指單環(huán)，或稠合的、橋接的或螺接的多環(huán)結(jié)構(gòu)，各環(huán)結(jié)構(gòu)為飽和的或部分飽和的且具有3-12個(gè)環(huán)原子，上述環(huán)原子選自碳原子和至多3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。所述環(huán)結(jié)構(gòu)在碳或硫環(huán)成員上可任選含有至多兩個(gè)氧代基。為正確結(jié)合的部分的形式的示例性單元包括HHH.NHNNH-0、、NHz/s,N,N〕oHN1—no,31V、、N,NN,'rv、N'本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，上文所列的或舉例說明的各類環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和雜芳基并非窮舉，并且還可選擇在這些定義的術(shù)語(yǔ)范圍內(nèi)的另外的各類基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"鹵素"表示氯、氟、溴或碘。術(shù)語(yǔ)"卣代"表示氯代、氟代、溴代或碘代。術(shù)語(yǔ)"取代的"意指特定的基團(tuán)或部分?jǐn)y帶一個(gè)或多個(gè)取代基。術(shù)語(yǔ)"未取代的"意指特定的基團(tuán)未攜帶取代基。術(shù)語(yǔ)"任選取代的"意指特定的基團(tuán)為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。這里術(shù)語(yǔ)"取代的"被用于描述一種結(jié)構(gòu)系統(tǒng)，取代意味著發(fā)生在該系統(tǒng)上的任何價(jià)鍵允許的位置。如果這里的特定部分或基團(tuán)未特別指明為任選取代的或被任何指定的取代基取代，應(yīng)該理解這樣的部分或基團(tuán)意指未取代的。本文給定的任何結(jié)構(gòu)式意欲表示具有由所述結(jié)構(gòu)式以及某些變化或形式表示的結(jié)構(gòu)的化合物。特別是，本文給定的任何結(jié)構(gòu)式的化合物可具有不對(duì)稱中心，因而以不同的對(duì)映體形式存在。通式化合物及其混合物的所有光學(xué)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體均被認(rèn)為在該式范圍內(nèi)。因此，本文給定的任何結(jié)構(gòu)式意欲表示外消旋體、一個(gè)或多個(gè)對(duì)映體形式、一個(gè)或多個(gè)非對(duì)映體形式、一個(gè)或多個(gè)阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式及其混合物。而且，某些結(jié)構(gòu)可作為幾何異構(gòu)體(即順式和反式異構(gòu)體)，作為互變異構(gòu)體，或作為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在。此外，本文給定的任何結(jié)構(gòu)式意欲包括這樣的化合物的水合物、溶劑合物和多晶型，及其混合物。本文給定的任何結(jié)構(gòu)式也意欲表示所述化合物的未標(biāo)記的形式以及同位素標(biāo)記的形式。同位素標(biāo)記的化合物具有由本文給出的結(jié)構(gòu)式描繪的結(jié)構(gòu)，但一個(gè)或多個(gè)原子被具有選定的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代?？山Y(jié)合到本發(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的各自的同位素，如2扎3h、"c、13c、"c、15n、180、l70、3IP、32P、35S、18F、36C1、1251。這樣的同位素標(biāo)記的化合物用于代謝研究(優(yōu)選用"C)、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究(使用例如"H或3H)、檢測(cè)或成像技術(shù)[如正電子成象術(shù)(PET)或單-光子發(fā)射計(jì)算斷層照相法(SPECT)],包括藥物或基底組織分布測(cè)定，或用于患者的放射性治療。特別是，18F或"C標(biāo)記的化合物可特別優(yōu)選用于PET或SPECT研究。此外，代之以較重的同位素如]氘(即2H)可提供某些得益于較大的代謝穩(wěn)定性的治療優(yōu)點(diǎn)，例如在體內(nèi)增加半衰期或減少劑量需求。本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物及其前藥通?？赏ㄟ^實(shí)施下述的流程或?qū)嵤├爸苽渲泄_的程序，通過用容易獲得的同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑而制得。當(dāng)提及本文給出的任何結(jié)構(gòu)式時(shí)，對(duì)于選自特定變量的各種可能的種類列表中的特定部分并不意欲限定出現(xiàn)于本文其它地方的該變量的部分。換句話說，當(dāng)一個(gè)變量出現(xiàn)一次以上時(shí)，選自特定列表中的種類獨(dú)立于該結(jié)構(gòu)式中其它位置的相同變量的種類的選擇。在式(I)的優(yōu)選實(shí)施方案中，W為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-丁基，或叔-丁基。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，R'為曱基或異丙基。在另外的其它優(yōu)選實(shí)施方案中，W為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，m是l。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，m是2。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，X為N，Y為CRa和I^為-Z-Ar。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，X為CH，Y為N和W為-Z-Ar。在另外的其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，X為N，Y為CRa和I^為-H，其中Ra為-Z-Ar。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ra為-CN、-CONH2或-CH2NH2。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ra為-H。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z為O。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z為S。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar為苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異嗯唑基、p塞唑基、吡咬基、嘧啶基，或吡嗪基，各自為未取代的或由1、2或3個(gè)RS取代基取代。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar為未取代的或由1、2或3個(gè)W取代基取代的苯基。在另外的其它優(yōu)選實(shí)施方案中，Ar為4-卣代苯基。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar為苯基、3，4-二氯苯基、4-甲基硫基苯基、3-氯代苯基、3-氟代苯基、4-氯代-3-曱基苯基、3-氰基苯基、4-氯代苯基、4-氟代苯基、3，4-二氟苯基、2-氟代苯基、3-氯代苯基、2，4-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2，5-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-甲基-4-曱基硫基苯基，或3-吡p定基.在式(n)和式(ni)的優(yōu)選實(shí)施方案中，W為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基，或環(huán)己基。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(I)化合物選自<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>27(4-環(huán)丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；28[6-(3,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-哌溱-l-基)-甲酮；29(4_環(huán)丁基_[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；30(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；31(4_環(huán)丙基_[1，4]二氮雜環(huán)庚烷_1_基)_[6_(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；32(4-環(huán)丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚垸-1-基)-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；33(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3,5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；34(4-環(huán)丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(2,5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；、35(4-環(huán)丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3,5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；36(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3，5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；37(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；38[6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮；39(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；40(4_環(huán)丁基_[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；3641(4-環(huán)丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；42(4-異丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-笨氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；43[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-異丙基-哌嗓-1-基)-曱酮；44(4-環(huán)丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-曱酮；45(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-曱酮；46[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-異丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮；47[6-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-環(huán)丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮；48[6-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-甲酮；49[6-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-異丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-甲酮;50[5-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-異丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮;51(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[5-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-曱酮；52(4-環(huán)丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[5-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-曱酮；533-(3,4-二氯-苯氧基)-6-(4-異丙基-咪噪-1-羰基)-吡啶-2-甲腈；543-(3,4-二氯-苯氧基)-6-(4-異丙基-哌嗪-l-羰基)-吡啶-2-羧酰胺；556-(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-3-(4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-2-曱腈；37<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-[6-(3-曱基-4-甲基疏基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；88(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮;89[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-哌溱-1-基)-曱酮；90(4-乙基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；91(4-環(huán)丁基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-(5-苯基硫基-吡啶-2-基)-甲酮；92[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-曱基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮；93[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丁基-噥嗪-1-基)-曱酮；94(4-環(huán)丁基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-(5-苯基硫基-吡啶-2-基)-曱酮；95(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-(6-苯基硫基-吡啶-3-基)-曱酮；96[6-(4-氯-苯基硫基)-吡啶-3-基]-(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮;97(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯基硫基)-吡啶-3-基]-曱酮;98(4-乙基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；99[6_(4_氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-曱酮；100(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；101(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；40102(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-(6-鄰-曱苯基氧基-吡啶-3-基)-甲酮；103(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-(6-間-甲苯基氧基-吡啶-3-基)-曱酮；104(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-(6-對(duì)-曱苯基氧基-吡啶-3-基)-曱酮;和105(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[6-(4-曱基硫基-苯氧基)-吡咬-3-基]-曱酮；及其藥學(xué)上可接受的鹽本發(fā)明也包括式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選上述化合物和本文舉例的具體化合物的鹽，以及^f吏用這樣的鹽的治療方法。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物的鹽酸鹽一水合物。"藥學(xué)上可接受的鹽，，意指無毒性的、生理學(xué)上可耐受的，或生理學(xué)上適合給予患者的由式(I)代表的化合物的游離酸或堿的鹽。一般可參見，S.M.Berge等，"藥用鹽"，J.Pharm.Sci.，1977,66:1-19和藥用鹽手冊(cè)，4爭(zhēng)'f生、選4%和用途(//a"c/6oo/to/尸/rarw"cew"c"/7Vo;em.M，5Wec"o"t/se」，Stahl禾口Wermuth,Eds"Wiley-VCH和VHCA，Zurich,2002。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例為那些藥理學(xué)上有效的并適合與患者組織接觸而無過度的毒性、刺激作用或變態(tài)反應(yīng)的鹽。式(I)化合物可具有足夠的酸性基團(tuán)、足夠的堿性基團(tuán)，或這兩種類型的官能團(tuán)，因而可與許多無機(jī)或有枳減和無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)，形成藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、A乾酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞石克酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-l，4-二酸鹽、己炔-l,6-二酸鹽、苯曱酸鹽、氯代苯曱酸鹽、甲基苯曱酸鹽、二硝基苯曱酸鹽、羥基苯曱41酸鹽、曱氧基苯曱酸鹽、鄰苯二曱酸鹽、磺酸鹽、二曱苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、？羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、曱烷-磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-l-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。如果式(I)化合物含有堿性氮，則所需的藥學(xué)上可接受的鹽可通過本領(lǐng)域可利用的任何合適的方法制備，例如，用以下酸處理游離堿，這樣的酸有無機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或用有機(jī)酸，如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、羥乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥基乙酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月硅酸、吡喃糖基酸(pyranosidylacid)，如葡萄糖酪酸或半乳糖醛酸、ot-羥基酸，如扁桃酸、檸檬酸，或酒石酸、氨基酸、如天冬氨酸或谷氨酸，芳族酸，如苯曱酸、2-乙酰氧基苯曱酸、萘?xí)跛?，或肉桂酸，如十二烷基磺酸、?duì)-曱苯磺酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、酸的任何相容的混合物如本文作為示例給出的那些酸，以及任何其它酸及其混合物，其可#:本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通水平的技術(shù)人員視為等價(jià)物或可接受的替代物。如果式(I)化合物為一種酸，如羧酸或磺酸、則所需的藥學(xué)上可接受的鹽可通過任何合適的方法制備，例如，用無機(jī)或有機(jī)堿處理游離酸，所述堿有例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿的任何相容的混合物如本文作為示例給出的那些堿，以及任何其它堿及其混合物，其可被本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通水平的技術(shù)人員枧為等價(jià)物或可接受的替代物。合適的鹽的示例性實(shí)例包括由氨基酸，如甘氨酸和精氨酸、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、伯胺、仲胺和叔胺，以及環(huán)胺，如千胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉和艱嗪衍生的有機(jī)鹽和衍生自鈉、4丐、鐘、鎂、錳、4失、銅、鋅、鋁和鋰的無機(jī)鹽。本發(fā)明也涉及式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的前藥和使用這樣的藥學(xué)上可接受的前藥的治療方法。術(shù)語(yǔ)"前藥"指指定化合物的前體，其在給予患者后，在體內(nèi)通過化學(xué)或生理學(xué)過程，如溶劑分解或酶促42裂解產(chǎn)生所述化合物，或在生理?xiàng)l件下(如，前藥在生理pH下轉(zhuǎn)化為式(I)化合物)。"藥學(xué)上可接受的前藥"為無毒性的、生理學(xué)上可耐受的，或生理學(xué)上適合給予患者的前藥。選擇和制備合適的前藥衍生物的示例性方法描述于例如，"前藥的設(shè)計(jì)"，ed.H.Bundgaard，Elsevier,1985。前藥的實(shí)例包括具有氨基酸殘基，或兩個(gè)或更多個(gè)(如，兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè))氨基酸殘基的多肽鏈，通過酰胺鍵或酯鍵共價(jià)連接于游離氨基、羥基，或連接于式(I)化合物的羧酸基團(tuán)的化合物。氨基酸殘基的實(shí)例包括20個(gè)天然存在的氨基酸，通常用三個(gè)字母的符號(hào)表示，以及4-輕基脯氨酸、羥基賴氨酸、demosine、isodemosine、3-曱基組胺酸、正纈氨酸、(3-丙氨酸、Y-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、烏氨酸和曱硫氨酸砜。其它類型的前藥可例如，通過使式(I)結(jié)構(gòu)如酰胺或烷基酯的游離羧基衍生化而制備。酰胺的實(shí)例包括衍生自氨、Cw烷基伯胺和二(C"烷基仲胺的酰胺。仲胺包括5-或6-元雜環(huán)烷基或雜芳基環(huán)部分。酰胺的實(shí)例包括衍生自氨、Cw烷基伯胺和二(C!.2烷基)仲胺的那些酰胺。本發(fā)明的酯的實(shí)例包括Cw烷基酯、C5-7環(huán)烷基酯、苯基酯和苯基(Q-6烷基)酯。優(yōu)選的酯包括甲基酯。前藥也可通過使用基團(tuán)包括半琥珀酸鹽、磷酸酯、二曱基氨基乙酸鹽和磷?；趸鶗趸趸驶褂坞x羥基衍生化，按照如在X心.Z>wgDe//veo^ev.1996,W,115中概述的方法制備。羥基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可制備前藥。羥基的氨基曱酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可提供前藥。羥基如(酰氧基)曱基和(酰氧基)乙基醚的衍生化(其中?；蔀橥榛?，任選被一個(gè)或多個(gè)醚、胺，或羧酸官能團(tuán)取代，或其中酰基為如上所述的氨基酸酯)也用于制備前藥。這種類型的前藥可如在JMedCTzew.1996,W，10中所述制備。游離胺也可衍生為酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有這些前藥部分可結(jié)合基團(tuán)，包括醚、酰胺和羧酸官能團(tuán)。本發(fā)明也涉及式(I)化合物的藥用活性代謝物，其也可用于本發(fā)明的方法。"藥用活性代謝物，，指式(I)化合物或其鹽在人體內(nèi)代謝作用的藥用活性產(chǎn)物。化合物的前藥和活性代謝物可采用本領(lǐng)域已知的或可獲得的常規(guī)技術(shù)測(cè)定。參見例如，Bertolini等，/Met/.CTzem.1997，40，2011-2016;Shan等，/尸/7ww.5W.1997，(7」，765-767;Bagshawe,Dn/gZ)ev,i仏1995，M，220-230;Bodor,^c/v.i>wg1984，/3，224-331;Bundgaard，前藥的設(shè)計(jì)(ElsevierPress,1985);和Larsen,前藥的設(shè)計(jì)和應(yīng)用，藥物設(shè)計(jì)和開發(fā)(Krogsgaard-Larsen等，eds.，HarwoodAcademicPublishers,1991)。本發(fā)明的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的前藥和藥用活性代謝物被用作本發(fā)明方法中的組胺H3受體的調(diào)節(jié)劑。作為這樣的調(diào)節(jié)劑，所述化合物可用作拮抗劑、激動(dòng)劑或反向激動(dòng)劑。本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防通過組胺H3受體調(diào)節(jié)的醫(yī)學(xué)病癥、疾病或紊亂，如本文所述的那些疾病的方法中。本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療"或"處理"意指給予患者本發(fā)明的化合物或組合物，以通過調(diào)節(jié)組胺H3受體活性提供治療或預(yù)防益處。治療包括逆轉(zhuǎn)、緩解、減輕、抑制疾病、紊亂或病癥的發(fā)展、降低其嚴(yán)重性，或預(yù)防疾病、紊亂或病癥，或通過調(diào)節(jié)組胺H;j受體活性的此類疾病、紊亂或病癥的一種或多種癥狀。術(shù)語(yǔ)"患者"指需要這樣的治療的哺乳動(dòng)物患者，如人。"調(diào)節(jié)劑"包括抑制劑和激活劑兩者，這里"抑制劑"指降低、防止、失活、脫敏或下調(diào)組胺H3受體表達(dá)或活性的化合物和"激活劑"為增加、激活、促進(jìn)、增敏或上調(diào)組胺H3受體表達(dá)或活性的化合物。因此，本發(fā)明涉及使用本文描述的化合物治療經(jīng)診斷患有由組胺H3受體活性介導(dǎo)的以下疾病、紊亂或病癥的患者的方法認(rèn)知障礙、睡眠紊亂、精神病障礙及其它疾病。意欲將癥狀或疾病狀態(tài)包括在"醫(yī)學(xué)病癥、紊亂或疾病"的范圍內(nèi)。認(rèn)知障礙包括例如，癡呆、阿爾茨海默氏病(Panula,P等，Soc.Neurosci.Abstr.1995,21,1977)、認(rèn)知功能障礙、輕微的認(rèn)知功能受損(癡呆癥前期)、注意力不集中的過多活動(dòng)癥(ADHD)、注意力缺乏癥和44學(xué)習(xí)和記憶障礙(Bames，J.C等，Soc.Neurosci.Abstr.1993，19,1813)。學(xué)習(xí)和記憶障礙包括，例如，學(xué)習(xí)能力削弱、記憶力受損、與年齡相關(guān)的認(rèn)知減退和記憶力喪失。已表明H3拮抗劑在各種記憶力測(cè)試中改善記憶力，包括提高小鼠的高架十字迷宮(plusmaze)(Miyazaki,S等h/e5W.1995,57(23),2137-2144)、雙實(shí)驗(yàn)地識(shí)別作業(yè)(two-trialplacerecognitiontask)(Orsetti，M等5e/zav.2001，124(2),235-242)、小鼠消極回避實(shí)驗(yàn)(Miyazaki,S等MeA.尸/"dCW".泡薩co/.1995,17(10)，653-658)和大鼠徑向迷宮(Chen,Z.泡畫co/.2000,21(10)，905-910)。此外，在自發(fā)性高血壓大鼠中，在注意力缺乏癥的學(xué)習(xí)能力削弱的動(dòng)物模型中，已表明H3拮抗劑改善記憶力(Fox，G.B等S由v.腸/"L2002，131(1-2)，151-161)。睡眠紊亂包括，例如，失眠、驚擾睡眠、嗜眠發(fā)作(伴有或不伴有猝倒)、醉倒、睡眠/清醒動(dòng)態(tài)平衡癥(disordersofsle印/wakehomeostasis),自發(fā)性嗜眠、過度白天睡眠(EDS)、晝夜節(jié)律紊亂、疲勞、嗜睡癥、飛行時(shí)差反應(yīng)和REM-行為異常、疲勞和/或睡眠受損可由各種原因引起或與各種原因有關(guān)，例如，睡眠呼吸暫停、圍絕經(jīng)期激素改變(perimenopausalhormonalshifts)、帕金森氏病、多發(fā)性硬化(MS)、抑郁癥、化療原因或輪班工作所致發(fā)育不良。精神病紊亂包括例如，精神分裂癥(Schlicker，E.和Marr,I"Naunyn-Schmiedeberg,sArch.Pharmacol.1996,353，290-294)、雙相情感障礙、躁狂癥、抑郁癥(Lamberti,C等J！戶/wmaco/.1998，123(7),1331-1336;Perez-Garcia，C等c/z—"畫co/。w1999，142(2)，215-220)(也參見Stark，H等，DrugsFuture1996，21(5)，507-520;和Leurs，R等，Prog.DrugRes.1995,45，107-165及本文引用的其它參考文獻(xiàn))、強(qiáng)迫性障礙和創(chuàng)傷后精神緊張性精神障礙。其它障礙包括例如，運(yùn)動(dòng)疾病、眩暈(如眩暈或良性體位性眩暈)、耳鳴、癲癇癥(Yokoyama,H等，Eur.J.Pharmacol.1993,234,129-133)、偏頭痛、神經(jīng)原性炎癥、進(jìn)食障礙(Machidori，H等，BrainRes.1992,5卯,45180-186)、肥胖癥、物質(zhì)濫用癥、運(yùn)動(dòng)障礙(如多動(dòng)腿綜合征)和眼睛相關(guān)疾病(如黃斑變性和色素性視網(wǎng)膜炎)。特別地，作為組胺H3受體的調(diào)節(jié)劑，本發(fā)明的化合物用于治療或預(yù)防抑郁癥、驚擾睡眠、嗜眠發(fā)作、疲勞、嗜睡癥、認(rèn)知功能受損、記憶力受損、記憶力喪失、學(xué)習(xí)能力削弱、注意力缺乏癥和進(jìn)食障礙。根據(jù)本發(fā)明的治療方法，將有效量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物給予罹患或被診斷為患有此類疾病、紊亂或病癥的患者。"有效量"意指通常足以在需要治療的指定疾病、紊亂或病癥的患者中產(chǎn)生所需治療或預(yù)防益處的量或劑量。本發(fā)明的化合物的有效量或劑量可通過常規(guī)方法如建立模型(modeling)、劑量遞增研究或臨床試驗(yàn)并經(jīng)考慮通常的因素，如給藥模式或途徑或藥物傳遞、化合物的藥物動(dòng)力學(xué)、疾病、紊亂或病癥的嚴(yán)重程度和病程、患者先前的或正在進(jìn)行的治療、患者的健康狀況和對(duì)藥物的反應(yīng)，以及治療醫(yī)師的判斷來確定。劑量的實(shí)例在約0.001-約200mg化合物每kg患者體重每天范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.05-100mg/kg/天，或約l-35mg/kg/天，以單劑量或多個(gè)分開的劑量單位(如，BID、TID、QID)。對(duì)于70-kg人而言，合適的劑量的示例性范圍在約0.05-約7g/天，或約0.2-約2.5g/天?；颊叩募膊　⑽蓙y或病癥一旦出現(xiàn)改善，則可將劑量調(diào)整為預(yù)防或維持治療。例如，劑量或給藥次數(shù)，或這兩者可作為癥狀的函數(shù)而減少至維持所需治療或預(yù)防效果的水平。當(dāng)然，如果癥狀改善至適當(dāng)?shù)乃?，可停止治療。然而，患者在癥狀的任何復(fù)發(fā)時(shí)，可能需要長(zhǎng)期的間歇療法。此外，本發(fā)明的化合物可以與治療上述疾病的其它活性成分聯(lián)合使用。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，其它的活性成分為在治療由組胺H3受體活性介導(dǎo)的病癥、紊亂或疾病中已知或發(fā)現(xiàn)有效的或有效對(duì)抗與特定的病癥、紊亂或疾病相關(guān)的另一種靶標(biāo)的那些成分，如H,受體拮抗劑、H2受體拮抗劑、H3受體拮抗劑、托吡酯(TopamaxTM)和神經(jīng)46遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑如血清素-去曱腎上腺素重?cái)z取抑制劑、選擇性血清素重?cái)z取抑制劑(SSRIS)、去曱腎上腺素能重?cái)z取抑制劑、非選擇性血清素重?cái)z取抑制劑(NSSRIs)、乙?；憠A酯酶抑制劑(如四氫氨基吖啶、多奈哌齊(AriceptTM)、利伐斯的明，或加蘭他敏(ReminylTM))，或莫達(dá)非尼。聯(lián)合用藥可以發(fā)揮增加效果的作用(如，包括聯(lián)合本化合物可增強(qiáng)根據(jù)本發(fā)明的化合物的效力或效果)，降低一種或多種副作用，或降低根據(jù)本發(fā)明的化合物的所需劑量。更具體地說，本發(fā)明的化合物與莫達(dá)非尼聯(lián)合用于治療嗜眠發(fā)作、過多的白天睡眠(EDS)、阿爾茨海默氏病、抑郁癥、注意力缺乏癥、MS-相關(guān)的疲勞、麻醉后步態(tài)不穩(wěn)(post-anesthesiagrogginess)、認(rèn)知能力受損、精神分裂癥、大腦性麻痹相關(guān)的痙攣狀態(tài)、與年齡有關(guān)的記憶力減退、自發(fā)性嗜眠，或飛行時(shí)差反應(yīng)。優(yōu)選地，聯(lián)合方法采用范圍在每劑量約20-300mg的劑量的莫達(dá)非尼。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與托吡酯聯(lián)合用于治療肥胖癥。優(yōu)選地，該聯(lián)合方法采用范圍在每劑量約20-400mg的劑量的托吡酯?？蓡为?dú)使用本發(fā)明的化合物或與一個(gè)或多個(gè)其它活性成分聯(lián)合使用，以配制本發(fā)明的藥用組合物。本發(fā)明的藥用組合物包含(a)有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的前藥或藥學(xué)上的活性代謝產(chǎn)物；和(b)藥學(xué)上可接受的賦形劑。"藥學(xué)上可接受的賦形劑"指無毒性的、生理學(xué)上可耐受的，或生理學(xué)上適合給予患者的物質(zhì)，如惰性物質(zhì)，其可加入到藥用組合物或用作溶媒、載體或稀釋劑，以促進(jìn)本發(fā)明化合物的給藥且與其給予的對(duì)象相容的物質(zhì)。賦形劑的實(shí)例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和淀粉類型、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。包含一個(gè)或多個(gè)劑量單位的本發(fā)明化合物的藥用組合物的傳遞形式可采用合適的藥用賦形劑和本領(lǐng)域技術(shù)人員目前或稍后已知的或可獲得的技術(shù)制備。本發(fā)明方法中的組合物可通過口服、胃腸外、47直腸、局部，或眼部途徑，或通過吸入給予。制劑可以為片劑、膠嚢、袋裝、糖錠劑、散劑、顆粒劑、錠劑、用于重新構(gòu)成的粉末劑、液體制劑或栓劑的形式。優(yōu)選地，可將組合物配制為靜脈輸注、局部給藥或口服給予的形式。對(duì)于口服給予，本發(fā)明的化合物可以以片劑或膠嚢的形式提供，或作為溶液、乳液或懸浮液。為制備口服組合物，可配制化合物以得到例如約0.05-約100mg/kg每天的劑量，或約0.05-約35mg/kg每天，或約0.1-約10mg/kg每天的劑量?？诜瑒┛砂ㄅc藥學(xué)上可接受的賦形劑如、惰性稀釋劑、崩解劑、結(jié)合劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑混合的根據(jù)本發(fā)明的化合物。合適的惰性稀釋劑包括碳酸鈉和碳酸鈣、磷酸鈉和磷酸鈣、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇等。示例性液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯基-吡咯烷酮(PVP)、羥基乙酸淀粉鈉、微晶纖維素和藻酸為合適的崩解劑。粘合劑可包括淀粉和明膠。潤(rùn)滑劑(如果存在)可包括硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片劑可用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料包衣，以延緩在胃腸道中的吸收，或可用腸衣包衣。用于口服給予的膠嚢包括硬和軟明膠膠嚢。為制備硬明膠膠嚢，可將本發(fā)明的化合物與固體、半固體，或液體稀釋劑混合。軟明膠膠嚢可通過將本發(fā)明的化合物與水、油如花生油、芝麻油或橄欖油、液體石蠟、短鏈脂肪酸的單和雙甘油酯的混合物、聚乙二醇400,或丙二醇混合來制備。用于口服給予的液體劑可以為懸浮液、溶液、乳液或或糖漿劑的形式，并且可以作為在使用前用水或其它合適的溶媒重新構(gòu)成的干燥產(chǎn)物存在。這樣的液體組合物可任選含有藥學(xué)上可接受的賦形劑如助懸劑(例如，山梨醇、曱基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥基乙基纖維素、羧曱基纖維素、硬脂酸鋁凝膠等)；非水性溶媒如，油(例如，杏仁油或分級(jí)椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如，曱基或丙基對(duì)-羥基苯曱酸酯或山梨酸)；潤(rùn)濕劑如卵磷脂；和如果需要，矯味劑或著色劑。本發(fā)明的化合物也可通過非口服途徑給予。例如，組合物可配制為栓劑用于直腸給藥。對(duì)于胃腸外使用，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下途徑。本發(fā)明的化合物可以以無菌含水溶液或懸浮液、經(jīng)緩沖為合適的pH和等滲的或者以胃腸外可接受的油的形式提供。合適的水性溶J某包括林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。這樣的形式將以單位劑量形式如安瓿或可分發(fā)的注射裝置存在?？煞职l(fā)的注射裝置可為多個(gè)劑量的形式，如可從其中抽出適當(dāng)劑量的小瓶，或者為固體形式或預(yù)先濃縮的形式，其可用于制備可注射制劑。示例性的輸注劑量可為在數(shù)分鐘至數(shù)天的時(shí)期內(nèi)與藥用載體混合的范圍約1-1000pg/kg/分鐘的化合物。對(duì)于局部給藥，所述化合物可以與藥用載體以約0.1%-約10%藥物比媒介物的濃度混合。另一個(gè)給予本發(fā)明的化合物的模式可采用貼劑制劑以進(jìn)行透皮傳遞。本發(fā)明的化合物或者可以以本發(fā)明的方法，通過鼻腔或口腔途徑，如以也含有合適的載體的噴霧制劑經(jīng)吸入給予。常制備的示例性合成流程和以下的具體實(shí)施例加以描述。技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，為獲得本文的各種化合物，可適當(dāng)選擇起始原料，以便通過反應(yīng)流程攜帶最終所需的取代基(合適時(shí)加以保護(hù)或不保護(hù))，得到所需產(chǎn)物?；蛘?，在最終所需的取代基的位置，使用可通過反應(yīng)流程攜帶的合適的基團(tuán)并在合適時(shí)用所需取代基取代，可能是必需的或需要的。除非另外指明，所述變量如上參考式(I)所定義。所述反應(yīng)可在溶劑的熔點(diǎn)和回流溫度之間的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在0。C和溶劑的回流溫度之間。49流程A(3)(4)(I)參照流程A,3-溴-吡啶(3)，其中Hal為溴代、氯代或氟代，為可市售獲得的或可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。取代基的置換通過與Ar-ZH試劑反應(yīng)完成，所述反應(yīng)在合適的;咸如K2C03、Na2C03、Cs2C03、NaH,或其混合物存在下，在極性溶劑如N，N-二曱基曱酰胺(DMF)、乙二醇二曱醚(DME)、N,N-二曱基乙酰胺(DMA)、二曱亞砜(DMSO)，或其混合物中，在室溫和溶劑的回流溫度之間的溫度下，或經(jīng)歷微波照射進(jìn)行，得到醚和硫醚(4)。溴化物(4)與胺(5)和CO等同物，如CO氣體或Mo(CO)6的過渡金屬催化的反應(yīng)在合適的把(II)催化劑和任選的添加劑如t-BuPHBF4+的存在下進(jìn)行，得到式(I)化合物，其中Y為N和R卩為-Z-Ar?；蛘?，(4)的溴原子的卣素-金屬交換通過用n-BuLi或t-BuLi處理并用(302等同物猝滅，提供相應(yīng)的羧酸。此類酸與胺(5)的酰胺偶合，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的偶合劑存在下進(jìn)行，也得到式(I)化合物，其中Y為N和R2為-Z-Ar。流程B吡啶羧酸(6)(這里A為OH)(6)與胺(5)的酰胺偶合，得到酰胺(7)。或者，酰氯(6)(這里A為Cl)可以與胺(5)在合適的堿如Et3N、iPr2NEt、吡啶，或其混合物存在下反應(yīng)，形成酰胺(7)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，R'可被合適的胺保護(hù)基團(tuán)替代，然后在合成中的較晚的時(shí)間點(diǎn)引入。如在流程A中所述，置換Hal基團(tuán)，提供式(I)化合物，其中Y為N和R2為-Z-Ar。50HO.十(R)nR1—N'(B3)(RJ)n制備式(II)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法示于流程B-l中。制備式(II)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法包括使式(7-l)化合物與式B3化合物在至少一當(dāng)量的第一種堿，如NaOH、KOH、K2C03或Cs2C03的存在下，在第一種有機(jī)溶劑如DMF、DMA、DME、DMSO，或乙腈，或其混合物中反應(yīng)，得到式(II)化合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將所述反應(yīng)在約100。C的溫度下加熱。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(7-l)化合物為(6-氯代-吡啶-3-基)-(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮，式B3化合物為4-氟代苯酚，第一種堿為Cs2C03(優(yōu)選至少1.5當(dāng)量和更優(yōu)選約2當(dāng)量)，第一種有機(jī)溶劑為DMA(優(yōu)選約0.5-0.75M溶液)和式(11)化合物為(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)_[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮。制備式(II)化合物的方法還包括使式(5-1)化合物與6-氯代煙酰氯在第二種堿，如NaOH水溶液、KOH水溶液、Et3N或iPr2NEt的存在下，在第二種有機(jī)溶劑如DCM、二氯乙烷(DCE)、曱苯，或乙酸異丙基酯中反應(yīng)，得到式(7-l)化合物。在一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(5-l)化合物是l-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷二鹽酸鹽，第二種堿是1NNaOH水溶液，第二種有機(jī)溶劑為乙酸異丙基酯和式(7-l)化合物為(6-氯代-吡啶-3-基)-(4-環(huán)丁基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮。制備式(II)化合物的方法還包括使式B2化合物與合適的酸，如TFA或HC1，在第三種有機(jī)溶劑如DCM、二氧六環(huán)，或MeOH,或其混合物中反應(yīng)，得到式(5-l)的胺鹽。在一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，式B2化合物為4-環(huán)丁基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-羧酸叔丁酯，所述酸為HC1,第三種有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)和式(5-l)化合物是l-環(huán)丁基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷二鹽酸鹽。制備式(II)化合物的方法還包括使高哌。秦-1-羧酸叔丁S旨(優(yōu)選約0.9-1.1摩爾當(dāng)量)通過還原性氨化與式R1=0的醛或酮(優(yōu)選約0.9-1.1摩爾當(dāng)量)在至少一摩爾當(dāng)量還原劑，如NaB(OAc)3H或NaCNBH3的存在下，在第四種有才幾溶劑如DCE、THF、EtOAc、乙醇，或甲醇中反應(yīng)，得到式B2化合物。在一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R'K)為環(huán)丁酮，還原劑為NaB(OAc)3H(優(yōu)選至少1.1摩爾當(dāng)量)，第四種有機(jī)溶劑為二氯乙烷(優(yōu)選約0.2M-0.5M溶液)和式B2化合物為4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-羧酸叔丁酯。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(II)化合物與HC1(優(yōu)選約0.95當(dāng)量)在第五種有機(jī)溶劑如乙醇、曱醇、異丙醇、EtOAc,或乙醇/Et20混合物中反應(yīng)，得到式(II)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。在一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(11)化合物為(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮，第五種有機(jī)溶劑為乙醇/Et20(優(yōu)選約1:1混合物)和式(11)的藥學(xué)上可接受的鹽為(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮鹽酸鹽一水合物。流程C參照流程C，采用通用的酰胺偶合方法，使p比咬(8)，其中Hal取代基在吡啶5-或6-位，與胺(5)偶合，得到酰胺(9)。通過以下方法，52用-Z-Ar實(shí)現(xiàn)對(duì)Hal取代基的置換l)如在流程A中所述，在堿性條件下，用Ar-ZH試劑置換；或2)在合適的銅(I)催化劑，如Cul的存在下，在溶劑如DMF、DMSO、六曱基磷酰胺(HMPA)，或其混合物中進(jìn)行Ullmann偶合，得到式(I)化合物，其中Y為CRa，Ra為-Z陽(yáng)Ar和R2為-H或式(I)化合物，其中Y為CH和R2為-Z-Ar。流程D,Hal,Hal六.HalRO、-""RO、(10),R=H(11),R-Cwalkyl(15)式(I)化合物，其中X為N，Y為CRa，Ra為"CN和R2為-Z-Ar,可由氰基酰胺(15)(其可如在流程D中所示獲得)制備。通過使吡啶-2-羧酸(10)與脲-過氧化氫復(fù)合物和三氟乙酸酐反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化為N-氧化物類似物(12)。通過與三甲基曱硅烷基氰化物(TMSCN)和二甲基氨基曱酰氯反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)氰基取代基的加入，得到腈酸(13)。或者，根據(jù)已知的方法可將酸(10)酯化，得到酯(ll)，其可轉(zhuǎn)化為N-氧化物西旨(12)。按照與TMSCN和二曱基氨基曱酰氯的反應(yīng)，加入氰基，水解酯基得到酸(13)。如在流程A中所述，通過與胺(5)進(jìn)行酰胺偶合，將酸(13)轉(zhuǎn)化為氰基酰胺(15)。或者，采用如在流程A中所述的酰胺偶合方法，可使N-氧化物(12)，其中R為H,與胺(5)直接偶合。N-氧化物酰胺(14)與TMSCN和二甲基氨基甲酰氯偶合，得到相應(yīng)的氰基酰胺(15)。通過如在流程A和C中所述的置換或Ullmann偶合方法，使酰胺(15)反應(yīng)，得到式(I)化合物，其中X為N，Y為CRa，Ra為-CN和R2為-Z-Ar。將腈(15)還原為相應(yīng)的氨基甲基類似物或水解形成酰胺(未示出)。53流程EooE3(II)制備式(II)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法也示于流程E中。制備式(II)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法包括使式E3化合物(優(yōu)選約1當(dāng)量)通過還原性氨化與式R>0的化合物(優(yōu)選至少1當(dāng)量且更優(yōu)選約1.2當(dāng)量)在合適的還原劑如NaB(OAc)3H或NaCNBH3(優(yōu)選至少1當(dāng)量，且更優(yōu)選約1.5當(dāng)量)的存在下，在第六種有機(jī)溶劑如DCE、THF、EtOAc、乙醇或曱醇中，在約0。C-約40。C的溫度下反應(yīng)，得到式(II)化合物。在一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，式E3化合物(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-(6-(4-氟代苯氧基)吡啶-3-基)曱酮，R^O為環(huán)丁酮，還原劑為NaB(OAc)3H，第六種有機(jī)溶劑為EtOAc和式(II)化合物為(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮。制備式(II)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法還包括使式E2化合物(優(yōu)選約1當(dāng)量)與高哌。秦(優(yōu)選至少1當(dāng)量，且更優(yōu)選約2.4當(dāng)量)，在有機(jī)金屬試劑如烷基Grignard試劑或烷基鋰試劑(優(yōu)選至少1當(dāng)量，且更優(yōu)選約1.5當(dāng)量)存在下，在質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑中，在約0。C-約30。C的溫度下反應(yīng)，得到式E3化合物。合適的有機(jī)金屬試劑的實(shí)例包括RyMgBr、RyMgci或RyLi,其中Ry為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或己基。合適的質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑包括THF、Et20、MTBE或2-曱基-THF。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，式E2化合物為6-(4-氟代苯氧基)煙酸(nicotinate)乙基酯，有機(jī)金屬試劑為己基鋰，質(zhì)子惰性有機(jī)溶54劑為THF和式E3化合物為[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮。制備式(n)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法還包括使式ei化合物，其中Rx為曱基或乙基(優(yōu)選約1當(dāng)量)與式B3化合物(優(yōu)選約1.1當(dāng)量)在堿(如Cs2C03、k2c03、NaOH或KOH等)(優(yōu)選約1.1當(dāng)量)的存在下，在極性質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑中，在約室溫和約80。C之間的溫度下反應(yīng)，得到式E2化合物。合適的極性質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑包括DMF、DMA、DMSO或乙腈。在一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，式El化合物為6-氯煙酸乙基酯，式B3化合物為4-氟代苯酚，所述堿為Cs2C03，極性質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑為DMF和式E2化合物為6-(4-氟代苯氧基)煙酸乙基酯。制備式(II)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法還包括a)用乙醇稀釋式(II)化合物的EtOAc溶液；和b)用濃HC1水溶液(0.95當(dāng)量)處理的生成的溶液，得到式(II)化合物的鹽酸鹽。優(yōu)選形成式(II)的鹽酸鹽一水合物。優(yōu)選式(II)化合物的EtOAc溶液由式E3化合物與式R^O化合物反應(yīng)而獲得。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(II)化合物為(4-環(huán)丁基_[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(11)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽為(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮鹽酸鹽一水合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，上述的幾種化學(xué)轉(zhuǎn)化可以與上述流程中描述的不同的次序進(jìn)行。采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的鹽。例如，式(I)的胺可用三氟乙酸(TFA)、HC1或檸檬酸在溶劑如乙醚(Et20)、二氯曱烷(DCM)、四氫呋喃(THF)或曱醇(MeOH)中處理，得到相應(yīng)的鹽形式。根據(jù)上述流程制備的化合物通過對(duì)映體(enantio-)、非對(duì)映體(diastero-)或區(qū)域?qū)Ｒ坏暮铣煞?，或通過拆分，可作為單一對(duì)映體、非對(duì)映體或區(qū)域異構(gòu)體而獲得。或者，根據(jù)上述流程制備的化合物可作為外消旋體(l:l)或非外消旋體(不是l:l)的混合物或作為非對(duì)映體或區(qū)域異構(gòu)體的混合物而獲得。當(dāng)獲得對(duì)映體的外消旋體或非外消旋體混合物時(shí)，單一的對(duì)映體可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)分離方法，如手性層析、重結(jié)晶、非對(duì)映體的鹽形成、^f汙生為非對(duì)映體加合物、生物轉(zhuǎn)化或酶促轉(zhuǎn)化來分離。當(dāng)獲得區(qū)域異構(gòu)體或非對(duì)映體的混合物時(shí)，單一的異構(gòu)體可采用常規(guī)方法如層析或結(jié)晶來分離。提供以下實(shí)施例以進(jìn)一步說明本發(fā)明和各種優(yōu)選的實(shí)施方案。實(shí)施例在制備以下實(shí)施例中描述的化合物時(shí)，采用以下的通用實(shí)驗(yàn)方法，除非另外指明。當(dāng)溶液或混合物被"濃縮，，時(shí)，指采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，在減壓下將它們濃縮。除非另外指明，反應(yīng)溶液在室溫(rt)、N2(g)氣氛下攪拌。正相快速柱層析(FCC)通常用RediSep⑧硅膠柱，采用2MNH3的MeOH/DCM溶液作為洗脫液進(jìn)行，除非另外指明。制備型反相高效液相層析(HPLC)通常采用Gilson⑧儀器，安裝有YMC-PackODS-A,575x30mm柱，流速25mL/min，在220和254nm處檢測(cè)，采用5%-99%乙腈/(水/0.05%TFA)梯度液(酸性條件)或乙腈/(水/20mMNH40H)梯度液(堿性條件)進(jìn)行。分析的反相HPLC(方法B)采用HewlettPackard儀器，安裝有ZorbaxEclipseXBD-C8，5mm,4.6x150mm柱和1。/。-99Q/。乙腈/水的梯度液(經(jīng)歷8.0min)進(jìn)行。分析的反相HPLC(方法C)采用Hewlett-PackardHP1100HPLC系統(tǒng)進(jìn)行，該系統(tǒng)裝配有ZorbaxEclipseXDB-C18;4.6x50mm,1.8柱，2mL/min流速和于220和250nm處檢測(cè)。流動(dòng)相為溶劑A:0.1%TFA/水；溶劑B:0.1。/。TFA/乙腈。梯度運(yùn)行是0min(A:B,75:25);1.0min(A:B,75:25);2.0min(A:B,5:95)。56三氟乙酸鹽通過制備型反相HPLC純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物而獲得。按照以下分析方法，獲得以下實(shí)施例這描述的特征數(shù)據(jù)，除非另外指明。質(zhì)譜采用電噴霧(ESI)，按照指定的正向模式或反向模式，在Agilent系列1100MSD上獲得。計(jì)算的質(zhì)量相當(dāng)于精確質(zhì)量。NMR譜在Bruker模式DPX400(400MHz)、DPX500(500MHz)或DRX600(600MHz)分光計(jì)上獲得。以下的NMR數(shù)據(jù)格式為化學(xué)位移以四曱基硅烷基準(zhǔn)的低場(chǎng)的ppm表示(峰裂數(shù)，偶合常數(shù)J以Hz表示，積分).化學(xué)名稱采用ChemDrawUltra6.0.2(CambridgeSoftCorp.,Cambridge,MA)生成。實(shí)施例1:「6-(3,4-二氯-苯氣基V吡啶-3-基l-(4-異丙基-哌嗪-l-基V曱酮.步驟A:5-溴-2-G,4-二氯-苯氧基V吡啶.向2,5-二溴吡啶(2.412g，10.18mmol)的DMF(50mL)溶液中加入K2C03(5.22g，37.8mmol)和3,4-二氯苯酚(2.66g，16.3mmol)。將該混合物于卯。C加熱18小時(shí)，然后使之冷卻至室溫(rt)。加入水并用DCM提取該混合物。經(jīng)FCC純化，得到所需產(chǎn)物(3.23g，100%)。^NMR(400MHz,CDCl3):8.21(dd，J=2.5，0.8Hz,1H),7.81(dd,J=8.3,3.0Hz，1H),7.45(d,J=8.8Hz，1H)，7.26(d,J=1.5Hz,1H)，7.00(dd，J=9.0，2.5Hz，1H)，6.88(dd，J-8.8,0.8Hz，1H).步驟B:向5-溴-2-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶(0.303g,0.949mmol)的THF(4mL)溶液中加入1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU;0.30mL,2.0mmol)、環(huán)丙基哌嗪(0.30mL，2.4mmol)、反式-二-間-乙酰(acetato)雙[2-(二-鄰-曱苯基膦基)芐基]二-釔(n)(Hermann's催化劑；36.7mg,0.039mmol)、叔-BuPHBF/(17.4mg,0.060mmol)和Mo(CO)6(301mg,U4mmol)。將該反應(yīng)混合物在微波爐中于125。C加熱6分鐘，冷卻至室溫，然后濃縮。經(jīng)FCC純化，得到所需產(chǎn)物(284mg，76%)。MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C19H21C12N302,393.10;m/z實(shí)測(cè)值，394.7[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.24(dd，J=2.5，0.8Hz，1H),7.83(dd,J=8.3,2.5Hz，1H)，7.47(d,J=8.8Hz,1H)，7.30(d,J=2.8Hz，1H),7.03(dd,J=8.8,2.5Hz，1H),7.00(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),3.90-3.40(brm，4H)，2.74(h,J=6.8Hz,1H)，2.64-2.43(brm，4H)，1.04(d，J=7.1Hz，6H).采用類似于實(shí)施例1中描述的方法，制備實(shí)施例2-42的化合物。實(shí)施例2:(4-異丙基-哌嗪-l-基Vf6-(吡啶-3-基氧基V吡啶-3-基l-曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C18H22N402,326.17;m/z實(shí)測(cè)值，327.7[M+H]+。！H應(yīng)R(CDCb):8.53(d，J=2.7Hz，1H)，8.50(dd，J=4.9,1.1Hz，1H),8.23(d,J=2.7Hz,IH),7.85(dd,J=8.2,2.5Hz,IH),7.56-7.53(m,IH)，7.37(dd，J=8.4,2.5Hz，IH)，7.04(d，J=8.8Hz,IH),3.90-3.36(m，4H)，2.75(h，J=6.8Hz，IH),2.66-2.39(m，4H)，1.06(d，J=6.0Hz，6H).實(shí)施例3:(4-異丙基-哌嗪-1-基)-『6-〖4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基1-曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C20H25N3O2S，371.17;m/z實(shí)測(cè)值，372.7[M+H]+。'H薩R(CDCb):8.27(d，J=2.5Hz,IH),7.81(dd,J=8.5，2,2Hz，IH),7.33(d，J=8.8Hz,2H),7.10(d,J=9.0Hz，2H),6,97(d,J=8.1Hz,IH)，3.87-3.41(m,4H),2,75(h,J=6.6Hz,IH),2.63-2.42(m，7H)，1.06(d,J=6.3Hz，6H).實(shí)施例4:「6-(3-氯-苯氧基V吡啶-3-基l-(4-異丙基-哌嗪-l-基V曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C19H22C1N302，359.14;m/z實(shí)測(cè)值，360.1[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.26(d，J=1.9Hz，1H),7.83(dd，J=8.5,2.7Hz,1H),7.34(dd,J=8.0,8.0Hz,IH)，7.23-7.20(m,IH)，7.18(dd,J=2.2,2.2Hz，1H),7.07-7.04(m，1H),6.99(d,J=8.2Hz，1H),3.87-3.38(m:4H)，2.74(h,J=6.5Hz，IH)，2.65-2.41(m,4H)，1.05(d,J=6.6Hz，6H).實(shí)施例5:(4-異丙基-哌嗪-l-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基V曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C19H23N302，325.18;m/z實(shí)測(cè)值，326.7[M+H]+。'HNMR(CDCl3):8.27(d，J=2.7Hz,1H),7.81(dd，J=8.5,2.5Hz，1H),7.46-7.41(m，2H)，7.27-7.23(m，IH)，7.18-7.14(m，2H),6.96(d，J=8.5Hz,IH)，3,86-3.40(m，4H)，2.75(h,J=6.6Hz,1H),2.66-2.41(m，4H),1.06(d,J=6.3Hz，6H).實(shí)施例6:「6-(4-氯-3-曱基-苯氣基V吡啶-3-泉l-(4-異丙基-哌嗪-l-基V曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C20H24ClN3O2，373.16;m/z實(shí)測(cè)值，374.7[M+H]+。！HNMR(CDC13):8.26(d，J=2.2Hz，1H),7.82(dd，J=8.8,2.5Hz,IH)，7.28(d,J=8.5Hz，1H),7.04(d，J=3.0Hz,IH)，6.98(d,J=8.2Hz，IH)，6.94(dd，J=8.2，2,7Hz,1H),3.87-3.41(m,4H),2.75(h,J=6.3Hz，1H),2,65-2.43(m，4H),1.06(d，J=6.6Hz,6H).實(shí)施例7:3-「5-"-異丙基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氣基1-芐腈.59MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2()H22N402，350.17;m/z實(shí)測(cè)值，351.7[M+H]+。畫R(CDC13):8,24(dd,J=2.2，0.8Hz，IH)，7.87(dd，J=8.2,2.5Hz，IH)，7.55-7.53(m,2H),7.50-7.49(m，1H),7.45-7.41(m,IH)，7.05(dd，J=8.2，0.5Hz，IH)，3.87-3.41(m,4H),2.76(h,J=6.9Hz,1H),2.68-2.44(m，4H),1.06(d,J=6,6Hz，6H).實(shí)施例8:「6-"-氯-苯氣基)-吡啶-3-基1-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-甲酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C19H22C1N302,359.14;m/z實(shí)測(cè)值，360.7[M+H]+。'H麗R(CDCb):8.25(dd，J=2.5，1.1Hz，IH)，7.83(dd，J=8.5,2,5Hz,IH)，7.41-7.37(m,2H),7.13-7.09(m,2H),6.99(dd，J=8.8，0.5Hz，1H),3.85-3.41(m,4H)，2.75(h,J=6.3Hz，IH)，2.65-2.43(m，4H),1.06(d，J=6.6Hz，6H).實(shí)施例9:(4-環(huán)丙基-『l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V[6-a4-二氯-苯氣基V吡p定-3-基l-曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值(32必21(:12>^02,405.10;m/z實(shí)測(cè)值，406.7[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.22(brs,IH)，7.82-7.78(m,1H),7.46(d，J=8.8Hz，1H),7.28(d，J=2.5Hz,1H),7.02(dd，J=8.8，2.6Hz，IH)，6.98(brd,J=8.5Hz,IH)，3.77-3.71(m,1H),3.52-3.44(m，3H)，3.43-3.38(m,1H),2.97-2.92(m,1H),2.89-2.72(m,3H),1.98-1.71(m,3H),0.52-0.33(m，4H).實(shí)施例10:C6-(4-氯-苯氣基V吡啶-3-基l-"-環(huán)丙基-ri,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮.60<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2()H22C1N302，371.14;m/z實(shí)測(cè)值，372.4[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.23(d，J=2.2Hz,1H),7.82-7.76(m,1H),7.40-7.35(m，2H)，7.12-7.07(m,2H),6.96(d,J=8.8Hz，IH)，3.78-3.71(m，2H)，3.53-3.45(m,2H),2.98-2.93(m,1H),2.88-2.75(m，3H),1.97-1.75(m,3H)，0.52-0.34(m，4H).實(shí)施例11:3-「5-(4-環(huán)丙基-『1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氣基1-芐腈.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C21H22N402,362.17;m/z實(shí)測(cè)值，363.7[M+H]+。!HNMR(CDCl3):8.23(brs,1H),7.87-7.82(m,1H),7.55-7.51(m,2H),7.50(brs,1H),7.45-7.41(m,IH)，7.04(d，J=8.5Hz,1H),3.79-3.74(m，2H),3.55-3,49(m,2H)，3.00-2.95(m,IH)，2.89-2.78(m,3H),2.00-1.79(m，3H),0.54-0.36(m，4H),實(shí)施例12:「6-(4-氯-3-曱基-苯氧基V吡啶-3-基l-"-環(huán)丙基-『1.41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V甲酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C21H24C1N302,385.16;m/z實(shí)測(cè)值，386.2[M+H]+。'HNMR(400MHz,CDC13):8.25(d，J=1.9Hz，IH)，7.82-7.77(m，1H),7.38(d,J=8.2Hz,1H),7.04(d,J=2.7Hz,IH)，6.99-6.92(m，2H)，3.78-3.72(m，2H)，3.56-3.47(m，2H)，3.00-2.94(m，1H),2.89-2.76(m，3H)，1.99-1.76(m，3H),0.53-0.35(m，4H).實(shí)施例13:(4-環(huán)丙基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V(6-苯氣基-吡啶-3-基V曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C20H23N3O2,337.18;m/z實(shí)測(cè)值，338.2[M+H]+。'H顧R(CDCl3):8.23(d，J=2.5Hz,IH)，7.82-7.76(m,IH)，7.46-7.41(m，2H)，7.27-7.23(m，IH)，7.19-7.14(m，2H),6.95(d，J=8.2Hz，1H),3.78-3.73(m,2H)，3.56-3.48(m，2H)，3.00-2.94(m，1H),實(shí)施例14:(4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基VC6-(3,4-二氯-苯氧基V吡啶-3-基1-甲酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C21H23C12N302,419.12;m/z實(shí)測(cè)值，420.3[M+H]+。NMR(CDC13):8,23(brs,1H),7.82(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.29(d，J=3.0Hz，IH)，7.03(dd,J=8,6，2.3Hz,1H),6.99(d，J=8.6Hz，IH)，3.80-3.73(m，2H)，3.57-3.48(m,2H),2.96-2.81(m，IH)，2.65-2.59(m,IH)，2.53-2.41(m，3H)，2.10-1.91(m，3H),1.89-1.65(m,5H).實(shí)施例15:「6-(3,4-二氯-苯氣基)-吡啶-3-基l-(4-異丙基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-甲酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值(:2(^23(:12:^302,407.12;m/z實(shí)測(cè)值，408.2[M+H]+。！HNMR(CDC13):8,24(brs,IH)，7.82(dd,J=8.3，2.5Hz,IH)，7.47(d,J=8.6Hz，1H),7.29(d，J=3.0Hz,1H),7.03(dd,J=8.3,1.3Hz，1H),6.99(d，J=8.4Hz,IH)，3.78-3.72(m,2H)，3.51-3.45(m，2H),2.99-2.84(m,IH)，2.82-2.76(m，1H),2.71-2.58(m,3H)，1.95-1.86(m,1H),1.81-1.72(m,1H),1.06-0.94(m，6H).實(shí)施例16:「6-〖4-氯-3-甲基-苯氣基V吡啶-3-基l-〖4-環(huán)丁基-「1.41二氮雜2.89-2.76(m，3H),1.99-1.76(m，3H),0.53-0.35(m，4H).環(huán)庚烷-l-基V曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C22H26CiN302,399.17;m/z實(shí)測(cè)值，400.3[M+H]+。'H畫R(CDC13):8.23(brs，IH),7.78(dd,J=8,0,2.5Hz，IH),7.35(d，J=8.8Hz，IH)，7.01(d，J=2.5Hz，IH)，6.96-6.89(m，2H),3.78-3,71(m,2H)，3.56-3.46(m，2H)，2.93-2.79(m,IH),2,64-2.57(m，IH)，2.52-2.39(m,3H),2.37(s,3H)，2.09-1.90(m，3H),1.88-1.54(m，5H).實(shí)施例17:「6-(4-氯-3-甲基-苯氧基V吡啶-3-基l-(4-異丙基-fl,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-甲酮，MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C^H26C1N302，387.卯；m/z實(shí)測(cè)值，388.3[M+H]+。NMR(CDC13):8.24(brs，1H),7.79(dd，J=8.6,2.3Hz，IH)，7.36(d，J=8.6Hz,IH),7.03(d，J=2.8Hz,IH),6.97-6.90(m,2H)，3.78-3.71(m,2H),3.53-3.45(m，2H)，2.99-2.83(m,IH)，2.83-2.74(m,IH)，2.71-2.57(m，3H)，1.96-1.85(m，IH),1.82-1.70(m，IH)，1.07-0.93(m，6H).實(shí)施例18:(4-環(huán)丙基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V「6-〖4-氟-苯氣基V吡啶-3-基1-曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C20H22FN3O2,355.17;m/z實(shí)測(cè)值，356.4[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.23(d，J=2.3Hz,IH),7.81-7.75(m,IH)，7,14-7.08(m，4H)，6.94(d,J=8.6Hz，IH),3.77-3.70(m，2H),3.54-3.39(m，2H)，2.99-2.93(m,IH)，2.88-2.73(m,3H)，1.98-1.73(m,3H),0.53-0.31(m,4H).63實(shí)施例19:"-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-「6-(4-氟-苯氣基V吡咬-3-基1-曱酮.oMS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2!H24FN302,369.19;m/z實(shí)測(cè)值，370.4[M+H]+。層R(CDC13):8.23(brs，1H),7.79(dd,J=8.6,2.8Hz,1H),7.13-7.08(m，4H)，6.95(dd,J=8.1,0.5Hz，1H),3.81-3,71(m，2H)，3.58-3.46(m，2H)，2.96-2.78(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，2.53-2.39(m，3H)，0.21-1.54(m,8H).實(shí)施例20:3-「5-(4-環(huán)丁基-「1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基1-芐腈.oMS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C22H24N402,376.19;m/z實(shí)測(cè)值，377.5[M+H]+。！HNMR(CDC13):8.22(brs，1H),7.84(dd,J=8.6，2.8Hz，IH)，7.56-7.46(m,3H),7.44-7.38(m,1H),7.03(dd，J=8.3，0.5Hz,IH)，3,82-3.71(m，2H)，3.60-3.45(m，2H),2.87-2.79(m,1H),2.67-2.58(m，IH)，2.54-2.39(m，3H)，2.12-1.52(m,8H).實(shí)施例21:(4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V(6-苯氧基-吡啶-3-基V曱酮.oMS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C21H25N302，351.19;m/z實(shí)測(cè)值，352.5[M+H]+。'H薩R(CDC13):8.25(brs，IH)，7.78(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.45-7.39(m，2H)，7.26-7.21(m,1H),7.17-7.13(m,2H)，6.93(d,J=8.5Hz,IH)，3.81-3.71(m,2H),3.58-3.47(m,2H),2.94-2.79(m,1H),2.66-2.58(m,IH)，2.54-2.39(m,3H),2.12-1.92(m,3H),1.89-1.55(m,5H).基V「6-(4-氟-苯氣基V吡啶-3-基l-曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C19H20FN3O2,341.15;m/z實(shí)測(cè)值，342,5[M+H]+。！HNMR(CDC13):8.24(dd,J=2.3,0.5Hz，IH),7.81(dd,J=8.6,2.5Hz,IH),7.15-7.08(m，4H),6.96(dd，J=8.3,0.8Hz，IH),3.84-3.33(m，4H)，2.76-2.49(m，4H)，1.70-1.61(m,4H)，0.54-0.37(m，4H).實(shí)施例23:f6-(3-氯-苯氣基V吡啶-3-基l-"-環(huán)丙基-n,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2oH22ClN302,371.14;m/z實(shí)測(cè)值，372.5[M+H]十。'H麗R(CDC13):8.25(d,J=2.2Hz，IH)，7.83-7.77(m，IH),7.37-7.32(m,IH)，7.23-7.20(m,IH)，7.19-7.16(m,IH)，7.07-7.04(m，IH),6.99-6.95(m,IH),3.78-3.71(m，2H),3.53-3.47(m，2H),2.98-2.93(m，IH),2.88-2.76(m,3H)，1.97-1.76(m,3H)，0.52-0.34(m,4H).實(shí)施例24:「6-(3-氯-苯氣基V吡啶-3-基l-(4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C21H21C1N302，385.16;m/z實(shí)測(cè)值，386.2[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.25(brs,IH)，7.81(dd,J=8.2,2,2Hz，IH),7.36-7.32(m,IH),7.23-7.19(m,IH)，7.19-7.16(m，IH)，7.07-7.03(m,IH),6.97(dd，J=8.5，0.8Hz，IH)，3.81-3.72(m，2H),3.58-3.47(m，2H)，2.97-2.80(m,IH).2.68-2.58(m,IH)，2.55-2.40(m,3H),2.11-1.93(m,3H),1.90-1.55(m,5H).65實(shí)施例25:「6-(4-氯-苯氯基V吡啶-3-基l-(4-環(huán)丁基-「1.41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-甲酮.oMS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C21H21C1N302，385.16;m/z實(shí)測(cè)值，386.5[M+H]+。'H醒R(CDCl3):8.23(s,1H),7.80(dd,J=8.5，2.7Hz,1H)，7.40-7.35(m,2H)，7.12-7.07(m，2H)，6.96(d,J=8.2Hz,1H),3.79-3.72(m，2H),3.57-3.47(m,2H),2.95-2.79(m,IH)，2.65-2.58(m,1H),2.53-2.39(m，3H),2.09-1.92(m,3H),1.88-1.56(m，5H).實(shí)施例26:(4-環(huán)丁基-「1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3,4-二氟-苯氧基)-吡咬-3-基1-曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2,H23F2N302F,387.18;m/z實(shí)測(cè)值，388.5[M+H]+。)HNMR(CDCl3):8.23(s,IH)，7.81(dd，J=8.8,2.5Hz,1H),7.24-7.16(m，1H),7.05-6.96(m,2H),6.92-6.86(m，1H),3.80-3.73(m,2H)，3.57-3.48(m,2H)，2.95-2.79(m，1H),2.66-2.59(m，IH)，2.54-2.40(m,3H),2,11-1.92(m，3H)，1.89-1.60(m，5H).實(shí)施例27:(4-環(huán)丙基-[1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-「6-(3,4-二氟-苯氧基)-吡咬-3-基1-曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2oH2IF2N302,373.16;m/z實(shí)測(cè)值，374.5[M+H]+。'H畫R(CDCl3):8.23(d,J=2.0Hz，IH)，7.84-7.77(m，1H),7.24-7.15(m，IH)，7.06-6.95(m,2H)，6.93-6.87(m，1H),3,78-3.70(m,2H)，3.54-3.45(m，2H)，2.99-2.92(m，IH)，2.89-2.76(m，3H),1.98-1.75(m,3H),0.53-0.33(m,4H).實(shí)施例28:「6-(3,4-二氟-苯氣基)-吡啶-3-基1-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲66酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C,9H2!F2N302，361.16;m/z實(shí)測(cè)值，362.5[M+H]+。'H畫R(CDCI3):8.24(dd，J=2.5，1.0Hz，IH)，7.83(dd，J=8.3，2.3Hz,IH),7.24-7.16(m，IH),7.06-6.97(m,2H),6.92-6.87(m，IH)，3.88-3.36(m,4H)，2.74(h，J=6.8Hz，IH)，2.66-2.42(m,4H),1.05(d,J=6.6Hz，lH).實(shí)施例29:(4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-『6-(2-氟-苯氧基V吡啶-3-基1-甲酮.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2!H24FN302,369,19;m/z實(shí)測(cè)值，370.5[M+H]+。^麗R(CDC13):8.20(brs,IH),7.81(dd,J=8.6,2.0Hz,IH),7.26-7.16(m,5H)，7.02(dd,J=8.3，1.0Hz，IH)，3.81-3.71(m，2H)，3.59-3.46(m,2H),2.96-2.78(m,IH)，2.66-2.58(m，IH)，2.54-2.39(m,3H)，2,11-1.91(m，3H)，1.90-1.55(m,5H).實(shí)施例30:(4-環(huán)丁基-[1.41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(2,4-二氟-笨氡基)-吡啶-3-基1-曱酮.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值(321^^21^302,387.18;m/z實(shí)測(cè)值，388.5[M+H]+。，H麗R(CDCl3):8.18(brs，IH),7.81(dd,J=8.8，2.5Hz，IH),7.22-7.16(m,IH),7.03(dd，J=8.5，0.8Hz,IH)，6.99-6.89(m，2H)，3.80-3.72(m,2H)，3.56-3.47(m，2H)，2.94-2.79(m,IH)，2.65-2.59(m，IH)，2.53-2.40(m,3H)，2.10-1.92(m,3H)，1.92-1.56(m,5H).實(shí)施例31:(4-環(huán)丙基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基Vr6-(2-氟-苯氣基V吡啶-3-基1-甲酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2oH22FN302,355.17;m/z實(shí)測(cè)值，356.5[M+H〗+。HNMR(CDC13):8.20(d,J=2.0Hz,1H)，7.83-7.77(m,1H)，7.26-7.1(m,5H)，7.03(d,J=8.6Hz,1H),3.78-3,69(m，2H)，3.55-3,45(m，2H),2.98-2.91(m，1H),2.88-2.75(m，3H),1.97-1.75(m,3H),0.53-0,33(m,4H).實(shí)施例32:(4-環(huán)丙基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V「6-a4-二氟-苯氧基V吡啶-3-基1-曱酮.眾MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C20H21F2N3O2,373.16;m/z實(shí)測(cè)值，374.5[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.18(d,J=2.0Hz，IH),7.83-7.77(m，lH),7.24-7.16(m，IH),7.03(d，J=8.6Hz，IH)，7.00-6.89(m，2H),3.77-3.70(m,2H)，3.53-3.45(m,2H),2.98-2.93(m，IH),2.87-2.75(m,3H),1.98-1.75(m,3H),0.52-0.33(m，4H).實(shí)施例33:〖4-環(huán)丁基-「1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基〗-「6-(3,5-二氯-苯氧基)-吡咬-3-基1-甲酮.OCIMS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值(32^23(:12]^302,419.12;m/z實(shí)測(cè)值，420.5[M+H]+。！HNMR(CDC13):8.25(brs,IH)，7.83(dd,J=8.3，2.3Hz,IH)，7.22(dd,J=1.8，1,8Hz，IH),7.08(d，J=2.0Hz,IH),6,99(dd,J=8.3,0.5Hz,IH),3.82-2.60(m,IH)，2.55-2.41(m,3H),2.12-1.94(m，3H)，1.90-1.57(m,5H).實(shí)施例34:(4-環(huán)丙基-[1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-「6-(2,5-二氟-苯氧基)-吡咬-3-基1-甲酮.68MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C20H21F2N3O2,373.16;m/z實(shí)測(cè)值，374.5[M+H]+。'HNMR(CDCl3):8.20(d,J=1.9Hz,IH)，7,84-7.79(m,1H),7.18-7.12(m，1H),7.04(d,J=8.5Hz，1H),7.02-6.97(m，IH)，6.95-6.89(m,1H),3.78-2.71(m,2H),3.53-3.46(m，2H)，2.98-2.93(m,IH)，2.87-2.76(m，3H),1.97-1.76(m,3H),0.51-0.35(m，4H).實(shí)施例35;(4-環(huán)丙基-n,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V[6-(3,5-二氯-笨氡基V吡啶-3-基1-曱酮.ociMS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值(:2必21(:12>^02，405.10;m/z實(shí)測(cè)值，406,4[M+H]+。lHNMR(CDCl3):8.25(brs，IH)，7.85-7.79(m，IH)，7.23(dd，J=1.9,1.9Hz，IH)，7.09(d，J=1.6Hz,1H),6.99(d,J=8,2Hz，1H),3.78-3.72(m，2H),3.53-3.47(m,2H)，2.94-2,89(m，IH)，2.89-2,77(m,3H),1.98-1.76(m，3H),0.53-0.35(m，4H).實(shí)施例36:(4-環(huán)丁基-[1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3,5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基1-曱酮.oMS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2,H23F2N302，387.18;m/z實(shí)測(cè)值，388.5[M+H]+。實(shí)施例37:(4-環(huán)丙基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V「6-(3-氟-笨氣基V吡啶-3-基1-曱酮.oMS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C20H22FN3O2，355.17;m/z實(shí)測(cè)值,356.5[M+H]十。'H畫R(CDC13):8.30-8.12(m,1H),7.86-7.73(m,1H),7.43-7.33(m，1H),7.03-7,83(m,4H),3.84-3.65(m，1H),3.57-3.36(m，3H)，3.00-2.92(m，1H)，2.90-2.70(m，3H),2.00-1.66(m，3H),0.54-0.34(m,4H).實(shí)施例38:「6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基W4-異丙基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2oH24FN302,357.19;m/z實(shí)測(cè)值,358.5[M+H]+。畫R(CDC13):8.32-8.21(m，1H)，7.86-7.76(m,1H),7.42-7.32(m，1H),7.03-6.85(m,4H),3.85-3.68(m，2H),3.59-3.40(m,2H),3.08-2.77(m，2H),2.73-2.58(m，3H)，2.02-1.86(m，2H),1.15-0.89(m,6H).實(shí)施例39:(4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-『6-(3-氟-苯氧基V吡啶-3-基1-甲酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C^H24FN302,369.19;m/z實(shí)測(cè)值,370.5[M+H]+。'H畫R(CDC13):8.29-8.22(m,1H),7.86-7.77(m，1H),7.42-7.32(m,1H),7.01-6.87(m，4H),3.84-3.72(m,2H)，3.59-3.46(m,2H),2.98-2.78(m，1H),2.68-2.58(m,1H),2.55-2.38(m,3H),2.12-1.54(m,8H).實(shí)施例40:(4-環(huán)丁基-n,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V「6-(3-甲基-4-曱基硫基-苯氡基)-吡啶-3-基1-曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C23H29N302S，411.12;m/z實(shí)測(cè)值，412.5[M+H]+。NMR(CDC13):8.31-8.19(m,1H)，7.83-7.74(m，1H),707.24-7.17(m,1H),7,03-6.88(m，3H),3.84-3.66(m，2H),3.62-3.45(m,2H),2.99-2.77(m,1H),2.69-2.67(m,1H),2,56-2.38(m,6H)，3,52(s,3H),2.13-1.50(m，8H).實(shí)施例41:(4-環(huán)丙基-H,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-「6-(3-曱基-4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基1-曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C22H27N302S,397.18;m/z實(shí)測(cè)值，398.5[M+H]+。麗R(CDC13):8.30-8.19(m，1H)，7.84-7.70(m,1H)，7.24-7.18(m,1H)，7.05-6.88(m，3H)，3.84-3.68(m,2H)，3.56-3.46(m,2H),3.01-2.91(m,1H),2.89-2.72(m,3H)，2.47(s，3H),2.35(s,3H)，1.99-1.71(m，3H),0.56-0.26(m,4H).實(shí)施例42:(4-異丙基-[l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V「6-(3-甲基-4-曱基硫基-苯氣基)-吡啶-3-基1-曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C22H29N302S,399.20;m/z實(shí)測(cè)值，400,5[M+H]+。！HNMR(CDC13):8,29-8.20(m,1H)，7.81-7.65(m，1H)，7.24-7.18(m，1H),7.02-6.90(m,3H),3.83-3.63(m,2H),3.57-3.43(m,2H),3.06-2.74(m,2H)，2.72-2.56(m,3H)，2,47(s,3H)，3.52(s,3H),1.98-1.87(m,1H)，1.84-1.71(m，1H),1.12-0.90(m,6H).實(shí)施例43;「6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基l-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-曱酮.歩驟A:(6-溴-吡啶-2-基)-(4-異丙基-哌嗪-l-基V甲酮.向6-溴-吡啶-2-羧酸(100.00mg,0.50mmol)的DCM(5.0mL)溶液中加入1-異71丙基哌嗪(95.20mg，0.74mmo1)，接著加入l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC;189.78mg,0.99mmol)、1-羥基苯并三唑(HOBt;133.78mg,0.99mmol)和iPr2NEt(0.86mL，4,95mmol)。于室溫下18小時(shí)后，用水稀釋該混合物并用DCM提取。經(jīng)FCC純化，得到所需產(chǎn)物(83.0mg,54°/。)。MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C13H18BrN30,311.06;m/z實(shí)測(cè)值，312.2[M+H]+。，HNMR(CDC13):7.69-7.59(m,2H)，7.56-7.52(m，1H),3.84-3.76(m,2H)，2.79-2.68(m，1H)，2.62(t，J=5.1Hz，2H),2.53(t，J=5.1Hz，2H),1.06(d，J=6.5Hz，6H).Assay1(HumanH3):K^1400nM。步驟B:向(6-溴-吡啶-2-基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(76.7mg,0.25mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入3,4二氯苯酚(40.07mg，0.25mmol)和K2C03(101.93mg,0.74mmol)。于120°C18小時(shí)后，使該混合物冷卻至室溫，用水稀釋和用DCM提取。經(jīng)FCC純化，接著經(jīng)反相HPLC(堿性條件)，得到所需產(chǎn)物(10.0mg，3.5。/0)。MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C19H21C12N302,393.10;m/z實(shí)測(cè)值，394.3[M+H]+。'HNMR(CDC13):7.82(dd,J=8.2,7.4Hz,1H),7.52-7,44(m，2H)，7.26(d,J=2.7Hz,1H),7.06-6.98(m,2H),3.75-3.67(m，2H),3.50-3.44(m,2H),2.70-2.61(m,IH)，2.55-2.48(m，2H),2.23-2.15(m，2H)，1.01(d,J=6.6Hz，6H).采用類似于實(shí)施例43中所述的方法，制備實(shí)施例44-52的化合物。當(dāng)獲得三氟乙酸鹽時(shí)，采用制備型HPLC(酸性條件)進(jìn)行純化。實(shí)施例44:(4-環(huán)丙基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V「6-(3,4-二氯-苯氧基V吡啶-2-基1-曱酮.歩驟A:(6-溴-吡啶-2-基)-〖4-環(huán)丙基-n,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮。MS卿):質(zhì)量計(jì)算值C14H18BrN30,323.06;m/z實(shí)測(cè)值，326.3[M+H]+。'H畫R(CDC13):7.67-7.63(m，IH)，7.62-7.58(m，IH)，7.54-7.51(m,1H)，3.80-3.73(m，2H)，3.62-3.53(m,2H),3.00-2.95(m,1H),2.92-2.81(m,3H),1.99-1,81(m,3H),0,54-0.35(m，4H)。分析1(HumanH3):K「431nM。歩驟B:MS(ESD:質(zhì)量計(jì)算值C20H21Cl2N3O2,405.10;m/z實(shí)測(cè)值，406.4[M+H]+。'HNMR(CDC13):7.85-7.78(m，1H),7.49-7.40(m,2H),7.29-7.24(m，1H),7.04-6.97(m,2H)，3.71-3.64(m,2H),3.43-3.35(m，2H),2.91-2.85(m，1H),2.75-2.69(m,1H),2,64-2.59(m,1H),2.44-2.38(m，1H)，1.93-1.85(m,1H)，1.64-1.50(m,2H)，0.51-0.28(m，4H).實(shí)施例45:(4-環(huán)丁基-「1，41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)46-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基1-曱酮.歩驟A:(6-溴-p比咬-2-基V(4-環(huán)丁基-「1.41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V甲酮。MS卿):質(zhì)量計(jì)算值C,5H2oBrN30，337.08;m/z實(shí)測(cè)值，339.2[M+H]+。H畫R(CDC13):7.67-7.58(m，2H)，7.54-7.50(m,1H)，3.85-3.74(m,2H),3.69-3.52(m，2H)，3.01-2.86(m,1H),2.69-2.44(m，4H),2.14-1.53(m，8H)。分析1(HumanH3):Kj=33nM。步驟B.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2,H23Cl2N302，419.12;m/z實(shí)測(cè)值，420.4[M+H]+。畫R(CDC13):7.86-7.78(m，1H),7,50-7.39(m，2H)，7.28-7,23(m,1H)，7.04-6.97(m，2H),3.73-3.66(m,2H),3.48-3.42(m,1H),3.39(t,J=6.5Hz,1H)，2.91-2.58(m，1H)，2.57-2.51(m，1H),2.91-2.58(m,1H),2.23-2.20(m,1H)，2.14-1.87(m，4H),1.86-1.48(m,5H).實(shí)施例46:[6-a4-二氯-苯氣基V吡啶-2-基W4-異丙基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V曱酮.73步驟A:(6-溴-吡啶-2-基W4-異丙基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-甲酮。MS(ESD:質(zhì)量計(jì)算值C14H20BrN3O,325.08;m/z實(shí)測(cè)值，328.3[M+H]+。'HNMR(CDC13):7.68-7.58(m,2H)，7.54-7.50(m，IH)，3.82-3.72(m,2H),3.63-3.53(m,2H),3.01-2.87(m，1H),2.84-2.76(m,1H),2.77-2.61(m，3H),2.02-1.78(m,2H),1.08-0,95(m,6H)。分析1(HumanH3):Kj=752nM。步驟B.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2()H23C12N302，407.12;m/z實(shí)測(cè)值，408.4[M+H]+。'H畫R(CDC13):7.86-7.79(m，IH)，7.51-7.40(m，2H)，7.25(d,J=2.7，1H),7.03-6.96(m,2H),3.73-3.67(m,2H),3.65-3.57(m,2H)，3.47-3.43(m,1H),3.41-3.35(m,IH)，2.99-2.67(m，2H)2.62-2.54(m，IH)，2.45-2.32(m,2H),1.98-1.41(m,2H),1.00-0.92(m,6H),實(shí)施例47:「6-"-氯-3-曱基-苯氧基)-吡啶-2-基l-(4-環(huán)丙基-n,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基V曱酮三氟乙酸鹽.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C21H24C1N302,385,16;m/z實(shí)測(cè)值，386.5[M+H]+。麗R(MeOD):8.04-7,94(m，1H),7.62-7.39(m,2H),7.25-7.10(m，2H),7.08-6.96(m,IH)，4.42-3.08(m，7H)，3.03-2.96(m,IH)，2.92-2.82(m,0.5H),2.59-2.50(m,0.5H)，2.44-2.35(m，3H),2.28-2.04(m,1H),1.95-1.35(m，1H),1.09-0.86(m，4H).實(shí)施例48:「6-"-氯-3-曱基-苯氣基V吡啶-2-基l-(4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮三氟乙酸鹽.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C22H26C1N302,399.17;m/z實(shí)測(cè)值，400.5[M+H]+。NMR(MeOD):8.09-7.90(m，1H),7.63-7.37(m,2H),7.26-7.10(m,2H)，7.08-6.94(m,1H),4,32-3.24(m,7H)，3.19-2.50(m,743H)，2.50-1.20(m，7H),1.98-1.67(m,3H).實(shí)施例49:[6-(4-氯-3-曱基-苯氧基V吡啶-2-基l-(4-異丙基-n,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮三氟乙酸鹽.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C21H26C1N302，387.17;m/z實(shí)測(cè)值，388.5[M+H]+。&NMR(MeOD):8.08-7.93(m,1H)，7.50-7.38(m，2H),7,29-7.09(m，2H)，7.07-6.96(m，1H),4,18-3.86(m，1H)，3.86-3.40(m,4H),3.41-2.82(m,4H)，2.44-2.35(m，3H),2.33-1.97(m，1H)，1.93-1.76(m,1H),1.39-1.08(m,6H).實(shí)施例50:「5-a4-二氯-苯氧基V吡啶-2-基l-(4-異丙基-[1.41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-甲酮三氟乙酸鹽.歩驟A:(5-溴-他啶-2-基V(4-異丙基-『l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V甲酮。MS(ESD:質(zhì)量計(jì)算值Q4H2oBrN30，326.08;m/z實(shí)測(cè)值，328.4[M+H]+。&NMR(CDC13):8.64(dd,J=2,4，0.8Hz，1H),7.93-7.89(m，1H),7.56-7.52(m，1H)，3.81-7.75(m，2H)，3.60-3.53(m，2H),3.00-2.85(m,1H)，2.83-2,77(m,1H),2.72-2.60(m,3H)，1.97-1.90(m，1H),1.84-1.72(m，1H),1.05-0,96(m,6H)。分析1(HumanH3):Ki=194nM。歩驟B.MS〖ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2。H23Cl2N302,407.12;m/z實(shí)測(cè)值，408.4[M+H]+。'HNMR(MeOD):8.45-8.34(m,1H),7.87-7.71(m,1H),7.62-7.55(m,2H)，7,38-7.32(m,1H),7,14-7.05(m，1H),4.23-3.50(m,7H)，3.45-3.27(m，2H)，2.39-2.10(m，2H)，1.44-1.34(m，6H).實(shí)施例51:(4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V「5-(3,4-二氯-苯氧基V吡啶-2-基1-曱酮三氟乙酸鹽.步驟A:f5-溴-吡啶-2-基W4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V曱酮。MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C15H2。BrN30,337.08;m/z實(shí)測(cè)值，340.4[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.66-8.61(m，IH)，7.95-7.89(m，1H),7,58-7.52(m，IH)，3.82-3.76(m,2H)，3.65-3.55(m,2H)，2.98-2.82(m，1H),2.67-2.60(m，IH)，2.56-2.44(m，3H)，2.12-1.55(m,8H)。分析1(HumanH3):K「llnM。步驟B.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值(:21&3(:12:^02，419.12;m/z實(shí)測(cè)值，420.4[M+H]+。)H畫R(MeOD):8.49-8.31(m，IH)，7.92-7.72(m,IH)，7.70-7.53(m，2H)，7.77-7.28(m,1H),7.21-7.04(m，IH)，4.37-4.02(m，IH)，3.97-3.02(m，8H),2.52-2.06(m，6H)，2.01-1.71(m，2H).實(shí)施例52:(4-環(huán)丙基-「1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[5-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基1-甲酮三氟乙酸鹽.歩驟A:(5-溴-吡啶-2-基V(4-環(huán)丙基-「1.41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V甲酮。MS卿):質(zhì)量計(jì)算值C14H18BrN30,323.06;m/z實(shí)測(cè)值，324.4[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.66-8.62(m，IH)，7.95-7.89(m,IH)，7.58-7.51(m,IH)，3.82-3.73(m，2H)，3.63-3.52(m,2H),3.01-2.94(m,1H),2.90-2.78(m，3H)，2.01-1.78(m,3H),0.54-0.34(m，4H)。分析1(HumanH3):K^115nM。步驟B.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2。H2,Cl2N3O2,405.10;m/z實(shí)測(cè)值，406.4[M+H]+。'H畫R(MeOD):8.43-8.32(m，IH)，7.87-7.72(m,1H),7.64-7.42(m，2H)，7.40-7.29(m，IH)，7.14-7.01(m，1H),4.08-3.43(m，8H),3.08-2.93(m，IH)，2.48-2.09(m,2H)，1.12-0.94(m，4H).實(shí)施例53:3-(3.4-二氯-苯氧基V6-(4-異丙基-哌嗪-l-羰基)-吡啶-2-甲腈三氟乙酸鹽.76步驟A:5-溴-吡啶-2-羧酸甲基酯.將5-溴-2-吡啶羧酸(26.2g,0.124mol)和濃H2S04(12.5mL)在MeOH(250mL)中的混合物加熱至60°C并用另外的MeOH(250mL)稀釋。于60。C18小時(shí)后,將該混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋和用200mL水中的21gKOH、飽和K2C03和水組成的溶液洗滌。干燥有機(jī)層并濃縮，得到標(biāo)題化合物(21.4g，76%),為白色固體。該物質(zhì)無須進(jìn)一步純化而用于下一步驟。歩驟B:5-溴-1-氣代-吡啶-2-羧酸曱基西旨.向0。C的5-溴-吡啶-2-羧酸曱基酯(10.1g,46.8mmol)和脲過氧化氫復(fù)合物(9.33g，99.2mmol)在乙腈(150mL)中的混合物中加入三氟乙酐(13.0mL,93.7mmol)。2小時(shí)后，結(jié)果混合傾入0.5MHC1中并用DCM提取。有機(jī)層用飽和NaHC03水溶液洗滌，干燥和濃縮。殘留物經(jīng)FCC(乙酸乙酯(EtOAc)/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(9.70g，89。/。)，為無色油狀物。MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C7H6BrN03，230.95;m/z實(shí)測(cè)值，232.2[M+H]+。'HNMR(d6-acetone):8.49-8.48(m,1H),7.63-7.62(m,2H),3.89(s，3H).歩驟C:5-溴-6-氰基-吡啶-2-羧酸曱基酯.將5-溴-1-氧代-吡啶-2-羧酸曱基酯(9.43g，40.6mmol)、TMSCN(54mL)和二曱基氨基曱酰氯(38mL)的混合物于50。C加熱16小時(shí)。使該混合物冷卻至室溫，并傾入含NaOH(40g,1mol)的水水中。用DCM提取該混合物(2x),干燥合并的有機(jī)層并濃縮，得到粗產(chǎn)物，為紅色固體。從熱的MeOH中重結(jié)晶，經(jīng)FCC(EtOAc/己烷)濃縮合并的母液，得到標(biāo)題化合物(7.51g，77%)。'H畫R(d6-丙酮)8.83(d,J=8.4Hz，1H),8.27(d，J=8.4Hz,1H)，3.96(s，3H).步驟D:5-溴-6-氰基-吡啶-2-羧酸.向三甲基硅烷醇(silanoate)鉀(0.80g，6.22mmol)的THF(26mL)溶液中加入5-溴-6-HJ^吡啶-2-羧酸甲基酯(998mg,4.15mmo1)。將該混合物于50。C加熱3h，然后冷77卻至室溫，用HC1(4N在二氧六環(huán)中；1.60mL)處理。30分鐘后，濃縮混合物。使殘留物溶于熱的EtOAc中并過濾。濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(993mg，>100%)，其無須進(jìn)一步純化而用于下一步驟。步驟E:3-溴-6-(4-異丙基-哌嗪-l-羰基V吡啶-2-曱腈.將5-溴-6-氰基隱p比咬-2-羧酸(875mg,3.85mmol)、HOBt(882mg，6.53mmol)和EDC(1.11g，5.80mmol)在DMF(32mL)中的混合物攪拌5min，然后用l-異丙基-哌。秦(943mg,7.35mmol)處理。5小時(shí)后，混合物用DCM稀釋，用lNNaOH和水洗滌，干燥和濃縮。殘留物經(jīng)FCC純化，得到粘稠的泡沫物，其在靜置后結(jié)晶。經(jīng)反相HPLC進(jìn)一步純化，得到標(biāo)題化合物(476mg,37%)。MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C14H17BrN40，336.06;m/z實(shí)測(cè)值，337.2[M+H]+。^NMR(d6-丙酮):8.43(d，J=8.4Hz,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H)，3.70-3.68(m,2H),3.51-3.49(m,2H)，2.73(septet,J=6.6Hz，IH)，2.58-2.56(m，2H),2.50-2.48(m，2H)，1.01(d,J=6.6Hz，6H).步驟F:將3-溴-6-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-曱腈(54.4mg)、3，4-二氯苯盼(76.8mg)和無水Cs2C03(350mg)在DMSO(0.6mL)中的混合物經(jīng)微波照射于150°C加熱30min。混合物經(jīng)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(18.5mg,31%)，為TFA鹽。MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C20H20Cl2N4O2，418.10;m/z實(shí)測(cè)值，419.2[M+H]+。'HNMR(MeOD):8,00(d,J=9.0Hz,IH)，7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d，J=9.0Hz,IH)，7.51(d,J=3.0Hz，IH)，7.23-7.21(dd，J=8.7，2.4Hz，1H),4.87-4.80(brs，IH)，4.59-4.48(brs,IH)，3.70-3.46(m,4H)，3.35-3.18(brs,3H),1.41(d,J=7.2Hz，6H).實(shí)施例54:3-a4-二氯-苯氣基V6-(4-異丙基-哌嗪-l-羰基V吡啶-2-羧酰胺三氟乙酸鹽.采用類似于實(shí)施例62中描述的方法，由實(shí)施例53制備標(biāo)題化合78物(9.8mg，16%)。MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2QH22C12N403,436.11;m/z實(shí)測(cè)值，437.3[M+H]+。！H畫R(MeOD):7.97(d,J=9.0Hz，1H),7.70(d，J=9.0Hz，1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H)，7.31(d，J=3.0Hz，1H),7.06-7.04(dd，J=8.7,3.0Hz，1H),4.6(brs,1H),3.90(s，2H)，3.69-3.55(m,3H)，3.55-3.46(brs,1H)，3.42-3.20(brm,3H)，1.41(d，J=7.2Hz，6H).實(shí)施例55:6-(4-環(huán)丙基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-羰基)-3-(4-曱基硫基-笨氡基)-吡啶-2-甲腈.步驟A:5-溴-1-氧代-吡啶-2-羧酸.向0。C的5-溴-皮考啉酸(18.5g，91.6mmol)和脲過氧化氫復(fù)合物(18.2g，0.194mol)在乙腈(275mL)中的混合物中加入三氟乙酐(26mL，0.187mol)。4.5小時(shí)后，于0。C用Na2S203水溶液處理該混合物，攪拌10min,然后用DCM(300mLX5》提取。濃縮合并的有機(jī)層，得到粗產(chǎn)物，使其懸浮于沸水(500mL)中并過濾。用沸騰的MeOH(500mL)研磨經(jīng)過濾的固體兩次，留下黃色固體。合并含水的和曱醇的提取物并濃縮至干，得到>100%的所述酸，為褐色固體。MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C6H4BrN03,216.94;m/z實(shí)測(cè)值，218.1[M+H]+。'H畫R(d6畫DMSO):17.70(s,1H)，9.19(d,J=1.5Hz,1H),8.18-8.12(m,2H).歩驟B:(5-溴-l-氣代-吡啶-2-基V(4-環(huán)丙基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮.將5-溴-1-氧代-吡啶-2-羧酸(1.12g，5.15mmol)、HOBt(1.17g,8.69mmol)和EDC(1.56g,8.14mmol)在DMF(32mL)中的混合物攪拌5min,然后用1-環(huán)丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷二鹽酸鹽(1.38g，6.48mmol)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU;2.3mL,15.4mmol)處理。22小時(shí)后，混合物用DCM稀釋并用1NNaOH和水洗滌。干燥有機(jī)層并濃縮。殘留物經(jīng)FCC純化，得到標(biāo)題化合物(1.13g,65。/。)。MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C14H18BrN302,339.06;m/z實(shí)測(cè)值，340.2[M+H]+。歩驟C:3-漠-6-(4-環(huán)丙基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-羰基V吡咬-2-曱1采用類似于實(shí)施例53，步驟C中描述的方法，制備標(biāo)題化合物(76%)。MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C15H17BrN40，348.0586;m/z實(shí)測(cè)值,349,6[M+H]+。!H畫R((16-丙酮)8.42(d，J=8.4Hz，1H)，7.83-7.81(m,1H)，3,70-3.68(m，2H)，3.55-3.52(m,2H)，2.93-2.91(m，1H)，2.87-2.80(m,3H),1.96-1.87(m，2H),1.84-1.80(m,1H),0.46-0.44(m,1H)，0.43-0.41(m,1H),0.37-0.35(m,1H),0.32-0.30(m,1H).步驟D.采用實(shí)施例53，步驟F中描述的方法，經(jīng)FCC純化，制備標(biāo)題化合物(71%)。MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C22H24Hj02S，408,16;m/z實(shí)測(cè)值，409.7[M+H〗+。'H畫R(d氣丙酮):7.87-7.85(dd,J=8.7,3.6Hz，1H),7.51(d，J=9.0Hz，1H)，7.43(d，J=8.4Hz，2H),7.26(d,J=9.0Hz，2H),3.70-3.68(m,2H),3,61-3.58(m,2H),3.40-3.37(m,3H),2.92-2,88(m，2H),2.85-2.81(m，2H)，2.77-2.70(m，3H),2.54(s,3H),1,96-1.83(m，4H)，1.75-1.71(m，1H),0.46-0.44(m，1H),0.43-0.40(m，1H),0.37-0.35(m，1H)，0.33-0.30(m,2H).采用類似于實(shí)施例55中描述的方法，制備實(shí)施例56-61的化合物。除非另外注明。實(shí)施例56:6-(4-環(huán)丙基-^l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-羰基V3-(吡啶-3-基氧基V吡咬-2-甲腈鹽酸鹽.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C20H21N5O2,363.18;m/z實(shí)測(cè)值，364.7[M+H]+。JHNMR(d6-丙酮)8.62(d，J=2.5Hz,1H),8.56-8.55(dd，J=4.8,1.5Hz,1H),7.90-7.88(dd,J=8.8，3.5Hz,1H),7.78-7.75(m,1H),7.63(d,J=9.0Hz,1H),7.56-7.54(dd,J=8.5，5.0Hz，1H),3.70(m,2H)，3.62-3.58(m,2H)，2.93-2.88(m,2H)，2.85-2.81(m,2H),1.96-1.83(m,3H)，0.47-0.41(m，2H),0.38-0.35(m，1H),0.33-0.31(m,1H)。使游離堿溶于過量HCl(1.25M在MeOH中)并濃縮，得到鹽酸鹽。80說明書第55/80頁(yè)實(shí)施例57:3-(4-氯-3-曱基-苯氣基)-6-(4-環(huán)丙基-「1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-吡啶-2-曱腈.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C22H23C1N402,410.15;m/z實(shí)測(cè)值，411.1[M+H]+。'H畫R(CDC13):7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.41(d，J=8.6Hz,1H),7.27(d,J=9.9Hz,1H),7.00(d,J=2,4Hz,1H),6.90(dd，J=8.5，2.6Hz,IH)，3.78-3.74(m，2H)，3.70-3.64(m,2H)，2.98-2.94(m,2H),2.88-2.83(m，2H),2.39(s，3H),1.98-1.86(m,3H)，0.52-0.36(m，4H).實(shí)施例58:6-(4-環(huán)丙基-「l，41二氮雜環(huán)庚烷-l-羰基V3-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-曱腈.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C^H2oCl2N402，431.31;m/z實(shí)測(cè)值，432.9[M+H]+。畫R(CDC13):7.92-7.89(m，1H),7.54(dd，J=8.7,0.6Hz，IH)，7.34(dd,J=8.8,1.1Hz，1H),7.27-7.25(m，IH)，7.00(ddd,J=8.8,2.8,0.9Hz,IH)，3.79-3.75(m,2H)，3.70-3.64(m,2H),2.99-2.94(m，2H),2.89-2.83(m,2H)，1.98-1.85(m,3H)，0.52-0.37(m,4H).實(shí)施例59:6-"-環(huán)丙基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-羰基V3-〖4-氟-苯氧基V吡咬-2-曱腈.oMS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C21H21FN402，380.42;m/z實(shí)測(cè)值，381.5[M+H]+。HNMR(CDC13):7.84(d，J=8.9Hz,IH)，7.22(dd，J=8.8，0.4Hz,1H),7.17-7.07(m,4H),3.79-3.70(m,2H)，3.68-3.63(m，2H)，2.97-2.91(m,2H)，2.87-2.81(m，2H)，1.97-1.83(m，3H)，0.50-0.34(m,4H).實(shí)施例60:6-"-環(huán)丙基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-羰基V3-(3-氟-苯氧基V81吡啶-2-曱腈.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C^H^FN402，380.42;m/z實(shí)測(cè)值，381.5[M+H]+。}H醒R(CDC13):7.88(d,J=8.8Hz,1H)，7.42(dd，J=14.7,8.2Hz，1H)，7.33(dd,J=8.9，0.8Hz,IH)，7.05-6.95(m,IH)，6.92-6.83(m，2H),3.78-3.73(m，2H),3.69-3.63(m,2H),2.98-2.93(m,2H)，2.88-2.82(m，2H)，1.97-1.85(m，3H),0.51-0.35(m，4H).實(shí)施例61:6-(4-環(huán)丙基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-羰基V3-〖2-氟-苯氣基V吡啶-2-甲腈.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C21H21FN402，380.42;m/z實(shí)測(cè)值，381.5[M+H]+。NMR(CDC13):7.84(d，J=8.8Hz,IH)，7.32-7.27(m,IH)，7.27-7.21(m，3H)，7.17(dd，J=8.8，1.1Hz,IH)，3.76-3.70(m，2H),3.68-3.62(m,2H),2.96-2.92(m，2H),2.86-2.81(m，2H),1.95-1.84(m，3H)，0.49-0.34(m，4H).實(shí)施例62:6-(4-環(huán)丙基-n,41二氮雜環(huán)庚烷-l-羰基V3-(4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-2-羧酰胺.將6-(4-環(huán)丙基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-羰基)-3-(4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈(171.0mg)、28%aq.NH3(5mL)和30%aq.H202(1.0mL)在MeOH(4.0mL)中的混合物攪拌1.5小時(shí)。混合物用DCM稀釋并用飽和Na2S203水溶液洗滌。干燥有機(jī)層并濃縮。殘留物經(jīng)反相HPLC純化，接著經(jīng)FCC純化，得到標(biāo)題化合物(46.4mg，26。/。)。MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C22H26N403S，426.17;m/z實(shí)測(cè)值，427.8[M+H]+。'HNMR(d、丙酮)7.74-7.72(dd，J=8.5，2.5Hz,1H),7.55(brs,1H)，7.51-7.49(dd,J=8.5,1,5Hz,1H)，7.33(d，J=8.5Hz，2H)，7.03(d,J=8.5Hz，2H),6.82(brs,1H),3.71-3.68(m,2H),3.65-3.61(m，2H),2.93-2.88(m,2H)，2.85-2.80(m，2H),2.49(s,3H),1.96-1.80(m,3H)，0.46-0.44(m，1H)，0.42-0.40(m,1H)，0.37-0.36(m,1H)，0.32-0.30(m,1H),實(shí)施例63:6-(4-環(huán)丙基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-羰基V3-(吡啶-3-基氣基V吡咬-2-羧酰胺.標(biāo)題化合物(67%)采用類似于對(duì)實(shí)施例62描述的方法制備。MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值<:2(^23>1503，381.18;m/z實(shí)測(cè)值，382.7[M+H]+。'H畫R((16-丙酮)8.37(d，J=2.4Hz,1H),8.35-8.34(dd,J=4.0，1.6Hz，1H),7.81-7.78(dd，J=8.8，2.8Hz,1H)，7.69-7.67(m,1H),7.61(brs,1H),7.41-7.35(m，2H)，6.83(brs，1H),3.72-3.69(m，2H)，3.65-3.60(m，2H)，2.94-2.80(m，5H)，1.96-1.82(m,3H)，0.48-0.44(m，1H)，0.42-0.40(m,1H),0.38-0.34(m，1H)，0.33-0.29(m,1H).實(shí)施例64:「6-氨基曱基-5-a4-二氯-苯氣基V吡啶-2-基l-(4-異丙基-哌嗪-l-基y甲酮三氟乙酸鹽.將3-(3,4-二氯-苯氧基)-6-(4-異丙基-哌嗪-l-羰基)-吡啶-2-曱腈(20.0mg，0.038mmol)和CoCl2'6H20(29.7mg,0.125mmol)在THF/水(2:1;0.6mL)中的混合物攪拌5min，然后用NaBH4(34.3mg，0.907mmol)處理。6小時(shí)后，將混合物用DCM稀釋，用lNNaOH洗滌，經(jīng)Na2C03干燥并濃縮。經(jīng)反相HPLC得到所需產(chǎn)物，為TFA鹽(4.7mg，19%)。MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C20H24Cl2N4O2,422.13;m/z實(shí)測(cè)值，423.3[M+H]+。NMR(MeOD):7.78(d，J=8.4Hz，1H),7.64(d,J=9.0Hz，1H)，7.47(d，J=9.0Hz,1H)，7.42(d,J=3.0Hz，1H)，7.16-7.14(dd，J=8.7,2,4Hz，1H)，4.47(s,2H),3.74-3.60(m,4H),3.52-3.38(brs，2H),3.36-3.10(brs,3H),1.41(d，J=6.6Hz,6H).采用類似于前述實(shí)施例中描述的方法，制備實(shí)施例65-83的化合物，除非另外注明。實(shí)施例65:(4-環(huán)戊基-「l，41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V(6-苯氧基-吡啶-3-基V甲酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C22H27N302,365.21;m/z實(shí)測(cè)值366.5[M+H]+。NMR(CDC13):8.33-7.25(m，1H)，7.85-7.78(m,1H),7.48-7.42(m,2H)，7.30-7.24(m,1H),7.20-7.13(m,2H)6.96(d，J=8.5Hz，1H),3,94-3.72(m，2H),3.65-3.50(m,2H),3.50-3.10(m，5H)，2.15-1.20(m，卿.實(shí)施例66:(4-環(huán)戊基-「1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-「6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡咬-3-基1-曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值(:22;25(:12>4302,433.13;m/z實(shí)測(cè)值，434.5[M+H]+。NMR(CDC13):8.27-8.24(m,1H)，7.84(dd,J=8.5，2.2Hz,1H)，7.49(d,J=8.5Hz,1H)，7.32(d,J=2.7Hz，1H),7.06(d,J=2.7Hz,1H),7.03-7.00(m，IH)，3.84-7-3.72(m,2H)，3.01-2.81(m，2H),2.80-2.66(m,3H),2.05-1.27(m,10H).實(shí)施例67:(4-環(huán)戊基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V「6-(4-氟-苯氣基V吡啶-3-基1-曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C22H26FN302,383.20;m/z實(shí)測(cè)值,384.584[M+H]十。'HNMR(CDC13):8.30-8.20(m,1H),8.87-7.76(m，1H),7.15-7.09(m,4H)，6.97(d,J=8.5Hz,1H),3.87-3,71(m,2H)，3.62-3.47(m,2H),3.10-2.67(m，5H)，2.15-1.24(m,10H).實(shí)施例68;f5-(4-氯-苯氣基)-吡啶-2-基l-(4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V甲酮三氟乙酸鹽.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>向(5-溴-吡啶-2-基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-曱酮(175mg，0.52mmol)在DMA(2,5mL)中的混合物中加入4-氯代苯酚(133mg，1.03mmol)和Cs2C03(336mg，1.03mmol)。將該混合物于200。C加熱卯分鐘并冷卻至室溫，加入水并用DCM提取該混合物。濃縮有機(jī)層殘留物經(jīng)FCC純化，接著經(jīng)反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(108mg，42%)。MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C21H24C1N302,385.16;m/z實(shí)測(cè)值，386.5[M+H]+。NMR(CDC13):8.36-8.27(m，IH)，7.71-7,62(m，IH)，7.40-7.29(m,3H)，7.05-6.97(m，2H),3.86-3.76(m,2H)，3.75-3.68(m，1H),3.68-3.62(m,2H)，3.00-2.84(m,IH)，2.71-2.63(m,1H),2.62-2.46(m,2H)，2,13-1.96(m3H)，1.96-1.77(m,3H)，1.76-1.53(m，2H).實(shí)施例69:(4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-「5-(4-氟-苯氣基)-吡啶-2-基1-曱酮三氟乙酸鹽.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C^H24FN302，369.19;m/z實(shí)測(cè)值,370.5[M+H]+。！HNMR(MeOD):8,37-8.29(m，1H),7.84-7.69(m，IH)，7.51-7.44(m,IH)，7.27-7.13(m，4H),4.35-4.03(m，IH)，3.93-3.05(m,8H),2.45-2.17(m,6H)，1.97-1.73(m，2H).實(shí)施例70:「5-(3-氯-苯氧基V吡啶-2-基l-(4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-甲酮三氟乙酸鹽，MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C21H24C1N302，385.16;m/z實(shí)測(cè)值，386.5[M+H]+。&NMR(MeOD):8.42-8.33(m,IH)，7.82-7.78(m，1H),7.60-7.52(m,IH)，7.49-7.41(m,1H),7.32-7.25(m,1H),7.21-7.17(m，IH)，7,11-7.06(m，IH)，7.38-4.05(m，IH)，3.96-3.02(m,8H)，2.47-2,13(m,6H)，1,96-1.73(m,2H).實(shí)施例71:(4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V「5-(3-氟-苯氡基V吡啶-2-基1-甲酮三氟乙酸鹽.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2!H24FN302,369.18;m/z實(shí)測(cè)值，370.5[M+H]+。&薩R(MeOD):8.44-8.34(m,IH)，7.82-7.78(m,IH)，7.62-7.54(m,IH)，7.52-7.43(m，IH)，7.07-6.99(m,IH)，6.99-6.90(m，2H)，4.39-4.03(m，1H),3.96-3.03(m，8H)，2.46-2.16(m,6H)，1.98-1,76(m,2H).實(shí)施例72:(4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V「5-(2-氟-苯氣基V吡啶-2-基1-甲酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2H24FN;j02，369.18;m/z實(shí)測(cè)值，370.5[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.36-8.26(m,1H),7.68-7.60(m,1H),7.31-7.12(m,4H)，3.84-3.75(m,2H),3.72-3.67(m，IH)，3.67-3.61(m,1H),3.0-2.82(m,1H),2.67-2.61(m,IH)，2.58-2.44(m,3H)，2.11-1.95(m，3H),1.93-1.74(m，3H),1.74-1.54(m,2H).實(shí)施例73:「6-(2-氯-苯氧基V比啶-3-基l-(4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V曱酮.86<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C21H24C1N302,385.16;m/z實(shí)測(cè)值，386.5[M+H]+。實(shí)施例74:(4-環(huán)戊基-哌噢-l-基V『6-(4-氟-苯氧基)-吡夂-3-基l-甲酮.、N'00MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2,H24FN302，369.19;m/z實(shí)測(cè)值,370.5[M+H]+。實(shí)施例75:「6-(2-氯-苯氣基V吡啶-3-基l-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值d9H22ClN302，359.14;m/z實(shí)測(cè)值，360.5[M+H]+。實(shí)施例76:「6-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-基1-"-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-甲酮.ci眾N，oMS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C21H24C1N302,385.16;m/z實(shí)測(cè)值，386.5[M+H]+。實(shí)施例77:「6-(4-氯-苯氧基V吡啶-3-基l-(4-環(huán)戊基-哌嗪-l-基V甲酮.、N-N、OMS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C21H24C1N302,385.16;m/z實(shí)測(cè)值，386.5實(shí)施例78:〖4-環(huán)戊基-哌嗪-l-基V「6"2-氟-苯氣基V吡。定-3-基l-曱酮.0MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2!H24FN302,369.19;m/z實(shí)測(cè)值，370.[M+H]+。實(shí)施例79:(4-環(huán)丁基-哌嗪-l-基V「6-(4-氟-苯氧基V吡啶-3-基l-甲酮.'N'O'N、/^^NOMS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2oH22FN302,355.17;m/z實(shí)測(cè)值，356.5[M+H]+。實(shí)施例80:「6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基1-(4-曱基-「1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基V甲酮.一NOOMS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值d8H2oFN3Cb，329.15;m/z實(shí)測(cè)值，330.5[M+H]+。實(shí)施例81:6-(4-環(huán)丙基-『1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-3-笨氣基-他啶-2-曱腈.卜門fYViX、MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C21H22N402，362.17;m/z實(shí)測(cè)值，363.5[M+H]+。！HNMR(CDC13):7.85(d,J=8.9Hz,IH)，7.50-7.44(m,2H),7.34-7.29(m，1H),7.26(t,J=4.5Hz,IH)，7.14-7,10(m,2H),3.79-3.74(m，2H),3.72-3.65(m，2H)，3.00-2.94(m,2H),2.89-2.84(m,2H),881.99-1.85(m，3H),0.52-0.37(m,4H).實(shí)施例82:6-(4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-羰基V3-(4-氟-苯氣基V吡啶-2-曱腈.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C22H23FN402,394.18;m/z實(shí)測(cè)值，395.5[M+H]+。薩R(CDC13):7.93-7.81(m，1H),7.23(d,J=8.8Hz，1H),7.19-7.13(m，2H)，7.13-7.08(m,2H),3.82-3.76(m,2H)，3.75-3.67(m,2H)，2.99-2,87(m,1H),2.67-2,61(m,2H)，2.55-2.47(m，2H),2.11-1.93(m,4H)，1.91-1.76(m，2H)，1.75-1.59(m,2H).實(shí)施例83:(4-環(huán)丁基-「l，41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V「6-〖4-氟-苯基硫基)-吡"定-3-基l-甲酮.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2,H24FN30S，385.16;m/z實(shí)測(cè)值，386.5[M+H]+。畫R(CDC13):8.48-8.42(m,1H),7.64-7.56(m，2H),7.54(dd,J=8.2,2.2Hz，1H)，7.21-7.12(m,2H)，6.88(d,J=8.2Hz,1H),3.81-3.69(m，2H)，3.56-3.43(m,2H)，2.96-2.77(m,1H)，2.65-2.56(m,1H),2.54-2.47(m,1H),2.46-2.39(m，2H),2.11-1.90(m，3H)，1.88-1.54(m,5H).采用類似于前述實(shí)施例中描述的方法，制備實(shí)施例84-93的化合物。實(shí)施例84:(4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V[5-(4-氟-苯基硫基V吡啶-2-基1-曱酮三氟乙酸鹽.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2H24FN30S,385.50;m/z實(shí)測(cè)值，386.5[M+H]+。！H畫R(MeOD):8.39-8.34(m,1H),7.55-7.43(m,4H),7.14-7.06(m，2H)，3.85-3.73(m,2H),3.69-3.63(m，1H)，3.60(t,J=6.5Hz,1H),2.98-2.83(m，1H),2.6-2.61(m,1H)，2.59-2.45(m,3H)，2.12-1.95(m，3H),1.94-1.76(m,3H),1.75-1,54(m,2H).實(shí)施例85:「6"4-氯-苯基硫基)-吡啶-3-基l-(4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-甲酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C^H24C1N30S，401.13;m/z實(shí)測(cè)值，402.5[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.50-8.43(m,1H),7.58-7.51(m，3H),7.46-7.39(m,2H)，6.94(d,J=8.2Hz，1H)，3.81-3.70(m，2H)，3.55-3.42(m,2H),2.96-2.79(m，1H)，2.66-2.57(m,1H)，2,53-2.47(m,1H),2.47-2.38(m,2H)，2.13-1.90(m，3H)，1.90-1.55(m,5H).實(shí)施例86:(4-環(huán)丁基-「1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-(6-苯基硫基-吡啶-3-基)-曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C21H25N3OS,367.17;m/z實(shí)測(cè)值，368.5[M+H]+。，HNMR(CDC13):8.50-8.44(m，1H),7.65-7.57(m，2H)，7.55-7.50(m,1H),7.49-7.42(m,3H),6.88(d,J=8.1Hz,1H)，3.80-3.69(m，2H),3.54-3.43(m，2H),2.96-2.78(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.53-2.46(m,1H),2.46-2.39(m,2H)，2.11-1.91(m,3H)，1.90-1.54(m，6H).實(shí)施例87:(4-環(huán)戊基-哌嗪-l-基)-「6-〖3-曱基-4-曱基疏基-苯氧基V吡啶-3-基1-甲酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值(3231129>^028,411.20;m/z實(shí)測(cè)值，412.390[M+H]十。'HNMR(CDC13):8.26(dd，J=2.4，0.8Hz，1H)，7.79(dd，J=8.6,2.4Hz，1H),7.21(d,J=8.2Hz，1H)，7.03-6.92(m，3H),3.99-3.33(m:4H),2.62-2.39(m,7H),2.35(s，3H)，1.91-1.79(m，2H),1.76-1.63(m,3H)，1.63-1.48(m,2H)，1.47-1.33(m,2H).實(shí)施例88:"-異丙基-哌嗪-l-基V「6-(3-甲基-4-甲基硫基-苯氣基V吡咬-3-基1-曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2!H27N302S,385.18;m/z實(shí)測(cè)值，386.3[M+H]+。'HNMR(CDCl3):8,26(dd，J=2.4，0.8Hz，1H)，7.81-7.77(m，1H),7.23-7.20(m，1H)，7.02-6.92(m，3H)，3.89-3.37(m,4H)，2.80-2.67(m,1H)，2.65-2.42(m,7H),2.35(s,3H)，1.04(d，J=6.5Hz，6H).實(shí)施例89:「6-"-氟-笨氣基V吡啶-3-基l-〖4-異丙基-哌嗪-l-基V曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值CwH22FN302,343.17;m/z實(shí)測(cè)值，344,3[M+H]+。NMR(CDC13):8.25-8.22(m,1H),7.83-7.79(m,1H),7.12-7.11(m，2H),7.11-7.10(m,2H),6.96(dd,J=8.4，0.8Hz，1H),3.93-3.32(m,4H)，2.79-2.67(m,1H)，2.66-2.39(m,4H)，1.04(d，J=6.5Hz，6H).實(shí)施例90:(4-乙基-「1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-「6-(4-氟-苯氧基〗-吡啶-3-基l-曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C19H22FN302，343.17;m/z實(shí)測(cè)值,344.5[M+H]+。，HNMR(CDC13):8.26(brs，1H)，7.88-7.77(m，1H),7.19-7.06(m,4H)，6.97(d,J=8.2Hz，1H),3.86-3.72(m，2H),3.63-3.46(m,2H)，912.87-2.77(m,1H)，2.74-2.51(m，5H)，2.03-1.95(m，1H)，1.92-1.82(m，1H)，1.16-1.00(m，3H).實(shí)施例91:(4-環(huán)丁基-「1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-(5-笨基硫基-吡咬-2-基)-甲酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C21H25N3Os,367.17;m/z實(shí)測(cè)值，368.5[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.44-8.41(m,1H),7.61-7.49(m,2H),7.47-7.32(m,5H)，3.82-3.75(m,2H),3.68-3.56(m，2H)，2.96-2.81(m,1H)，2.65-2.60(m，1H),2.55-2.43(m，3H)，2.10-1.94(m，3H)，1.90-1.74(m,3H),1.73-1.54(m,2H).實(shí)施例92:「6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基1-(4-曱基-「1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-甲酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C18H20FN3O2,329.15;m/z實(shí)測(cè)值，330.5[M+H]+。NMR(CDC13):8.30-8.21(m，1H),7.86-7.76(m,1H),7.17-7.18(m,4H)，6.97(d,J=8.5Hz,1H),3.85-3,75(m,2H),3.63-3.57(m,1H),3.57-3.51(m，1H),2.78-2.73(m，IH)，2.68-2.63(m,1H),2.62-2.54(m,2H)，2.45-2.32(m,3H)，2.06-1.97(m,IH)，1,94-1.86(m,1H).實(shí)施例93:「6-(4-氟-苯氣基V吡啶-3-基l-(4-異丁基-哌嗪-l-基V甲酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2oH24FN302，357.19;m/z實(shí)測(cè)值，358.5[M+H]+。！HNMR(CDC13):8.23(dd,J=2.5，0.9Hz,1H),7.80(dd,J=8.8,2.2Hz,IH)，7.13-7.09(m,4H),6.96(dd,J=8.3，0.8Hz,IH)，3.86-3.37(brd,4H),2.53-2.28(brs，4H),2.10(d,J=8.1Hz，2H),921.83-1.71(m，1H)，0.90(d，J=6.3Hz，6H).采用類似于前述實(shí)施例中描述的方法，制備實(shí)施例94-105的化合物。實(shí)施例94:(4-環(huán)丁基-「1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基、(5-苯基硫基-吡啶-2-基)-甲酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C21H25N3OS,367.2;m/z實(shí)測(cè)值，368.5[M+H]+。畫R(CDC13):8.45-8.39(m,1H)，7.60-7.55(m,1H),7.55-7.50(m，1H),7.47-7.42(m，2H)，7.42-7.33(m,3H),3.82-3.75(m,2H)，3.67-3.63(m，1H),3.62-3.57(m，1H)，2.96-2.80(m，1H)，2.65-2,60(m，1H)，2.55-2.43(m，3H)，2.10-1.94(m,3H),1.91-1.73(m，3H),1.72-1.54(m，2H).實(shí)施例95:(4-環(huán)丁基-「1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基>(6-苯基硫基-吡啶-3-基V甲酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C21H25N3OS,367.2;m/z實(shí)測(cè)值，368.5[M+H]+。NMR(CDC13):8.51-8.43(m,1H),7.65-7.58(m,2H)，7.55-7.49(m，1H),7.49-7.42(m,3H)，6.88(d,J=8.4Hz，1H),3.80-3.69(m,2H),3.56-3.43(m,2H)，2.95-2.77(m,1H)，2.65-2.56(m，1H)，2.53-2,36(m,3H),2.11-1.91(m，3H),1.90-1.54(m，5H).實(shí)施例96:「6-(4-氯-苯基硫基V吡啶-3-基l-(4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2,H24C1N30S,401.1;m/z實(shí)測(cè)值，402.5[M+H]+。NMR(CDC13):8.49-8.43(m,1H)，7.58-7.50(m，3H)，7.45-7.42(m,1H),7.42-7.40(m,1H)，6.94(d，J=8.2Hz,1H),3.79-3.71(m，2H),3,54-3.44(m，2H),2.96-2.78(m,1H)，2.67-2.57(m，1H),2.55-2.38(m,3H)，2.13-1.91(m,3H)，1.90-1.53(m，5H).實(shí)施例97:(4-環(huán)丁基-「l，41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-「6-(4-氟-苯基硫基)-吡啶-3-基1-曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C21H24FN3OS,385.2;m/z實(shí)測(cè)值，386.5[M+H]+。醒R(CDC13):8.48-8.44(m，1H),7.63-7.57(m，2H)，7.54(dd,J=8.2,2.2Hz,1H)，7.19-7.11(m,2H),6.88(d,J=8.2Hz,1H),3.80-3.70(m,2H)，3.55-3.34(m，2H),2.95-2.78(m,1H)，2.65-2.57(m，1H),2.53-2.46(m,1H)，2.46-2.38(m，2H)，2.10-1.91(m,3H),1.89-1.54(m，5H).實(shí)施例98:(4-乙基-「1，41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-「6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基l-曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C19H22FN302，343,2;m/z實(shí)測(cè)值，344.5[M+H]+。'HNMR(CDCl3):8.25(brs,1H),7.88-7.56(m,1H),7.18-7.10(m，4H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),3.87-3.72(m，2H),3.63-3.48(m,2H),2.87-2.76(m,1H)，2.75-2.49(m,5H),2.03-1.94(m,1H),1.92-1.82(m，1H),1.16-1.00(m，3H).實(shí)施例99:「6-"-氟-苯氧基V吡啶-3-基l-(4-異丙基-哌嗪-l-基V曱酮.MS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C19H22FN302,343.2;m/z實(shí)測(cè)值，344.5[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.24-8.21(m，1H)，7.83-7.79(m,1H),7,1294(brs，2H)，7.11-7.08(m，2H),6.98-6.94(m，1H)，3.93-3.63(m，2H)，3.61-3.36(m，2H)，2.80-2.67(m，1H),2.66-2.37(m,4H),1.04(d,J=6.5Hz,6H).實(shí)施例100:(4-環(huán)戊基-哌嗪-l-基Vr6-(3-曱基-4-甲基硫基-苯氧基)-吡。定-3-基1-曱酮.oMS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C23H29N302S,411.2;m/z實(shí)測(cè)值，412.3[M+H]+。'H麗R(CDC13):8.26(dd，J=2.4，0.8Hz,1H)，7.83-7.77(m，1H)，7.21(d,J=8.4Hz,1H)，7.03-6.92(m，3H)，3.95-3.36(m,4H),2.69-2.41(m,7H),2.35(s,3H)，1.93-1.80(m,2H),1.78-1.62(m，3H),1.62-1.49(m，2H),1.46-1.32(m,2H).實(shí)施例101;(4-異丙基-哌嗪-l-基V「6-(3-甲基-4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基1-甲酮.oMS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C2H27N302S，385.2;m/z實(shí)測(cè)值，386.3[M+H]十。'H畫R(CDC13):8.26(dd,J=2.4，0.8Hz,1H)，7.82-7.76(m,1H)，7.21(d，J=8.2Hz，1H)，7.01-6.94(m，3H)，3.88-3.35(m，4H)，2.80-2.68(m,1H),2.66-2.41(m,7H)，2.35(m,3H),1.05(d,J=6.5Hz,6H).實(shí)施例102:(4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V(6-鄰-曱笨基氣基-吡咬-3-基)-甲酮.oMS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C21H27N302S，365.2;m/z實(shí)測(cè)值，366.3[M+H]+。'HNMR(CDC13):8.25(brs，1H),7.82-7.77(m,1H),7.33-7.2995(m,1H),7.28-7,24(m，1H),7.21-7,16(m,1H)，7.09-7.05(m,1H)，6.94-6.90(m,1H)，3.81-3.73(m,2H),3.60-3.50(m，2H)，2.98-2.82(m，1H),2.67-2.59(m,1H),2.54-2.39(m，3H)，2.19(s,3H),2.12-1.93(m，3H),1.92-1.54(m，5H).實(shí)施例103:(4-環(huán)丁基-n,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基W6-間-曱苯基氧基-吡啶-3-基)-曱酮.oMS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C21H27N302S，365,2;m/z實(shí)測(cè)值，366.3[M+H]+。'H畫R(CDC13):8.26(brs，1H)，7.78(dd,J=8.4，2.4Hz,1H)7.32-7.27(m,1H)，7.07-7.02(m，1H)，6.97-6.90(m，3H),3.81-3.71(m，2H),3.59-3.47(m,2H)，2.95-2.78(m，1H)，2.66-2.58(m,1H)，2.54-2.39(m,3H)，2.37(s,3H)，2.11-1.91(m，3H)，1.90-1.56(m,5H).實(shí)施例104:(4-環(huán)丁基-n,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-(6-對(duì)-甲苯基氣基-吡啶-3-基V甲酮.oMS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C21H27N302S，365.2;m/z實(shí)測(cè)值，366.3[M+H]+。！HNMR(CDCl3):8.24(brs，1H),7.80-7.73(m，1H)，7.24-7.18(m，2H)，7.05-7.00(m，2H),6.94-6.90(m,1H)，3.81-3.70(m，2H),3.59-3.46(m,2H)，2.95-2.78(m,1H)，2.67-2.57(m，1H),2.55-2.40(m，3H)，2.37(s,3H)，2.13-1.91(m,3H),1.91-1.54(m，5H).實(shí)施例105:(4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V「6-(4-甲基硫基-苯氣基V吡啶-3-基l-甲酮.oMS(ESI):質(zhì)量計(jì)算值C22H27N302S,397.2;m/z實(shí)測(cè)值，398.3[M+H]+。！HNMR(CDC13):8.25(brs,IH)，7.78(dd,J=8.4,2.4Hz，1H),967.36-7.29(m,2H),7.14-7.05(m,2H),6.97-6.90(m，1H),3.83-3.70(m,2H),3.59-3.46(m，2H)，2.97-2,77(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.55-2.38(m，6H),2.11-1,91(m，3H),1.91-1.52(m，5H).實(shí)施例106:〖4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V「6-(4-氟-苯氧基V吡^-3-基1-甲酮.使5-溴-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶(27.2mg，0.102mmol)溶于Et20(0.8mL)中。將該混合物冷卻至-78。C。加入j!7"差鋰(0.040mL，2.5M在己烷中)，將該反應(yīng)混合物于-78。C攪拌5分鐘。將C02氣體(來自干水，通過4a分子篩)鼓泡通入混合物中，經(jīng)3分鐘使反應(yīng)物溫?zé)嶂?3。C。通過蒸發(fā)除去溶劑，然后加入DCM(0.5mL)、DMF(0.05rr丄)和草酰氯(0.070mL，2.0M在DCM中)。將該混合物攪拌3分鐘，然后將環(huán)丁基二氮雜草雙-HCl鹽(27.6mg，0.122mmol)和iPr2NEt(0.1mL)加入到反應(yīng)物中，接著使溶于DCM(0.5mL)。將該混合物于23°C攪拌3分鐘并濃縮。HPLC分析指示80%的產(chǎn)率。經(jīng)Si02層析得到21.5mg(57%)標(biāo)題化合物，其經(jīng)NMR測(cè)定純度>90%。注釋合成也可用"C02完成，得到標(biāo)題化合物的"C-標(biāo)記的類似物。實(shí)施例107:(4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V[6-(4-氟-苯氣基V吡啶-3-基1-曱酮鹽酸鹽一水合物.步驟A:4-環(huán)丁基-「1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酉旨.在正壓氮?dú)庀?，將機(jī)械攪拌器安裝到一個(gè)3-L的3-頸圓底燒瓶上并裝入高哌溱畫l-羧酸叔丁酯(l畫BOC曙高哌溱)(73.0g,365.0mmol)和無水二氯乙烷(800mL)。向該攪拌的溶液中加入環(huán)丁酮(25.5g，363.8mmol)。于室溫下攪拌淡黃色的反應(yīng)物1小時(shí)，此后經(jīng)1小時(shí)滴加入三乙酰氧基硼氫化鈉(92.5g,436.3mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)。將1NNaOH(aq)(225mL)加入反應(yīng)混合物中并攪拌1小時(shí)。分離各相，含水層用二氯乙烷(2X100mL)提取。合并有機(jī)層，用飽和NaCl水溶液(lX250mL)洗滌，經(jīng)無水Na2S04干燥并過濾。減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，以得到為淡黃色半固體的粗產(chǎn)物(92.4g，98Q/。)。)H-NMR(400MHz，CDC13)5ppm:3.59-3.40(m，4H),2.98-2.84(m，1H),2.59-2.43(m，4H),2.12-2.03(m，2H),2.00-1.83(m，4H),1.76-1.55(m,2H)，1.51-1.41(s，9H)。MSm/z(ESI+):255.2(M+H^).步驟B:1-環(huán)丁基-「1,41二氮雜環(huán)庚烷二鹽酸鹽.將機(jī)械攪拌器和回流冷凝器安裝到一個(gè)3-L的3-頸圓底燒瓶上。攪拌下，向該燒瓶中裝入在二氧六環(huán)/MeOH(100mL/50mL)混合物中的粗制的4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(92.4g，363.8mmol)。在劇烈的機(jī)械攪拌下加入HC1(4M在二氧六環(huán)中，250mL)。此后將反應(yīng)混合物在油浴中加熱至約55。C。得到淺橙黃色溶液。將該反應(yīng)混合物于約55。C維持16h小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物，一種稠厚的漿狀物，轉(zhuǎn)移至2-L回收燒瓶中并濃縮成糊狀固體。加入曱基叔-丁基醚(200mL),將該漿狀物于約55。C，于油浴中攪拌l小時(shí)。減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，以得到為灰白色固體的產(chǎn)物(81.2g,98%)。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:11.92(s，1H),9.87(s,IH)，9.46(s，1H),3.76-3.03(m,9H),2.43-2.33(m，2H),2.17-2.15(m，4H)，1.75-1.60(m,2H)。MSm/z(ESI+):155.1(M+H").歩驟C:(6-氯-吡啶-3-基V(4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V曱亂將機(jī)械攪拌器和熱電偶安裝到一個(gè)5-L的3-頸圓底燒瓶上。攪拌下，向該燒瓶中裝入1-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷二鹽酸鹽(110.0g,484.6mmol)、1NNaOH(1400mL)和乙酸異丙基酯(600mL)。以使反應(yīng)溫度維持在5-10。C之間的速率，通過加料漏斗加入6-氯代煙酰氯(82.7g，470.0mmol)的乙酸異丙基酯(800mL)的預(yù)先冷卻(O。C)的溶液。加入完成后，將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?h(反應(yīng)混合物的pH為約5.6)。用2NNaOH(aq)堿化反應(yīng)混合物(至pH約為13)。分離各相，含水層用乙酸異丙基酯(2X300mL)提取。在提取期間觀察到一些淺紅棕色的絮狀物質(zhì)。合并有機(jī)層并通過硅藻土墊過濾。用飽和NaCl水溶液(lX300mL)洗滌濾液并經(jīng)無水Na2S04干燥。過濾并在減壓下經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，為紅棕色油狀物(126.0g,91%)。'H-NMR(400MHz,CDC13)5ppm:8.45(m,IH)，7.74(m,1H),7.39(m，IH)，3.86-3.76(m，2H)，3.53-3.45(m，2H)，3.05-2.80(m，IH)，2.70(brs,1H),2.62-2.45(m3H),2.10-1.56(m,8H)。MSm/z(ESI+):294.1(M+lT).HPLC(方法B):Rt=6.06min.步驟D:(4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-『6-(4-氟-苯氣基V吡啶-3-基1-曱酮.在正壓氮?dú)庀?，將機(jī)械攪拌器、熱電偶和回流冷凝器安裝到一個(gè)5-L的3-頸圓底燒瓶上。向該燒瓶中裝入無水DMA(625mL)、4曙氟代苯酚(57.3g,511.6mmol)和Cs2C03(278.0g，853.3mmol)。將黃色懸浮液攪拌15分鐘，此后經(jīng)0.5小時(shí)通過加料漏斗加入粗制的(6-氯代-p比啶-3-基)-(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-甲酮(125.0g,426.6mmol)的無水DMA(625mL)溶液。將該反應(yīng)混合物加熱至約100。C并在此溫度維持12小時(shí)。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后通過硅藻土墊過濾(3"墊在600mL粗玻璃粉中)，用DMA(2X125mL)洗滌該墊。濾液用水水(約1L)和2NNaOH(aq)(500mL)稀釋。反應(yīng)混合物的pH為約13。方便時(shí)，可將反應(yīng)混合物分成大致相等的兩份。每份用MTBE(3X300mL)提取。合并有機(jī)層，經(jīng)無水MgS04干燥，過濾并減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行濃縮，以得到稠厚的橙色油狀物。粗制物質(zhì)的HPLC分析指示峰在約9.18min。使粗產(chǎn)物溶于無水Et20(1L)中并于室溫下攪拌16小時(shí)。沉淀出淡黃色固體，通過過濾收集該固體(約8.5g)。該固體的)H-NMR(D20)的譜非常類似于產(chǎn)物的波譜。在HC1水溶液中攪拌該固體后，在9.18min的峰緩慢消失，伴隨出現(xiàn)7.30min的峰(所需產(chǎn)物)。推測(cè)產(chǎn)物形成與干燥齊'J(MgS04)的復(fù)合物。推薦采用共沸干燥或采用^5克酸鈉作為干燥劑。收集固體，得到標(biāo)題化合物(120g,經(jīng)Et20研磨后76%)。NMR(400MHz,CDC13)Sppm:8.23(brs,1H),7.79(dd,J=8.48，2.39Hz，1H),7.11-7.10(m,4H)，6.95(d，J=8.48Hz,1H),3.76(t,J=5.84Hz,2H),3.55-3.50(m,2H)，2.90-2.84(m,1H),2.61(t,J=4.71Hz,1H),2,55-2.37(m，3H),2.06-1.92(m,3H)，1.88-1.56(m,5H)。MSm/z(ESI+):370.1(M+H+).HPLC(方法B):Rt=7.30min.歩驟E:"-環(huán)丁基-「1.41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V「6-(4-氟-笨氣基V吡啶-3-基1-曱酮鹽酸鹽一水合物.將機(jī)械攪拌器、加料漏斗和熱電偶安裝到一個(gè)3-L的3-頸圓底燒瓶上。向該燒瓶中裝入粗制的(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮(118.0g，319.8mmol)的乙醇/Et20(1:1,800mL)溶液。使反應(yīng)容器在水水浴中冷卻至約5。C。經(jīng)30分鐘通過加料漏斗滴加入HC1(2M在Et20中，152mL,304mmol,0.95叫uiv.)。將生成的懸浮液攪拌2h，然后用Et20(200mL)稀釋。于室溫下攪拌將生成的懸浮液16小時(shí)。使懸浮液再次冷卻至0。C,攪拌下在此溫度維持2小時(shí)，然后過濾。打碎濾餅并用Et20/EtOH(60:40，100mLX3)洗滌，真空室中干燥產(chǎn)物1h,然后于50。C真空干燥爐中干燥48小時(shí)。使產(chǎn)物(113.5g)懸浮于Et20(2L)并攪拌(機(jī)械攪拌器)6小時(shí)。過濾該懸浮液，打碎濾餅并用Et20(3X100mL)洗滌。產(chǎn)物于45。C在真空干燥爐中干燥16小時(shí)(106.8g,82%)。&畫R(400MHz,D20)5ppm:8.09-8.05(m，1H),7.88-7.81(m，1H)，7.13-7.09(m，4H),7.02(d,J=8.64Hz，1H),4.15-4.10(m,1H),3.87-3.39(m,6H)，3.07-2.90(m,2H)，2.28-1.99(m,6H),1.75-1.63(m,2H)。MSm/z(ESI+):370.1(M+tf).HPLC(方法B):Rt=7.13min計(jì)算值C21H24FN302'HC1'H20(—鹽酸鹽-一水合物)C，59.50;H，6.42;N,9.91.實(shí)測(cè)值C,59.36;H,6.66;N,9.98.實(shí)施例108:(4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-「6-(4-氟-苯氧基V吡啶-3-基1-曱酮鹽酸鹽一水合物(備選方法).步驟A:6-(4-氟代苯氧基)煙酸乙基酯.向裝配有機(jī)械攪拌器、熱電偶和冷凝器的一個(gè)2-L的3-頸圓底燒瓶中裝入DMF(194mL)、6-氯代煙酸乙基酯(100.00g，0.522mol)和4-氟代苯酚(65.09g，0.575mol)。攪拌5-10分鐘后形成棕色溶液。然后向該溶液中一次性加入Cs2C03(189.19g，0.575mol)。無須另外加熱，用10分鐘使反應(yīng)溫度從20。C升高至30。C,然后開始冷卻。將生成的懸浮液于室溫下攪拌2-3小時(shí)并保持反應(yīng)內(nèi)溫再次冷卻至23-25。C。然后將該反應(yīng)混合物加熱至60。C并攪拌18-20小時(shí)。HPLC分析表明反應(yīng)完成。移去加熱罩，使反應(yīng)混合物冷卻至25-30。C。經(jīng)5分鐘，向混合物中加入穩(wěn)流的去離子水(145.5mL)，并觀察到輕微的放熱。于室溫下攪拌生成的懸浮液15-20分鐘。加入另外兩份去離子水(各145.5mL)，于室溫下攪拌懸浮液15-30分鐘。該懸浮液的pH為約9-10。經(jīng)真空過濾收集固體產(chǎn)物，用數(shù)份去離子水充分洗滌。通過空氣抽吸在濾器漏斗中干燥濾餅24小時(shí)。分離，為白色固體(133.6g)。mp:68.0。C(經(jīng)DSC)。雨R(CDC13):58.81(d,/=2.6Hz，1H)，8.22(dd,/=8,5，2.6Hz,1H),7.12(brs，2H),7.10(d，/=1.0Hz，2H)，6.94(d，8.5Hz，1H)，4.38(q，《/=7.1Hz，2H)，4.38(t，J=7.1Hz，3H).MS(ESI):M+W=262.1.步驟B:「1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基46-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基1-甲酮.在正壓氮?dú)庀拢虬惭b有外部冷浴、頂部攪拌器、溫度計(jì)、加料漏斗的一個(gè)5-L的4-頸圓底燒瓶中裝入THF(2L)、高哌嗪(234.4g,2.34mol)的THF(20mL)溶液和6-(4-氟代苯氧基)煙酸乙基西旨(dry;251.34g，0.962mol)。攪拌該混合物以溶解固體，留下稍稍混濁的溶液。將該混合物冷卻至約0。C并通過加料漏斗用己基鋰(440.41g，1.43mol)處理約0.75-1小時(shí)。調(diào)節(jié)加入速率和外部冷卻，以使反應(yīng)內(nèi)溫維持在O-IO。C之間。加入己基鋰后，使反應(yīng)溫?zé)嶂良s25。C并經(jīng)HPLC監(jiān)測(cè)直至酯被消耗(約2h)。將該混合物冷卻至約15。C并用水(lL)猝滅。分離各相，在棄去前，經(jīng)HPLC檢測(cè)水相中的產(chǎn)物量。水相任選用MTBE(1/4體積)提取。棄去堿性水相，合并的有機(jī)相用HC1(2N,600mL)提取(水相pH約2-3)。分離各相，用HC1(2N,200mL)提取有機(jī)相。棄去有4M目。合并含水提取物，并使之靜置數(shù)小時(shí)，以使任何剩余的{4-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮(二酰胺副產(chǎn)物)結(jié)晶，為微細(xì)固體物。通過玻璃纖維濾器過濾除去固體，濾液用MTBE(7x180mL)^是取，以除去任何剩余的二酰胺。用NaOH(50°/。w/w;175.4g,2.19mol)處理水相。101一旦pH大于9，則分離第二液體相。分離兩相，水相用EtOAc(2x150mL)提取。合并從堿化的含水提取物獲得的有機(jī)相，用飽和NaCl水溶液(100mL)洗滌。一旦各相被完全分離，將有機(jī)相置于蒸鎦裝置中并用EtOAc(100mL)處理。于常壓下蒸餾過量的EtOAc,以共沸除去水。分?jǐn)?shù)次加入EtOAc(600mL)，繼續(xù)蒸餾(重復(fù)進(jìn)行直至Karl-Fischer分析坩堝中殘留物顯示小于0.8%水)。熱過濾殘留物以除去NaCl并攪拌濾液數(shù)小時(shí)，直至形成大量的固體?；旌衔镉酶?500mL)處理約1小時(shí)并攪拌另外1小時(shí)。過濾分離該固體并干燥，得到標(biāo)題化合物(168.9g)。mp:95.4°C(byDSC)。'H畫NMR(CDC13):§8.24(d，/=2.2Hz,1H),7.80(dd,/=2.2,8.4Hz，1H)，7.12(s，2H)，6.95(d，《/=8.4Hz，1H)，3.76(brm,2H),3.51(brm,2H),3.60(brm，1H)，2.90(brm,3H)，1.90(brm，1H),1.80(brs,3H).歩驟C:(4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-「6-(4-氟-苯氣基V吡啶-3-基1-甲酮鹽酸鹽一水合物.向安裝有機(jī)械攪拌器、熱電偶和冷凝器的一個(gè)3-L的3-頸圓底燒瓶中裝入EtOAc(1080mL)和(l，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-(6-(4-氟代苯氧基)吡啶-3-基)曱酮(136.2g，0,428mol)。使生成的懸浮液溫?zé)嶂?2-35。C以溶解全部固體。然后將溶液冷卻至5-10。C，用環(huán)丁酮(36.33g，0.513mol)處理，將該混合物于5-10。C攪拌5-10分鐘。于5-10。C,用15-20分鐘，分?jǐn)?shù)次向該溶液中加入三乙酰氧基硼氬化鈉(143.09g，0.641mol)。通過采用冷浴和通過調(diào)整加入速率,將反應(yīng)溫度保持在15。C以下。將生成的懸浮液于15。C攪拌10-15分鐘，然后于室溫(20-24。C)攪拌2.5-3小時(shí)。一旦HPLC分析指示反應(yīng)完成(<1面積％起始原料)，則反應(yīng)用K2C03(164.15g，1.175mol)的去離子水(540mL)溶液猝滅。反應(yīng)內(nèi)溫從22。C升高至30。C,伴有溫和的氣體發(fā)生。將該混合物攪拌20-30min(pH約10)。分離有機(jī)層并用去離子水(3x540mL)進(jìn)一步洗滌。通過硅藻土墊過濾有機(jī)層(IOg)并用EtOAc(270mL)洗滌。經(jīng)HPLC(含143.88g游離石威，90%粗產(chǎn)率)分析合并的有才幾層。溶液用無水EtOH(270mL)稀釋。向該溶液中緩慢加入濃HC1水溶液(0.95eq游離堿(基于HPLC分析)；36.73g，0.368mol)的無水乙醇(67mL)溶液，將溶液于室溫(22-24。C)攪拌。20-30分鐘后，混合物變得混濁，產(chǎn)物緩慢結(jié)晶。于室溫(22-24。C)攪拌20-24小時(shí)后，通過真空過濾收集固體產(chǎn)物。濾餅用數(shù)份EtOAc(540mL)洗滌并風(fēng)干30分鐘。將潮濕的濾餅轉(zhuǎn)移至玻璃器皿中并于50°C,在真空干燥爐中進(jìn)一步干燥20-24小時(shí)。固體產(chǎn)物的'H-NMR分析表明已除去殘留的溶劑。然后于室溫下，將固體產(chǎn)物在密封的烘箱中，在飽和ZnS04*7H20(100.0g,0.348mol)的去離子水(200mL)溶液存在下再水合24-48h,形成一水合物。分離為白色固體的產(chǎn)物(125.0g)。Karl-Fisher分析:~4.25°/。水。mp:143.4。C(經(jīng)DSC分析，用密封平底鍋)。'H畫R(/-DMSO):S11.40(brs,1H),8.26(s，1H),7.97(brs，1H),7.24(m，4H)，7.11(d,/=8.8Hz，1H)，4.12(brm，1H)，3.64(brm，3H)，3.36(brm，3H),2,98(brm,2H),2.44(brm，3H)，2.13(brm,3H)，1.66(brm,2H)。MS(ESI):M+H^370.2.i參夢(mèng)才法H丄受體結(jié)合(人)化合物與克隆的人H3受體(在SK-N-MC細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá))的結(jié)合如Barbier，A.J等(Br.J.Pharmacol.2004,143(5),649-661)所述進(jìn)行。在該測(cè)定法中測(cè)試的化合物的數(shù)據(jù)作為獲得的結(jié)果的平均值顯示于表1中。表1.Ex#<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>H,受體結(jié)合(大鼠)將大鼠腦(無小腦)(ZivicLaboratoriesInc.，Pittsburgh,PA)在50mMTris-HCl/5mMEDTA勻漿并以1,000rpm離心5分鐘。除去上清液，以15,000rpm再離心30分鐘。將沉淀的顆粒再在50mMTris/5mMEDTA(pH14)中制成勻漿。將膜與0.8nMN-卩H]-a-曱基組胺力口/減測(cè)試化合物一起與25。C溫育60分鐘，經(jīng)GF/C玻璃纖維濾器(用0.3%聚乙烯亞胺預(yù)處理)快速過濾收獲，接著用緩沖液洗滌4次。在100pM組胺的存在下定義非特異性結(jié)合。抑制濃度(引起最大效果的50%抑制，IC5o)值經(jīng)單點(diǎn)曲線-擬合(GraphPad,SanDiego，CA)確定定并基于0.8nM的N-卩H]-a-甲基組胺離解常數(shù)(Kd)轉(zhuǎn)化為Ki值。在該測(cè)定法中測(cè)試的化合物的數(shù)據(jù)作為獲得的結(jié)果的平均值顯示于表2中。表2.Ex#大鼠H3Kj(nM)Ex#大鼠H;jKi(nM)9130302611447313912513292135436301410371301868392119664036201741752116516023705211024155617925255713226168437278610217292010532環(huán)AMP聚集建立表達(dá)報(bào)告基因構(gòu)件及人或大鼠H3受體的SK-N-MC細(xì)胞的亞系。如Barbier等(2004)所述獲得pA2值。在這些測(cè)定法中測(cè)試的化105合物的數(shù)據(jù)作為獲得的結(jié)果的平均值顯示于表3中(NT:未測(cè)定).表3.<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>NT=未測(cè)定權(quán)利要求1.式(I)化合物id="icf0001"file="A2007800284960002C1.tif"wi="62"he="27"top="32"left="68"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中R1為-C1-4烷基或飽和的單環(huán)環(huán)烷基；m為1或2；X為N或CH；Y為N或CRa；Ra為-H、-Z-Ar、-CH2NRbRc、-CN、-CO2C1-4烷基、-CO2H或-CONRbRc；這里Rb和Rc各自獨(dú)立為-H或-C1-4烷基；和R2為-H或-Z-Ar；條件是X和Y之一為N且Ra和R2之一為-Z-Ar；這里Z為O或S；和Ar為苯基或單環(huán)雜芳基，其為未取代的或由1、2或3個(gè)R3取代基取代；這里每個(gè)R3取代基獨(dú)立選自鹵代、-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-CN、-CONRdRe和-NO2；這里Rd和Re各自獨(dú)立為-H或-C1-4烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的前藥或藥學(xué)上的活性代謝產(chǎn)物。2.權(quán)利要求1定義的化合物，其中R'為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-丁基或叔-丁基。3.權(quán)利要求1定義的化合物，其中W為曱基或異丙基。4.權(quán)利要求1定義的化合物，其中W為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。5.權(quán)利要求1定義的化合物，其中m是1。6.權(quán)利要求1定義的化合物，其中m是2。7.權(quán)利要求1定義的化合物，其中X為N，Y為CRa和112為-Z-Ar。8.權(quán)利要求1定義的化合物，其中X為CH，Y為N和R2為—Z-Ar。9.權(quán)利要求l定義的化合物，其中X為N，Y為CRa和P為-H，這里Ra為-Z-Ar。10.權(quán)利要求1定義的化合物，其中Ra為-CN、-CONH2或-CH2NH2。11.權(quán)利要求1定義的化合物，其中Ra為-H。12.權(quán)利要求1定義的化合物，其中Z為O。13.權(quán)利要求1定義的化合物，其中Z為S。14.權(quán)利要求1定義的化合物，其中Ar為苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、嗯唑基、異嗨唑基、噻唑基、吡啶基、嘧咬基或吡嗪基，各自為未取代的或由l、2或3個(gè)W取代基取代。15.權(quán)利要求1定義的化合物，其中Ar為未取代的或由1、2或3個(gè)W取代基取代的苯基。16.權(quán)利要求1定義的化合物，其中Ar為4-鹵代苯基。17.權(quán)利要求1定義的化合物，其中Ar為苯基、3，4-二氯苯基、4-曱基硫基苯基、3-氯代苯基、3-氟代苯基、4-氯代-3-甲基苯基、3-氰基苯基、4-氯代苯基、4-氟代苯基、3，4-二氟苯基、2-氟代苯基、3-氯代苯基、2,4-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2,5-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-甲基-4-甲基硫基苯基或3-吡咬基。18.式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(II)其中R1為-c,4烷基或飽和的單環(huán)環(huán)烷基；每個(gè)W取代基獨(dú)立選自卣代、-CM烷基、-OH、-OCM烷基、-SC,.4烷基、~CN、-CONRdRe和-N02;這里Rd和Re各自獨(dú)立為-H或-CM烷基；和n為0、1、2或3;或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的前藥或藥學(xué)上的活性代謝產(chǎn)物。19.權(quán)利要求18定義的化合物，其中R為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。20.式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R'為-CM烷基或飽和的單環(huán)環(huán)烷基；每個(gè)R3取代基獨(dú)立選自卣代、-Cm烷基、-OH、-OCm烷基、-SCm烷基、~CN、-CONRdRe和-N02;這里Rd和Re各自獨(dú)立為-H或-Cw烷基；和n為0、1、2或3;或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的前藥或藥學(xué)上的活性代謝產(chǎn)物。21.權(quán)利要求20定義的化合物，其中W為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。22.化合物，其選自^[6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-甲酮；2」(4-異丙基-哌嗪-l-基)-[6-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；"(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[6-(4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；"[6-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-哌噪-l-基)-曱酮；(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-曱酮；》[6-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；7,3-[5-(4-異丙基-哌嗪-l-羰基)-吡啶-2-基氧基]-千腈；》[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-哌,-1-基)-曱酮；力(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；/^[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環(huán)丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-甲酮；7^3-[5-(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-千腈；/"[6-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環(huán)丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮；/"(4-環(huán)丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮；7"(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；/5」[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮；M」[6-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮；77>[6-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷一l一基)-曱酮；/S」(4-環(huán)丙基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；/^(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；2^3-[5-(4-環(huán)丁基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-羰基)-吡啶-2-基氧基]-千腈；27」(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-曱酮；2"(4-環(huán)丙基-哌溱-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；2"[6-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環(huán)丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮；^)[6-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基H4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮；25」[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮；20(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；2"(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；2S,[6-(3，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-甲酮；2^(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；^)(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；3"(4-環(huán)丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；3"(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；3"(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；3"(4-環(huán)丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(2，5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；35」(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3,5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；3。(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3，5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；_57」(4-環(huán)丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；3S」[6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-甲酮；3^(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-環(huán)丁基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；W」(4-環(huán)丙基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[6-(3-曱基-4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；4"(4-異丙基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；"」[6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-異丙基-哌。秦-1-基)-曱酮；^9(4-環(huán)丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6_(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲酮；"」(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲酮；^;[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-異丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-甲酮；47)[6-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-環(huán)丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚坑-l-基)-曱酮；4》[6-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-環(huán)丁基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮；^)[6-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-異丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮；56>」[5-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-異丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮；5/」(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[5-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-曱酮；5"(4-環(huán)丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[5-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲酮；5"3-(3，4-二氯-苯氧基)-6-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-曱腈；5"3-(3，4-二氯-苯氧基)-6-(4-異丙基-哌嗪-l-羰基)-吡啶-2-羧酰胺；5》6-(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-3-(4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-2-曱腈；_56」6-(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-3-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-甲腈；57」3-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-6-(4-環(huán)丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-羰基)-吡啶-2-曱腈；_5》6-(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-甲腈；5"6-(4-環(huán)丙基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-羰基)-3-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-曱腈；仰」6-(4-環(huán)丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-羰基)-3-(3-氟-苯氧基)-吡啶-2-甲腈；6"6-(4-環(huán)丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-3-(2-氟-苯氧基)-吡啶-2-曱腈；62」6-(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-3-(4-甲基硫基-苯氧基)-吡咬-2-羧酰胺；63」6-(4-環(huán)丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-3-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-羧酰胺；"」[6-氨基曱基-5-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-曱酮；d5」(4-環(huán)戊基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-曱酮；66」(4-環(huán)戊基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；67」(4-環(huán)戊基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；6》[5-(4-氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮；卯j(4-環(huán)丁基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-曱酮；76>」[5-(3-氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮；7/,(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[5-(3-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲酮；7"(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[5-(2-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-曱酮；7"[6-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮；7"(4-環(huán)戊基-哌嗪-l-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；7》[6-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；76」[6-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-曱酮；77^[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-曱酮；7S」(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；79)(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；SCy[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；S/J[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-曱基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮；S刁6-(4-環(huán)丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-羰基)-3-苯氧基-吡啶-2-曱腈；S"6-(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-羰基)-3-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-甲腈；和§"(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯基硫基)-吡啶-3-基]-曱酮；及其藥學(xué)上可接受的鹽。23.權(quán)利要求l定義的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。24.藥用組合物，其用于治療由組胺H3受體活性介導(dǎo)的疾病、紊亂或醫(yī)學(xué)病癥，組合物包含(a)有效量的式(I)化合物其中R1為-CM烷基或飽和的單環(huán)環(huán)烷基；m為1或2;X為N或CH;Y為N或CRa;Ra為—H、—Z-Ar、-CH2NRbRc、-CN、《02(:1.4烷基、-C02H或-CONRbRC;這里Rb和Re各自獨(dú)立為-H或-CM烷基；和R2為-H或-Z-Ar;條件是X和Y之一為N且Ra和R2之一為-Z-Ar;這里Z為O或S;和Ar為苯基或單環(huán)雜芳基，其為未取代的或由1、2或3個(gè)R取代基取代；這里每個(gè)113取代基獨(dú)立選自卣代、-CM烷基、-OH、-OCM烷基、-SCM烷基、~CN、—CONRdRe和-N02;這里Rd和Re各自獨(dú)立為-H或-CM烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的前藥，或藥學(xué)上的活性代謝產(chǎn)物；和(b)藥學(xué)上可接受的賦形劑。25.依據(jù)權(quán)利要求24的藥用組合物，其還包含選自H,受體拮抗劑、H2受體拮抗劑、H3受體拮抗劑、血清素-去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑、選擇性血清素重?cái)z取抑制劑、去曱腎上腺素能重?cái)z取抑制劑、非選擇性血清素重?cái)z取抑制劑、乙酰基膽堿酯酶抑制劑和莫達(dá)非尼的活性成分。26.—種治療罹患或被診斷為患有由組胺H3受體活性介導(dǎo)的疾病、紊亂或醫(yī)學(xué)病癥的患者的方法，該方法給予需要這樣的治療的患者有效量的式(I)化合物其中R1為-cm烷基或飽和的單環(huán)環(huán)烷基；m為1或2;X為N或CH;Y為N或CRa;Ra為一H、—Z畫Ar、-CH2NRbRe、-CN、《02(:1.4烷基、-C02H或-CONRbRC;這里Rb和Re各自獨(dú)立為-H或-cm烷基；和R2為—H或一Z-Ar;條件是X和Y之一為N且Ra和R2之一為-Z-Ar;這里Z為O或S;和Ar為苯基或單環(huán)雜芳基，其為未取代的或由1、2或3個(gè)R"取代基取代；這里每個(gè)R"取代基獨(dú)立選自卣代、-CM烷基、-OH、-OCM烷基、-SCM烷基、-CN、-CONRdRe和-N02;這里Rd和Re各自獨(dú)立為-H或-Cm烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽，藥學(xué)上可接受的前藥，或藥學(xué)上的活性代謝產(chǎn)物。27.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述疾病、紊亂或醫(yī)學(xué)病癥選自認(rèn)知障礙、睡眠紊亂、精神病障礙及其它疾病。28.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述疾病、紊亂或醫(yī)學(xué)病癥選自癡呆、阿爾茨海默氏病、認(rèn)知功能障礙、輕微的認(rèn)知功能受損、癡呆癥前期、注意力不集中的過多活動(dòng)癥、注意力缺乏癥及學(xué)習(xí)和記憶障礙。29.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述疾病、紊亂或醫(yī)學(xué)病癥選自學(xué)習(xí)能力削弱、記憶力受損和記憶力喪失。30.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述疾病、紊亂或醫(yī)學(xué)病癥選自失眠、驚擾睡眠、與伴有或不伴有猝倒有關(guān)的嗜眠發(fā)作、猝倒、睡眠/清醒動(dòng)態(tài)平衡癥、自發(fā)性嗜眠、過度白天睡眠、晝夜節(jié)律紊亂、疲勞、嗜睡癥及飛行時(shí)差反應(yīng)。31.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述疾病、紊亂或醫(yī)學(xué)病癥選自睡眠呼吸暫停、圍絕經(jīng)期激素改變、帕金森氏病、多發(fā)性硬化、抑郁癥、化療原因或輪班工作所致發(fā)育不良。32.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述疾病、紊亂或醫(yī)學(xué)病癥選自精神分裂癥、雙相情感障礙、躁狂癥、抑郁癥、強(qiáng)迫性障礙和創(chuàng)傷后精神緊張性精神障礙。33.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述疾病、紊亂或醫(yī)學(xué)病癥選自運(yùn)動(dòng)疾病、眩暈、癲癇癥、偏頭痛、神經(jīng)原性炎癥、進(jìn)食障礙、肥胖癥、物質(zhì)濫用癥。34.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述疾病、紊亂或醫(yī)學(xué)病癥選自抑郁癥、驚擾睡眠、疲勞、嗜睡癥、認(rèn)知功能受損、記憶力受損、記憶力喪失、學(xué)習(xí)能力削弱、注意力缺乏癥和進(jìn)食障礙。35.化合物，其選自(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[5-(4-氟-苯基硫基)-吡啶-2-基]-甲酮；[6-(4-氯-苯基硫基)-吡啶-3-基]-(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮；(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-(6-苯基硫基-吡啶-3-基)-曱酮；(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-甲酮；(4-乙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-(5-苯基硫基-吡啶-2-基)-曱酮；[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-曱基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮；和[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4_異丁基-哌嗪-1-基)-曱酮；及其藥學(xué)上可接受的鹽。36.依據(jù)權(quán)利要求24的藥用組合物，其還包含托吡酯。37.依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述疾病、紊亂或醫(yī)學(xué)病癥選自與年齡有關(guān)的認(rèn)知能力減退、REM-行為異常、良性體位性眩暈、耳鳴、運(yùn)動(dòng)障礙、多動(dòng)腿綜合征、眼睛相關(guān)疾病、黃斑變性和色素性視網(wǎng)膜炎。38.化合物，其選自(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-(5-苯基硫基-吡啶-2_基)-曱酮；(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-(6-苯基硫基-p比啶-3-基)-甲酮；[6-(4-氯-苯基硫基)-吡啶-3-基]-(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮；(zM不丁基-[M]二氮雜環(huán)庚烷小基)一[6-(4-氟-苯基硫基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-乙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-[6-(3-曱基-4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-(6-鄰-曱苯基氧基-吡啶-3-基)-甲酮；(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-(6-間-曱苯基氧基-吡啶-3-基)-甲酮；(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-(6-對(duì)-曱苯基氧基-吡啶-3-基)-甲酮；和(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[6-(4-甲基硫基-苯氧基)-吡咬-3-基]-甲酮；及其藥學(xué)上可接受的鹽。39.權(quán)利要求l定義的化合物，或其鹽酸鹽一水合物。40.化合物，其選自[6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-甲酮；(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[6-(吡啶_3-基氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[6-(4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[6-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-曱酮；[6-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；3-[5-(4-異丙基-哌嗪-l-羰基)-吡啶-2-基氧基]-芐腈；[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-曱酮；(4-環(huán)丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環(huán)丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮；3-[5-(4-環(huán)丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-羰基)-吡啶-2-基氧基]-芐腈；[6-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環(huán)丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮；(4-環(huán)丙基-[1,司二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-(6-苯氧基-他啶-3_基)-曱酮；(4_環(huán)丁基_[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮；[6_(4_氯_3-曱基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮；[6-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮；(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶_3-基]-曱酮；(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；3-[5_(4_環(huán)丁基_[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-芐腈；(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-曱酮；15(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；[6-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮；[6-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮；[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮；(4-環(huán)丁基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[6-(3，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；[6-(3,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-曱酮；(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶_3-基]-曱酮；(4-環(huán)丁基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4_環(huán)丙基_[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環(huán)丙基_[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[6-(3，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(2,5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-環(huán)丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷小基)-[6-(3，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3，5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-環(huán)丙基_[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1_基)_[6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；[6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-甲酮；(4_環(huán)丁基_[1，4]二氮雜環(huán)庚烷小基)_[6_(3_氟—苯氧基)_吡啶_3-基]-甲酮；(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-環(huán)丙基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-異丙基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；[6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-曱酮；(4-環(huán)丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[6-(3，4-二氯-笨氧基)-吡啶-2-基]-曱酮；(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(3,4_二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-曱酮；[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-異丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮;[6-(4_氯_3-曱基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮；[6-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮；[6-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-異丙基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮；[5-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-異丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-甲酮；(4_環(huán)丁基_[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1_基)_[5_(3，4_二氯-苯氧基)_吡啶-2-基]-曱酮；(4-環(huán)丙基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[5-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-曱酮；3-(3,4-二氯-苯氧基)-6-(4-異丙基-哌"秦-1-羰基)-吡啶-2-曱腈；3-(3，4-二氯-苯氧基)-6-(4-異丙基-哌嗪-l-羰基)-吡啶-2-羧酰胺；6-(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-3-(4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-2-曱腈；6-(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-3-(吡啶-3-基氧基)-吡啶匿2畫曱腈；3-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-6-(4-環(huán)丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-吡啶-2-曱腈；6-(4-環(huán)丙基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-羰基)-3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咬-2-曱腈；6-(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-3-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-曱腈；6-(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-3-(3-氟-苯氧基)-吡啶-2-曱腈；6-(4-環(huán)丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-3-(2-氟-苯氧基)-吡啶-2-曱腈；6-(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-3-(4-甲基硫基-苯氧基)-吡咬-2-羧酰胺；6-(4-環(huán)丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-羰基)-3-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-羧酰胺；[6-氨基曱基-5-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-曱酮；(4-環(huán)戊基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-曱酮；(4-環(huán)戊基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[6-(3,4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-環(huán)戊基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；[5-(4-氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮；(4_環(huán)丁基_[1，4]二氮雜環(huán)庚烷_1_基)_[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-曱酮；[5-(3-氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮；(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[5-(3-氟-苯氧基)-吡啶-2_基]-曱酮；(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[5-(2-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-曱酮；[6-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮；(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-[6_(4-氟-苯氧基)-吡啶_3-基]-曱酮；[6-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-曱酮；[6-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環(huán)戊基-哌嗪-l-基)-曱酮；[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環(huán)戊基-哌嗪-l-基)-曱酮；(4-環(huán)戊基-哌溱-1-基)-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-曱基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮；6-(4-環(huán)丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-羰基)-3-苯氧基-吡啶-2-甲腈；6-(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-3-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-曱腈；(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯基硫基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[5-(4-氟-苯基硫基)-吡啶-2-基]-曱酮；[6-(4-氯-苯基硫基)-吡啶-3-基]-(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-甲酮；(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-(6-苯基硫基-p比啶-3-基)-甲酮；(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[6-(3-曱基-4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-曱酮；(4-乙基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-(5-苯基硫基-吡啶-2-基)-曱酮；[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮；[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-曱酮；(4-環(huán)丁基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-(5-苯基硫基-吡啶-2-基)-甲酮；(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-(6-苯基硫基-p比啶-3-基)-曱酮；[6-(4-氯-苯基硫基)-吡啶-3-基]-(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮；(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯基硫基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-乙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-曱酮；(4-環(huán)戊基-哌溱-1-基)-[6-(3-曱基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-異丙基-哌。秦-1-基)-[6-(3-甲基-4-曱基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮；(4-環(huán)丁基_[1,4]二氮雜環(huán)庚烷_1_基)_(6-鄰-曱苯基氧基-吡啶-3-基)-曱酮；(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-(6-間-甲苯基氧基-吡啶-3-基)-曱酮；(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-(6-對(duì)-曱苯基氧基-吡啶-3-基)-曱酮；和(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[6-(4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；及其一鹽酸鹽一水合物。41.一種制備式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法在至少一當(dāng)量的第一種堿的存在下，在第一種有機(jī)溶劑中反應(yīng)，該方法包4舌使式(7-l)化合物:與式(B3)化合物:得到式(II)化合物；其中R1為-CM烷基或飽和的單環(huán)環(huán)烷基；每個(gè)W取代基獨(dú)立選自卣代、-CM烷基、-OH、-OCM烷基、-Sd.4烷基、-CN、-CO服dRe和-N02;這里Rd和Re各自獨(dú)立為-H或-Q.4烷基；n為0、1、2或3;所述第一種堿為NaOH、KOH、K2C03或Cs2C03;和所述第一種有機(jī)溶劑為DMF、DMA、DME、DMSO或乙腈，或其混合物。42.依據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中反應(yīng)物在約100。C的溫度下被力口熱。43.依據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中式(7-l)化合物為(6-氯代-吡啶_3_基)_(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮，式B3化合物為4-氟代苯酚，所述堿為至少1.5當(dāng)量的CS2C03,所述溶劑為DMA和式(II)化合物為(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮。44.依據(jù)權(quán)利要求41的方法，該方法包括使式(5-l)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>與6-氯代煙酰氯在第二種堿的存在下，在第一種有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到式(7-l)化合物；其中所述第二種石威為NaOH水溶液、KOH水溶液、Et3N或iPr2NEt;和所述笫二種有機(jī)溶劑為DCM、DCE、曱苯或乙酸異丙基酯。45.依據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中式(5-l)化合物是1-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷二鹽酸鹽，所述第二種堿是1NNaOH水溶液，第二種有機(jī)溶劑為乙酸異丙基酯和式(7-l)化合物為(6-氯代-吡夂-3-基)-(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮。46.依據(jù)權(quán)利要求44的方法，該方法還包括使式B2化合物與酸在第三種有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到式(5-l)的胺鹽；其中所述酸為TFA或HC1;和所述第三種有機(jī)溶劑為DCM、二氧六環(huán)或MeOH，或其混合物。47.依據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中式B2化合物為4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-羧酸叔丁酯，所述酸為HC1，所述第三種有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)和式(5-l)化合物是l-環(huán)丁基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷二鹽酸鹽。48.依據(jù)權(quán)利要求41的方法，該方法還包括使高哌溱-1-羧酸叔丁酯與式1^=0化合物在還原劑的存在下，在第四種有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到式B2化合物；其中所述還原劑為NaB(OAc)3H或NaCNBH3;和所述第四種有機(jī)溶劑為DCE、THF、EtOAc、乙醇或曱醇。49.依據(jù)權(quán)利要求46的方法，其中R"0為環(huán)丁酮，所述還原劑為至少1.1當(dāng)量的NaB(0Ac)3H,所述第四種有機(jī)溶劑為二氯乙烷和式B2化合物為4-環(huán)丁基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-羧酸叔丁酯。50.依據(jù)權(quán)利要求41的方法，該方法還包括使式(II)化合物與HC1在第五種有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到式(II)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述第五種有^U溶劑為乙醇、曱醇、異丙醇、EtOAc,或乙醇/Et20混合物。51.依據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中所述反應(yīng)采用約0.95當(dāng)量HC1進(jìn)行。52,依據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中式(11)化合物為(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮和式(II)的藥學(xué)上可接受的鹽為(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡咬-3-基]-曱酮鹽酸鹽一水合物。53.—種制備式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法與式1^=0化合物還原劑存在下，在第六種有機(jī)溶劑中，在約0°C-約40。C的溫度下反應(yīng)，得到式(II)化合物；R1為-CM烷基或飽和的單環(huán)環(huán)烷基；每個(gè)R3取代基獨(dú)立選自卣代、-CM烷基、-OH、-OCM烷基、-Sd.4烷基、-CN、-CONRdlHo-N02;這里Rd和Re各自獨(dú)立為-H或-CM烷基；n為0、1、2或3;所述還原劑為NaB(OAc)3H或NaCNBH3;和第六種有機(jī)溶劑為DCE、THF、EtOAc、乙醇或曱醇。54.依據(jù)權(quán)利要求53的方法，其中式E3化合物為(l,4-二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-(6-(4-氟代苯氧基)吡啶-3-基)曱酮，R^O為環(huán)丁酮，所述還原劑為NaB(OAc)3H,所述第六種有機(jī)溶劑為EtOAc和式(II)化合物為(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮。該方法包括使式E3化合物:其中55.依據(jù)權(quán)利要求53的方法，該方法還包括:使式E2化合物與高哌嗪在有機(jī)金屬試劑的存在下，在質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑中，在約0。C和約30。C之間的溫度下反應(yīng)，得到式E3化合物；這里RX為甲基或乙基。56.依據(jù)權(quán)利要求55的方法，其中有機(jī)金屬試劑為E/MgBr、RyMgci或RyLi，這里Ry為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或己基。57.依據(jù)權(quán)利要求55的方法，其中質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑為THF、Et20、MTBE或2-曱基-THF。58.依據(jù)權(quán)利要求55的方法，其中式E2化合物為6-(4-氟代苯氧基)煙酸乙基酯，有機(jī)金屬試劑為己基鋰，質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑為THF和式E3化合物為[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-[6-(4-氟-苯|^)-吡啶-3-基]-曱酮。59.依據(jù)權(quán)利要求53的方法，該方法還包括使式E1化合物在堿存在下，在極性質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑中，在約室溫和約80。C之間的溫度下反應(yīng)，得到式E2化合物與式B3化合物Rx為曱基或乙基；和所述堿為Cs2C03、K2C03、NaOH或KOH。60.依據(jù)權(quán)利要求59的方法，其中極性質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑為DMF、DMA、DMSO或乙腈。61.依據(jù)權(quán)利要求59的方法，其中式E1化合物為6-氯代煙酸乙基酯，式B3化合物為4-氟代苯酚，所述堿為Cs2C03,極性質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑為DMF和式E2化合物為6-(4-氟代苯氧基)煙酸乙基酯。62.依據(jù)權(quán)利要求53的方法，該方法還包括a)用乙醇稀釋式(II)化合物的EtOAc溶液；和b)用濃HC1水溶液處理生成的溶液，得式(II)化合物的鹽酸鹽。63.依據(jù)權(quán)利要求62的方法，其中形成鹽酸鹽一水合物。64.依據(jù)權(quán)利要求62的方法，其中式(II)化合物的EtOAc溶液由式E3化合物與式R'K)化合物的反應(yīng)而獲得。65.依據(jù)權(quán)利要求62的方法，其中式(11)化合物為(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮。66.依據(jù)權(quán)利要求62的方法，其中式(II)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽為(4-環(huán)丁基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-曱酮鹽酸鹽一水合物。全文摘要式(I)的吡啶基酰胺化合物為用于治療組胺H₃受體介導(dǎo)的疾病的組胺H₃受體調(diào)節(jié)劑，其中R¹為-C_1-4烷基或飽和的單環(huán)環(huán)烷基；m為1或2；X為N或CH；Y為N或CR^a；R^a為-H、-Z-Ar、-CH₂NR^bR^c、-CN、-CO₂C_1-4烷基、-CO₂H或-CONR^bR^c；這里R^b和R^c各自獨(dú)立為-H或-C_1-4烷基；和R²為-H或-Z-Ar；條件是X和Y之一為N且R^a和R²之一為-Z-Ar；這里Z為O或S；和Ar為苯基或單環(huán)雜芳基，其為未取代的或由1、2或3個(gè)R³取代基取代；這里每個(gè)R³取代基獨(dú)立選自鹵代、-C_1-4烷基、-OH、-OC_1-4烷基、-SC_1-4烷基、-CN、-CONR^dR^e和-NO₂；這里R^d和R^e各自獨(dú)立為-H或-C_1-4烷基。文檔編號(hào)C07D213/81GK101495456SQ200780028496公開日2009年7月29日申請(qǐng)日期2007年5月25日優(yōu)先權(quán)日2006年5月30日發(fā)明者C·R·潘迪特,F·J·維拉尼,H·鐘,J·E·米爾斯,J·M·凱思,K·S·利,M·A·列塔維克,N·S·馬尼申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司