專利名稱：環(huán)胺苯基β－3腎上腺素能受體激動(dòng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及環(huán)胺苯基β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其可用于治療胰島素抵抗或高血糖相關(guān)性代謝性疾病(通常伴有肥胖或葡萄糖耐受不良)、動(dòng)脈粥樣硬化、胃腸道疾病、神經(jīng)性炎癥、青光眼、眼高壓和尿頻，特別可用于治療或抑制II型糖尿病。
β腎上腺素能受體(β-AR)進(jìn)一步分為β1-AR和β2-AR，因此開發(fā)了β1-和β2-拮抗劑和/或激動(dòng)劑，它們已經(jīng)用于治療心血管疾病和哮喘。新近發(fā)現(xiàn)的“非典型”受體(之后稱為β3-AR)使得開發(fā)了β3-AR激動(dòng)劑，其可潛在用作抗肥胖抗糖尿病藥物。關(guān)于β3-AR激動(dòng)劑的最新綜述參閱1.A.D.Strosberg，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.1997，37，421；2.A.E.Weber，Ann.Rep.Med.Chem.1998，33，193；3.C.P.Kordik和A.B.Reitz，J.Med.Chem.1999，42，181；4.C.Weyer，J.F.Gautier和E.Danforth，diabetes and Metabolism，1999，25，11。
有效選擇性β3激動(dòng)劑化合物可能為潛在有效抗肥胖藥物。低水平或缺乏β1和β2激動(dòng)劑特性使β1和β2激動(dòng)劑活性伴有的副作用減至最小或消除，即分別為心率增加和肌肉震顫。β3激動(dòng)劑早期開發(fā)參見歐洲專利427480、美國(guó)專利4396627、4478849、4999377、5153210。盡管這些早期專利的目的在于獲得相對(duì)于β1-和β2-AR對(duì)β3-AR具有更高選擇性的化合物。但是，所述化合物的人類臨床試驗(yàn)迄今沒有獲得成功。
最近，以下若干專利和公開的申請(qǐng)介紹了有效選擇性人β3激動(dòng)劑WO 98/32753、WO 97/46556、WO 97/37646、WO 97/15549、WO97/25311、WO 96/16938、WO 95/29159、歐洲專利659737、801060、714883、764640、827746和美國(guó)專利5561142、5705515、5436257和5578620。這些化合物用中國(guó)蒼鼠卵巢(CHO)細(xì)胞試驗(yàn)方法評(píng)價(jià)，預(yù)示預(yù)期在人類具有的作用。這些測(cè)定利用CHO細(xì)胞表達(dá)的克隆人β3受體(參閱Granneman等，Mol Pharmacol.，1992，42，964；Emorine等，Science，1989，245，1118；Liggettt，Mol.Pharmacol.，1992，42，634)。
β3-腎上腺素能激動(dòng)劑也可用于控制尿頻尿急。已知膀胱逼尿肌松弛受控于β腎上腺素能控制(Li J，Yasay GD和KauS，豚鼠膀胱逼尿肌β-腎上腺素受體亞型(Beta-adrenoceptorSubtypes in the detrusor ofguinea-pig urnary bladder)，Pharmacology 1992，4413-18)。最近，許多實(shí)驗(yàn)室提供了包括人類的許多動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)證據(jù)(Yamazaki Y，TakedaH，Akahane M，Igawa Y等，Species Differences in the Distribution of thebeta-adrenoceptorSubtypes in bladderSmooth muscle.Br.J.Pharmacol.1998；124593-599)，表明去甲腎上腺素活化β3受體亞型引起膀胱松弛。急迫性尿失禁的特征為可能與膀胱尿液體積無關(guān)的異常自發(fā)性膀胱收縮。急迫性尿失禁常常涉及過度活躍或不穩(wěn)定膀胱。其原因多種，主要分為兩大類肌原性和神經(jīng)性急迫性尿失禁。肌原性膀胱常常伴有膀胱出口阻塞繼發(fā)性逼尿肌肥大或伴有慢性尿道感染。神經(jīng)性膀胱伴有非抑制性排尿反射。通常上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病是根本原因。兩種情況的疾病特征均為異常自發(fā)性逼尿肌收縮，導(dǎo)致異常尿急感和不自主排尿。目前，過度活躍膀胱的最常用療法包括應(yīng)用抗毒蕈堿劑阻止興奮性神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿作用。盡管其對(duì)神經(jīng)性膀胱有效，但是其用于肌原性膀胱無效。此外，由于抗毒蕈堿劑療法伴有嚴(yán)重口干副作用，這些藥物的患者順從性僅約30％。
β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑激活膀胱腺苷酸環(huán)化酶，通過G蛋白偶聯(lián)β3受體產(chǎn)生cAMP。受磷蛋白/鈣ATP酶引起的磷酸化增強(qiáng)鈣攝入肌漿網(wǎng)。細(xì)胞內(nèi)鈣降低抑制膀胱平滑肌收縮性。
由此說明，激活膀胱β3腎上腺素能受體可抑制異常自發(fā)性膀胱收縮，因此可用于治療膀胱過度活躍。值得注意的是，與抗毒蕈堿劑不同的是，預(yù)期β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑對(duì)神經(jīng)性和肌原性膀胱尿失禁兩種均有效。
盡管取得了上述全面進(jìn)展，但是仍然不能單藥有效治療II型糖尿病(NIDDM)、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、胃腸道疾病、神經(jīng)性炎癥、尿頻和相關(guān)疾病。因此，非常需要有效選擇性β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑有效治療所述疾病。
發(fā)明介紹本發(fā)明提供具有下式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中A為Ar或Het；X為-OCH2-、-SCH2-或化學(xué)鍵；T1為(CH2)m；T2為(CH2)n；T為化學(xué)鍵、任選被R11取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基、任選被R11取代的具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-7個(gè)碳原子的炔基、具有1-6個(gè)碳原子的烷硫基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基、每個(gè)烷基具有1-6個(gè)碳原子的烷硫基烷基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、每個(gè)烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基、每個(gè)烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的烷基羰基烷基(alkyloxoalkyl)、具有2-7個(gè)碳原子的酰基或具有3-8個(gè)碳原子的鏈烯基羰基；R1、R2和R3各自獨(dú)立為氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、羥基、鹵素、三氟甲基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、芐氧基、烯丙氧基、炔丙氧基、具有2-7個(gè)碳原子的酰氧基、氰基、硝基、氨基、氨羰基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基具有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、甲酰氨基、脲基、具有2-7個(gè)碳原子的酰氨基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、每個(gè)烷基具有1-6個(gè)碳原子的二烷氧基磷酰氨基、二羥基磷酰氨基、具有1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基或任選被R11取代的Ar；R4為氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、鹵素、羥基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子的烷硫基、氨基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、羧基、具有2-7個(gè)碳原子的?；rCO-、具有2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、氨羰基、具有2-7個(gè)碳原子的烷基氨羰基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；蚓哂?-6個(gè)碳原子的烷基磺酰氨基；R5為 ，或 Aa為(i)氨基酸，其中氨基酸氮連接到R5的相鄰羰基；或(ii)氨基酸的烷基酯，其中氨基酸氮連接到R5的相鄰羰基，并且烷基酯的烷基部分包含1-6個(gè)碳原子；Y和Z各自獨(dú)立為NR7、O或S；
X1和X2各自獨(dú)立為CO或SO2；虛線表示任選的雙鍵；R6、R7和R8各自獨(dú)立為氫；任選被R11、R12和R13取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基；任選被R11、R12和R13取代的具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基；任選被R11取代的具有2-7個(gè)碳原子的炔基；任選被R11、R12和R13取代的具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；任選被R11、R12和R13取代的具有7-11個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基；具有1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基；任選被R11、R12或R13取代的Het；或任選被R11、R12和R13取代的Ar；或當(dāng)R6和R7包含在共同氮上時(shí)，它們可以一起構(gòu)成任選被R11取代的飽和5-7元雜環(huán)；R9和R10各自獨(dú)立為任選被R11、R12和R13取代的烷基；任選被R15單、雙或三取代的Ar；任選被R15單、雙或三取代的并且與具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)稠合的Ar；任選被R15單、雙或三取代的Het；R11、R12或R13各自獨(dú)立為具有1-6個(gè)碳原子的烷基、鹵素、具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-7個(gè)碳原子的炔基、具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的Ar-烷基、任選被R14取代的Ar、任選被R14取代的Het、羥基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、Ar-氧基、氧代、-CN、-CHO、-CO2H、具有1-6個(gè)碳原子的-OCO2-烷基、具有1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基、-CO2-Ar、烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基-Ar、-OCO2-Ar、-CONH2、-CONHOH、氨基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、具有1-6個(gè)碳原子的-NHCONH-烷基、具有1-6個(gè)碳原子的-NHSO2-烷基、-NHSO2-Ar或-NHSO2-Het；或當(dāng)R11和R12包含在烷基部分共同碳原子上時(shí)，它們可以一起構(gòu)成具有3-8個(gè)碳原子的螺環(huán)烷基環(huán)；R14為鹵素、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-7個(gè)碳原子的炔基、羥基、具有2-7個(gè)碳原子的酰基、具有1-6個(gè)碳原子的-SO2-烷基、具有1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基或具有3-13個(gè)碳原子的烷氧基羰基烷基；R15為(a)羥基、鹵素、-CN、-NR16R16、-OR16、-SR16、三氟甲基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、-SO2R17、烷基部分包含1-6個(gè)碳原子的-O-烷基-CO2R17、-CO2R17、-OCOR17、-NR16COR17、-COR17、-NR16SO2R17、或-NR16CO2R16；或者(b)被羥基單或雙取代的具有1-6碳原子的烷基；鹵素；-CN；-NR16NR16；-OR16；-SR16；三氟甲基；具有1-6個(gè)碳原子的烷基；-SO2R17；-CO2R17；-OCOR17；-NR16COR17；-COR17；-NR16SO2R17；-NR16CO2R16；可以任選被R16、-OR16、-NR16R16或鹵素單取代或雙取代的Ar；或者可以任選被R16、-OR16、-NR16R16或鹵素單取代或雙取代的Het；(c)任選被R16、-OR16、-NR16R16或鹵素單取代或雙取代的Het；或者(d)任選被R16、-OR16、-NR16R16或鹵素單取代或雙取代的Ar；R16為氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有4-14個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基、芐基、Ar或Het，其中Ar或Het部分可以任選被以下基團(tuán)單、雙或三取代鹵素、硝基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基具有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、三氟甲基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、具有1-6碳原子的烷硫基、-CO2H、具有1-6個(gè)碳原子的-CO2烷基或者具有1-6個(gè)碳原子的-SO2烷基；R17為R16或-NR16R16；Het為具有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；其中所述雜環(huán)可以為飽和、不飽和或部分不飽和；并且可以任選與苯環(huán)稠合；其中Het的一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子可以為羰基，此時(shí)該環(huán)所述碳原子相應(yīng)位置不包含雙鍵；Ar為包含1-2個(gè)具有6-10個(gè)碳原子的碳環(huán)性芳族環(huán)的芳族環(huán)系；
m＝1-3；n＝1-3；它們是人β3腎上腺素能受體的選擇性激動(dòng)劑，可用于治療或抑制胰島素抵抗或高血糖相關(guān)性代謝性疾病(通常伴有肥胖或葡萄糖耐受不良)、動(dòng)脈粥樣硬化、胃腸道疾病、神經(jīng)性炎癥、青光眼、眼高壓和尿頻；尤其可用于治療或抑制II型糖尿病。
當(dāng)本發(fā)明化合物含有堿性部分時(shí)，藥學(xué)上可接受的鹽可用有機(jī)酸和無機(jī)酸生成，例如醋酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、杏仁酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸以及其它已知可接受的酸。當(dāng)本發(fā)明化合物包含酸性部分時(shí)，鹽也可用有機(jī)堿或無機(jī)堿生成，例如堿土金屬鹽(例如鈉、鋰或鉀)、堿土金屬鹽、銨鹽、包含1-6個(gè)碳原子的烷基銨鹽或各烷基包含1-6個(gè)碳原子的二烷基銨鹽以及各烷基包含1-6個(gè)碳原子的三烷基銨鹽。
所有本發(fā)明化合物包含至少一個(gè)不對(duì)稱中心。本發(fā)明分子可能存在其它不對(duì)稱中心，這取決于分子不同取代基的性質(zhì)。各個(gè)所述不對(duì)稱中心將產(chǎn)生兩種旋光異構(gòu)體，所有這樣的旋光異構(gòu)體(分離的純或部分純旋光異構(gòu)體或者其外消旋混合物)都包括在本發(fā)明范圍。通式I化合物的任何對(duì)映異構(gòu)體都可以用已知構(gòu)型的旋光性純?cè)贤ㄟ^立體有擇合成獲得。
本發(fā)明化合物還可以包含幾何異構(gòu)體。因此本發(fā)明包括所有單獨(dú)的異構(gòu)體和其混合物。
烷基、鏈烯基和炔基包括直鏈及支鏈部分。鹵素是指溴、氯、氟和碘。當(dāng)取代基包含一個(gè)或多個(gè)相同符號(hào)表示的部分，各部分可以相同或不同。作為基團(tuán)或基團(tuán)組成部分，Ar和術(shù)語“芳基”是指具有6-10個(gè)碳原子的碳環(huán)性芳族環(huán)系，例如苯基和萘基。芐基為優(yōu)選的芳基烷基部分。
X可以為例如-OCH2-或化學(xué)鍵。
T可以為例如化學(xué)鍵、任選被R11取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基、任選被R11取代的具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基或每個(gè)烷基具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基。
R1、R2和R3可以各自獨(dú)立為氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、羥基、鹵素、三氟甲基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、芐氧基、具有2-7個(gè)碳原子的酰氧基、氰基、硝基、氨基、氨羰基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基具有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、具有2-7個(gè)碳原子的酰氨基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、具有1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基或任選被R11取代的Ar。
R4可以為氫或鹵素。
X1的實(shí)例為CO或SO2。
R6、R7和R8可以各自獨(dú)立為例如氫；任選被R11、R12和R13取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基；任選被R11、R12和R13取代的具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；任選被R11、R12和R13取代的具有7-11個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基；具有1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基；任選被R11、R12或R13取代的Het；或任選被R11、R12和R13取代的Ar；或當(dāng)R6和R7包含在共同氮上時(shí)，它們可以一起為構(gòu)成任選被R11取代的5-7元飽和雜環(huán)。
R14可以為鹵素、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、羥基、具有2-7個(gè)碳原子的?；?、具有1-6個(gè)碳原子的-SO2-烷基、具有1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基或具有3-13個(gè)碳原子的烷氧基羰基烷基。
R15可以為(a)鹵素、-CN、-OR16、三氟甲基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、-SO2R17、烷基部分包含1-6個(gè)碳原子的-O-烷基-CO2R17、-CO2R17、-NR16COR17、-COR17；或者(b)被鹵素單或雙取代的1-6個(gè)碳原子的烷基；-NR16COR17；可以任選被R16、-OR16、-NR16R16或鹵素單取代或雙取代的Ar；或可以任選被R16、-OR16、-NR16R16或鹵素單取代或雙取代的Het；(c)任選被R16、-OR16、-NR16R16或鹵素單取代或雙取代的Het；或者(d)任選被R16、-OR16、-NR16R16或鹵素單取代或雙取代的Ar。
Ar可以為例如苯基。
m可以為1或2。
n可以為1或2。
優(yōu)選Het部分包括(a)包含1-2個(gè)氮原子并任選與苯環(huán)稠合的6-元飽和、部分不飽和或不飽和雜環(huán)；(b)包含1-3個(gè)氮、氧或硫原子并任選與苯環(huán)稠合的5-元飽和、部分飽和或不飽和雜環(huán)；(c)包含1-4個(gè)氮、氧或硫原子的飽和、部分不飽和或不飽和雙環(huán)雜環(huán)；(d)咔唑、氧芴和硫芴；在(a)、(b)或(c)類Het中，環(huán)碳原子可以為羰基，其中該環(huán)相應(yīng)位置不包含雙鍵。(例如噻唑烷-2，4-二酮)。
更優(yōu)選的Het環(huán)包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、呋咱、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、苯并呋喃、異苯并呋喃、吲哚、異吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、3H-苯并噁唑-2-酮、苯并三唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、吲唑、1H-喹啉-2-酮、3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮、2，3-二氫-1H-吲哚、1，3-二氫-苯并咪唑(benzoinimidazole)-2-硫酮、咔唑、3，5-二氧代-[1，2，4]噁二唑烷、2，4-二氧代-3-噻唑烷、1H-苯并咪唑、2-硫代-噻唑烷-4-酮、2-亞氨基-4-氧代-噻唑烷、2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉、2，4-二氧代-噻唑烷、5-氧代-2，5-二氫-1H-吡唑、2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑、9H-咔唑、苯并噻吩、嗎啉、哌啶和1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯。當(dāng)然Het不包含有使其性質(zhì)不穩(wěn)定的雜原子排列。例如術(shù)語Het不包括在環(huán)主鏈上含O-O鍵的環(huán)系。
優(yōu)選氨基酸包括丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、β-丙氨酸、環(huán)丙烷氨基酸(例如1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸、別-冠狀酰胺酸(allo-coronamic acid)和2，3-甲基高絲氨酸)、1-氨基環(huán)己烷-1-羧酸、六氫異煙酸、2-氮雜環(huán)丁烷羧酸及它們的酯。
優(yōu)選的式I化合物為具有一個(gè)或多個(gè)(例如全部)以下值的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽A為Ar或Het；X為-OCH2-或化學(xué)鍵；T1為(CH2)m；T2為(CH2)n；T為化學(xué)鍵、任選被R11取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基、任選被R11取代的具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基或每個(gè)烷基具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基；R1、R2和R3各自獨(dú)立為氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、羥基、鹵素、三氟甲基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、芐氧基、具有2-7個(gè)碳原子的酰氧基、氰基、硝基、氨基、氨羰基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基具有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、具有2-7個(gè)碳原子的酰氨基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基或任選被R11取代的Ar；R4為氫或鹵素；
R5為 ，或 Aa為(i)氨基酸，其中氨基酸氮連接到R5的相鄰羰基；或(ii)氨基酸的烷基酯，其中氨基酸氮連接到R5的相鄰羰基并且所述烷基酯的烷基包含1-6個(gè)碳原子；Y和Z各自獨(dú)立為NR7、O或S；X1和X2各自獨(dú)立為CO或SO2；虛線表示任選的雙鍵；R6、R7和R8各自獨(dú)立為氫；任選被R11、R12和R13取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基；任選被R11、R13和R13取代的具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；任選被R11、R12和R13取代的具有7-11個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基；具有1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基；任選被R11、R12或R13取代的Het；或任選被R11、R12和R13取代的Ar；或當(dāng)R6和R7包含在共同氮上時(shí)，它們可以一起構(gòu)成任選被R11取代的5-7元飽和雜環(huán)；R9和R10各自獨(dú)立為任選被R11、R12和R13取代的烷基；任選被R15單、雙或三取代的Ar；任選被R15單、雙或三取代的Het；R11、R12或R13各自獨(dú)立為具有1-6個(gè)碳原子的烷基、鹵素、具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-7個(gè)碳原子的炔基、具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的Ar-烷基、任選被R14取代的Ar、任選被R14取代的Het、羥基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、Ar-氧基、氧代、-CN、-CHO、-CO2H、具有1-6個(gè)碳原子的-OCO2-烷基、具有1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基、-CO2-Ar、烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基-Ar、-OCO2-Ar、-CONH2、-CONHOH、氨基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基具有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、具有1-6個(gè)碳原子的-NHCONH-烷基、具有1-6個(gè)碳原子的-NHSO2-烷基、-NHSO2-Ar或-NHSO2-Het；或當(dāng)R11和R12包含在烷基部分共同碳原子上時(shí)，它們可以一起構(gòu)成具有3-8個(gè)碳原子的螺環(huán)烷基環(huán)；R14為鹵素、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、羥基、具有2-7個(gè)碳原子的?；?、具有1-6個(gè)碳原子的-SO2-烷基、具有1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基或具有3-13個(gè)碳原子的烷氧基羰基烷基；R15為(a)鹵素、-CN、-OR16、三氟甲基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、-SO2R17、烷基部分包含1-6個(gè)碳原子的-O-烷基-CO2R17、-CO2R17、-NR16COR17、-COR17；或者(b)被鹵素單或雙取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基；-NR16COR17；可以任選被R16、-OR16、-NR16R16或鹵素單取代或雙取代的Ar；或可以任選被R16、-OR16、-NR16R16或鹵素單取代或雙取代的Het；(c)任選被R16、-OR16、-NR16R16或鹵素單取代或雙取代的Het；或者(d)任選被R16、-OR16、-NR16R16或鹵素單取代或雙取代的Ar；R16為氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有4-14個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基、芐基、Ar或Het，其中Ar或Het部分可以任選被以下基團(tuán)單、雙或三取代鹵素、硝基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基具有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、三氟甲基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、具有1-6碳原子的烷硫基、-CO2H、具有1-6個(gè)碳原子的-CO2烷基或者具有1-6個(gè)碳原子的-SO2烷基；R17為R16或-NR16R16；Het為具有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；其中所述雜環(huán)可以為飽和、不飽和或部分不飽和；并且可以任選與苯環(huán)稠合；Ar為包含1-2個(gè)具有6-10個(gè)碳原子的碳環(huán)性芳族環(huán)的芳族環(huán)系；m＝1-2；n＝1-2。
本發(fā)明化合物的具體優(yōu)選化合物為以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽a)N-[5-((1R)-2-{1-[4-(3，5-二氧代-[1，2，4]噁二唑烷-2-基甲基)苯基]哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺；b)5-[[4-[4-[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]甲基]-2，4-二氧代-3-噻唑烷醋酸叔丁酯；c)5-[[4-[4-[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]甲基]-2，4-二氧代-3-噻唑烷醋酸；d)5-[[4-[4-[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]甲基]-2，4-二氧代-3-噻唑烷醋酸乙酯；e)5-(3-氟-4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；
f)5-(3-溴-4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；g)5-(3-氟-4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；h)N-[5-(2-{1-[2-溴-4-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺；i)N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-2-氟-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺；j)5-{4-[4-((2S)-2-羥基-3-苯氧基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-亞芐基}-2-硫代-噻唑烷-4-酮；k)5-{4-[4-((2S)-2-羥基-3-苯氧基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-芐基}-噻唑烷-2，4-二酮；l)5-(4-{4-[(2S)-3-(4-芐氧基-苯氧基)-2-羥基-丙基氨基]-哌啶-1-}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；m)5-(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；n)5-(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基-苯氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；o)N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺；p)N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺；q)5-(4-{4-[2-(3-氯-苯基)-(2R)-2-羥基乙基氨基]-哌啶-1-基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；r)5-(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；
s)5-(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基-苯氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；t)5-(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基-苯氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亞芐基)-2-硫代-噻唑烷-4-酮；u)5-{4-[4-((2S)-2-羥基-3-苯氧基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-亞芐基}-噻唑烷-2，4-二酮；v)N-[5-((2R)-2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺；w)N-[5-(2-{1-[4-(2，5-二氧代-亞咪唑啉-4-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺；x)5-(4-{4-[2-羥基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)丙基氨基]哌啶-1-基}-芐基)-咪唑啉-2，4-二酮-哌啶-1-基}-芐基)-咪唑啉-2，4-二酮；y)N-[5-(2-{1-[4-(2，5-二氧代-咪唑啉-4-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺；z)N-[2-羥基-5-(1-羥基-2-{1-[4-(2-亞氨基-4-氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；aa)4-((2S)-2-羥基-3-{1-[4-(2-亞氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-丙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；bb)N-[2-羥基-5-(1-羥基-2-{1-[4-(2-亞氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；cc)5-(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(8-羥基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-5-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；dd)N-[5-((2S)-3-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-2-羥基-丙氧基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺；ee)N-[5-((2S)-3-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-2-羥基-丙氧基)-2-羥基-苯基]-苯磺酰胺；
ff)(R)-丙烷-2-磺酸[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-酰胺；gg)N-[2-氯-5-((1R)-2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)苯基]哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；hh)N-(5-{(1R)-2-[(1-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)氨基]-1-羥基乙基}-2-羥基苯基)苯磺酰胺；ii)N-[2-羥基-5-(1-羥基-2-{1-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；jj)[5-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯基)-1H-四唑-1-基]醋酸乙酯；kk)[5-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1H-四唑-1-基]醋酸；ll)[5-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-2H-四唑-2-基]醋酸；mm)5-{4-[4-({(2S)-2-羥基-2-[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}氨基)哌啶-1-基]芐基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；nn)5-{4-[4-({(2S)-2-[3-(3，4-二氯苯基)異噁唑-5-基]-2-羥基乙基}氨基)哌啶-1-基]芐基}-1，3-噻唑-2，4-二酮；oo)N-(4-{(1R)-2-[(1-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯基}哌啶-4基)氨基]-1-羥基乙基)}苯基)甲磺酰胺；pp)5-[4-(4-{[4-(2S)-2-(3-溴異噁唑-5-基)-2-羥基乙基]氨基}哌啶-1-基)芐基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；qq)5-(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(吡啶-3-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；rr)5-(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；ss)5-{4-[4-((2S)-2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-芐基}-噻唑烷-2，4-二酮；
tt)5-(4-{4-[(2S)-2-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽；uu)5-{4-[4-((2R)-2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-芐基}-噻唑烷-2，4-二酮；vv)N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-吡啶-2-基]-甲磺酰胺；ww)5-(3-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-2-氟-苯基]-哌啶-4-基氨基}-(2S)-2-羥基-丙氧基)-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；xx)N-[(2R)-2-羥基-5-(1-羥基-2-{1-[4-(5-氧代-2，5-二氫-1H-吡唑-3-基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；yy)4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酸乙酯；zz){4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酸乙酯；aaa){4-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酸乙酯鹽酸鹽；bbb)(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-醋酸；ccc)3-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙烯酸乙酯；ddd)3-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙酸；eee)(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-芐氧基)-醋酸；fff)4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基]-苯甲酸；ggg)3-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙酸乙酯；hhh)2-(4-{4-[2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-亞芐基)-丙二酸二乙酯；iii)2-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-亞芐基)-丙二酸單乙酯；jjj)4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺；kkk)N-芐氧基-4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基]-苯甲酰胺；lll)(2S)-2-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲?；?氨基]戊二酸二乙酯；mmm)3-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯甲?；?氨基]丙酸乙酯；nnn)(2S)-2-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯甲?；?氨基]戊二酸；ooo)N-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲酰基)-β-丙氨酸；ppp)[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯甲?；?氨基]醋酸乙酯；qqq)[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲?；?氨基]醋酸；rrr)(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-4-甲基-戊酸乙酯；sss)(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-4-甲基-戊酸；ttt)1-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲?；?-吡咯烷-(2S)-2-羧酸甲酯；
uuu)1-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；vvv)(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酸乙酯；www)(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酸；xxx)2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸甲酯；yyy)(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸；zzz)1-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-哌啶基}苯甲?；?氨基]環(huán)丙烷羧酸甲酯；aaaa)[丁基-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲?；?-氨基]-醋酸乙酯；bbbb)[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲?；?氨基]醋酸甲酯；cccc)(2S)-2-(4-{4-[2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-4-甲基-戊酸甲酯；dddd)(2E)-3-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙烯酸；eeee)4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}-N-[(1S)-1-(羥甲基)-3-甲基丁基]苯甲酰胺；ffff)4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-磺酰基}氨基}苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}-N-[(3S)-2-I]乙基)氨基]-1-哌啶基}-N-[(3S)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)]苯甲酰胺；gggg)N-丁基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}-N-(1H-四唑-5-基甲基)苯甲酰胺；hhhh)N-{4-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-苯基}-4-甲氧基-苯磺酰胺；iiii)N-(4-{4-[2-羥基-2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-4-甲氧基-苯磺酰胺；jjjj)N-[4-(4-{4-[2-羥基-2-(3-羥基苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基-氨磺酰)-苯基]-乙酰胺；kkkk)N-(4-{4-[4-((2R)-2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-苯基氨磺酰}-苯基)-乙酰胺；llll)N-(4-{[4-(4-{[2-羥基-2-(4-羥基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺?；鶀苯基)乙酰胺；mmmm)N-[4-(4-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺；nnnn)N-[4-(4-{[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺；oooo)N-(4-{[4-(4-{[2-羥基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺?；鶀苯基)乙酰胺；pppp)N-(4-{[4-(4-{[(2R)-2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；qqqq)N-(4-{[2-(4-{[2-羥基-2-(3-羥基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺?；鶀苯基)乙酰胺；rrrr)N-(4-{[2-(4-{[(2R)-2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；ssss)N-[4-(4-{[(2R)-2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺；tttt)N-(4-{[4-(4-{[2-羥基-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；
uuuu)N-(4-{[4-(4-{[2-(2，4-二羥基苯基)-2-羥基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺?；鶀苯基)乙酰胺；vvvv)N-(4-{[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；wwww)N-{4-[(4-{4-[(2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠苯基}乙酰胺；xxxx)4-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-[4-(4-{[2-羥基-2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基]-氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺；yyyy)N-(4-{[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺?；鶀苯基)乙酰胺；zzzz)5-[2-({1-[4-({[4-(乙酰氨基)苯基]磺?；鶀氨基)苯基]-4-哌啶基}氨基)-1-羥基乙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；aaaaa)N-[4-({4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯氨基}磺?；?苯基]乙酰胺；bbbbb)4-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；ccccc)4-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)]苯磺酰胺；ddddd)4-[4-(3-環(huán)戊基丙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-四唑-1-基]-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶-基]苯基}苯磺酰胺；eeeee)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-5-(2-吡啶基)-2-噻吩磺酰胺；fffff)N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；ggggg)N-(4-{4-[(2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；hhhhh)4-丁氧基-N-(4-{4-[(2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯基)苯磺酰胺；iiiii)N-(4-{[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；jjjjj)5-氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)-氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；kkkkk)4-氰基-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)-氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；lllll)4-氰基-N-[(4-氰基苯基)磺?；鵠-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；mmmmm)3-溴-5-氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-噻吩磺酰胺；nnnnn)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-5-(3-異噁唑基)-2-噻吩磺酰胺；ooooo)4-[4-(3-環(huán)戊基丙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-四唑-1-基]-N-(4-{4-[(2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基]氨基)-1-哌啶基}-苯基)苯磺酰胺；ppppp)4-丁氧基-N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺；qqqqq)N-[4-(4-{[3-(9H-咔唑-4-基氧基)-(2S)-2-羥基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-4-{[(己基氨基)羰基]氨基}苯磺酰胺；
rrrrr)N-{4-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠苯基}乙酰胺；sssss)N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；ttttt)N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-5-(2-吡啶基)-2-噻吩磺酰胺；uuuuu)N-(4-{4-[(2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-5-(2-吡啶基)-2-噻吩磺酰胺；vvvvv)N-(4-{4-[(2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1-丁烷磺酰胺；wwwww)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-丁烷磺酰胺；xxxxx)N-(4-{4-[(2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1-辛烷磺酰胺；yyyyy)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-辛烷磺酰胺；zzzzz)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-5-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺?；鶀-2-噻吩磺酰胺；aaaaaa)N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-5-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺?；鶀-2-噻吩磺酰胺；bbbbbb)4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；cccccc)4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]-N-(4-{4-[(2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)苯磺酰胺；
dddddd)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(8-羥基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-5-喹啉基)-氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；eeeeee)N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-1-辛烷磺酰胺；ffffff)4-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(8-羥基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-5-喹啉基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；gggggg)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(8-羥基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-5-喹啉基)-氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-丁烷磺酰胺；hhhhhh)N-[4-({4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(8-羥基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-5-喹啉基)-氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯氨基}磺?；?苯基]乙酰胺；iiiiii)N-(4-{4-[((2S)-2-羥基-3-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯氧基}-丙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-，4-二甲氧基苯磺酰胺；jjjjjj)N-(4-{4-[((2S)-2-羥基-3-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯氧基}-丙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1-丁烷磺酰胺；kkkkkk)4-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-(4-{4-[((2S)-2-羥基-3-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯氧基}丙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)苯磺酰胺；llllll)N-[4-(4-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-4-{[(己基氨基)羰基]氨基}苯磺酰胺；mmmmmm){4-[(4-{4-[((2S)-2-羥基-3-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯氧基}-丙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯基}醋酸乙酯；nnnnnn){4-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠苯氧基}醋酸甲酯；oooooo)[4-({4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)-氧基]丙基)氨基]-1-哌啶基]苯氨基}磺酰基)苯氧基]醋酸甲酯；pppppp)N-[5-({(2S)-3-[(1-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}-4-哌啶基)氨基]-2-羥基-丙基}氧基)-2-羥基苯基]苯磺酰胺；qqqqqq)N-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(異丙基磺?；?氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯基)-1-丁烷磺酰胺；rrrrrr)4-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯甲酸；ssssss)4-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠苯甲酸乙酯；tttttt){4-[(4-{4-[((2R)-2-{4-氯-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-2-羥基-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯氧基}醋酸甲酯；uuuuuu)3-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠-2-噻吩羧酸甲酯；vvvvvv)3-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]-2-噻吩羧酸；wwwwww)[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠醋酸芐酯；xxxxxx)[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]醋酸；yyyyyy)[(丁基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠醋酸芐酯；zzzzzz)[(丁基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠醋酸；aaaaaaa)N-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-3-吡啶磺酰胺；bbbbbbb)3，4-二氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；ccccccc)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；ddddddd)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；eeeeeee)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-4-甲氧基苯磺酰胺；
fffffff)4-氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；ggggggg)4-丁基-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；hhhhhhh)3，5-二氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；iiiiiii)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-2，5-二甲氧基苯磺酰胺；jjjjjjj)N-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基)-乙基}氨基]-1-哌啶基}苯基)-2，5-二甲氧基苯磺酰胺；kkkkkkk){[(4-丁基苯基)磺酰基]-4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯氨基}醋酸乙酯；lllllll)5-溴-N-[(5-溴-2-甲氧基苯基)磺?；鵠-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]-苯基}-2-甲氧基苯磺酰胺；mmmmmmm)5-溴-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-甲氧基苯磺酰胺；nnnnnnn)([(3，4--二甲氧基苯基)磺?；鵠-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸乙酯；
ooooooo)5-[((2S)-3-{[1-(4-{[(3，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠氨基}苯基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙基)氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；ppppppp)4-[((2S)-3-{[1-(4-{[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙基)氧基]-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；qqqqqqq)((丁基磺酰基)-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸芐酯；rrrrrrr)((丁基磺?；?-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)-氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸；sssssss)([(3，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸；ttttttt)((丁基磺酰基)-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?-氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸乙酯；uuuuuuu)4-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}-N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺；vvvvvvv)N-{[5-({4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)-氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯氨基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺；wwwwwww)N-[(5-{[4-(4-{((2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基}-磺?；?-2-噻吩基]甲基]苯甲酰胺；xxxxxxx)N-[(5-{[4-(4-(4-{[2-羥基-2-(3-羥基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺；yyyyyyy)4-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]-苯基}苯磺酰胺；zzzzzzz)4-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}-N-[4-(4-{[2-羥基-2-(3-羥基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺；aaaaaaaa)3，5-二氯-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-苯磺酰胺；bbbbbbbb)3，5-二氯-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺；cccccccc)3，5-二氯-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-[4-(4-{[2-羥基-2-(3-羥基-苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺；dddddddd)N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-2-噻吩磺酰胺；eeeeeeee)4-丁氧基-N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]苯磺酰胺；ffffffff)N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-2-(3-羥基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-2-噻吩磺酰胺；gggggggg)4-丁氧基-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；hhhhhhhh)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；iiiiiiii)N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；jjjjjjj)N-[4-(4-{[2-羥基-2-(3-羥基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；kkkkkkkk)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-噻吩磺酰胺；lllllll)3-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸乙酯；mmmmmmmm)3-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸；nnnnnnnn)3-(丁基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸乙酯；oooooooo)3-(丁基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸；pppppppp)3-(環(huán)己基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?-氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸乙酯；qqqqqqqq)3-(環(huán)己基-4-{4-[((2R)-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸；rrrrrrrr){[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)羰基]氨基}醋酸乙酯；ssssssss){[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基]羰基}氨基}醋酸；tttttttt){[(丁基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)羰基]氨基}醋酸乙酯；uuuuuuuu){[(丁基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)羰基]氨基}醋酸；vvvvvvvv)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；wwwwwwww)2-氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}乙酰胺；xxxxxxxx)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-(4-嗎啉基)乙酰胺；yyyyyyyy)2-(二甲基氨基)-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}乙酰胺；zzzzzzzz)N-(4-{4-[(2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；aaaaaaaaa)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}丁酰胺；
bbbbbbbbb)N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]丁酰胺；ccccccccc)N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基)-1-哌啶基)-苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；ddddddddd)N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；eeeeeeeee)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺；fffffffff)N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺；ggggggggg)3-環(huán)戊基-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}丙酰胺；hhhhhhhhh)3-環(huán)戊基-N-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?-氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)丙酰胺；iiiiiiiii)N-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺；jjjjjjjjj)N-乙?；?N-[4-(3-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-氮雜環(huán)丁烷基)苯基]乙酰胺；kkkkkkkkk)4-丁氧基-N-[4-(3-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-氮雜環(huán)丁烷基)苯基]苯磺酰胺；lllllllll)N-[4-(3-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-氮雜環(huán)丁烷基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；
mmmmmmmmm)N-(4-{[4-(3-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-氮雜環(huán)丁烷基)苯氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；nnnnnnnnn)4-丁氧基-N-[4-(3-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-氮雜環(huán)丁烷基)苯基]苯磺酰胺；ooooooooo)N-[4-(3-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-氮雜環(huán)丁烷基)-苯基]乙酰胺；ppppppppp)N-[4-(3-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-氮雜環(huán)丁烷基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；qqqqqqqqq)N-(4-{[4-(3-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-氮雜環(huán)丁烷基)苯氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺。
本發(fā)明還提供制備式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括以下方法之一a)將式II化合物 其中R1、R2、R3、X和A同權(quán)利要求1定義；用式III化合物還原性氨化 其中T、T1、T2、R4和R5同權(quán)利要求1定義，獲得式I化合物；
或者b)除去至少一個(gè)取代基帶有保護(hù)基的式I化合物的任何保護(hù)基團(tuán)以獲得式I化合物；或者c)將堿性式I化合物與藥學(xué)上可接受的酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其鹽；或者d)將具有一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)性取代基的式I化合物轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物；或者e)將式I化合物異構(gòu)體從其混合物中分離出來。
本發(fā)明化合物可以按照以下流程，使用市售原料或者可用文獻(xiàn)方法制備的原料方便地制備。這些流程指明了本發(fā)明典型化合物的制備。
按照一種路線(流程1)，使1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷與4-氟苯甲醛1在存在堿下(如吡啶或碳酸鉀)反應(yīng)獲得醛2。該反應(yīng)可在極性溶劑(例如無水乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶)中進(jìn)行?；衔?由適當(dāng)?shù)沫h(huán)內(nèi)酰胺3與醛2的Knoevenagel縮合反應(yīng)獲得。在該反應(yīng)中可以用醋酸鈉、β-丙氨酸、甘氨酸、吡啶、哌啶、吡咯烷、甲醇鈉、醋酸鉀、碳酸鈉等作為堿，可以用醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、甲氧基乙醇等)、N，N-二甲基甲酰胺、水、醋酸等作為溶劑。縮酮水解在存在強(qiáng)酸下進(jìn)行，例如濃鹽酸或10-30％硫酸。所需最終產(chǎn)物7，其中A、R1、R2、R3、R4、R6、X、Y和Z同前定義，通過用合適的芳基乙醇胺或芳氧基丙醇胺6(多數(shù)可以由市售獲得或按照流程19和20介紹很容易制備)還原性氨化二乙哌啶二酮5制備。例如可用氫和催化鈀或者用硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等在極性溶劑(例如甲醇、N，N-二甲基甲酰胺等)中進(jìn)行還原性氨化。最終產(chǎn)物可以用重結(jié)晶、研磨、制備型薄層色譜法、硅膠快速柱色譜法或高效液相色譜法提純。中間體提純可以用同樣方法實(shí)現(xiàn)。任選加入酸或堿制備鹽，例如加入氯化氫氣體或鹽酸。
流程1 在某些情況下，化合物4的C-C雙鍵可以在金屬催化劑(例如鈀、鉑、銠等)存在下通過催化氫化還原(流程2)。在氫化中可以使用醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)、醋酸、四氫呋喃(THF)、二噁烷等作為溶劑。在其它情況下，由于分子中存在硫，化合物的C-C雙鍵不能通過通常的催化氫化還原。但是，其還原可以用3-10％鈉汞合金、鋅、二氫吡啶、錫等作為供氫體通過氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。在該反應(yīng)中可以使用THF/水、醋酸、甲苯、碘化氫的乙醇溶液等作為溶劑。如前面流程1所述，在酸性條件下進(jìn)行縮酮水解，接著還原性氨化，獲得所需要的最終產(chǎn)物10，其中A、R1、R2、R3、R4、X、Y和Z同上定義(流程2)。任選加入酸或堿制備鹽，例如氯化氫氣體或鹽酸。
化合物9可以在堿存在下用適當(dāng)?shù)耐榛瘎㏑6-鹵基任選烷基化獲得烷基化化合物11(流程2)。這時(shí)，可以使用的堿包括碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、醋酸鉀等。使用的溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈等。如前面流程1所述介紹，酮11和胺6還原性氨化獲得最終產(chǎn)物12，其中A、R1、R2、R3、R4、R6、X、Y和Z同上定義。任選加入酸或堿制備鹽，例如氯化氫氣體或鹽酸。
流程2 R5為四唑的上式I化合物可以用以下合成流程之一制備(流程3 &流程4)。腈化合物14可以如前面流程1所述通過縮合1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷與4-氟芐腈獲得。生成四唑的反應(yīng)可以在胺鹽(例如氯化銨、三乙胺鹽酸鹽、二乙胺鹽酸鹽、三丙胺硫酸氫鹽等)存在下使腈14與疊氮化鈉、疊氮化三丁基錫等反應(yīng)。該反應(yīng)使用的溶劑包括芳香族烴例如甲苯、二甲苯、苯、硝基苯等。有時(shí)環(huán)化加成也可在極性溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等)中進(jìn)行。如前面流程1所述在酸性條件下進(jìn)行縮酮水解，接著還原性氨化，獲得最終產(chǎn)物17(流程3)，其中A、R1、R2、R3、R4和X同上定義。任選加入酸或堿制備鹽，例如氯化氫氣體或鹽酸。
流程3 四唑15可以在堿(例如碳酸銫)存在下用適當(dāng)?shù)耐榛瘎㏑6-鹵基任選烷基化，獲得一對(duì)異構(gòu)體(18 & 19)，可以將其用快速硅膠柱色譜法分離。如前面流程1所述在酸性條件下縮酮水解，接著還原性氨化獲得最終產(chǎn)物22或23，其中A、R1、R2、R3、R4、R6和X同上定義。任選加入酸或堿制備鹽，例如氯化氫氣體或鹽酸。
流程4 R5為噁二唑烷的式I化合物可以按照以下的合成流程(流程5)制備?；衔?4通過醛2和羥胺的還原性氨化反應(yīng)獲得。該還原性氨化可以在與上述流程1的基本相同的條件下進(jìn)行。N-羥基脲25通過使化合物24與異氰酸酯(例如氯羰基異氰酸酯、三甲基甲硅烷基異氰酸酯等)反應(yīng)，接著進(jìn)行縮酮水解制得。在異氰酸酯的反應(yīng)中可以使用極性溶劑例如1，4-二噁烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等作為溶劑?？s酮水解如前面流程1所述在酸性條件下方便地完成。噁二唑烷環(huán)通過使N-羥基脲25與氯甲酸酯(例如甲基氯甲酸酯、乙基氯甲酸酯、異丁基氯甲酸酯等)在強(qiáng)堿存在下(例如氫化鈉、氫氧化鉀等)反應(yīng)形成。最終產(chǎn)物27，其中A、R1、R2、R3、R4和X同上定義，用上述流程1基本相同的條件在酮26和胺6間還原性氨化獲得。任選加入酸或堿制備鹽，例如氯化氫氣體或鹽酸。
流程5 R5為吡唑的上述式I化合物可以按照以下的合成流程(流程6)制備。吡唑化合物29可以如前面流程1所述通過縮合1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷與4-氟芐腈28，接著使其與肼反應(yīng)形成吡唑環(huán)而制得。形成該環(huán)使用的溶劑包括甲醇、乙醇、四氫呋喃等。如前面流程1所述在酸性條件下縮酮水解，接著還原性氨化獲得最終產(chǎn)物31，其中A、R1、R2、R3、R4和X同上定義。任選加入酸或堿制備鹽，例如氯化氫氣體或鹽酸。
流程6 R5為酸或酯的以上式I化合物可以用以下合成流程(流程7)制備。按照一種路線，使1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷與4-氟芐腈32在堿(例如吡啶或碳酸鉀)存在下反應(yīng)獲得酯33。該反應(yīng)可以在極性溶劑例如無水乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺或吡啶中進(jìn)行。酸35通過酯33堿性水解獲得。在該反應(yīng)中，堿可以使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，溶劑可以使用水或者水與甲醇、乙醇、二噁烷的混合物等?？s酮35水解在存在強(qiáng)酸例如濃鹽酸或10-30％硫酸下進(jìn)行。所需最終產(chǎn)物(酸37)，其中A、R1、R2、R3、R4和X同前定義，通過如前面流程1所述用合適的芳基乙醇胺或芳氧基丙醇胺6還原性氨化二乙哌啶二酮36制備。相應(yīng)的酯38，其中A、R1、R2、R3、R4、R6和X同上定義(條件是38中R6不能為氫)，可以用同樣的方法合成用酯33進(jìn)行縮酮水解，然后還原性氨化。任選加入酸或堿制備鹽，例如氯化氫氣體或鹽酸。
流程7 由酸36和氨基酸及其酯得到的單肽可以通過例如以下的合成流程(流程8)制備。羧酸36偶聯(lián)至氨基酸(酯)的胺氮上，其中所述氨基酸(酯)是指氨基酸的羧酸官能團(tuán)被保護(hù)為酯。在該酰胺鍵形成過程中，可以使用1，3-二環(huán)己基碳二亞胺、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1，1’-羰基二咪唑、6-氯-2，4-二甲氧基-1，3，5-三嗪等作為偶聯(lián)劑，可以使用三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉等作為堿。此時(shí)，使用二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、二噁烷等作為溶劑。如前面流程7所述還原性氨化后接著進(jìn)行酯水解，獲得所需要的最終產(chǎn)物41，其中A、R1、R2、R3、R4、X和Aa同上定義(流程8)。任選加入酸或堿制備鹽，例如氯化氫氣體或鹽酸。相應(yīng)的異羥肟酸或酰胺衍生物44，其中A、R1、R2、R3、R4、R6、R18(R18為R7或OR7)和X同上定義，可以用酸35作原料按照類似的方法合成(流程9)在酸35和胺(NHR6R7)或羥胺(NHR6OR7)間形成酰胺鍵，接著如上述流程8進(jìn)行縮酮水解和還原性氨化。任選加入酸或堿制備鹽，例如氯化氫氣體或鹽酸。
流程8 化合物37、38、41、44的同型類似物(同型類似物在此是指一條碳鏈延伸的類似物)可以通過例如以下合成流程(流程10)制備。如前面流程1所述使1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷與4’-氟丙酮苯基酮45獲得丙酮苯基酮46。用氧化重排方法使甲基酮化合物46轉(zhuǎn)化為芳基鏈烷酸酯47。在該反應(yīng)中，用硝酸鉈(III)、硝酸碘-銀等作為氧化劑，用醇溶劑(R6OH)例如甲醇或乙醇作為溶劑。如前面流程1所述，縮酮和酯的水解后接著進(jìn)行還原性氨化獲得所需要的同型類似物49，其中A、R1、R2、R3、R4和X同上定義。任選加入酸或堿制備鹽，例如氯化氫氣體或鹽酸。由酸48獲得的單肽41或化合物44的同型類似物可以用如上述流程8和流程9的類似方法制備。
流程10 化合物37、38、41、44的兩條碳鏈延伸的類似物可以通過例如以下合成流程(流程11)制備?；衔?0可以用醛2和Wittig試劑在堿存在下進(jìn)行Witting反應(yīng)或相關(guān)反應(yīng)獲得。在該反應(yīng)中，用二乙基乙氧基羰基甲基膦酸酯、氯化(乙氧基羰基甲基)三苯磷鎓、溴化三苯基(乙氧基-羰基甲基)磷鎓等作為Wittig試劑，用二異丙基氨基化鋰、氫化鈉、氫氧化鉀等作為堿。如前面流程1所述縮酮在酸性條件下水解后進(jìn)行還原性氨化，獲得所需要的烯類似物52，其中A、R1、R2、R3、R4、R6和X同上定義。任選加入酸或堿制備鹽，例如氯化氫氣體或鹽酸。相應(yīng)的烯屬酸類似物55，其中A、R1、R2、R3、R4和X同上定義，可以通過堿性水解過程獲得。在此情況下，可以用氫氧化鋰、氫氧化鈉等作為堿，用甲醇水溶液、乙醇、四氫呋喃等作為溶劑?；衔?2的碳碳雙鍵可以在金屬催化劑(例如鈀、鉑、銠等)存在下通過催化氫化還原獲得還原類似物53，其中A、R1、R2、R3、R4、R6和X同上定義。在氫化中可以用醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)、醋酸、四氫呋喃、二噁烷作為溶劑。相應(yīng)的丙酸類似物54，其中A、R1、R2、R3、R4和X同上定義，如前面流程7所述通過53的堿性水解制備。或者，將酯50用堿處理制備酸56，將其再用強(qiáng)酸處理除去56的保護(hù)縮酮基團(tuán)，因此暴露出末端酮，進(jìn)行還原性氨化步驟(用氫和催化鈀)獲得相同的化合物54。任選加入酸或堿制備鹽，例如氯化氫氣體或鹽酸。由化合物51或57獲得的單肽41或化合物44類似物可以通過如上所述流程8和流程9的類似方法制備。
流程11 化合物37、38、41、44的丙二酸類似物可以用化合物2按照流程12制備。用丙二酸二酯和醛2進(jìn)行Knoevenagel縮合獲得化合物58。在該反應(yīng)中，用醋酸鈉、哌啶、醋酸哌啶、吡咯烷、醋酸鉀、碳酸鈉等作為堿，可以用醇例如甲醇、乙醇、異丙醇、甲氧基乙醇等作為溶劑。如前面流程1所述縮酮水解后用胺6進(jìn)行二乙哌啶二酮的還原性氨化，獲得丙二酸類似物60，其中A、R1、R2、R3、R4、R6(條件是60中R6不能為氫)和X同上定義。任選加入酸或堿制備鹽，例如氯化氫氣體或鹽酸?；衔?0的二酯基團(tuán)可以通過本領(lǐng)域眾所周知的堿性水解過程轉(zhuǎn)化成單酸或二酸獲得化合物61，其中A、R1、R2、R3、R4，R6和X同上定義。由化合物59獲得的單肽41或化合物44類似物可以按照上述流程8和流程9的類似方法制備。
流程12 化合物37、38、41、44的醚類似物可以用例如以下合成流程(流程13)制備?；衔?的醛基可以用還原劑(例如硼氫化鈉)在醇溶劑(例如甲醇)中還原獲得醇62。將醇62用例如碘醋酸鈉鹽烷基化獲得酸63，然后將其如前面流程1所述依次進(jìn)行縮酮水解/還原性氨化而轉(zhuǎn)化為醚類似物65，其中A、R1、R2、R3、R4和X同上定義。任選加入酸或堿制備鹽，例如氯化氫氣體或鹽酸。由化合物64獲得的單肽41和化合物44類似物可以按照上述流程8和流程9的類似方法制備。
流程13 磺酰胺或酰胺72可以通過各種本領(lǐng)域已知方法方便地制備。按照一種路線(流程14)，使1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷與4-硝基芳基氟66在堿(例如吡啶或碳酸鉀)存在下反應(yīng)獲得縮酮67。該反應(yīng)可以在極性溶劑例如無水乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺或吡啶中進(jìn)行。然后其硝基可以通過例如催化氫化還原獲得苯胺68。苯胺68可以用磺酰氯或?；仍趬A(例如三乙胺或吡啶)存在下?；@得相應(yīng)的?；a(chǎn)物69?；衔?9可以任選用適當(dāng)?shù)耐榛噭?R6-鹵基)在堿(例如碳酸鉀)存在下烷基化獲得烷基化產(chǎn)物70?；蛘?，依次用苯胺68和適當(dāng)?shù)娜┗蛲M(jìn)行還原性氨化，用R9X1Cl?；@得相同的產(chǎn)物70。如前面流程1所述，縮酮水解后用胺6還原性氨化二乙哌啶二酮71，獲得磺酰胺或酰胺類似物72，其中A、X、X1、R1、R2、R3、R4、R6和R9同上定義。任選加入酸或堿制備鹽，例如氯化氫氣體或鹽酸。
流程14 二?；费苌?8也可以按照文獻(xiàn)已知的方法很容易地制備。例如，如流程15所示，4-哌啶酮的鹽酸鹽與4-硝基芳基氟適合在吡啶中方便地縮合獲得哌啶酮74。然后74的硝基如前所述通過催化氫化還原成相應(yīng)的苯胺。苯胺75的二?；来斡肦9X1Cl、R10X2Cl(R9X1Cl和R10X2Cl在某些情況下可以相同)獲得所需的中間體77，它通過如前面流程1所述的還原性氨化步驟可以轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物78，其中A、X、X1、X2、R1、R2、R3、R4、R6、R8和R10同以上定義。
流程15 本發(fā)明的部分化合物可以通過新的溶液相工藝(流程16)制備。在該方法中，產(chǎn)物在溶液相反應(yīng)中生成，通過固體清除劑從溶液除去過量試劑。苯胺75用過量磺酰氯和樹脂堿例如(哌啶基甲基)聚苯乙烯在溶劑(例如二氯甲烷或1，4-二噁烷)中，室溫下處理1-24小時(shí)獲得所需要的磺酰胺76。然后將過量的磺酰氯用親核清除劑例如氨基甲基化聚苯乙烯樹脂除去。中間體哌啶酮76可以通過過濾和蒸發(fā)分離。二乙哌啶二酮和過量芳基乙醇胺或芳氧基丙醇胺間亞胺的形成是在溶劑(例如甲醇)和水清除劑(例如原甲酸三甲酯)中完成。亞胺的還原利用固體載體的硼氫化物(例如Amberlite IRA-400硼氫化樹脂)實(shí)現(xiàn)。過量的胺用醛樹脂(例如甲?；郾揭蚁?很容易除去。最終產(chǎn)物79，其中A、X、X1、R1、R2、R3、R4、R6和R9同上定義，可以按照流程1介紹的相同方法提純。
流程16 酸性基團(tuán)R5為脲的本發(fā)明化合物可以用苯胺73按照如流程17所示制備。苯胺80可以用強(qiáng)酸例如濃鹽酸水溶液處理73獲得。苯胺80可以加入異氰酸酯中獲得相應(yīng)的取代脲81。胺6和81間如上所述還原性氨化獲得所需要的脲82，其中A、R1、R2、R3、R4，R6、R7和X同上定義。任選加入酸或堿制備鹽，例如氯化氫氣體或鹽酸。
流程17 環(huán)胺為氮雜環(huán)丁烷的本發(fā)明化合物可以按照流程18所示制備。保護(hù)醇83，例如作為其叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)醚，獲得TBS衍生物84。然后將84的保護(hù)基二苯基甲基通過用甲酸銨在鈀催化劑或阮內(nèi)鎳存在下，通常在回流的甲醇中處理84而除去。如上所述將氮雜環(huán)丁烷(azitidine)85與芳基氟66縮合獲得關(guān)鍵中間體86。再將86醇依次用甲磺酰(Ms)氯、芐胺處理轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的胺88。環(huán)氧化物89(大多數(shù)可以由市售獲得或按照流程19很容易制備)與胺88的偶合通過將其純?cè)匣蛟跇O性溶劑中加熱處理。優(yōu)選反應(yīng)在回流的甲醇中進(jìn)行。然后將90的硝基用例如亞硫酸氫鈉還原獲得苯胺。再將苯胺用磺酰氯、?；然虍惽杷狨ヵ；?，接著用甲酸銨/碳載鈀去除芐基保護(hù)，獲得所需要的氮雜環(huán)丁烷92，其中A、R1、R2、R3、R4、R9和X1同上定義。任選加入酸或堿制備鹽，例如氯化氫氣體或鹽酸。
流程18
多數(shù)芳基乙醇胺或芳氧基丙醇胺6可由市售獲得或通過已知方法容易制備。[1.Guy，A.，F(xiàn)erroud，D.C.，Garreay，R.，Godefroy-Falguieres A.Synthesis，1992，821；2.Leclerc，G.，Bizec，J.C.J.Med.Chem.，1980，23，738；3.Tominaga，M.，Ogawa，H.，Yo，E.，Yamashita，S.，Yabuuchi.，Y.，Nakagawa，K.Chem.Pharm.Bull.1987，35，3699]。按照一種路線(流程19)，將等克分子數(shù)量的醇93和對(duì)映體純(2S)-縮水甘油基3-硝基苯磺酸酯94溶于有機(jī)溶劑例如丙酮或N，N-二甲基甲酰胺，用堿例如氫化鈉或碳酸鉀在20-100℃下處理0.5-24小時(shí)獲得環(huán)氧乙烷89。環(huán)氧乙烷89轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的胺97或98，其中A、R1、R2和R3同上定義(條件是在98中R1、R2和R3不能為芐氧基)，其為用疊氮化鋰于溶劑(例如六甲基磷酰胺(HMPA))中使環(huán)氧乙烷89區(qū)域選擇性開環(huán)，接著用例如三苯膦的四氫呋喃水溶液還原，或者用1當(dāng)量二芐胺開環(huán)，接著用甲酸銨/碳載鈀還原。其它的對(duì)映異構(gòu)體可以用相應(yīng)的(2R)-縮水甘油基3-硝基苯磺酸酯通過類似的制備順序獲得。
流程19 所需要的芳基乙醇胺6的一種路線如流程20所示。甲基酮99可由市售獲得或可以通過本領(lǐng)域公開的常規(guī)方法制備?；衔?9可以用眾所周知的鹵化劑(例如氯、溴、N-氯代琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酰亞胺等)很容易轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的α-鹵代酮100，其中鹵基為氯、溴或碘。然后將所得α-鹵代酮100還原，例如用硼氫化鈉，獲得相應(yīng)的外消旋醇101。一種對(duì)映體富集醇101可以通過用手性還原劑(例如(+)或(-)-B-氯二異松莰基(pinocampheyl)硼烷(DIP-Cl)、R或S-Alpine硼烷、順式-(1R，2S)或順式(1S，2R)-氧氮硼雜環(huán)戊烷(oxazaborolidine)等)不對(duì)稱還原α-鹵代酮100制備?？梢员Ｗo(hù)中間體101的醇，例如為其三乙基甲硅烷基醚。然而在部分情況下，不需要醇保護(hù)基。鹵代化合物101可以容易地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芐胺102，該轉(zhuǎn)化是將大量過量的純芐胺或其極性溶劑(例如四氫呋喃、乙腈或甲醇)溶液在30-80℃加熱1-24小時(shí)。在甲硅烷基醚的情況下，然后用氟化試劑例如氟化四丁基銨(TBAF)處理102除去保護(hù)基。再將化合物103在存在甲酸銨/Pd下催化氫化獲得所需要的氨基乙醇104，其中A、R1、R2和R3同上定義。該還原適合在大量過量甲酸銨存在下在回流甲醇中進(jìn)行。
或者，鹵代化合物101可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的胺104，該轉(zhuǎn)化用疊氮化鈉/碘化鈉混合物在極性溶劑(例如二甲亞砜、六甲基磷酰胺等)中處理101，接著在金屬催化劑(例如鈀、鉑等)存在下催化氫化；或者用堿(例如氫氧化鈉、碳酸鉀等)處理101，接著用氨于極性溶劑(例如甲醇、四氫呋喃等)中處理。
流程20 本發(fā)明化合物可用于治療胰島素抵抗或高血糖相關(guān)性代謝性疾病(通常伴有肥胖或葡萄糖耐受不良)。因此，本發(fā)明化合物特別可用于治療或抑制II型糖尿病。本發(fā)明化合物還可用于調(diào)節(jié)I型糖尿病等疾病的葡萄糖水平。
本發(fā)明代表性化合物用下述標(biāo)準(zhǔn)藥理實(shí)驗(yàn)方法可證實(shí)本發(fā)明化合物治療或抑制胰島素抵抗或高血糖相關(guān)性疾病的能力，所述藥理實(shí)驗(yàn)檢測(cè)化合物與β1、β2和β3腎上腺素能受體的結(jié)合選擇性。用腎上腺素能受體轉(zhuǎn)染的中國(guó)蒼鼠卵巢(CHO)細(xì)胞檢測(cè)與受體的結(jié)合。下面簡(jiǎn)述所用方法和獲得的結(jié)果。
用β1和β2腎上腺素能受體轉(zhuǎn)染CHO細(xì)胞按照Tate，K.M.，Eur.J.Biochem.，196357-361(1991)所述，用人β1-或β2-腎上腺素能受體轉(zhuǎn)染CHO細(xì)胞。
克隆人β3-AR基因組DNA應(yīng)用下列引物ATG-Narl片段，有義引物5’-CTTCCCTACCGCCCCACGCGCGATC3’和反義引物5’CTGGCGCCCAACGGCCAGTGGCCAGTC3’；Narl-Accl片段，有義引物5’TTGGCGCTGATGGCCACTGGCCGTTTG3’和反義引物5’GCGCGTAGACGAAGAGCATCACGAG3’；Accli-Styl片段，有義引物5’CTCGTGATGCTCTTCGTCTCACGCGC3’和反義引物5’GTGAAGGTGCCCATGATGAGACCCAAGG3’；Styl-TAG片段，有義引物5’CCCTGTGCACCTTGGGTCTCATCATGG3’和反義引物5’CCTCTGCCCCGGTTACCTACCC3’；連接4種聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)產(chǎn)物，從而構(gòu)建cDNA。相應(yīng)的引物序列見Mantzoros，C.S.等，Diabetes45909-914(1996)。4種片段連接入pUC18質(zhì)粒(Gibco-BRL)，測(cè)序。用β3-βARpcDNA3(ATTC)制備包含hβ3AR最后6個(gè)氨基酸的全長(zhǎng)β3AR克隆(402個(gè)氨基酸)。
結(jié)合方法該實(shí)驗(yàn)方法使用表達(dá)70-110fmole/mg蛋白受體水平的克隆。用含10％胎牛血清、MEM非必需氨基酸、青霉素-鏈霉素和遺傳霉素的Dulbecco改良型Eagle培養(yǎng)基在24孔組織培養(yǎng)板中培養(yǎng)CHO細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)當(dāng)天用預(yù)溫培養(yǎng)基(Dulbecco改良型Eagle培養(yǎng)基)替換生長(zhǎng)培養(yǎng)基，于37℃溫育30分鐘。用0.2ml含有250μM IBMX(異丁基-1-甲基黃嘌呤(xantine))和1mM抗壞血酸以及受試化合物DMSO溶液的DMEM處理培養(yǎng)基更換預(yù)溫培養(yǎng)基。對(duì)于β3細(xì)胞，受試化合物對(duì)于β3細(xì)胞的測(cè)試濃度為10-9M-10-5M，而對(duì)于β1和β2轉(zhuǎn)染細(xì)胞為10-8-10-4M。異丙腎上腺素(10-5M)用作活性比較的內(nèi)標(biāo)。細(xì)胞于37℃振搖培養(yǎng)，其中β3細(xì)胞培養(yǎng)30分鐘，β1和β2細(xì)胞培養(yǎng)15分鐘。加入0.2N HCl終止培養(yǎng)，用2.5N NaOH中和。將含有細(xì)胞和中和培養(yǎng)基的板保存于-20℃，備用于使用SPA測(cè)試試劑盒(Amersham)測(cè)試cAMP。
數(shù)據(jù)分析和結(jié)果收集SPA測(cè)試數(shù)據(jù)，分析10-5M時(shí)最大異丙腎上腺素作用的百分率。應(yīng)用SAS統(tǒng)計(jì)作圖軟件進(jìn)行活性曲線作圖。獲得各化合物的EC50值，應(yīng)用下面的公式，比較各化合物的最大效應(yīng)(IA)與10-5去甲腎上腺素的最大效應(yīng)IA＝化合物活性(％)/去甲腎上腺素活性(％)表I為采用這種標(biāo)準(zhǔn)藥理實(shí)驗(yàn)方法評(píng)價(jià)的本發(fā)明代表化合物的β3-腎上腺素能受體EC50和IA值。這些結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對(duì)β3-腎上腺素能受體具有活性。本發(fā)明化合物對(duì)β1和/或β2-腎上腺素能受體的活性較弱或沒有活性。
表I
用β3敲除(KO)小鼠和β3轉(zhuǎn)基因(Tg)小鼠評(píng)價(jià)還用本發(fā)明代表化合物以比較轉(zhuǎn)基因小鼠(Tg小鼠)和β3敲除小鼠(KO小鼠)的產(chǎn)熱作用的體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)方法，證實(shí)本發(fā)明化合物治療或抑制胰島素抵抗或高血糖相關(guān)性疾病的能力。下面提供所用的方法和所獲得的結(jié)果。
以同系繁殖FVB為基礎(chǔ)制備β3-腎上腺素能受體敲除小鼠和β3人轉(zhuǎn)基因小鼠(Susulic，V.S.等，J.Biol.Chem.，1995，270(49)，29483-29492)。雌性FVB β3轉(zhuǎn)基因小鼠和β3敲除小鼠用來測(cè)定β3激動(dòng)劑的體內(nèi)活性和選擇性。選擇用于體內(nèi)測(cè)試的化合物的β3EC50＜30Nm，為表達(dá)人β3受體的CHO細(xì)胞的完全激動(dòng)劑。當(dāng)用β1和β2轉(zhuǎn)染CHO細(xì)胞測(cè)試時(shí)，所述化合物的選擇效應(yīng)低于100倍，因此為部分激動(dòng)劑。使用Oxymax間接熱量計(jì)(Columbus Instruments，Columbus，Ohio)測(cè)試化合物的產(chǎn)熱增強(qiáng)作用。將飼養(yǎng)動(dòng)物放入實(shí)驗(yàn)箱3小時(shí)，獲得基礎(chǔ)O2和CO2值。成對(duì)稱量8只飼養(yǎng)小鼠，將其放入4個(gè)實(shí)驗(yàn)箱，每箱2只。間隔10-12分鐘對(duì)每個(gè)箱取樣記錄相對(duì)氣體含量。用Oxymax檢測(cè)每個(gè)樣品的能量消耗量，表示為kcal/hr。檢測(cè)基礎(chǔ)值3小時(shí)后，取出小鼠處理后重新放入實(shí)驗(yàn)箱。腹膜內(nèi)注射β3激動(dòng)劑，劑量為0.1-20mg/kg，口服給予1.0-30mg/kg。將化合物的10mM或10mg/mlDMSO溶液懸浮于0.5％甲基纖維素0.1％吐溫80，腹膜注射或口服給藥。部分化合物懸浮于5.0％吐溫80用于口服給藥。之后40分鐘至2.5小時(shí)之間檢測(cè)處理后kcal/hr。選擇6-10個(gè)處理前和處理后樣本，所述樣本呈現(xiàn)最具代表性的穩(wěn)定靜息產(chǎn)熱作用。所有這些樣本值根據(jù)體重校正后使用，在每對(duì)小鼠產(chǎn)熱作用計(jì)算的T檢驗(yàn)和增加百分率中都用作其自身基礎(chǔ)值。使用改進(jìn)降低體重極端值的SAS軟件進(jìn)行ANOVA和單側(cè)T檢測(cè)(H1處理后＞處理前)。一個(gè)獨(dú)立系列計(jì)算時(shí)，放棄太高不能代表靜息產(chǎn)熱的值(活動(dòng)監(jiān)測(cè)器取樣性非臥床活動(dòng)產(chǎn)熱峰)。每個(gè)實(shí)驗(yàn)箱處理后平均值減去其平均基礎(chǔ)值。減去基礎(chǔ)值后的值除以平均基礎(chǔ)值再乘以100，獲得每個(gè)實(shí)驗(yàn)箱的產(chǎn)熱增加百分率。計(jì)算每個(gè)實(shí)驗(yàn)箱的合并平均增加百分率、標(biāo)準(zhǔn)差和標(biāo)準(zhǔn)誤。如果化合物能夠?qū)Ζ?轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的15％產(chǎn)熱增加，而對(duì)β3敲除小鼠沒有顯著增加，則認(rèn)為化合物為活性化合物。結(jié)果見下表。
β3敲除(KO)和β3轉(zhuǎn)基因(Tg)小鼠的產(chǎn)熱作用
基于上述標(biāo)準(zhǔn)藥理實(shí)驗(yàn)方法獲得的結(jié)果，證實(shí)本發(fā)明代表化合物為選擇性β3腎上腺素受體激動(dòng)劑，因此可用于治療胰島素抵抗或高血糖相關(guān)性代謝性疾病(通常伴有肥胖或葡萄糖耐受不良)、動(dòng)脈粥樣硬化、胃腸道疾病、神經(jīng)性炎癥、青光眼、眼高壓和尿頻；尤其可用于治療或抑制II型糖尿病以及調(diào)節(jié)例如I型糖尿病等疾病的葡萄糖水平。本文使用的術(shù)語調(diào)節(jié)葡萄糖水平是指維持葡萄糖水平在臨床正常范圍內(nèi)。
本文使用的術(shù)語提供有效量是指直接給予本發(fā)明所述化合物，或者給予在體內(nèi)產(chǎn)生有效量本發(fā)明化合物的前體藥物、衍生物或類似物。
應(yīng)該理解的是，本發(fā)明活性化合物的有效劑量可因?yàn)橐韵乱蛩囟煌褂玫木唧w化合物、給藥方式、所治療病癥的病情及其嚴(yán)重程度以及所治療個(gè)體的不同機(jī)體因素。按照本發(fā)明使用，給予需要個(gè)體本發(fā)明化合物可獲得滿意效果的日劑量為約0.1mg至約1mg/kg體重，優(yōu)選每日給予2-6次分劑量或者給予緩釋型藥物。大多數(shù)哺乳動(dòng)物的日總劑量約3.5mg-140mg。優(yōu)選開始給予低劑量的一種或多種本發(fā)明化合物，然后增加劑量直到獲得需要療效。
可以以任何方式給予所述劑量，所述給藥方式可有效使本發(fā)明活性化合物進(jìn)入接受者血流，包括口服、植入體、胃腸外(包括靜脈、腹膜內(nèi)和皮下注射)、直腸、鼻內(nèi)、陰道和透皮給藥。對(duì)于本發(fā)明公開內(nèi)容，透皮給藥應(yīng)該理解為包括透過體表和機(jī)體通道內(nèi)表層(包括上皮和粘膜組織)的所有給藥?？墒褂孟磩⑷楦?、泡沫物、貼劑、混懸劑、溶液劑和栓劑(直腸和陰道)形式的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上接受的鹽進(jìn)行所述給藥。
包含本發(fā)明活性化合物的口服制劑可包括任何常用口服劑型，包括片劑、膠囊劑、口腔含化劑、錠劑、糖錠和口服液體、混懸劑或溶液劑。膠囊可含有所述活性化合物和惰性填充劑和/稀釋劑的混合物，例如藥學(xué)上可接受的淀粉(例如玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味劑、纖維素粉(例如結(jié)晶纖維素和微晶纖維素)、面粉、明膠、樹膠等?？捎贸Ｒ?guī)壓縮、濕法制?；蚋煞ㄖ屏７椒ㄖ苽溆行瑒?，而且使用藥學(xué)上可接受的稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、懸浮劑或穩(wěn)定劑，包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、藻酸、阿拉伯樹膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、滑石粉、干淀粉和糖粉。本發(fā)明口服制劑可使用標(biāo)準(zhǔn)延遲或按時(shí)釋放制劑，以改變所述活性化合物的吸收。
某些情況下可能需要以氣霧劑將所述化合物直接給到呼吸道。
本發(fā)明化合物也可以胃腸外或腹膜內(nèi)用藥。可用適當(dāng)混合的表面活性劑(例如羥丙基纖維素)水溶液制備上述活性化合物游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽的溶液劑或混懸劑。也可以用甘油、液體聚乙二醇及其混合物油制備分散劑。在普通貯藏使用條件下，所述制劑包含防腐劑，以防止微生物生長(zhǎng)。
適合注射用的藥物劑型包括無菌水溶液或分散液和臨用時(shí)制成無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。所有情況下，所述劑型必須無菌而且流動(dòng)性必須使得容易注射。在生產(chǎn)和貯藏條件下必須穩(wěn)定，必須防腐以抵抗微生物如細(xì)菌和真菌污染作用。所述載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、它們的合適混合物以及植物油。
可用常規(guī)原料制備栓劑，包括可可脂(加入或不加入蠟改變栓劑的熔點(diǎn))和甘油。也可以使用水溶性栓劑基質(zhì)，例如不同分子量的聚乙二醇。
本發(fā)明化合物還具有提高瘦肉量和/或可食動(dòng)物(即蹄類動(dòng)物和家禽)瘦肉脂肪比的作用。
有效提高瘦肉量和/或家禽、豬、綿羊、山羊和牛的瘦肉脂肪比的動(dòng)物飼料組合物一般如下制備混合本發(fā)明化合物與合適量的動(dòng)物飼料，使得飼料中的本發(fā)明化合物含量為1-1000ppm。混合約75％-95％(重量)本發(fā)明化合物和約5％-25％(重量)合適載體或稀釋劑，可制得動(dòng)物飼料添加劑。適合制備所述飼料添加劑組合物的載體包括苜蓿粉、大豆粉、棉子油粉、亞麻籽油粉、氯化鈉、玉米粉、甘蔗糖漿、尿素、骨粉、玉米芯粉等。所述載體促進(jìn)所述活性成分均勻分散在混入了所述添加劑的成品飼料中。因此，其重要作用是保證所述活性成分適當(dāng)分散在整個(gè)飼料中。所述添加劑用作所述飼料的包衣物質(zhì)，同樣載體有助于保證活性物質(zhì)均勻分布在包衣飼料表面。
優(yōu)選的加藥的豬、牛、綿羊和山羊飼料一般含有0.01-400g活性成分/噸飼料。上述動(dòng)物的優(yōu)選用量為約50-300g/噸飼料。優(yōu)選家禽及家養(yǎng)寵物飼料通常含有約0.01-400g活性成分/噸飼料，優(yōu)選10-400g。
對(duì)于胃腸外應(yīng)用，本發(fā)明化合物可制備成糊劑或丸劑形式，通常在動(dòng)物頭或耳部皮膚下植入給藥，提高所述動(dòng)物的瘦肉量和瘦肉脂肪比。一般來說，胃腸外給予包括注射足夠量本發(fā)明化合物，以為動(dòng)物提供0.001-100mg/kg體重/天活性成分。豬、牛、綿羊和山羊的優(yōu)選劑量為0.001-50mg/kg體重/天活性成分；而家禽和家養(yǎng)寵物的優(yōu)選劑量通常為0.001-35mg/kg體重/天。
可如下制得糊劑使所述活性化合物分散在藥學(xué)上可接受的油中，例如花生油、芝麻油、玉米油等。可如下制得包含有效量本發(fā)明化合物的丸劑混合本發(fā)明化合物和稀釋劑，例如聚乙二醇、carnuba蠟等，可加入潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣)改善制丸過程。當(dāng)然，人們知道的是，可以給予動(dòng)物1個(gè)以上丸劑以達(dá)到所需要的劑量水平，所述劑量水平可提高瘦肉淀積和所需要瘦肉脂肪比。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物處理期間也可定期植入給藥，以便保持動(dòng)物體內(nèi)合適的藥物水平。對(duì)于家禽和豬飼養(yǎng)者，使用本發(fā)明方法獲得瘦型動(dòng)物。
另外，對(duì)于希望寵物動(dòng)物變瘦和減少不需要的脂肪的寵物主人或獸醫(yī)來說，本發(fā)明化合物可用于提高家養(yǎng)寵物瘦肉脂肪比，本發(fā)明提供達(dá)到上述目的的手段。
下面的方法描述了本發(fā)明典型化合物的制備。實(shí)施例1(1R)-2-氨基-1(3-氯-苯基)-乙醇鹽酸鹽疊氮化鋰(7.5g，150mmol)溶液加入(1R)-1-(3-氯-苯基)環(huán)氧乙烷(15.5g，100mmol)的六甲基磷酰胺(HMPA)(70mL)溶液。在室溫下攪拌16小時(shí)后，將懸浮液傾入冰-水，該混合物用乙醚萃取。合并的萃取液用硫酸鎂干燥(MgSO4)，濃縮。將殘余物溶于550mL四氫呋喃(THF)/水(H2O)(10∶1)，加入三苯膦(30g，114mmol)。在室溫?cái)嚢柽^夜后，除去溶劑，殘余物用硅膠柱色譜法(洗脫液三乙胺-甲醇-二氯甲烷(CH2Cl2)(1∶1∶8))提純獲得標(biāo)題化合物的游離堿。
特征性描述標(biāo)題化合物的鹽酸鹽然后將以上的游離堿溶于乙醚，緩慢地用氯化氫氣體處理。通過過濾收集沉淀獲得15g(72％)白色粉末標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.83(dd，J＝12.8，9.5Hz，1H)，3.06(dd，J＝12.8，3.2Hz，1H)，4.80-4.90(m，1H)，6.22(d，J＝4.0Hz，1H)，7.10-7.75(m，4H)，8.08(brs，2H)；MS(ES)m/z171.7，173.7(MH+)；HRMS C8H10ClNO(MH+)計(jì)算值172.0529。實(shí)測(cè)值172.0531。實(shí)施例2(2S)-2-苯氧基甲基-環(huán)氧乙烷苯酚(9.4g，100mmol)和(2S)-(+)縮水甘油基3-硝基苯磺酸酯(25.9g，100mmol)的500mL丙酮溶液用3當(dāng)量碳酸鉀(41.5g，300mmol)處理，回流下攪拌1天。將懸浮液冷卻至室溫；濾除固體；濃縮濾液至干。殘余物分配于二氯甲烷和水之間。水層用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，濃縮獲得橙色油狀標(biāo)題化合物(15.0g，99％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.76(dd，J＝4.9，2.6Hz，1H)，2.90(dd，J＝4.9，4.9Hz，1H)，3.30-3.40(m，1H)，3.95(dd，J＝11.0，5.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝11.0，3.0Hz，1H)，6.85-7.00(m，3H)，7.25-7.35(m，2H)；MS(ES)m/z151.0(MH+)。實(shí)施例3(2S)-1-氨基-3-苯氧基丙-2-醇標(biāo)題化合物用(2S)-2-苯氧基甲基-環(huán)氧乙烷(由實(shí)施例2獲得)按照實(shí)施例1的方法(僅原料不同)制備獲得。獲得游離堿白色固體；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.56(dd，J＝12.8，6.3Hz，1H)，2.67(dd，J＝12.8，4.9Hz，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.82(dd，J＝9.8，6.0Hz，1H)，3.93(dd，J＝9.8，5.0Hz，1H)，6.85-6.95(m，3H)，7.20-7.30(m，2H)；MS(ES)m/z167.7(MH+)；HRMS C9H13NO2(M+)計(jì)算值167.0946。實(shí)測(cè)值167.0945。實(shí)施例4(2S)-1-氨基-3-(4-芐氧基-苯氧基)-丙-2-醇標(biāo)題化合物用(2S)-2-(4-芐氧基-苯氧基甲基-環(huán)氧乙烷)(EP 0 714883)按照的實(shí)施例1的方法(僅原料不同)制備獲得。獲得游離堿白色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.50-2.70(m，2H)，3.33(brs，2H)，3.60-3.90(m，3H)，5.02(s，2H)，6.90(d，J＝6.7Hz，2H)，6.93(d，J＝6.7Hz，2H)，7.25-7.50(m，5H)；MS(ES)m/z274.1(MH+)；HRMS C16H19NO3(M+)計(jì)算值273.1365。實(shí)測(cè)值273.1347。C16H19NO3計(jì)算值C，70.31；H，7.01；N，5.12。實(shí)測(cè)值C，70.39；H，6.80；N，5.23。實(shí)施例5(2S)-1-氨基-3-(4-羥基-苯氧基)-丙-2-醇將(2S)-1-氨基-3-(4-芐氧基-苯氧基)-丙-2-醇(0.9g，3.3mmol)(由實(shí)施例4獲得)、0.2mL醋酸和10％碳載鈀(Pd/C)(0.3g)的70mL乙醇混合物在20psi氫壓力下振搖2小時(shí)。然后將催化劑用短硅膠墊過濾除去，再除去溶劑獲得標(biāo)題化合物乳白色固體；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.86(s，1H)，2.66(dd，J＝12.8，5.3Hz，1H)，2.85(dd，J＝12.8，3.5Hz，1H)，3.79-3.95(m，3H)，6.67(d，J＝6.6Hz，2H)，6.75(d，J＝6.6Hz，2H)；MS(ES)m/z183.1(MH+)；HRMS C9H13NO3(MH+)計(jì)算值183.0895。實(shí)測(cè)值183.0892。實(shí)施例6N-[2-芐氧基-5-(2-二芐基氨基-1-氧代-乙基)-苯基]-甲磺酰胺將N-[2-芐氧基-5-(2-氯-1-氧代-乙基)-苯基]-甲磺酰胺(EP 0 659737)(17.0g，42.8mmol)溶于200mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，用二芐胺(22.0g，110mmol)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，然后除去溶劑。將殘余物用硅膠色譜法(洗脫液20-50％醋酸乙酯/己烷)提純獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.94(s，3H)，3.77(s，2H)，3.82(s，2H)，5.16(s，2H)，6.75(brs，1H)，6.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.20-7.50(m，15H)，7.67(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，8.10(d，J＝2.1Hz，1H)；MS(ES)m/z515.2(MH+)；HRMS C30H30N2O4S(M+)計(jì)算值514.1926。實(shí)測(cè)值514.1927。實(shí)施例7N-[2-芐氧基-5-(2-二芐基氨基-1-羥基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺將硼氫化鈉(0.37g，9.7mmol)在室溫下分批加入攪拌下的N-[2-芐氧基-5-(2-二芐基氨基-1-氧代-乙基)-苯基]-甲磺酰胺(1.0g，1.9mmol)(由實(shí)施例6獲得)的20mL甲醇/THF(5∶2)溶液，攪拌所得溶液2小時(shí)。加入二氯甲烷，將所得溶液用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，除去溶劑。用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶獲得結(jié)晶固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.58(d，J＝6.7Hz，2H)，2.86(s，2H)，2.92(s，2H)，3.55(d，J＝13.5Hz，2H)，3.70(d，J＝13.5Hz，2H)，4.11(s，1H)，4.64(t，J＝6.7Hz，1H)，5.10(s，2H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.20-7.50(m，16H)，7.89(brs，1H)；MS(ES)m/z517.1(MH+)；HRMS C30H32N2O4S(M+)計(jì)算值516.2083。實(shí)測(cè)值516.2074。實(shí)施例8N-[2-芐氧基-5-(2-氨基-(1R)-1-羥基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺將N-{2-芐氧基-5-(2-碘-(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-乙基)-苯基}-甲磺酰胺(EP 0 659 737)(4.48g，8mmol)和疊氮化鈉(0.65g，10mmol)的100mL HMPA混合物在60℃攪拌過夜。冷卻至室溫后，將混合物用乙醚稀釋，用水洗滌，用硫酸鈉干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。將殘余物溶于200mL THF/H2O(10∶1)，加入三苯膦(2.62g，10mmol)。在室溫?cái)嚢柽^夜后，除去溶劑，將殘余物分配于醋酸乙酯和水之間。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，濃縮。將殘余物重新溶于100mL THF，加入氟化四丁基銨(TBAF)(10ml，1M的THF溶液)。將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，然后真空除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜法(三乙胺-甲醇-二氯甲烷(1∶1∶3))提純獲得白色固體標(biāo)題化合物；MS(ES)m/z337.4(MH+)。實(shí)施例9N-[5-(2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺N-[2-芐氧基-5-(2-二芐基氨基-1-羥基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺(1.03g，2mmol)(由實(shí)施例7獲得)和10％碳載鈀(Pd/C)(0.4g)的甲醇(100mL)懸浮液在攪拌下，在室溫于氮?dú)夥罩屑尤霟o水甲酸銨(HCO2NH4)(1.26g，20mmol)。將所得混合物回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，催化劑用硅藻土墊過濾除去，用甲醇洗滌。減壓蒸發(fā)濾液獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物(Leclerc，G.，Bizec，J.C.J.Med.Chem.，1980，23，738)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.62(dd，J＝12.6，8.7Hz，1H)，2.75(dd，J＝12.6，3.7Hz，1H)，2.90(s，3H)，4.47(dd，J＝8.7，3.7Hz，1H)，6.84(d，J＝9.1Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.1，2.0Hz，1H)，7.16(d，J＝2.1Hz，1H)，8.44(s，1H)；MS(ES)m/z246.7(MH+)；HRMS C9H14N2O4S(M+)計(jì)算值246.0674。實(shí)測(cè)值246.0672。實(shí)施例10N-[5-(2-氨基-(1R)-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺方法A將N-{2-芐氧基-5-(2-碘-(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-乙基)-苯基}-甲磺酰胺(EP 0 659 737)(8.60g，15.3mmol)和芐胺(21.4g，200mmol)的混合物在60℃加熱24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用己烷(500mL)稀釋，殘余物用乙醚洗滌。除去合并的溶劑，殘余物用硅膠柱(用30-100％乙醚/己烷洗脫)提純。濃縮分子量為540的部分后重新溶解于200mL THF，加入TBAF(20mL，1.0M的THF溶液)。在室溫下攪拌4小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物傾入水，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層通過短硅膠墊，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫。除去溶劑，將殘余物溶于甲醇(200mL)。加入10％Pd/C(0.6g)和無水HCO2NH4(6.3g，100mmol)。將所得混合物在氮?dú)夥障禄亓?小時(shí)。冷卻至室溫后，將催化劑用硅藻土墊過濾除去，用甲醇洗滌。減壓蒸發(fā)濾液獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ2.95(s，3H)，2.99(dd，J＝9.7，9.2Hz，1H)，3.07(dd，J＝9.7，3.6Hz，1H)，4.75(dd，J＝9.2，3.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.38(d，J＝2.1Hz，1H)，8.44(s，1H)；MS(ES)m/z246.7(MH+)；HRMS C9H14N2O4S計(jì)算值246.0674。實(shí)測(cè)值246.0672。
方法BN-[2-芐氧基-5-(2-溴-1-羥基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺(EP 0659 737)(15.05g，0.376mol)的二甲亞砜(300MHz，DMSO-d6)(150mL)溶液在攪拌下加入碘化鈉(3.76g，0.376mol)和疊氮化鈉(9.48g，0.150mol)?；旌衔镌诘?dú)夥障聰嚢?天。將反應(yīng)混合物傾入水中，用醋酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮。將殘余物用水和己烷研磨?；厥拯S色固體N-[5-((1R)-2-疊氮基-1-羥基-乙基)-2-芐氧基-苯基]-甲磺酰胺(12.85g，94％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.93(s，3H)，3.45(d，J＝9.0Hz，2H)，3.46(m，1H)，5.11(s，2H)，6.80(s，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝6Hz，2.1Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.39(s，5H)，7.53(d，J＝2.1Hz，1H)；MS(ES)m/z361.4((M-H)-，70％)。N-[5-((1R)-2-疊氮基-1-羥基-乙基)-2-芐氧基-苯基]-甲磺酰胺(12.85g，0.037mol)和10％ Pd/C(2.75g)的乙醇(100mL)混合物在45psi下氫化2天。將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，濃縮。獲得黃褐色固體標(biāo)題化合物。發(fā)現(xiàn)所得產(chǎn)物與方法A制備的產(chǎn)物相同。實(shí)施例118-芐氧基-(5S)-5-環(huán)氧乙烷基甲氧基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮用8-芐氧基-5-羥基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(Tominaga，M.，Ogawa，H.，Yo，E.，Yamashita，S.，Yabuuchi，Y.，Nakagawa，K.Chem.Pharm.Bull.1987，35，3699)按照實(shí)施例2的方法制備獲得標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.41(t，J＝7.1Hz，2H)，2.69(dd，J＝5.1，2.7Hz，1H)，2.75-2.86(m，4H)，3.78(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，4.23(dd，J＝11.4，2.6Hz，1H)，5.09(s，2H)，6.54(d，J＝9.0Hz，2H)，6.86(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25-7.45(m，3H)，7.51(d，J＝8.2Hz，2H)，9.08(s，1H)；MS(ES)m/z326.0(MH+)；HRMS C19H20NO4(MH+)計(jì)算值326.1392。實(shí)測(cè)值326.1343。C19H19NO4計(jì)算值C，70.14；H，5.89；N，4.30。實(shí)測(cè)值C，70.14；H，5.69；N，4.20。實(shí)施例125-(3-氨基-(2S)-2-羥基-丙氧基)-8-羥基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮將二芐胺(1.46g，7.4mmo1)加入攪拌下的8-芐氧基-(5S)-5-環(huán)氧乙烷基甲氧基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(由實(shí)施例11獲得)(2.0g，6.2mmol)的100mL甲醇溶液。在回流過夜后，將混合物冷卻至室溫，加入10％ Pd/C(0.5g)和HCO2NH4(3.15g，50mmol)。將懸浮液再回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后用硅藻土過濾。濃縮濾液獲得淺灰色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.42(t，J＝7.1Hz，2H)，2.74(dd，J＝12.8，8.2Hz，1H)，2.81(t，J＝7.0Hz，2H)，2.95(dd，J＝12.8，3.4Hz，1H)，3.65-3.95(m，3H)，6.45(d，J＝8.8Hz，2H)，6.62(d，J＝8.8Hz，2H)，8.38(s，1H)，8.77(brs，1H)；MS(ES)m/z252.9(MH+)；HRMSC12H16N2O4(M+)計(jì)算值252.1188。實(shí)測(cè)值252.1199。實(shí)施例13N-芐基-N-(2-芐氧基-5-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-甲磺酰胺用N-芐基-N-(2-苯并XY-5-羥基-苯基)-甲磺酰胺(Kaiser，C.；Jen，T.；Garvey，E.；and Bowen，W.D.J.Med.Chem.1977，20，687)按照實(shí)施例2的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.63(dd，J＝5.1，2.6Hz，1H)，2.80(t，J＝4.9Hz，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.66(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，4.16(dd，J＝11.4，2.6Hz，1H)，4.73(brs，2H)，5.12(s，2H)，6.69(d，J＝3.1Hz，1H)，6.88(dd，J＝9.1，3.1Hz，1H)，7.08(d，J＝9.1Hz，1H)，7.15-7.60(m，10H)；MS(ES)m/z439.9(MH+，100％)；HRMS C24H25NO5S(M+)計(jì)算值439.1454。實(shí)測(cè)值439.1457。實(shí)施例14N-[5-((2S)-3-氨基-2-羥基-丙氧基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺用N-芐基-N-(2-芐氧基-5-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-甲磺酰胺(由實(shí)施例13獲得)按照實(shí)施例12的方法制備獲得淺灰色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.61(dd，J＝12.7，6.1Hz，1H)，2.75(dd，J＝12.7，3.5Hz，1H)，2.86(S，3H)，3.69-3.90(m，3H)，6.55(dd，J＝8.7，3.1Hz，1H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(ES)m/z276.8(MH+，100％)；HRMS C10H16N2O5S(M+)計(jì)算值276.0780。實(shí)測(cè)值276.0792。實(shí)施例15苯甲酸4-芐氧基-3-硝基-苯酯將苯甲酸4-羥基-3-硝基-苯酯(Tapia，R.；Torres，G.和Valderrama，J.A.Synth.Commun.1986，16，681)(20.7g，80mmol)、芐基溴(42.75g，250mmol)、碳酸鉀(48.3g，350mmol)和DMF(300mL)的混合物在室溫下攪拌2天。除去溶劑后，將殘余物溶于水，用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥，濃縮。產(chǎn)物用快速硅膠色譜法(用二氯甲烷洗脫)提純獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物(25.1g，90％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.27(s，2H)，7.17(d，J＝9.1Hz，1H)，7.30-7.55(m，8H)，7.60-7.70(m，1H)，7.80(d，J＝2.9Hz，1H)，8.15-8.25(m，2H)；MS(ES)m/z345.0(MH+，100％)；HRMSC20H15NO5(M+)計(jì)算值349.0951。實(shí)測(cè)值349.0952。實(shí)施例16苯甲酸3-氨基-4-芐氧基-苯酯在Parr氫化器中裝入氧化鉑(IV)(PtO2)(0.3g)和苯甲酸4-芐氧基-3-硝基-苯酯(5.23g，15mmol)(由實(shí)施例15獲得)的甲醇(80mL)及二氯甲烷(40mL)溶液。然后將混合物在5psi氫氣氛中，在0-10℃氫化2小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過短硅藻土墊過濾，濃縮。用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶獲得白色固體標(biāo)題化合物(3.80g，79％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.09(s，2H)，6.57(dd，J＝10.1，2.7Hz，1H)，7.10(d，J＝2.7Hz，1H)，7.30-7.50(m，8H)，7.55-7.65(m，1H)，8.15-8.25(m，2H)；MS(ES)m/z320.0(MH+，100％)；HRMS C20H18NO3(MH+)計(jì)算值320.1281。實(shí)測(cè)值320.1278。實(shí)施例17苯甲酸3-苯磺酰氨基-4-芐氯基-苯酯苯甲酸3-氨基-4-芐氧基-苯酯(5.91g，18.5mmol)(由實(shí)施例16獲得)的醋酸乙酯(100mL)及吡啶(20mL)溶液在0℃攪拌下滴加苯基磺酰氯(3.26g，18.5mmol)的50mL醋酸乙酯溶液。在0℃ 1小時(shí)后，將混合物加溫至室溫，并在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水洗滌，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濃縮。用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶獲得白色固體標(biāo)題化合物(4.65g，61％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.93(s，2H)，6.90-7.80(m，15H)，8.12(d，J＝8.5Hz，2H)，9.81(s，1H)；MS(ES)m/z458.9(MH+，100％)；HRMS C26H22NO5S(MH+)計(jì)算值459.1141。實(shí)測(cè)值459.1151。實(shí)施例18苯甲酸3-(苯磺酰基-芐基-氨基)-4-芐氧基-苯酯苯甲酸3-苯磺酰氨基-4-芐氧基-苯酯(由實(shí)施例17獲得)(2.88g，7.27mmol)的DMF(20mL)溶液在攪拌下加入60％氫化鈉(0.32g，8mmol)。在沒有氫氣釋放后，將混合物在70℃加熱攪拌15分鐘，然后將其冷卻至室溫，滴加芐基氯(1.01g，8mmol)的5mL DMF溶液。然后將混合物在85-90℃加熱2小時(shí)，再將其冷卻至室溫，傾入冰-水。水層用醋酸乙酯萃取，干燥有機(jī)層，濃縮。產(chǎn)物用快速硅膠色譜法(用醋酸乙酯和己烷洗脫)提純獲得白色固體標(biāo)題化合物(2.40g，70％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.74(s，2H)，4.83(s，2H)，8.83(d，J＝8.9Hz，1H)，8.10-8.50(m，2H)；HRMS C33H28NO5S(MH+)計(jì)算值550.1688。實(shí)測(cè)值550.1680。實(shí)施例19N-芐基-N-(2-芐氧基-5-羥基-苯基)-苯磺酰胺苯甲酸3-(苯磺酰基-芐基-氨基)-4-芐氧基-苯酯(由實(shí)施例18獲得)(1.80g，3.28mmol)的THF(10mL)及甲醇(10mL)溶液在攪拌下加入10％氫氧化鈉(10mL)。混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，用濃鹽酸酸化，用水(200mL)稀釋。將水溶液用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮。產(chǎn)物用快速硅膠色譜法(用醋酸乙酯和己烷洗脫)提純獲得白色固體標(biāo)題化合物(1.20g，82％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.71(brs，4H)，6.49(d，J＝3.0Hz，1H)，6.62(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.10-7.70(m，15H)，9.07(brs，1H)；MS(ES)m/z444.0((M-H)-，100％)；HRMS C26H22NO4S(M-H)-計(jì)算值444.1275。實(shí)測(cè)值444.1270。實(shí)施例20N-芐基-N-(2-芐氧基-5-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-苯磺酰胺用N-芐基-N-(2-芐氧基-5-羥基-苯基)-苯磺酰胺(由實(shí)施例19獲得)按照實(shí)施例2的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.68(dd，J＝4.9，2.7Hz，1H)，2.85(t，J＝4.7Hz，1H)，3.20-3.30(m，1H)，3.76(dd，J＝11.0，5.7Hz，1H)，4.05(dd，J＝11.0，3.1Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.81(brs，2H)，6.65-6.80(m，3H)，7.05-7.15(m，2H)，7.15-7.50(m，11H)，7.65-7.75(m，2H)；HRMS C29H28NO5S(MH+)計(jì)算值502.1689。實(shí)測(cè)值502.1675。實(shí)施例21N-[5-(3-氨基-2-羥基-丙氧基)-2-羥基-苯基]-苯磺酰胺用N-芐基-N-(2-芐氧基-5-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-苯磺酰胺(由實(shí)施例20獲得)按照實(shí)施例12的方法制備獲得褐色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.40-4.20(m，5H)，6.40-7.00(m，3H)，7.10-7.60(m，3H)，7.60-7.80(m，2H)，8.15(brs，1H)；MS(ES)m/z338.8(MH+，100％)；HRMS C15H19N2O5S(MH+)計(jì)算值339.1009。實(shí)測(cè)值339.1004。實(shí)施例225-乙?；?2-氯-苯基苯胺4-氯-3-硝基苯乙酮(10g，50mmol)的濃鹽酸(150mL)溶液在攪拌下加入氯化錫二水合物(33.8g，150mmol)。將混合物在室溫下攪拌1天，用28％氫氧化銨堿化，用水(1L)稀釋。將水溶液用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮。用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶獲得淺黃色晶體標(biāo)題化合物(7.0g，83％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.55(s，3H)，4.19(brs，2H)，7.22-7.38(m，3H)；MS(ES)m/z169.8(MH+，100％)；HRMS C8H9ClNO(MH+)計(jì)算值170.3667。實(shí)測(cè)值170.0368。實(shí)施例23N-(5-乙?；?2-氯-苯基)-甲磺酰胺5-乙?；?2-氯-苯基苯胺(由實(shí)施例22獲得)(7.40g，43.5mmol)的二氯甲烷(200mL)和吡啶(40mL)溶液在0-5℃攪拌下滴加甲磺酰氯(5.0g，43.6mmol)的50mL二氯甲烷溶液。在0℃ 1小時(shí)后，將混合物加溫至室溫，在室溫下再攪拌1小時(shí)。除去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷(500mL)。將反應(yīng)混合物用水洗滌，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濃縮。產(chǎn)物用快速硅膠色譜法(用醋酸乙酯和己烷洗脫)提純獲得白色固體標(biāo)題化合物(6.1g，57％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.58(s，3H)，3.08(s，3H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.94(d，J＝2.1Hz，1H)，9.69(s，1H)；MS(ES)m/z245.9((M-H)-，100％)；HRMS C9H11ClNO3S(MH+)計(jì)算值248.0148。實(shí)測(cè)值248.0135。實(shí)施例24N-(5-溴乙?；?2-氯-苯基)-甲磺酰胺將N-(5-乙?；?2-氯-苯基)-甲磺酰胺(2.47g，10mmol)(由實(shí)施例23獲得)和溴化銅(II)(11.17g，50mmol)的氯仿(150mL)混合物回流5小時(shí)。冷去至室溫后，濾除固體，濃縮溶液。用氯仿/乙醚重結(jié)晶獲得白色固體標(biāo)題化合物(3.10g，96％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.09(s，3H)，4.42(s，2H)，6.91(brs，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，8.24(d，J＝2.1Hz，1H)；MS(ES)m/z323.7((M-H)-，100％)；HRMS C9H10BrClNO3S(MH+)計(jì)算值325.9249。實(shí)測(cè)值325.9245。實(shí)施例25N-[5-((1R)-2-疊氮基-1-羥基-乙基)-2-氯-苯基]-甲磺酰胺R-2-甲基-CBS-氧氮硼雜環(huán)戊烷(1.0M的THF，2mL，2mmol)的50mL THF溶液在室溫下緩慢地加入攪拌下的硼烷-THF絡(luò)合物(1.0M的THF溶液，12mL，12mmol)溶液。將混合物攪拌30分鐘，然后滴加N-(5-溴乙?；?2-氯-苯基)-甲磺酰胺(由實(shí)施例24獲得)(2.80g，8.6mmol)的50mL THF溶液。在攪拌過夜后，加入鹽酸鹽(1.0M的乙醚溶液)直至pH為～1。在攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物分配于醋酸乙酯和水之間。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮。然后將殘余物溶于50mL DMSO。在該溶液中加入疊氮化鈉(2.93g，45mmol)和碘化鈉(3g，20mmol)。在室溫下攪拌3天，將反應(yīng)用水猝滅，用乙醚萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濃縮。產(chǎn)物用快速硅膠色譜法(用醋酸乙酯和己烷洗脫)提純獲得白色固體標(biāo)題化合物(1.6g，64％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.60(d，J＝5.9Hz，1H)，3.06(s，3H)，3.45-3.50(m，2H)，4.85-4.95(m，1H)，6.84(brs，1H)，7.22(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES)m/z288.9((M-H)-，100％)；HRMS C9H12ClN4O3S(M+)計(jì)算值290.0241。實(shí)測(cè)值290.0228。實(shí)施例26丙烷-2-磺酸(5-乙酰基-2-芐氧基-苯基)-酰胺1-(3-氨基-4-芐氧基-苯基)-乙酮(EP 0 659 737)(30g，125.0mmol)的二氯甲烷(500mL)及吡啶(250mL)溶液在室溫?cái)嚢柘碌渭赢惐酋Ｂ?28.6，200mmol)。將反應(yīng)物在氮?dú)夥障聰嚢?天?；旌衔镉枚燃淄?700mL)稀釋，用1N鹽酸、水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。產(chǎn)物用快速硅膠色譜法(用醋酸乙酯/己烷洗脫)提純獲得白色固體標(biāo)題化合物(13g，30％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(d，J＝6.9Hz，6H)，2.56(s，3H)，3.25-3.45(m，1H)，5.18(s，2H)，6.75(brs，1H)，7.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.30-7.50(m，5H)，7.70(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，8.18(d，J＝2.1Hz，1H)；MS(ES)m/z364.9((M+NH4)+，100％；HRMS C18H22NO4S(MH+)計(jì)算值348.1264。實(shí)測(cè)值348.1259。實(shí)施例27丙烷-2-磺酸[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-酰胺用丙烷-2-磺酸(5-乙酰基-2-芐氧基-苯基)-酰胺(由實(shí)施例26獲得)按照實(shí)施例25和實(shí)施例10所述方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.26(d，J＝6.8Hz，6H)，2.74(dd，J＝12.6，9.8Hz，1H)，2.92(dd，J＝12.6，3.0Hz，1H)，3.10-3.20(m，1H)，4.63(dd，J＝9.8，3.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.27(d，J＝2.1Hz，1H)；MS(ES)m/z274.8(MH+，100％)；HRMS C11H18N2O4S(MH+)計(jì)算值274.0987。實(shí)測(cè)值274.1004。實(shí)施例28N-(5-乙?；?2-芐氧基-苯基)-苯磺酰胺1-(3-氨基-4-芐氧基-苯基)-乙酮(EP 0 659 737)(16.98g，70.0mmol)的吡啶(50mL)溶液在室溫?cái)嚢柘碌渭颖交酋Ｂ?13.09g，73.5mmol)的100mL吡啶溶液。將反應(yīng)物在氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)?；旌衔镉枚燃淄?700mL)稀釋，用1N鹽酸、水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。產(chǎn)物用快速硅膠色譜法(用二氯甲烷洗脫)提純獲得黃褐色固體標(biāo)題化合物(12.55g，47％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.33(s，3H)，5.03(s，2H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(m，3H)，7.44(t，J＝15Hz，2H)，7.58(m，1H)，7.50(m，3H)，7.81(d，1H)，9.83(s，1H)；MS(ES)m/z381.9(MH+，100％)；HRMS C21H19NO4S(MH+)計(jì)算值382.1107。實(shí)測(cè)值382.1100。實(shí)施例29N-(2-芐氧基-5-溴乙酰基-苯基)-苯磺酰胺將N-(5-乙?；?2-芐氧基-苯基)-苯磺酰胺(由實(shí)施例28獲得)(1.0g，2.6mmol)和溴化銅(II)(0.99g，4.4mmol)的氯仿/醋酸乙酯(45mL)混合物在氮?dú)夥障禄亓?8小時(shí)。反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，濃縮濾液。用醋酸乙酯重結(jié)晶獲得白色固體標(biāo)題化合物(0.64g，53％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.79(s，2H)，5.06(s，2H)，7.05(m，1H)，7.33(m，5H)，7.43(t，J＝12Hz，2H)，7.58(m，1H)，7.69(d，J＝3Hz，2H)，7.86(m，2H)，9.89(s，1H)；MS(ES)m/z459.8(MH+，85％)；HRMS C21H18BrNO4S(MH+)計(jì)算值460.0213。實(shí)測(cè)值460.0212。實(shí)施例30N-(2-芐氧基-5-(2-溴-1-羥基-乙基-苯基)-苯磺酰胺將R-2-甲基-CBS-氧氮硼雜環(huán)戊烷(1.0M的THF，0.54mL，0.54mmol)在室溫下緩慢加入攪拌下的硼烷-THF絡(luò)合物(1.0M的THF溶液，3.23mL，3.23mmol)溶液。將混合物再攪拌20-30分鐘。N-(2-芐氧基-5-溴乙酰基-苯基)-苯磺酰胺(由實(shí)施例29獲得)(2.48g，5.4mmol)的THF(40mL)溶液滴加入上述混合物。將反應(yīng)物再攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至0℃，用1N鹽酸猝滅。混合物在0℃攪拌1小時(shí)?；旌衔锓峙溆谒痛姿嵋阴ブg，用硫酸鎂干燥，濃縮。產(chǎn)物用快速硅膠色譜法(用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)提純獲得標(biāo)題化合物(1.52g，61％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.56(d，J＝6Hz，1H)，3.53(m，2H)，4.86(s，2H)，6.77(d，J＝6Hz，1H)，7.13(m，4H)，7.35(m，4H)，7.53(m，1H)，7.59(d，J＝2.1Hz，1H)，7.69(m，2H)；MS(ES)m/z459.9((M-H)-，100％)；HRMS C21H20BrNO4S(MH+)計(jì)算值462.0369。實(shí)測(cè)值462.0366。實(shí)施例31N-[5-((1R)-2-疊氮基-1-羥基-乙基)-2-芐氧基苯基]-苯磺酰胺N-(2-芐氧基-5-(2-溴-1-羥基-乙基-苯基)-苯磺酰胺(1.52g，3.3mmol)(由實(shí)施例30獲得)的二甲亞砜溶液在氮?dú)夥障?，攪拌下加入碘化鈉(0.5g，3.3mmol)和疊氮化鈉(0.86g，13.2mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌三天。將反應(yīng)混合物傾入水中，用醋酸乙酯萃取三次，用硫酸鎂干燥，濃縮獲得油狀標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.43(m，2H)，4.79(m，1H)，4.86(s，2H)，6.76(d，J＝9Hz，1H)，7.06(m，2H)，7.13(m，2H)，7.35(m，4H)，7.57(m，2H)，7.69(d，J＝9Hz，2H)。實(shí)施例32N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-苯磺酰胺將N-[5-((1R)-2-疊氮基-1-羥基-乙基)-2-芐氧基-苯基]-苯磺酰胺(1.4g，3.3mmol)(由實(shí)施例31獲得)、HCO2NH4(2.08g，3.3mmol)和10％Pd/C的無水乙醇(15mL)混合物在氮?dú)夥障拢亓骷訜?.5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，通過硅藻土墊過濾，在高真空下濃縮濾液獲得黃色固體標(biāo)題化合物(0.7g，69％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.74(d，J＝15Hz，2H)，4.51(d，J＝6Hz，1H)，6.63(d，J＝9Hz，1H)，6.76(d，J＝9Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.47(m，4H)，7.72(d，J＝6Hz，2H)。實(shí)施例335-[4(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-亞芐基]-2-硫代噻唑烷-4-酮將4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯甲醛(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)(4.96g，20mol)、硫氧噻唑烷(2.66g，20mmol)和β-丙氨酸(2.0g，22.5mmol)的50mL醋酸(AcOH)混合物回流2小時(shí)。收集冷卻溶液形成的固體獲得紅色固體標(biāo)題化合物(4.8g，66％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.81(t，J＝5.5Hz，4H)，3.55(t，J＝5.5Hz，4H)，4.00(s，4H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，7.58(d，J＝8.9Hz，2H)，7.38(s，1H)；MS(ES)m/z362.8(MH+)；HRMS C17H19N2O3S2(MH+)計(jì)算值363.0837。實(shí)測(cè)值363.0852。C17H18N2O3S2計(jì)算值C，56.33；H，5.01；N，7.73。實(shí)測(cè)值C，56.28；H，4.89；N，7.73。實(shí)施例341-[4-(4-氧代-2-硫代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-酮將5-[4(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-亞芐基]-2-硫代噻唑烷-4-酮(由實(shí)施例33獲得)(0.9g，2.5mmol)用濃鹽酸(25mL)在室溫下處理。15小時(shí)后，滴加～28％氫氧化銨(NH4OH)，通過過濾收集沉淀，用五氧化二磷干燥(P2O5)獲得紅色固體標(biāo)題化合物(0.71g，89％)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.46(t，J＝6.1Hz，4H)，3.79(t，J＝6.1Hz，4H)，7.11(d，J＝9.0Hz，2H)，7.48(d，J＝9.0Hz，2H)，7.56(s，1H)；S(ES)m/z3 16.9(M-H)-；HRMS C15H14N2O2S2(M+)計(jì)算值318.0497。實(shí)測(cè)值318.0502。實(shí)施例355-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮將4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯甲醛苯甲醛(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)(15g，60mol)、2，4-噻唑烷二酮(7.0g，60mmol)和哌啶(8.0mL，81.2mmol)的450mL乙醇混合物回流6小時(shí)。收集在冷卻的溶液中形成的固體，獲得橙色固體標(biāo)題化合物(20.5g，99％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.67(t，J＝5.6Hz，4H)，3.47(t，J＝5.6Hz，4H)，3.92(s，4H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，7.43(d，J＝9.0Hz，2H)，7.67(s，1H)，12.40(brs，1H)；MS(ES)m/z346.8(MH+)；HRMS C17H19N2O4S(MH+)計(jì)算值346.0987。實(shí)測(cè)值346.0994。C17H18N2O4S計(jì)算值C，58.94；H，5.24；N，8.09。實(shí)測(cè)值C，58.92；H，5.11；N，7.96。實(shí)施例365-[4-(氧代-哌啶-1-基)-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮用5-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例35獲得)按照實(shí)施例34的方法制備獲得橙色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.45(t，J＝6.0Hz，4H)，3.76(d，J＝6.0Hz，4H)，7.10(d，J＝9.0Hz，2H)，7.48(d，J＝9.0Hz，2H)，7.70(s，1H)，12.41(brs，1H)；MS(ES)m/z301.0(M-H)-；HRMS C15H14N2O3S(M+)計(jì)算值302.0726。實(shí)測(cè)值302.0731。實(shí)施例375-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮方法A5-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例35獲得)(8.0g，23mmol)的醋酸(75mL)及THF(225mL)溶液在Parr振蕩器中用10％ Pd/C(8g)氫化(40psi氫)4天。用硅藻土過濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物用快速硅膠色譜法(己烷/醋酸乙酯)提純獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.68(t，J＝5.6Hz，4H)，2.76(dd，J＝14.1，11.0Hz，1H)，3.22(t，J＝5.6Hz，4H)，3.30(dd，J＝14.1，3.8Hz，1H)，3.91(s，4H)，4.50(dd，J＝11.0，3.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)；MS(ES)m/z349.3(MH+)；HRMS C17H20N2O4S(M+)計(jì)算值348.1144。實(shí)測(cè)值348.1146。C17H20N2O4S計(jì)算值C，58.60；H，5.79；N，8.04。實(shí)測(cè)值C，58.42；H，5.67；N，7.86。
方法B將5-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(9.0g，25.9mmol)(由實(shí)施例35獲得)和5％鈉汞合金(Na-Hg)(46g，100mmol)的水(70mL)及THF(200mL)混合物在室溫下攪拌過夜。從汞(Hg)和水中傾析出有機(jī)層。蒸發(fā)溶劑獲得乳白色固體標(biāo)題化合物。發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物與方法A制備的一樣。實(shí)施例385-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮用5-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例37獲得)按照實(shí)施例34的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.40(t，J＝5.9Hz，4H)，3.01(dd，J＝14.1，9.2Hz，1H)，3.29(dd，J＝14.1，4.2Hz，1H)，3.57(t，J＝5.9Hz，4H)，4.86(dd，J＝9.2，4.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)；MS(ES)m/z304.8(MH+，100％)，609.0(2MH+，100％)，914.1(3MH+，10％)；HRMS C15H16N2O3S(M+)計(jì)算值304.0881。實(shí)測(cè)值304.0905。C15H16N2O3S計(jì)算值C，59.19；H，5.36；N，9.20。實(shí)測(cè)值C，58.96；H，5.16；N，8.91。實(shí)施例395-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-亞芐基]-咪唑并環(huán)戊烷(imidazolizolidine)-2，4-二酮用4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯甲醛苯甲醛(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)和乙內(nèi)酰脲按照實(shí)施例35的方法制備獲得橙色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.68(t，J＝5.8Hz，4H)，3.38(t，J＝5.8Hz，4H)，3.91(s，4H)，6.34(s，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，10.33(brs，1H)，11.05(brs，1H)；MS(ES)m/z330.0(MH+)；HRMS C17H20N3O4(MH+)計(jì)算值330.1454。實(shí)測(cè)值330.1477。實(shí)施例405-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-芐基]-咪唑并環(huán)戊烷-2，4-二酮用5-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-亞芐基]-咪唑并環(huán)戊烷-2，4-二酮(由實(shí)施例39獲得)按照實(shí)施例37的方法制備獲得橙色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.68(t，J＝5.7Hz，4H)，2.56(dd，J＝13.9，6.8Hz，1H)，2.81(dd，J＝13.9，4.1Hz，1H)，3.16(t，J＝5.7Hz，4H)，3.74-3.85(m，1H)，3.90(s，4H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，8.32(s，2H)；MS(ES)m/z331.9(MH+)；HRMSC17H22N3O4(MH+)計(jì)算值332.1610。實(shí)測(cè)值332.1639。實(shí)施例415-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-亞芐基]-2-亞氨基-噻唑啉-4-酮用4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯甲醛苯甲醛(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)和假硫代乙內(nèi)酰脲按照實(shí)施例35的方法制備獲得橙色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.68(t，J＝5.6Hz，4H)，3.43(t，J＝5.6Hz，4H)，3.91(s，4H)，7.06(d，J＝8.9Hz，2H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.48(s，1H)，8.99(brs，1H)，9.33(brs，1H)；MS(ES)m/z345.9(MH+)；HRMS C17H20N3O3S(MH+)計(jì)算值346.1226。實(shí)測(cè)值346.1205。C17H19N3O3S計(jì)算值C，59.11；H，5.54；N，12.16。實(shí)測(cè)值C，58.80；H，5.71；N，12.38。實(shí)施例425-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亞芐基]-咪唑啉-2，4-二酮用5-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-亞芐基]-咪唑并環(huán)戊烷-2，4-二酮(由實(shí)施例39獲得)按照實(shí)施例34的方法制備獲得淺黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.43(t，J＝6.0Hz，4H)，3.70(t，J＝6.0Hz，4H)，6.36(s，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，10.35(brs，1H)，11.10(brs，1H)；MS(ES)m/z285.9(MH+)；HRMS C15H16N3O3(MH+)計(jì)算值286.1192。實(shí)測(cè)值286.1169。實(shí)施例431-[4-(2-亞氨基-4-氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-酮用5-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-亞芐基]-2-亞氨基-噻唑烷-4-酮(由實(shí)施例41獲得)按照實(shí)施例34的方法制備獲得淺黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.44(t，J＝6.0Hz，4H)，3.74(t，J＝6.0Hz，4H)，7.14(d，J＝6.7Hz，2H)，7.46(d，J＝6.7Hz，2H)，7.50(s，1H)，9.00(brs，1H)，9.24(brs，1H)；MS(ES)m/z301.9(MH+)。實(shí)施例445-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-芐基]-咪唑啉-2，4-二酮用5-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-芐基]-咪唑并環(huán)戊烷-2，4-二酮(由實(shí)施例40獲得)按照實(shí)施例34的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.39(t，J＝6.0Hz，4H)，2.83(d，J＝4.8Hz，2H)，3.55(t，J＝6.0Hz，4H)，4.25(t，J＝4.8Hz，1H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.91(s，1H)；MS(ES)m/z287.9(MH+)；HRMS C15H18N3O3(MH+)計(jì)算值288.1348。實(shí)測(cè)值288.1396。實(shí)施例451-[4-(2-亞氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-酮用5-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-亞芐基]-2-亞氨基-噻唑烷-4-酮(由實(shí)施例41獲得)按照實(shí)施例37和實(shí)施例34的方法制備獲得淺黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.40(t，J＝5.9Hz，4H)，2.79(dd，J＝14.2，9.7Hz，1H)，3.28(dd，J＝14.2，4.0Hz，1H)，3.56(t，J＝5.9Hz，4H)，4.54(dd，J＝9.7，4.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，8.68(brs，1H)，8.90(brs，1H)；MS(ES)m/z303.9(MH+)；HRMS C15H18N3O5S(MH+)計(jì)算值304.1119。實(shí)測(cè)值304.1113。實(shí)施例468-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷將4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)芐腈苯甲醛(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)(10mmol，2.44g)、疊氮化鈉(30mmol，1.95g)和三乙胺鹽酸鹽(30mmol，4.13g)的甲苯混合物在～95℃加熱過夜(Koguro，K.，Oga，T.，Missui，S.和Orita，R.Synthesis，1998，910)。冷卻后將混合物傾入水中，收集形成的固體。向水層中滴加36％鹽酸，鹽析出更多固體。將合并的固體干燥獲得乳白色固體標(biāo)題化合物(2.30g，80％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.70(t，J＝5.7Hz，4H)，3.44(t，J＝5.7Hz，4H)，3.92(s，4H)，7.12(d，J＝9.0Hz，2H)，7.85(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z288.4(MH+)；HRMSC14H17N5O(M+)計(jì)算值287.1382。實(shí)測(cè)值287.1375。實(shí)施例471-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-哌啶-4-酮用8-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(由實(shí)施例46獲得)按照實(shí)施例34的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.45(t，J＝6.0Hz，4H)，3.75(t，J＝6.0Hz，4H)，7.18(d，J＝9.0Hz，2H)，7.91(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z244.0(MH+)；HRMS C12H13N5O(M+)計(jì)算值243.1120。實(shí)測(cè)值243.1120。實(shí)施例48{5-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基]-2H-四唑-2-基}醋酸乙酯和{5-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基]-1H-四唑-1-基}醋酸乙酯8-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(0.57g，2mmol)(由實(shí)施例46獲得)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸銫(0.81g，2.5mmol)和碘代醋酸乙酯(0.43g，2mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后將反應(yīng)物用水猝滅，用醋酸乙酯萃取。通過硅膠色譜法(醋酸乙酯/己烷)從有機(jī)相分離出產(chǎn)物獲得無色晶體{5-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基]-2H-四唑-2-基}醋酸乙酯(0.55g，73％)和樹膠狀{5-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基]-1H-四唑-1-基}醋酸乙酯(0.12g，16％)。
{5-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基]-2H-四唑-2-基}醋酸乙酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.84(t，J＝5.8Hz，4H)，3.45(t，J＝5.8Hz，4H)，4.00(s，4H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，5.42(s，2H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，8.02(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z374.3(MH+)；HRMS C18H23N5O4(M+)計(jì)算值373.1750。實(shí)測(cè)值373.1750。
{5-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基]-1H-四唑-1-基}醋酸乙酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.79(t，J＝5.7Hz，4H)，3.49(t，J＝5.7Hz，4H)，4.00(s，4H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，5.19(s，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)；MS(ES)m/z374.3(MH+)；HRMS C18H23N5O4(MH+)計(jì)算值373.1750。實(shí)測(cè)值373.1761。實(shí)施例492-{2，4-二氧代-5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)芐基]-1，3-噻唑烷-3-基}醋酸叔丁酯將氫化鈉(60％的礦物油溶液，66mg，1.65mmol)加入5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)芐基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(500mg，1.65mmol)(由實(shí)施例38獲得)和DMF的混合物。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入溴代醋酸叔丁酯(0.36mL，2.47mmol)。將新混合物攪拌30分鐘，傾入水中，用醋酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后用快速柱色譜法(己烷/醋酸乙酯3/1)提純獲得粘性油狀物(525mg，76％收率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40(s，9H)，2.40(m，4H)，2.9(m，1H)，3.45(m，1H)，3.56(m，4H)，4.20(s，2H)，5.05(m，1H)，6.97(m，2H)，7.18(m，2H)；MS(ES)m/z419(MH+)；C15H16N2O3S計(jì)算值C，60.27；H，6.26；N，6.69。實(shí)測(cè)值C，60.21；H，6.44；N，6.52。實(shí)施例502-{2，4-二氧代-5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)芐基]-1，3-噻唑烷-3-基}醋酸乙酯將氫化鈉(60％的礦物油溶液，66mg，1.65mmol)加入5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)芐基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(500mg，1.65mmol)(由實(shí)施例38獲得)和DMF的混合物。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入溴代醋酸乙酯(0.27mL，2.47mmol)。將新化合物攪拌30分鐘，傾入水中，用醋酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后用快速色譜法(己烷/醋酸乙酯2/1)提純獲得粘性油狀物(295mg，46％收率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20(t，J＝7.16Hz，3H)，2.40(m，4H)，2.95-3.00(m，1H)，3.4(m，1H)，3.60(m，2H)，4.10(q，J＝7.16Hz，2H)，4.30(s，2H)，6.97(m，2H)，7.16(m，2H)；MS(ES)m/z391(MH+)；實(shí)施例514-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲醛肟將醋酸鈉(6.64g，60.72mmol)的水(10mL)溶液加入4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲醛(5.0g，20.24mmol)苯甲醛(Taylor，E.C.，Skooticki，J.S.Synthesis，1981，606)、羥胺鹽酸鹽(4.22g，60.72mmol)、乙醇(300mL)和水(50mL)的混合物。將該混合物在70℃攪拌10小時(shí)，然后傾入水中，用醋酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后用快速色譜法(己烷/醋酸乙酯2/1)提純獲得白色固體(6.3g，90％收率)；mp151-152℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.63(m，4H)，3.35(m，4H)，3.90(s，4H)，6.96(m，2H)，7.40(m，2H)，7.96(s，1H)，10.75(s，1H)]；MS(ES)m/z263(MH+)；C14H18N2O3計(jì)算值C，64.11；H，6.92；N，10.68。實(shí)測(cè)值C，64.24；H，6.81；N，10.64。實(shí)施例528-{4-[(羥氨基)甲基]苯基}-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷將鹽酸(4N，二噁烷溶液)滴加到4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲醛肟(5.3g，20.24mmol)(由實(shí)施例51獲得)、氰基硼氫化鈉(6.3g，101.2mmol)、甲醇(200mL)和甲基橙(10mg)的混合物，直到溶液變?yōu)樗嵝?pH約4)。然后將混合物攪拌1小時(shí)，傾入水中，用NaOH(2N)中和，用醋酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后用快速色譜法(己烷/醋酸乙酯/甲醇10/5/1)提純獲得白色固體(4.2g，78％收率)；mp107-109℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64(m，4H)，3.20(m，4H)，3.74(s，2H)，3.90(s，4H)，5.84(brs，1H)，6.86(m，2H)，7.14(m，2H)，7.19(brs，1H)；MS(ES)m/z265(MH+)。實(shí)施例53N-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)芐基]-N-羥基脲將三甲基甲硅烷基異氰酸酯(2.1mL，14.85mmol)滴加入8-{4-[(羥氨基)甲基]苯基}-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(2.61g，9.9mmol)(由實(shí)施例52獲得)、THF(20mL)和二噁烷(20mL)的混合物。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，傾入水中，用醋酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后用快速色譜法(己烷/醋酸乙酯/甲醇10/5/1)提純獲得白色固體(2.2g，73％收率)；mp153-154℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.70(m，4H)，3.21(m，4H)，3.89(s，4H)，4.37(s，2H)，6.23(brs，2H)，6.86(m，2H)，7.10(m，2H)，9.19(s，1H)；MS(ES)m/z308(MH+)；C15H21N3O4計(jì)算值C，58.62；H，6.89；N，13.67。實(shí)測(cè)值C，58.37；H，6.78；N，13.47實(shí)施例54N-羥基-N-[4-(4-氧代-1-哌啶基)芐基]脲將N-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)芐基]-N-羥基脲(2.2g，7.16mmol)(由實(shí)施例53獲得)和濃鹽酸(10mL)混合物在室溫下攪拌三天。然后將混合物用氫氧化銨中和，用醋酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后用快速色譜法(醋酸乙酯)提純獲得白色固體(1.86g，98％收率)；mp138-140℃；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.41(m，4H)，3.60(m，4H)，4.43(s，2H)，6.37(brs，2H)，7.03(m，2H)，7.21(m，2H)，9.31(s，1H)；MS(ES)m/z264(MH+)；實(shí)施例552-[4-(4-氧代-1-哌啶基)芐基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮將氫化鈉(60％的礦物油溶液，456mg，11.4mmol)加入N-羥基-N-[4-(4-氧代-1-哌啶基)芐基]脲(1.5g，5.7mmol)(由實(shí)施例54獲得)和THF(10mL)的混合物。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后加入氯甲酸甲酯(2.0mL，22.8mmol)。將新混合物攪拌2小時(shí)，傾入水中，用鹽酸(2N)酸化至pH約為6，用醋酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)獲得黃色固體(1.58g)。將部分上述產(chǎn)物(460mg，1.43mmol)溶于DMF(4mL)，用氫化鈉(60％的礦物油溶液，57.3mg，1.43mmol)處理。將混合物攪拌1小時(shí)，傾入水中，用鹽酸(2N)酸化，用醋酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后用快速色譜法(己烷/醋酸乙酯1/1)提純獲得黃色固體標(biāo)題化合物(3.55 g，85％收率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.42(m，4H)，3.62(m，4H)，4.76(s，2H)，7.1(m，2H)，7.23(m，2H)，12.43(brs，1H)；MS(ES)m/z290(MH+)。實(shí)施例563-溴-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯甲醛將1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(6.87g，48mmol)、3-溴-4-氟苯甲醛(8.12g，40mmol)和碳酸鉀(6.63g，48mmol)的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(12mL)和乙腈(8mL)混合物在N2氣氛下于80℃加熱1天。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾入水(150mL)中?；旌衔镉枚燃淄檩腿?。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濃縮獲得乳白色固體標(biāo)題化合物(12.4g，96％)；mp63-64℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.93(t，J＝5.7Hz，4H)，3.25(t，J＝5.4Hz，4H)，4.02(s，4H)，7.12(d，J＝4.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.4，2.1Hz，2H)，8.06(d，J＝1.8Hz，1H)，9.84(s，1H)；MS(ES)m/z325.7(MH+)；HRMS C14H16BrNO3(MH+)計(jì)算值325.0314。實(shí)測(cè)值325.0288。實(shí)施例575-[3-溴-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮用3-溴-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯甲醛(由實(shí)施例56獲得)、2，4-噻唑烷二酮和β-丙氨酸按照實(shí)施例33的方法制備獲得黃色固體標(biāo)題化合物；mp109-111℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.79(t，J＝5.1Hz，4H)，3.12(m，4H)，3.93(s，4H)，6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.61(s，1H)，7.83-7.87(m，1H)，12.5(s，1H)；MS(ES)m/z425.1(MH+)。實(shí)施例585-[3-溴-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮用5-[3-溴-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例57獲得)按照實(shí)施例34的方法制備獲得黃色固體標(biāo)題化合物；mp＞210℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.54(t，J＝4.5Hz，4H)，3.37(t，J＝4.5Hz，4H)，7.32(d，J＝6.3Hz，1H)，7.56(dd，J＝6.3，1.5Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.88(d，J＝1.5Hz，1H)，12.6(s，1H)；MS(ES)m/z380.8(MH+)；HRMS C15H14BrN2O3S(MH+)計(jì)算值380.9909。實(shí)測(cè)值380.9874。實(shí)施例594-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-氟-苯甲醛用1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷和3，4-二氟苯甲醛按照實(shí)施例56的方法制備獲得橙色油狀標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.88(t，J＝5.7Hz，4H)，3.35(t，J＝5.8Hz，4H)，4.01(s，4H)，6.96(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47-7.49(m，1H)，7.53-7.58(m，1H)，9.81(s，1H)；MS(ES)m/z265.8(MH+)。實(shí)施例605-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-氟-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮用4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-氟-苯甲醛(由實(shí)施例59獲得)、2，4-噻唑烷二酮和β-丙氨酸按照實(shí)施例33的方法制備獲得橙色固體標(biāo)題化合物；mp159-160℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.01(m，1H)，7.13-7.22(m，2H)，7.71-7.77(m，1H)；MS(ES)m/z363.3(M-H)-。實(shí)施例615-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮用5-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-氟-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例60獲得)按照實(shí)施例37和實(shí)施例34的方法獲得黃色固體標(biāo)題化合物；mp129-130℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.62(t，J＝6.0Hz，4H)，3.09-3.19(m，2H)，3.40(t，J＝6.0Hz，4H)，4.47-4.54(m，1H)，6.88-7.00(m，3H)，8.22(brs，lH)；MS(ES)m/z322.9(MH+)；HRMS C15H16FN2O3S(MH+)計(jì)算值323.0865。實(shí)測(cè)值323.0837。實(shí)施例625-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮用5-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-氟-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例60獲得)按照實(shí)施例34的方法制備獲得黃色固體標(biāo)題化合物；mp＞200℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.51(m，4H)，3.54(t，J＝5.97Hz，4H)，7.24-7.30(m，1H)，7.31-7.49(m，2H)，7.73(s，1H)，12.5(s，1H)；MS(ES)m/z319.0(M-H)-；HRMSC15H14FN2O3S(MH+)計(jì)算值321.0709。實(shí)測(cè)值321.0712。實(shí)施例63N-[5-((1R)-2-{1-[4-(3，5-二氧代-[1，2，4]噁二唑烷-2-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-羥基-苯基]-甲磺酰胺將醋酸(0.09mL，1.6mmol)溶液加入N-{5-[(1R)-2-氨基-1-羥基乙基]-2-羥基苯基}甲磺酰胺(197mg，0.8mmol)(由實(shí)施例10獲得)、2-[4-(4-氧代-1-哌啶基)芐基]-1，2，4-噁二唑烷-3，5-二酮(231mg，0.8mmol)(由實(shí)施例55獲得)和DMF(5mL)的混合物。將混合物攪拌20分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(203mg，0.96mmol)，將新混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。真空除去揮發(fā)分，將殘余物用快速色譜法(二氯甲烷/甲醇4/1)提純獲得乳白色固體(296mg，71％收率)；mp193-195℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.62(m，2H)，1.96-2.07(m，2H)，2.60-2.70(m，2H)，2.86-3.17(m，6H)，3.72-3.8(m，2H)，4.28(s，2H)，2.70-2.74(m，1H)，6.83-6.87(m，3H)，7.03-7.13(m，3H)，7.23(m，1H)，8.60(brs，2H)；MS(ES)m/z518(M-H)-。實(shí)施例645-[[4-[4-[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]甲基］-2，4-二氧代-3-噻唑烷醋酸叔丁酯將醋酸(0.12mL，2.16mmol)加入N-{5-[(1R)-2-氨基-1-羥基乙基]-2-羥基苯基}甲磺酰胺(266mg，1.08mmol)(由實(shí)施例10獲得)、2-{2，4-二氧代-5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)芐基]-1，3-噻唑烷-3-基}醋酸叔丁酯(450mg，1.08mmol)(由實(shí)施例49獲得)和DMF(5mL)的混合物。將混合物攪拌20分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(276mg，1.3mmol)，將新混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。真空除去揮發(fā)分，將殘余物用快速色譜法(二氯甲烷/甲醇5/1)提純獲得黃色固體(480mg，68％收率)；mp130-132℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.50(m，11H)，1.81-1.85(m，2H)，2.60-2.80(m，4H)，2.85-2.9(m，4H)，3.40(m，1H)，3.60(m，1H)，4.20(s，2H)，4.50(m，1H)，5.04(m，1H)，6.80-6.87(m，3H)，7.02(m，1H)，7.08(m，2H)，7.20(m，1H)；C30H40N4O8S2計(jì)算值C，55.54；H，6.21；N，8.64。實(shí)測(cè)值C，53.86；H，6.11；N，7.65。實(shí)施例655-[[4-[4-[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]甲基]-2，4-二氧代-3-噻唑烷醋酸將5-[[4-[4-[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基]乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]甲基]-2，4-二氧代-3-噻唑烷醋酸叔丁酯(300mg，0.46mmol)(由實(shí)施例64獲得)、二氯甲烷(5mL)和三氟醋酸(0.5mL)的混合物在室溫下攪拌10小時(shí)。然后將混合物傾入乙醚(50mL)，將析出的固體濾出并干燥獲得乳白色固體(189mg，58％收率)；mp158-160℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.66(m，2H)，2.02-2.10(m，2H)，2.60-2.64(m，2H)，2.85-3.04(m，4H)，3.16-3.40(m，4H)，3.80(m，2H)，4.20(s，2H)，4.80(m，1H)，5.06(m，1H)，6.17(brs，1H)，6.87-6.91(m，3H)，7.05-7.1(m，3H)，7.23(m，1H)，8.60(brs，1H)，8.80(s，1H)，9.94(s，1H)，13.3(brs，1H)；MS(ES)m/z649(MH+)。實(shí)施例665-[[4-[4-[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]甲基]-2，4-二氧代-3-噻唑烷醋酸乙酯將醋酸(0.05mL，0.92mmol)加入N-{5-[(1R)-2-氨基-1-羥基乙基]-2-羥基苯基}甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)(113mg，0.46mmol)、2-{2，4-二氧代-5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)芐基]-1，3-噻唑烷-3-基}醋酸乙酯(由實(shí)施例50獲得)(180mg，0.46mmol)和DMF(3mL)的混合物。將混合物攪拌20分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(117mg，0.55mmol)，將新混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。真空除去揮發(fā)分，將殘余物用快速色譜法(二氯甲烷/甲醇5/1)提純獲得乳白色固體(210mg，74％收率)；mp153-155℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30-1.60(m，2H)，1.80-1.83(m，2H)，2.50-2.65(m，4H)，2.80-2.85(m，4H)，3.40(m，2H)，3.60(m，1H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，4.47(m，1H)，5.04(m，1H)，6.80-6.90(m，3H)，6.97(m，1H)，7.1(m，2H)，7.19(m，1H)；MS(ES)m/z621(MH+)；C28H36N4O8S2×1CH3CO2H計(jì)算值C，52.93；H，5.92；N，8.23。實(shí)測(cè)值C，52.69；H，5.63；N，8.23。實(shí)施例675-(3-氟-4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)丙基氨基]-哌啶-1-基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮用4-((2S)-3-氨基-2-羥基-丙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(US5,786,356/1998)和5-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例61獲得)按照實(shí)施例63的方法制備獲得淺黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.56-1.62(m，2H)，2.04(m，2H)，2.63-2.75(m，5H)，2.86-2.95(m，4H)，3.01-3.10(m，4H)，4.50-4.55(m，1H)，5.33(brs，1H)，6.57-6.65(m，2H)，6.84-7.09(m，3H)，8.22(s，1H)，7.22-7.29(m，1H)，10.55(s，1H)，10.65(s，1H)；MS(ES)m/z530.0(MH+)；HRMS C25H29FN5O5S(MH+)計(jì)算值530.1873。實(shí)測(cè)值530.1876。實(shí)施例685-(3-溴-4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)丙基氨基]-哌啶-1-基}-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮用4-((2S)-3-氨基-2-羥基-丙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(US5,786,356/1998)和5-[3-溴-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例58獲得)按照實(shí)施例63的方法制備獲得橄欖綠固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.66-1.77(m，4H)，2.10-2.19(m，4H)，2.68-2.76(m，2H)，3.07-3.14(m，3H)，3.99-4.09(m，2H)，5.62(brs，1H)，6.58-6.66(m，2H)，6.88(t，J＝8.1Hz，1H)，7.20-7.25(m，3H)，7.50(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，10.55(s，1H)，10.65(s，1H)；MS(ES)m/z589.9(MH+)。實(shí)施例695-(3-氟-4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)丙基氨基]-哌啶-1-基}-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮用4-((2S)-3-氨基-2-羥基-丙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(US5,786,356/1998)和5-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例62獲得)按照實(shí)施例63的方法制備獲得橄欖綠固體標(biāo)題化合物；mp162-164℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.66-1.74(m，2H)，2.07-2.17(m，2H)，2.74-2.83(m，2H)，3.12-3.15(m，2H)，3.43-3.48(m，1H)，3.52-3.56(m，2H)，3.98-4.11(m，1H)，5.63(brs，1H)，6.62(m，2H)，6.87(t，J＝8.1Hz，1H)，7.18(t，J＝9.1Hz，3H)，7.27-7.35(m，1H)，10.60(s，1H)，10.7(s，1H)；MS(ES)m/z527.9(MH+)；HRMS C25H28FN5O5S(MH+)計(jì)算值528.1716。實(shí)測(cè)值528.1702。實(shí)施例70N-[5-(2-{1-[2-溴-4-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺用N-[5-(2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例9獲得)和5-[3-溴-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例58獲得)按照實(shí)施例63的方法制備獲得暗黃色固體標(biāo)題化合物；mp＞200℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.70-1.82(m，2H)，2.07-2.17(m，2H)，2.65-2.73(m，3H)，2.95(s，3H)，3.07-3.17(m，4H)，4.74-4.77(m，3H)，6.00(brs，1H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26-7.27(m，2H)，7.50(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，8.7(brs，1H)，9.9(brs，1H)；MS(ES)m/z612.8(MH+)。實(shí)施例71N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-2-氟-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺用N-[5-(2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例9獲得)和5-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例62獲得)按照實(shí)施例63的方法制備獲得黃色固體標(biāo)題化合物；mp＞225℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.71(m，2H)，2.03-2.12(m，2H)，2.70-2.83(m，3H)，2.95(s，3H)，3.12-3.33(m，2H)，3.49-3.52(m，2H)，4.72-4.75(m，1H)，5.96(brs，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05-7.13(m，3H)，7.25-7.38(m，3H)，8.70(brs，1H)，9.8(brs，1H)；MS(ES)m/z551.0(MH+)；HRMS C24H27FN4O6S2(MH+)計(jì)算值551.1434。實(shí)測(cè)值551.1438。實(shí)施例725-{4-[4-((2S)-2-羥基-3-苯氧基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-亞芐基}-2-硫代-噻唑烷-4-酮將1-[4-(4-氧代-2-硫代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-酮(由實(shí)施例34獲得)(0.16g，0.5mmol)和(2S)-1-氨基-3-苯氧基-丙-2-醇(由實(shí)施例3獲得)(0.12g，0.75mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中混合，然后用三乙酰氧基硼氫化鈉(0.16g，0.75mmol)和醋酸(0.045g，0.75mmol)處理。在室溫下于氮?dú)夥罩袛嚢?天，將混合物用1N氫氧化鈉(NaOH)猝滅后傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(NaHCO3)。水層用二氯甲烷萃取，干燥合并的有機(jī)層，濃縮。將殘余物用制備型薄層色譜法(16％MeOH/CH2CH2)提純獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；mp＞220℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.70(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，2.60-3.40(m，7H)，3.90-4.20(m，3H)，6.70-7.15(m，6H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ES)m/z470.0(MH+)；HRMSC24H27N3O3S2(M+)計(jì)算值469.1494。實(shí)測(cè)值469.1488。實(shí)施例735-{4-[4-((2S)-2-羥基-3-苯氨基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-芐基}-噻唑烷-2，4-二酮將5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例獲38得)(0.15g，0.5mmol)和(2S)-1-氨基-3-苯氧基-丙-2-醇(由實(shí)施例3獲得)(0.12g，0.75mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中混合，然后用三乙酰氧基硼氫化鈉(0.16g，0.75mmol)和醋酸(0.045g，0.75mmol)處理。在室溫下于氮?dú)夥罩袛嚢?天，將混合物用1N NaOH猝滅后傾入飽和NaHCO3水溶液。將水溶液用1-丁醇萃取，濃縮合并的有機(jī)層。將殘余物用制備型薄層色譜法(10％ MeOH/CH2CH2)提純獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；mp218-220℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.60(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.50-3.00(m，5H)，3.00-3.50(m，3H)，3.50-3.70(m，2H)，3.85-4.00(m，3H)，4.48(dd，J＝9.8，3.8Hz，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，6.90-6.97(m，3H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)，7.25-7.38(m，3H)；MS(ES)m/z456.0(MH+)；HRMS C24H29N3O4S(M+)計(jì)算值455.1878。實(shí)測(cè)值455.1880。實(shí)施例745-(4-{4-[(2S)-3-(4-芐氧基-苯氧基)-2-羥基-丙基氨基]-哌啶-1-}苯基)噻唑烷-2，4-二酮用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例38獲得)和(2S)-1-氨基-3-(4-芐氧基-苯氧基)-丙-2-醇(由實(shí)施例4獲得)按照實(shí)施例73的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；mp＞70℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.60(m，2H)，1.90-2.15(m，2H)，2.67(brt，J＝11.7Hz，2H)，2.75-3.05(m，4H)，3.26(dd，J＝14.1，3.9Hz，1H)，3.60-3.75(m，2H)，3.80-3.95(m，2H)，3.95-4.05(m，1H)，4.62(dd，J＝9.5，4.0Hz，1H)，5.04(s，2H)，6.60-7.05(m，6H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，7.25-7.45(m，5H)；MS(ES)m/z562.0(MH+，100％)；1123.5(2MH+，5％)。HRMS C31H36N3O5S(M+)計(jì)算值562.2375。實(shí)測(cè)值562.2392。實(shí)施例755-(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例36獲得)和(S)-4-[2-羥基-3-氨基-丙氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(US5,786,356/1998)按照實(shí)施例73的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；mp＞240℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.60(m，2H)，2.00-2.15(m，2H)，2.86(brt，J＝9.0Hz，2H)，2.90-3.60(m，3H)，3.91(brd，J＝9.4Hz，1H)，3.93-4.10(m，3H)，5.40(brs，1H)，6.59(d，J＝6.0Hz，1H)，6.63(d，J＝6.0Hz，1H)，6.86(t，J＝6.0Hz，1H)，7.02(d，J＝6.6Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.40(d，J＝6.6Hz，2H)，11.60(s，1H)，11.70(brs，1H)；MS(ES)m/z509.9(MH+)；HRMS C25H28N5O5S(MH+)計(jì)算值510.1811。實(shí)測(cè)值510.1861。實(shí)施例765-(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基-苯氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例36獲得)和4-[(2S)-3-氨基-2-羥基-丙氧基]-苯酚(由實(shí)施例5獲得)按照實(shí)施例73的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；mp＞208℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.60(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.70-3.50(m，5H)，3.80-4.10(m，5H)，6.90(d，J＝6.7Hz，2H)，6.77(d，J＝6.7Hz，2H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.39(d，J＝8.9Hz，2H)，8.95(brs，1H)；MS(ES)m/z469.9(MH+)；HRMS C24H28N3O5S(M+)計(jì)算值469.1671。實(shí)測(cè)值469.1648。實(shí)施例77N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)苯基]哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例36獲得)和N-[5-(2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例9獲得)按照實(shí)施例73的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；mp＞200℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.60(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.70-3.50(m，5H)，2.94(s，3H)，3.88(brd，J＝9.9Hz，2H)，4.67(dd，J＝7.2，2.1Hz，1H)，6.87(d，J＝6.3Hz，1H)，7.00(d，J＝6.8Hz，2H)，7.06(dd，J＝6.3，1.5Hz，1H)，7.23(d，J＝1.5Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.38(d，J＝6.8Hz，2H)；MS(ES)m/z533.0(MH+)；HRMSC24H29N4O6S2(MH+)計(jì)算值533.1529。實(shí)測(cè)值533.1544。實(shí)施例78N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基}-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例38獲得)和N-[5-(2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例9獲得)按照實(shí)施例73的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；mp＞150℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.60(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，2.55-3.60(m，7H)，2.93(s，3H)，3.67(brd，J＝12.8Hz，2H)，4.56(dd，J＝9.6，4.0Hz，1H)，4.64(brd，J＝6.5Hz，1H)，6.70-6.95(m，3H)，6.95-7.15(m，3H)，7.22(d，J＝2.1Hz，1H)；MS(ES)m/z535.0(MH+)；HRMS C24H31N4O6S2(MH+)計(jì)算值535.1685。實(shí)測(cè)值535.1720。實(shí)施例795-(4-{4-[2-(3-氯-苯基)-(2R)-2-羥基乙基氨基]-哌啶-1-基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例38獲得)和(1R)-2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙醇(由實(shí)施例1獲得)按照實(shí)施例73的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；mp＞195-198℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.60(m，2H)，1.85-2.10(m，2H)，2.60-3.50(m，7H)，3.65(brd，J＝12.5Hz，2H)，4.63(dd，J＝9.5，4.1Hz，1H)，4.74(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20-7.50(m，4H)；MS(ES)m/z460.0(MH+)；HRMS C23H26ClN3O3S(M+)計(jì)算值459.1383。實(shí)測(cè)值459.1376。實(shí)施例805-(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例38獲得)和(S)-4-[2-羥基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(US5,786,356/1998)按照實(shí)施例73的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；mp173-175℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.60(m，2H)，1.90-2.15(m，2H)，2.10-2.95(m，5H)，3.03(brd，J＝10.5Hz，1H)，3.26(dd，J＝14.1，3.8Hz，1H)，3.68(brd，J＝12.4Hz，2H)，3.95-4.05(m，3H)，4.51(dd，J＝10.0，4.0Hz，1H)，6.58(d，J＝7.8Hz，1H)，6.63(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75-6.95(m，3H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，11.60(s，1H)，11.85(brs，1H)；MS(ES)m/z512.0(MH+)；HRMSC25H30N5O5S(MH+)計(jì)算值512.1968。實(shí)測(cè)值512.1982。
將以上獲得的游離堿溶于20mL濃鹽酸，攪拌1小時(shí)。除去溶劑，將殘余物溶于甲醇。加入乙醚后即收集形成的固體，獲得淡黃色固體5-(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)丙基氨基]哌啶-1-基}芐基)噻唑烷-2，4-二酮二鹽酸鹽；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.80-2.10(m，2H)，2.10-2.30(m，2H)，2.90-4.30(m，12H)，4.90(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，6.60(d，J＝6.0Hz，1H)，6.64(d，J＝6.0Hz，1H)，6.88(t，J＝6.0Hz，1H)，7.10-7.40(m，4H)，8.90(brs，1H)，9.21(brs，1H)，10.62(s，1H)，10.75(s，1H)，12.04(s，1H)；MS(ES)m/z512.0(M-2HCl+H)+；HRMS C25H30N5O5S(M-2HCl+H)+計(jì)算值512.1968。實(shí)測(cè)值512.1964。實(shí)施例815-(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基-苯氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例38獲得)和4-[(2S)-3-氨基-2-羥基-丙氧基]-苯酚(由實(shí)施例5獲得)按照實(shí)施例73的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；mp＞160℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.60(m，2H)，1.85-2.05(m，2H)，2.60-3.50(m，7H)，3.67(brd，J＝12.1Hz，2H)，3.75-3.95(m，3H)，4.57(dd，J＝9.6，3.8Hz，1H)，6.66(d，J＝8.9Hz，2H)，6.77(d，J＝8.9Hz，2H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，7.03(d，J＝8.6Hz，2H)，8.92(brs，1H)；MS(ES)m/z472.0(MH+)；HRMS C24H30N3O5S(MH+)計(jì)算值472.1906。實(shí)測(cè)值472.1898。實(shí)施例825-(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基-苯氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亞芐基)-2-硫代-噻唑烷-4-酮用1-[4-(4-氧代-2-硫代-亞噻唑烷-5-基-甲基)-苯基]-哌啶-4-酮(由實(shí)施例34獲得)和4-[(2S)-3-氨基-2-羥基-丙氧基]-苯酚(由實(shí)施例5獲得)按照實(shí)施例73的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；MS(ES)m/z485.9(MH+)。實(shí)施例835-{4-[4-((2S)-2-羥基-3-苯氧基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-亞芐基}-噻唑烷-2，4-二酮用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亞芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例36獲得)和(2S)-1-氨基-3-苯氧基-丙-2-醇(由實(shí)施例3獲得)按照實(shí)施例73的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；mp208-210℃；MS(ES)m/z454.0(MH+)；HRMS C24H27N3O4S(M+)計(jì)算值453.1723。實(shí)測(cè)值453.1710。實(shí)施例84N-[5-((2R)-2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例38獲得)和N-[5-(2-氨基-(1R)-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例73的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；mp＞180℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.65(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，2.55-3.60(m，7H)，2.94(s，3H)，3.61(brd，J＝9.6Hz，2H)，4.61(dd，J＝9.7，4.0Hz，1H)，4.69(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，6.70-6.90(m，3H)，7.00-7.15(m，3H)，7.23(d，J＝2.1Hz，1H)；MS(ES)m/z535.0(MH+)；HRMS C24H31N4O6S2(MH+)計(jì)算值535.1685。實(shí)測(cè)值535.1692。
將以上制備的游離堿(0.15g)溶于30mL MeOH/二氯甲烷(1/4)，用氯化氫氣體處理10分鐘。加入乙醚，收集形成的固體，獲得白色固體N-[5-((2R)-2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺二鹽酸鹽；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.80-2.10(m，2H)，2.15-2.30(m，2H)，2.95-4.00(m，10H)，2.95(s，3H)，4.89(dd，J＝6.9，3.0Hz，1H)，6.94(d，J＝6.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝6.0，3.0Hz，1H)，7.10-7.30(m，δH)，8.79(s，1H)，8.85(brs，1H)，9.32(brs，1H)，10.02(brs，1H)，12.05(s，1H)；MS(ES)m/z535.0(M-2HCl+H)+；HRMS C24H31N4O6S2(M-2HCl+H)+計(jì)算值535.1685。實(shí)測(cè)值535.1715。實(shí)施例85N-[5-(2-{1-[4-(2，5-二氧代-亞咪唑啉-4-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亞芐基]-咪唑啉-2，4-二酮(由實(shí)施例42獲得)和N-[5-(2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例9獲得)按照實(shí)施例73的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；mp＞201℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.75-1.95(m，2H)，2.50-2.90(m，5H)，2.92(s，3H)，3.70-3.85(m，2H)，4.48(dd，J＝8.0，4.2Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.18(d，J＝61.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)；MS(ES)m/z516.1(MH+)；HRMSC24H30N5O6S(MH+)計(jì)算值516.1917。實(shí)測(cè)值516.1922。實(shí)施例865-(4-{4-[2-羥基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-芐基)-咪唑啉-2，4-二酮-哌啶-1-基}-芐基)-咪唑啉-2，4-二酮用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-芐基]-咪唑啉-2，4-二酮(由實(shí)施例44獲得)和(S)-4-[2-羥基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(US5,786,356/1998)按照實(shí)施例73的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；mp＞132℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.85(m，8H)，3.50-3.65(m，2H)，3.75-4.05(m，3H)，4.22(t，J＝4.6Hz，1H)，6.57(d，J＝7.5Hz，1H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，6.80-6.90(m，3H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(s，1H)，10.50(s，1H)，10.70(brs，1H)；MS(ES)m/z495.1(MH+)；HRMSC25H31N6O5(M+)計(jì)算值495.2356。實(shí)測(cè)值495.2368。實(shí)施例87N-[5-(2-{1-[4-(2，5-二氧代-咪唑啉-4-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-芐基]-咪唑啉-2，4-二酮(由實(shí)施例44獲得)和N-[5-(2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例9獲得)按照實(shí)施例73的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；mp＞105℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.50-2.75(m，5H)，2.86(d，J＝4.8Hz，2H)，2.93(s，3H)，3.50-3.65(m，2H)，4.24(t，J＝4.8Hz，1H)，4.51(dd，J＝8.2，4.0Hz，1H)，6.81(d，J＝6.3Hz，1H)，6.84(d，J＝5.7Hz，2H)，7.18(d，J＝1.8Hz，1H)，7.85(brs，1H)；MS(ES)m/z518.0(MH+)；HRMS C24H32N5O6S(MH+)計(jì)算值518.2073。實(shí)測(cè)值518.2056。實(shí)施例88N-[2-羥基-5-(1-羥基-2-{1-[4-(2-亞氨基-4-氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺用1-[4-(2-亞氨基-4-氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-酮(由實(shí)施例43獲得)和N-[5-(2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例9獲得)按照實(shí)施例73的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；mp＞210℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.50-3.00(m，5H)，2.92(s，3H)，3.70-3.90(m，2H)，4.47(dd，J＝7.9，4.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90-7.10(m，3H)，7.18(d，J＝2.0Hz，2H)，7.39(d，J＝8.9Hz，2H)，7.47(s，1H)；MS(ES)m/z532.0(MH+)；HRMS C24H30N5O5S2(MH+)計(jì)算值532.1688。實(shí)測(cè)值532.1672。實(shí)施例894-((2S)-2-羥基-3-{1-[4-(2-亞氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-丙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮用1-[4-(2-亞氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-酮(由實(shí)施例45獲得)和(S)-4-[2-羥基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(US 5,786,356/1998)按照實(shí)施例73的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；mp＞155℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.90(m，6H)，3.24(dd，J＝14.1，4.0Hz，1H)，3.50-3.75(m，2H)，3.80-4.05(m，3H)，4.50(dd，J＝9.8，4.0Hz，1H)，4.88(brs，1H)，6.57(d，J＝7.8Hz，1H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，6.80-6.90(m，3H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，8.73(brs，1H)；MS(ES)m/z256.3((M+2H)2+，100％)，511.2(MH+，10％)；HRMSC25H31N6O4S(MH+)計(jì)算值511.2128。實(shí)測(cè)值511.2122。實(shí)施例90N-[2-羥基-5-(1-羥基-2-{1-[4-(2-亞氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺用1-[4-(2-亞氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-酮(由實(shí)施例45獲得)和N-[5-(2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例9獲得)按照實(shí)施例73的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；mp＞90℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.50-2.80(m，6H)，2.93(s，3H)，3.25(dd，J＝14.2，3.9Hz，1H)，3.45-3.60(m，2H)，4.40-4.55(m，2H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)，7.16(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES)m/z267.7((M+2H)2+，100％)，534.3(H+，45％)，1067.0(2MH+，2％)；HRMSC24H32N5O5S2(MH+)計(jì)算值534.1845。實(shí)測(cè)值534.1850。實(shí)施例915-(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(8-羥基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-5-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例38獲得)和(S)-5-(3-氨基-2-羥基-丙氧基)-8-羥基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(由實(shí)施例12獲得)按照實(shí)施例73的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；mp＞140℃(分解)；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.55(m，2H)，1.85-2.00(m，2H)，2.40(t，J＝8.0Hz，2H)，2.60-3.00(m，8H)，3.25(dd，J＝15.9，3.9Hz，1H)，3.50-3.70(m，2H)，3.80-4.00(m，3H)，4.50(dd，J＝9.7，3.9Hz，1H)，6.34(d，J＝8.9Hz，1H)，6.61(d，J＝8.9Hz，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，8.76(s，1H)，9.24(brs，1H)；MS(ES)m/z541.1(MH+)；HRMS C27H33N4O6S(MH+)計(jì)算值541.2121。實(shí)測(cè)值541.2148。實(shí)施例92N-[5-((2S)-3-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-2-羥基-丙氧基)-羥基-苯基]-甲磺酰胺用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例38獲得)和N-[5-((2S)-3-氨基-2-羥基-丙氧基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例14獲得)按照實(shí)施例73的方法制備獲得灰色固體標(biāo)題化合物；mp＞70℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.55(m，2H)，1.85-2.00(m，2H)，2.60-2.90(m，6H)，2.94(s，3H)，3.23(dd，J＝14.0，3.8Hz，1H)，3.60-4.00(m，5H)，4.49(dd，J＝8.8，3.9Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，6.75-6.90(m，4H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)；MS(ES)m/z564.8(MH+，100％)；HRMS C25H33N4O7S2(MH+)計(jì)算值565.1791。實(shí)測(cè)值565.1783。實(shí)施例93N-[5-((2S)-3-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-2-羥基-丙氧基)-2-羥基-苯基]-苯磺酰胺用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例38獲得)和N-[5-(3-氨基-2-羥基-丙氧基)-2-羥基-苯基]-苯磺酰胺(由實(shí)施例21獲得)按照實(shí)施例73的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；mp＞120℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.55(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.50-4.00(m，12H)，4.55(dd，J＝9.6，4.0Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.7，2.9Hz，1H)，6.61(d，J＝8.7Hz，1H)，6.77(d，J＝2.9Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40-7.60(m，3H)，7.70-7.80(m，2H)；MS(ES)m/z627.0(MH+，100％)；HRMSC30H35N4O7S2(MH+)計(jì)算值627.1941。實(shí)測(cè)值627.1954。實(shí)施例94(R)-丙烷-2-磺酸[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-酰胺用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例38獲得)和丙烷-2-磺酸[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-酰胺(由實(shí)施例27獲得)按照實(shí)施例73的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；mp＞175℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(d，J＝6.8Hz，6H)，1.30-1.55(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.60-3.70(m，9H)，4.47(dd，J＝9.7，3.9Hz，1H)，4.58(dd，J＝8.7，3.4Hz，1H)，6.75-6.90(m，3H)，6.90-7.10(m，3H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES)m/z563.0(MH+，100％)；HRMS C26H35N4O6S2(MH+)計(jì)算值563.1992。實(shí)測(cè)值563.1985。實(shí)施例95N-[2-氯-5-((1R)-2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺硫酸銅(II)五水合物(0.042g，0.17mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)混合物在攪拌下加入硼氫化鈉(0.037g，1mmol)。所得懸浮液中加入N-[5-((1R)-2-疊氮基-1-羥基-乙基)-2-氯-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例25獲得)(0.11g，0.38mmol)。在攪拌20分鐘后，再加入硫酸銅(II)五水合物(0.042g，0.17mmol)，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.064g，0.3mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2.5小時(shí)，然后加入5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例38獲得)(0.116mg，0.38mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.212g，1.0mmol)和醋酸(0.2mL)。在攪拌1.5小時(shí)后，加入碳酸氫鈉水溶液，收集所得固體。產(chǎn)物用快速硅膠色譜法(用二氯甲烷和甲醇洗脫)提純獲得淺灰色固體標(biāo)題化合物；mp＞105℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.50(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.60-3.60(m，9H)，3.00(s，3H)，4.40-4.55(m，1H)，4.65-4.75(m，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40-7.50(m，2H)；MS(ES)m/z553.2(MH+，100％)；HRMS C24H30ClN4O5S2(MH+)計(jì)算值553.1440。實(shí)測(cè)值553.1336。實(shí)施例96N-(5-{(1R)-2-[(1-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)氨基]-1-羥基乙基}-2-羥基苯基)苯磺酰胺用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例38獲得)和N-[5-((R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-苯基磺酰胺(由實(shí)施例32獲得)按照實(shí)施例73的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；mp＞150℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.39(m，4H)，1.85(m，4H)，2.64(m，2H)，2.89(s，3H)，4.48(m，1H)，6.67(d，J＝6Hz，1H)，6.86(m，2H)，7.02(m，2H)，7.48(m，2H)，7.72(d，J＝6Hz，1H)；MS(ES)m/z597.0(MH+，100％)；HRMS C29H32N4O6S2(MH+)計(jì)算值597.1836。實(shí)測(cè)值597.1827。實(shí)施例97N-[2-羥基-5-(1-羥基-2-{1-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-乙基)苯基]-甲磺酰胺用1-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-哌啶-4-酮(由實(shí)施例47獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例73的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；mp＞175℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.65(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，2.70-3.10(m，5H)，2.95(s，3H)，3.70-3.85(m，2H)，4.69(dd，J＝9.3，3.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，6.97(d，J＝8.9Hz，2H)，7.06(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.24(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.9Hz，2H)；MS(ES)m/z474.1(MH+)；HRMS C21H28H7O4S(MH+)計(jì)算值474.1918。實(shí)測(cè)值474.1912。實(shí)施例98[5-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1H-四唑-1-基]醋酸乙酯用{5-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基]-1H-四唑-1-基}醋酸乙酯(由實(shí)施例48獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例34和實(shí)施例73的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；mp＞140℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，1.20-1.40(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-3.50(m，5H)，2.89(s，3H)，3.70-3.90(m，2H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，4.47(dd，J＝7.8，4.4Hz，1H)，5.60(brs，2H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.9Hz，2H)，7.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.9Hz，2H)；MS(ES)m/z560.2(MH+)；HRMS C21H28N7O4S(MH+)計(jì)算值560.2286。實(shí)測(cè)值560.2282。實(shí)施例99[5-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1H-四唑-1-基]醋酸[5-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1H-四唑-1-基]醋酸乙酯(由實(shí)施例98獲得)用NaOH水解制得乳白色固體標(biāo)題化合物；mp＞210℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.50(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.60-3 50(m，5H)，2.92(s，3H)，3.70-3.85(m，2H)，4.50-4.60(m，1H)，4.70-4.80(m，2H)，6.84(d，J＝8.2Hz，1H)，6.95-7.05(m，3H)，7.20(d，J＝1.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)；MS(ES)m/z530.2(M-H)-；HRMS C21H28N7O4S(M-H)-計(jì)算值530.1827。實(shí)測(cè)值530.1827。實(shí)施例100[5-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-2H-四唑-2-基]醋酸用{5-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-2H-四唑-2-基}醋酸乙酯(由實(shí)施例48獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例98和實(shí)施例99的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；mp＞240℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.65(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，2.50-3.10(m，5H)，2.95(s，3H)，3.65-3.85(m，2H)，4.89(brd，J＝8.3Hz，1H)，5.08(d，J＝15.9Hz，1H)，5.15(d，J＝15.9Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，2H)；MS(ES)m/z532.1(MH+)；HRMSC21H30N7O4S(MH+)計(jì)算值532.1973。實(shí)測(cè)值532.1965。實(shí)施例101三氟甲基硫代乙酰胺將三氟乙酰胺(45.2g，0.4mol)，Lawesson’s Reagent(2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-硫雜-2，4-二磷雜環(huán)丁烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物)(81.7g，0.202mol)和苯(600mL)的混合物回流20小時(shí)。真空除去揮發(fā)分，將殘余物用硅膠過濾(己烷/二氯甲烷1/1)提純獲得淡黃色固體(24g，47％收率)；MS(ES)m/z130(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.90(d，1H)，7.60(d，1H)。實(shí)施例1022-溴-1-[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙酮將三氟甲基硫代乙酰胺(由實(shí)施例101獲得)(14g，0.11mol)的乙腈(200mL)溶液在2.5小時(shí)內(nèi)滴加到1，4-二溴-2，3-丁烷二酮(26.4g，0.11mol)的乙腈(200mL)沸騰溶液。真空除去揮發(fā)分，將殘余物用快速色譜法(己烷/甲苯6/4)提純獲得淡粉紅色固體(7.0g，24％收率)；mp36-37℃；MS(ES)m/z273(M-H)-；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.64(s，2H)，8.50(s，1H)。實(shí)施例103(1S)-2-溴-1-[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙醇將硼烷(THF溶液，1M，10.35mL，10.5mmo])在室溫氮?dú)夥障碌渭拥?R)-2-甲基-CBS-氧氮硼雜環(huán)戊烷一水合物(0.38g，1.31mmol)和四氫呋喃(15mL)的混合物中。將混合物攪拌10分鐘，然后在10分鐘內(nèi)滴加2-溴-1-[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙酮(由實(shí)施例102獲得2)(3.6g，13.13mmo])的四氫呋喃(20mL)溶液。將新混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用氯化氫/乙醚溶液(1M，1.0mL)猝滅。在0℃攪拌30分鐘后，滴加H2O(20mL)，將混合物用乙醚萃取。有機(jī)層用氯化銨水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后用快速色譜法(己烷/二氯甲烷/乙醇1/1/0.01)提純獲得透明油狀物(2，4g，66％收率)；MS(ES)m/z334/336(M+醋酸-H)-；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.94(m，1H)，3.74(m，1H)，3.94(m，1H)，5.16(m，1H)，7.62(s，1H)。實(shí)施例1044-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]-2-三氟甲基-1，3-噻唑?qū)溲趸c水溶液(5N，11mL)加入到(1S)-2-溴-1-[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙醇(由實(shí)施例103獲得)(1.52g，5.5mmol)的四氫呋喃(6mL)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物用H2O(30mL)稀釋，用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液用H2O和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后用快速色譜法(己烷/二氯甲烷6/4)提純獲得透明油狀物(1.33g，74％收率)；MS(ES)m/z196(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.09(m，1H)，3.19(m，1H)，4.11(m，1H)，7.48(s，1H)。實(shí)施例105(1S)-(2-氨基-1-[2-三氟甲基]-1，3-噻唑-4-基)乙醇將氨氣(20g)在1小時(shí)內(nèi)通入裝有4-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]-2-三氟甲基-1，3-噻唑(由實(shí)施例104獲得)(0.13g，6.8mmol)和甲醇(40mL)的冷(-40℃)壓力容器。將反應(yīng)容器密封，加溫至室溫，攪拌48小時(shí)。真空除去甲醇，產(chǎn)物通過快速色譜法(氯仿/甲醇/三乙胺8/2/0.01)提純獲得白色固體(0.65g，45％收率)；MS(ES)m/z213(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.05(m，1H)，3.21(m，1H)，4.85(m，1H)，7.55(s，1H)。實(shí)施例1065-{4-[4-({(2S)-2-羥基-2-[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}氨基)哌啶-1-基]-芐基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮將(1S)-(2-氨基-1-[2-三氟甲基]-1，3-噻唑-4-基)乙醇(由實(shí)施例105獲得)(0.34g，1.59mmol)和5-[4-(4-氧代哌啶-1-基)芐基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例38獲得)(0.48g，1.59mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.67g，3.18mmol)和醋酸(0.33mL)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，傾入氯化銨水溶液，用醋酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后用快速色譜法(氯仿/甲醇9.5/5)提純獲得黃色固體(0.1g，13％收率)；mp108-113℃；MS(ES)m/z501(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.44(m，2H)，1.93(s，2H)，3.23-2.66(m，7H)，3.62(d，2H)，4.68(m，1H)，4.94(m，1H)，6.86(d，2H)，7.5(d，2H)，8.3(s，1H)；C21H23F3N4O3S2計(jì)算值C，50.39；H，4.63；N，11.19。實(shí)測(cè)值C，50.16；H，5.16；N，9.93。實(shí)施例107(1S)-2-溴-1-[3-(3，4-二氯苯基)異噁唑-5-基甲醇用5-(溴乙?；?-3-(3，4-二氯苯基異噁唑)、1M BH3/THF和(R)-2-甲基-CBS-氧氮硼雜環(huán)戊烷一水合物按照實(shí)施例103基本相同的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物(4.5g，89％收率)，mp103-104℃；MSm/z335(M+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.76(m，2H)，5.05(m，1H)，6.50(d，1H)，7.17(s，1H)，7.90(d，1H)，7.92(d，1H)，8.34(s，1H)。實(shí)施例1083-(3，4-二氯苯基)-5-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]異噁唑用(1S)-2-溴-1-[3-(3，4-二氯苯基)異噁唑-5-基甲醇(由實(shí)施例107獲得)在氫氧化鈉水溶液(5N)中按照實(shí)施例104所述基本相同的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物(1.6g，84％收率)；mp74℃；MS(ES)m/z256(MH+)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.25(m，2H)，4.04(d，1H)，6.54(s，1H)，7.54(d，1H)，7.62(d，1H)，7.89(s，1H)。實(shí)施例109(1S)-2-氨基-1-[3-(3，4-二氯苯基)異噁唑-5-基]乙醇用3-(3，4-二氯苯基)-5-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]-異噁唑(由實(shí)施例108獲得)在甲醇和氨中，按照實(shí)施例105所述的基本相同的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物(0.43g，80％收率)，mp105℃；MS(ES)m/z273(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.18(m，2H)，4.83(m，1H)，6.56(s，1H)，7.54(d，1H)，7.62(d，1H)，7.90(s，1H)。實(shí)施例1105-{4-[4-({(2S)-2-[3-(3，4-二氯苯基)異噁唑-5-基]-2-羥基乙基}-氨基)哌啶-1-基]-芐基}3-噻唑-2，4-二酮用(1S)-2-氨基-1-[3-(3，4-二氯-苯基)異噁唑-5-基]乙醇(由實(shí)施例109獲得)和5-[4-(4-氧代哌啶-1-基)芐基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例38獲得)按照實(shí)施例106所述的基本相同的方法制備，獲得白色固體標(biāo)題化合物(0.22g，48％收率)，mp110℃；MS(ES)m/z561(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38(m，2H)，1.89(m，2H)，3.32-2.67(m，7H)，3.60(m，2H)，4.74(m。1H)，4.85(m，1H)，6.85(d，1H)，7.02(d，1H)，7.11(s，1H)，7.79(d，1H)，7.86(d，1H)，8.13(s，1H)。實(shí)施例111N-[4-(2-溴乙酰基)苯基]甲磺酰胺將溴(0.73mL，14.06mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中在室溫下于10分鐘內(nèi)加入到N-[4-(2-溴乙酰基)苯基]-甲磺酰胺(Uloth，R.H.等J.Med.Chem.，1966，88-97)(2.41g，8.25mmol)、(R)-2-甲基-CBS-氧氮硼雜環(huán)戊烷一水合物(3g，14.06mmol)、過氧化苯甲酰(0.05g)和二氯甲烷(40mL)的混合物。將新化合物攪拌60小時(shí)。收集所得沉淀，用乙醚洗滌，用乙醇結(jié)晶獲得乳白色固體(2.5g，60％收率)；MS(ES)m/z291(M)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.14(s，3H)，4.82(s，2H)，7.25(d，2H)，7.95(d，2H)，10.21(s，1H)；C9H10BrNO3S計(jì)算值C，37.00，H，3.45，N，4.79。實(shí)測(cè)值C，36.26，H，3.19，N，4.67。實(shí)施例112N-{4-[(1R)-2-溴-1-羥基乙基]苯基}甲磺酰胺用N-[4-(2-溴乙酰基)苯基]甲磺酰胺(0.23g，0.82mmol)(由實(shí)施例111獲得)和1M BHS/THF溶液(10.35mL，10.5mmol)按照實(shí)施例103所述的基本相同的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物(1.75g，72％收率)；MS(ES)m/z293(M)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14(d，2H)，2.95(s，3H)，3.53(m，1H)，3.55(m，1H)，4.73，(m，1H)，5.75(d，1H)，7.14(d，2H)，9.74(s，1H)。實(shí)施例113N-{4-[(1R)-疊氮基-1-羥基乙基]苯基}甲磺酰胺將N-{4-[(1S)-2-溴-1-羥基乙基]苯基}甲磺酰胺(由實(shí)施例112獲得)(1.73g，5.9mmol)、碘化鈉(0.88g，5.9mmol)、疊氮化鈉(1.53g，23.6mmol)和甲基亞砜(15ml)混合物在室溫下攪拌7天，傾入水中，用醋酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后用快速色譜法(己烷/氯仿/異丙醇5/4.5/0.5)提純獲得乳白色固體(0.56g，70％收率)；MS(ES)m/z256(M)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.94(s，3H)，3.30(m，2H)，4.74(m，1H)，5.75(d，1H)，7.17(d，2H)，7.32(d，2H)，9.67(s，1H)。實(shí)施例114N-{4-[(1R)-2-氨基-1-羥基乙基]苯基}甲磺酰胺將N-{4-[(1S)-疊氮基-1-羥基乙基]苯基}甲磺酰胺(由實(shí)施例113獲得)(0.55g，2.146mmol)、10％ Pd/C(0.03g)和甲醇(30mL)的混合物在Parr振蕩器中50psi壓力下氫化3小時(shí)。將催化劑用硅藻土過濾除去。真空濃縮濾液獲得乳白色固體(0.48g，97％收率)；MS(ES)m/z231(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.57(m，2H)，2.94(s，3H)，3.4-4.2(br，2H)，4.38(m，1H)，4.6-5.8(br，2H)，7.23(d，2H)，7.26(d，2H)。實(shí)施例115N-(4-{(1R)-2-[(1-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯基}哌啶基)氨基]-1-羥基乙基}苯基)甲磺酰胺用N-{4-[(1R)-2-氨基-1-羥基乙基]苯基}甲磺酰胺(由實(shí)施例114獲得)和5-[4-(4-氧代哌啶-1-基)-芐基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例38獲得)按照實(shí)施例106所述的基本相同的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物(0.33g，50％收率)；mp38-145℃；MS(ES)m/z519(MH+)；1H MR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49(m，2H)，1.97(m，2H)，2.65(t，2H)，2.88-2.95(br，5H)，3.20-3.45(br，3H)，3.63(d，2H)，4.68(m，1H)，4.70(m，1H)，6.85(d，2H)，7.02(d，2H)，7.18(d，2H)，7.32(d，2H)，8.01-9.21(br，3H)。實(shí)施例116二溴代甲醛肟將乙醛酸一水合物(96.63g，1.05mol)、羥胺鹽酸鹽(73.7g，1.06mol)和水的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。在30分鐘內(nèi)小心地加入碳酸氫鈉(176.4g，2.1mol)，接著加入二氯甲烷(600mL)。將新混合物冷卻至5℃，以不使溫度超過5℃的速率加入溴(75mL，2.9mol)的二氯甲烷(350mL)溶液。加入溴完畢后，再將混合物在5℃進(jìn)一步攪拌，分出有機(jī)層。水層用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后用己烷重結(jié)晶獲得白色固體(32.5g，15％收率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.73(s，1H)。實(shí)施例1173-溴-5-乙?；悋f唑?qū)⒍寮兹╇?由實(shí)施例116獲得)(32.5g，160.2mmol)、3-丁炔-酮(13.41g，197mmol)、碳酸鉀(11g，80.1mmol)和二氯甲烷(300mL)的混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。然后將漿狀物用鹽酸水溶液(2N，200mL)處理，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后用快速色譜法(醋酸乙酯/己烷5/95)提純獲得白色固體(16.76g，56％收率)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.62(s，3H)，6.97(s，1H)。實(shí)施例1183-溴-5-(溴代乙?；悋f唑)將3-溴-5-乙?；悋f唑(由實(shí)施例117獲得)(16.7g，87.9mmol)，三溴化苯基三甲基銨(33.4g，88.8mmol)和四氫呋喃(150mL)的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，傾入水中，用乙醚萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后通過蒸餾提純獲得淡黃色油狀物(8.9g，40％收率)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.40.(s，3H)，7.10(s，1H)。實(shí)施例119(1R)-2-溴-1-(3-溴異噁唑-5-基)乙醇標(biāo)題化合物用3-溴-5-(溴乙?；?異噁唑(由實(shí)施例118獲得)、(R)-2-甲基-CBS-氧硼雜環(huán)戊烷(oxaborolidine)一水合物和1M BH3/THF溶液按照實(shí)施例103所述的基本相同的方法(僅原料不同)制備；粗產(chǎn)物用快速色譜法和反相色譜法提純獲得無色油狀物(1.45g，16％收率)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.67-3.81(m，2H)，5.16(m，1H)，6.49(s，1H)。實(shí)施例1203-溴-5-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]異噁唑?qū)?1R)-2-溴-1-(3-溴異噁唑-5-基)乙醇(由實(shí)施例119獲得)(1.44g，5.31mmol)、碳酸鉀(1.46g，10.62mmol)和丙酮(30mL)的混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，真空除去溶劑。將殘余物用快速色譜法(己烷/氯仿/異丙醇8/1.8/0.2)提純獲得無色油狀物(0.774g，53％收率)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.17(m，1H)，3.21(m，1H)，3.99(m，1H)，6.38(s，1H)。實(shí)施例121(1S)-2-氨基-1-(3-溴異噁唑-5-基)乙醇用3-溴-5-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]異噁唑(由實(shí)施例120獲得)按照實(shí)施例105所述基本相同的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物(0.54g，90％收率)MS(ES)m/z207(MH)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.7(br，3H)，3.13(br，2H)，4.77(t，1H)，6.35(s，1H)。實(shí)施例1225-[4-(4-{[4-(2S)-2-(3-溴異噁唑-5-基)-2-羥基乙基]氨基}哌啶-1-基)芐基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮用(1S)-2-氨基-1-(3-溴異噁唑-5-基)乙醇(由實(shí)施例121獲得)和5-[4-(4-氧代哌啶-1-基)芐基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例38獲得)按照實(shí)施例106所述的基本相同的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物(0.13g，88％收率)；mp145-150℃；MS(ES)m/z519(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49(m，2H)，1.97(m，2H)，2.65(t，2H)，288-2.95(br，5H)，3.20-3.45(br，3H)，3.63(d，2H)，4.68(m，1H)，4.70(m，1H)，6.85(d，2H)，7.02(d，2H)，7.18(d，2H)，7.32(d，2H)，8.00-9.20(br，3H)。實(shí)施例1233-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)吡啶將氫化鈉(60％，2.16g，54.0mmol)在室溫?cái)嚢柘掠诘獨(dú)夥罩蟹峙尤氲絅，N-二甲基-甲酰胺(50mL)。再將3-吡啶醇(4.5g，46.28mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液在0.5小時(shí)內(nèi)滴加到該懸浮液。在攪拌1小時(shí)后，將(2S)-環(huán)氧乙烷基甲基3-硝基苯磺酸酯(10g，38.57mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液在15分鐘內(nèi)滴加到該混合物。然后將混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)物用氯化銨水溶液猝滅至pH5，用醋酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，用鹽水干燥。蒸發(fā)后用快速柱色譜法(二氯甲烷/甲醇95/5)提純獲得褐色油狀物(1.44g，25％收率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.71-2.73(m，1H)，2.81-2.84(m，1H)，3.34-3.38(m，1H)，3.87-3.92(m，1H)，4.40-4.43(m，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.39-7.41(m，1H)，8.17-8.19(m，1H)，8.31(s，1H)；MS(ES)m/z152(MH+)。實(shí)施例124(2S)-1-氨基-3-(3-吡啶氧基)-2-丙醇將3-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)吡啶(由實(shí)施例123獲得)(1.41g)的120mL飽和銨甲醇溶液在0℃攪拌2天。濃縮反應(yīng)混合物獲得黃色半固體(1.56g，99.5％收率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60(brs，2H)，2.55-2.59(m，1H)，2.61-2.68(m，1H)，3.67-3.72(m，1H)，3.89-3.93(m，1H)，4.00-4.04(m，1H)，4.90(brs，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.36-7.38(m，1H)，8.13-8.14(d，1H)，8.27(s，1H)；MS(ES)m/z138(M+)；C7H10N2O計(jì)算值C，57.13；H，7.19；N，16.66。實(shí)測(cè)值C，57.83；H，7.17；N，18.98。實(shí)施例1255-(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(吡啶-3-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮將(2S)-1-氨基-3-(3-吡啶基氧基)-2-丙醇(0.21g，1.25mmol)(由實(shí)施例124獲得)和5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)芐基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例38獲得)(0.413，1.25mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中混合，然后用三乙酰氧基硼氫化鈉(0.56g，2.5mmol)和醋酸(0.26mL)處理。在室溫下于氮?dú)夥罩袛嚢?天，將混合物用柱色譜(二氯甲烷/甲醇85/5)提純獲得黃色固體標(biāo)題化合物(0.25g，56％收率)；mp130-132℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.54(m，2H)，1.90-2.02(m，2H)，2.67(t，2H)，2.78-2.97(m，4H)，3.22-3.26(m，1H)，3.35(brs，2H)，3.64-3.70(d，2H)，3.97-4.08(m，3H)，4.60-4.63(m，1H)，6.84-6.86(m，2H)，7.03-7.05(m，2H)，730-7.36(m，1H)，7.38-7.40(m，1H)，8.16-8.17(m，1H)，8.8.29-8.30(m，1H)；MS(ES)m/z457(MH+)。實(shí)施例1262-甲基-5-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)吡啶用6-甲基-3-吡啶醇和(2S)-環(huán)氧乙烷基甲基3-硝基-苯磺酸酯按照實(shí)施例123所述基本相同的方法制備標(biāo)題化合物。獲得的產(chǎn)物為褐色油狀物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.38(s，2.38，1H)，2.68-2.70(m，1H)，2.81-2.84(m，1H)，3.30-3.34(m，1H)，3.83-3.87(m，1H)，4.34-4.38(m，1H)，7.15-7.17(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，8.15-8.16m(m，1H)；MS(ES)m/z165(M)+。實(shí)施例127(2S)-1-氨基-3-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]-2-丙醇標(biāo)題化合物用2-甲基-5-(2-環(huán)氧乙烷基-甲氧基)吡啶(由實(shí)施例126獲得)按照實(shí)施例124所述基本相同的方法制備。獲得的產(chǎn)物為油狀物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.65(brs，2H)，2.37(s，1H)，2.53-2.58(m，1H)，2.63-2.69(m，1H)，4.60(brs，1H)，3.84-3.88(m，1H)，3.95-3.99(m，1H)，7.13-7.15(m，1H)，7.25-7.28(m，1H)，8.12-8.13(m，1H)，8.13-8.14(d，1H)；MS(ES)m/z183(MH+)。實(shí)施例1285-(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮標(biāo)題化合物用(2S)-1-氨基-3-[(6-甲基-3-吡啶基)]氧基]-2-丙醇(由實(shí)施例127獲得)和5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)芐基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例38獲得)按照實(shí)施例125所述的基本相同的方法制備。獲得的產(chǎn)物為黃色固體；mp87℃(分解)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.44-1.49(m，2H)，1.93-1.97(m，2H)，2.38(s，3H)，2.64-2.70(m，2H)，2.77-2.95(m，4H)，3.23-3.27(m，1H)，3.35(brs，2H)，3.64-3.67(m，2H)，3.93-4.02(m，3H)，4.58-4.62(m，1H)，6.84-6.86(m，2H)，7.03-7.05(m，2H)，7.15-7.17(m，1H)，7.27-7.30(m，1H)，8.14-8.15(m，1H)；MS(ES)m/z469(M-H)-。實(shí)施例1293-[(2S)-環(huán)氧乙烷基]吡啶將硼烷-THF(1.0M溶液，22.8mL)溶液在10分鐘內(nèi)滴加到(S)-2-甲基-CBS-氧氮硼雜環(huán)戊烷一水合物(1.12g，3.8mmol)的四氫呋喃(20mL)冷(0℃)溶液中。在0℃攪拌10分鐘后，將混合物在10分鐘內(nèi)滴加到3-(2-溴乙酰基)吡啶氫溴酸鹽(10.6g，38.0mmol)的四氫呋喃(70mL)冷(0℃)懸浮溶液中。加完后將混合物在室溫下于氮?dú)夥罩袛嚢柽^夜。將反應(yīng)物冷卻至0℃，用氯化氫(0.5M的甲醇溶液，9mL)猝滅。混合物進(jìn)一步用水稀釋，用醋酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后用快速柱色譜法(二氯甲烷/甲醇95/5)提純獲得褐色油狀物(1R)-2-溴-1-(3-吡啶基)-1-乙醇(2.01g，27％收率)。將該油狀物溶于四氫呋喃(18mL)，然后加入氫氧化鈉(5N，35mL)。將溶液在室溫下攪拌10分鐘?；旌衔镉盟♂?，用二氯甲烷萃取。萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥。濃縮萃取液獲得白色固體標(biāo)題化合物(1.01g，84％收率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.93-2.97(m，2H)，3.14-3.17(m，2H)，3.99-4.01(m，2H)，7.36-7.40(m，1H)，7.63-7.66(m，1H)，8.51-8.55(m，3H)；MS(ES)m/z122(MH+)。實(shí)施例130(1S)-2-氨基-1-(3-吡啶基)-1-乙醇標(biāo)題化合物用3-[(2S)-環(huán)氧乙烷基]吡啶(由實(shí)施例129獲得)和飽和銨甲醇按照實(shí)施例124所述的基本相同的方法制備。獲得的產(chǎn)物為褐色油狀物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60(brs，2H)，2.59-2.71(m，2H)，4.47-4.50(m，1H)，5.20(brs，1H)，7.31-7.34(m，1H)，7.68-7.71(m，1H)，8.42-8.43(m，1H)，8.50-8.51(m，1H)；MS(ES)m/z139(MH+)。實(shí)施例1315-{4-[4-((2S)-2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-芐基}-噻唑烷-2，4-二酮標(biāo)題化合物用(1S)-2-氨基-1-(3-吡啶基)-1-乙醇(由實(shí)施例130獲得)和5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)芐基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例38獲得)按照實(shí)施例125所述的基本相同的方法制備。獲得的產(chǎn)物為黃色固體；mp＞88℃分解；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38-1.50(m，2H)，1.90-1.98(m，2H)，2.63-2.71(t，2H)，2.78-2.96(m，4H)，3.23-3.27(m，1H)，3.62-3.65(m，2H)，4.62-4.67(m，1H)，4.76-4-79(m，1H)，6.83-6.86(d，2H)，7.03-7.05(d，2H)，7.36-7.38(m，1H)，7.76-7.79(m，1H)，8.46-8.48(m，1H)，8.57-8.58(m，1H)；MS(ES)m/z427(MH+)；C22H36N4O2×0.3H2O×0.3二氯甲烷計(jì)算值C，55.87；H，5.51；N，11.69。實(shí)測(cè)值C，55.92；H，5.80；N，11.45。實(shí)施例132(1R)-2-氨基-1-[1，2，3，4]四唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1-乙醇標(biāo)題化合物用6-[(2R)環(huán)氧乙烷基][1，2，3，4]四唑并[1，5-a]吡啶和飽和銨甲醇按照實(shí)施例124所述的基本相同的方法制備。獲得的產(chǎn)物為乳白色固體；mp153-154℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60(brs，2H)，2.73-2.84(m，2H)，4.65-4.68(m，1H)，5.70(brs，1H)，7.83-7.87(m，1H)，8.14-8.16(m，1H)，9.08-9.09(m，1H)；MS(ES)m/z180(M+H)。實(shí)施例1335-(4-{4-[(2S)-2-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽5-[4-(4-{[(2R)-2-羥基-2-[1，2，3，4]四唑并[1，5-a]吡啶-6-基乙基]氨基}-1-哌啶基)芐基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮用(1R)-2-氨基-1-[1，2，3，4]四唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1-乙醇(由實(shí)施例132獲得)和5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)-芐基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例38獲得)按照實(shí)施例125所述的基本相同的方法制備。獲得的產(chǎn)物為黃色固體；mp130-132℃。將該固體溶于濃鹽酸水溶液(0.3mL)和甲醇(2mL)中。將氯化錫(0.196g，0.87mmol)在室溫下加入以上溶液。然后將混合物回流攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)后用快速柱色譜法(二氯甲烷/甲醇7/3)提純獲得黃色固體。將該固體進(jìn)一步用反相HPLC提純獲得黃色固體(0.117g，61％收率)；mp182℃(分解)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.90(brs，2H)，2.21(brs，2H)，3.03-3.36(m，8H)，3.75-3.79(m，1H)，4.86-4.90(m，1H)，4.98-5.01(m，1H)，7.03-7.05(m，1H)，1.20(brs，4H)，7.95-7.99(m，2H)，8.21(brs，1H)，9.13(brs，1H)，9.45(brs，1H)，12.04(brs，1H)，14.13(brs，1H)；MS(ES)m/z442(MH+)。實(shí)施例1343-[(2R)-環(huán)氧乙烷基]吡啶標(biāo)題化合物用(R)-2-甲基-CBS-氧氮硼雜環(huán)戊烷一水合物和[3-(2-溴乙?；?]吡啶氫溴酸鹽按照實(shí)施例123所述的基本相同的方法制備。獲得的產(chǎn)物為油狀物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.94-2.97(m，1H)，3.14-3.17(m，1H)，3.99-4.01(m，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.63-7.66(m，1H)，8.51-8.55(m，2H)；MS(ES)m/z121(M+)。實(shí)施例135(1R)-2-氨基-1-(3-吡啶基)-1-乙醇標(biāo)題化合物用3-[(2R)-環(huán)氧乙烷基]吡啶(由實(shí)施例134獲得)和飽和銨甲醇按照實(shí)施例124所述的基本相同的方法制備。獲得的產(chǎn)物為褐色油狀物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.70(brs，2H)，2.62-2.74(m，2H)，4.46-4.50(m，1H)，5.20(brs，1H)，7.30-7.34(m，1H)，7.68-7.71(m，1H)，8.42-8.50(m，2H)；MS(ES)m/z139(MH+)。實(shí)施例1365-{4-[4-((2R)-2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-芐基}-噻唑烷-2，4-二酮標(biāo)題化合物用(1R)-2-氨基-1-(3-吡啶基)-1-乙醇(由實(shí)施例135獲得)和5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)芐基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例38獲得)按照實(shí)施例125所述的基本相同的方法制備。獲得的產(chǎn)物為黃色固體；mp87℃(分解)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38-1.43(m，2H)，1.89-1.91(m，2H)，2.62-2.71(t，2H)，2.71-2.91(m，4H)，3.23-3.27(m，1H)，3.60-3.63(m，2H)，4.58-4.61(m，1H)，4.72-4.75(m，1H)，6.83-6.85(d，2H)，7.02-7.05(d，2H)，7.34-7.37(m，1H)，7.75-7.78(m，1H)，8.45-8.46(m，1H)，8.56-8.57(m，1H)；MS(ES)m/z427(MH+)。實(shí)施例137N-[5-(2-溴乙酰基)-2-吡啶基]甲磺酰胺將甲磺酰氯(7.5mL，96.80mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液在30分鐘內(nèi)滴加到1-(6-氨基-3-吡啶基)-1-乙酮(3.29g，24.20mmol)和N，N-二異丙基乙胺(4.20mL，96.80mmol)的二氯甲烷/乙腈(1/1，250mL)冷(-78℃)溶液。加完后，除去干冰浴，將反應(yīng)混合物逐步加溫至室溫。在室溫下攪拌2天，蒸發(fā)混合物，用快速柱色譜法(己烷/醋酸乙酯3/7)提純獲得灰色固體(1.0g，19％收率)。將該固體(0.9g，4.2mmol)在室溫下分批加入攪拌下的5，5-二溴巴比土酸(2.17g，7.35mmol)的四氫呋喃(18mL)溶液。在60℃攪拌6小時(shí)后，蒸發(fā)混合物，用快速柱色譜法(己烷/醋酸乙酯1/1)提純獲得乳白色固體(1.03g，84％收率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.33(s，3H)，4.87(s，2H)，7.04-7.07(m，1H)，8.20-8.23(m，1H)，8.87(s，1H)；MS(ES)m/z292(M+)；C8H9BrN2O3S計(jì)算值C，32.78；H，3.09；N，9.56。實(shí)測(cè)值C，33.27；H，2.92；N，9.60。實(shí)施例138N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-吡啶-2-基]-甲磺酰胺將硼氫化鈉(0.09g，2.34mmol)分批加入N-[5-(2-溴乙?；?-2-吡啶基]甲磺酰胺(由實(shí)施例137獲得)(0.91g，3.12mmol)的THF(15mL)冷(0℃)溶液中。將混合物在0℃攪拌1.5小時(shí)，蒸發(fā)混合物，用快速柱色譜法(二氯甲烷95/5)提純獲得乳白色固體(0.66g，72％)。將所得固體(0.44g，1.54mmol)、碘化鈉(0.23g，1.54mmol)和疊氮化鈉(0.41g，6.16mmol)的二甲亞砜(4mL)混合物在室溫下攪拌3天?；旌衔镉每焖僦V法(己烷/醋酸乙酯1/3)提純獲得油狀物。將該油狀物溶于甲醇(25mL)和10％Pd-C。將上述混合物氫化獲得N-[5-(2-氨基-1-羥基乙基)-2-吡啶基]甲磺酰胺油狀物。將該油狀物用5-[4-(4-氧代-1-哌啶基)芐基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例38獲得)按照實(shí)施例125所述的基本相同的方法處理，獲得白色固體標(biāo)題化合物；mp57-59℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.31(m，2H)，1.55-1.64(m，2H)，2.01-2.08(m，2H)，3.60-3.71(t，2H)，3.93-3.42(m，6H)，3.71-3.75(m，2H)，4.77-4.87(m，2H)，6.86-6.88(d，2H)，6.98-7.00(m，1H)，7.05-7.07(d，2H)，7.75-7.77(m，1H)，8.22-8.23(m，1H)；MS(ES)m/z520(MH+)；C23H29N5O5S2×3 CF3COOH計(jì)算值C，40.42；H，3.74；N，8.13。實(shí)測(cè)值C，40.15；H，4.06；N，8.10。實(shí)施例1392-甲基-5-環(huán)氧乙烷基甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯將2.19g(10mmol)5-羥基-2-甲基-吲哚-3-羧酸乙酯、2.6g(10mmol)2S(+)縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯和1.5g(11mmol)碳酸鉀的25mL試劑級(jí)丙酮溶液回流過夜。然后將混合物冷卻至室溫，真空過濾除去固體。真空濃縮濾液，將殘余物溶于醋酸乙酯。有機(jī)物用水洗滌一次，鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。然后真空干燥所得固體獲得2.65g為暗黃褐色固體的標(biāo)題化合物；mp93-94℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(t，J＝5.3Hz，3H)，2.71(s，3H)，2.74-2.80(m，1H)，2.92(t，J＝4.7Hz，1H)，3.37-3.43(m，1H)，4.00-4.06(m，1H)，4.27-4.31(m，1H)，4.37(q，J＝5.3Hz，2H)，6.86(dd，J＝5.5，3.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67(d，J＝3.0Hz，1H)，8.32(s，1H)；MS(ES)m/z275.9(MH+)；HRMS C15H18NO4(MH+)計(jì)算值276.1236。實(shí)測(cè)值276.1228。實(shí)施例1405-((2S)-3-疊氮基-2-羥基-丙氧基)-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯將1.4g(5.1mmol)2-甲基-5-環(huán)氧乙烷基甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(由實(shí)施例139獲得)、0.5g(7.6mmol)疊氮化鈉和0.43g(10.2mmol)氯化鋰的15mL無水DMF溶液在60℃加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，用水猝滅。將上述混合物水溶液用醋酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。然后將殘余物用快速色譜法(10％ EtOAc的己烷溶液至50％ EtOAc的己烷溶液)提純獲得0.63g黃色固體標(biāo)題化合物；mp75-77℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，2.66(s，3H)，3.42(d，4.6Hz，1H)，3.89-3.95(m，2H)，4.00-4.06(m，1H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，5.55(d，J＝5.1Hz，2H)，6.76(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43(d，J＝2.4Hz，1H)，11.65(s，1H)；MS(ES)m/z319.0(MH+)；HRMSC15H18N4O4(M+)計(jì)算值318.1328。實(shí)測(cè)值318.1334。實(shí)施例1415-((2S)-3-氨基-2-羥基-丙氧基)-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯將0.56g(1.76mmol)5-((2S)-3-疊氮基-2-羥基-丙氧基)-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(由實(shí)施例140獲得)和1.2g三苯膦聚合物樹脂(3mmol/g)的溶液在15mL甲苯中于氮?dú)庵袛嚢?.5小時(shí)。過濾收集樹脂，用25mL甲苯洗滌兩次。然后將上述樹脂在60mL 9∶1 THF/甲醇中攪拌4小時(shí)。將該樹脂真空過濾除去，并用9∶1 THF/甲醇洗滌。真空濃縮濾液。然后真空干燥所得固體獲得0.52g淡棕色固體標(biāo)題化合物；mp66-68℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.37(m，3H)，1.80(brs，1H)，2.61(s，3H)，2.69-2.75(m，2H)，3.69-3.76(m，1H)，3.82-3.95(m，2H)，4.23(q，J＝6.93Hz，2H)，4.90(brs，1H)，6.76(dd，J＝2.52Hz，8.73Hz，1H)，7.23(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43(d，J＝2.4Hz，1H)，8.85(brs，1H)，11.65(s，1H)；MS(ES)m/z293.0(MH+)；HRMSC15H21N2O4(MH+)計(jì)算值293.1501。實(shí)測(cè)值293.1498。實(shí)施例1425-(3-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-2-氟-苯基]-哌啶-4-基氨基}-(2S)-2-羥基-丙氧基)-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯用5-((2S)-3-氨基-2-羥基-丙氧基)-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(由實(shí)施例141獲得)和5-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(由實(shí)施例61獲得)按照實(shí)施例73的方法制備獲得黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，1.56-1.63(m，2H)，2.03(m，2H)，2.61(s，3H)，2.67-2.75(m，4H)，2.88-2.96(m，4H)，3.04-3.07(m，2H)，3.95-3.97(m，2H)，4.05(m，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.61-4.66(m，1H)，5.52(brs，1H)，6.79(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.94-7.03(m，2H)，7.24-7.29(m，2H)，7.46(d，J＝2.3Hz，1H)，11.65(s，1H)；MS(ES)m/z599.1(MH+)；HRMSC30H36FN4O6S(MH+)計(jì)算值599.2339。實(shí)測(cè)值599.2333。實(shí)施例1431-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)-3-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-丙烷-1，3-二酮將4-氟苯甲?；姿峒柞?2.06g，10mmol)、1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(2.19g，15mmol)和碳酸鉀(1.66g，12mmol)的3mL 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮混合物在60℃攪拌3天。然后將其用水稀釋，所得樹膠狀沉淀用水、乙醚以及醋酸乙酯/乙醚(1∶5)洗滌，然后真空干燥獲得0.98g黃色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66-1.72(dd，4H)，1.77-1.81(d，4H)，3.51-3.55(m，4H)，3.57-3.61(m，2H)，3.70-3.741(m，2H)，3.96(s，4H)，4.00(s，4H)，4.03(s，2H)，6.68(d，2H)，7.94(d，2H)；MS(ES)m/z431(MH+)。實(shí)施例1445-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-1，2-二氫-吡唑-3-酮將1-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-丙烷-1，3-二酮(由實(shí)施例143獲得)(0.43g，1mmol)溶于乙醇(10mL)和四氫呋喃(4mL)的混合物。將上述溶液用0.08mL(2.4mmol)肼處理，回流加熱4天。冷卻至室溫后，過濾所得懸浮液，所得沉淀用乙醇洗滌，真空干燥獲得0.24g淡黃色固體；1H NMR(DMSO-d6)δ1.67-1.71(t，4H)，3.29-3.32(t，4H)，3.91(s，4H)，5.72(s，1H)，6.97(d，2H)，7.48(d，2H)，9.50(brs，1H)，11.80(brs，1H)；MS(ES)m/z302(MH+)。實(shí)施例1451-[4-(5-氧代-2，5-二氫-1H-吡唑-3-基)-苯基]-哌啶-4-酮將5-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-1，2-二氫-吡唑-3-酮(由實(shí)施例144獲得)(0.15g，0.5mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入5mL 10％硫酸。所得溶液在室溫下攪拌4天。然后加入水(5mL)，蒸去丙酮。殘余物水溶液用碳酸鈉處理直至pH8，過濾所得懸浮液。所得沉淀用水和乙醚洗滌，真空干燥獲得0.15g黃褐色固體；1H NMR(DMSO-d6)δ2.41(t，4H)，3.64(t，4H)，5.74(s，1H)，7.04(d，2H)，7.53(d，2H)，9.55(brs，1H)，11.80(brs，1H)；MS(ES)m/z258(MH+)。實(shí)施例146N-[(2R)-2-羥基-5-(1-羥基-2-{1-[4-(5-氧代-2，5-二氫-1H-吡唑-3-基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺用1-[4-(5-氧代-2，5-二氫-1H-吡唑-3-基)-苯基]-哌啶-4-酮(由實(shí)施例145獲得)(0.13g，0.5mmol)和N-[5-[((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(0.15g，0.6mmol)(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例73所示方法制備獲得0.14g橙色固體標(biāo)題化合物；mp225-227℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.20(m，2H)，1.87-1.99(m，2H)，2.64-2.75(m，5H)，2.92(s，3H)，3.66(m，2H)，4.49(m，2H)，5.71(s，1H)，6.82(d，2H)，6.93(d，2H)，7.02(dd，2H)，7.19(d，2H)，7.47(d，2H)；MS(ES)m/z488(MH+)。實(shí)施例1474-(4-氧代-1-哌啶-1-基)苯甲酰胺將4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)芐腈(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)(15g，61.5mmol)的150mL濃鹽酸懸浮液在室溫下攪拌過夜。將溶液用5N氫氧化鈉(sodiumhydrochloride)中和，收集形成的固體獲得白色固體標(biāo)題化合物；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.58(t，J＝6.1Hz，4H)，3.74(t，J＝6.1Hz，4H)，5.76(brs，2H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.74(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z218.8(MH+)；HRMS C12H14N2O2計(jì)算值218.1055。實(shí)測(cè)值218.1051實(shí)施例148[1-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-甲醇將硼氫化鈉(3.78g，100mmol)分四次在0℃加入攪拌下的4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯甲醛(4.94g，20mmol)(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)的甲醇/四氫呋喃(1∶1，100mL)溶液，將所得溶液在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。加入二氯甲烷，所得溶液用水洗滌，用硫酸鈉干燥。除去溶劑，將殘余物靜置固化(5.0g，100％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.84(t，J＝5.7Hz，4H)，3.33(t，J＝5.7Hz，4H)，3.99(s，4H)，4.59(d，J＝5.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24(d，J＝8.7Hz，2H)；MS(ES)m/z249.9(MH+)；HRMS C14H20NO3(MH+)計(jì)算值250.1443。實(shí)測(cè)值250.1434。實(shí)施例149[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-醋酸將1-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-乙酮(2.61g，10mmol)(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)加入三硝酸鉈三水合物(4.44g，10mmol)(McKillop，A.，Swann，B.P.，Taylor，E.C.J.Am.Chem.Soc.，1971，93，4919)的甲醇(40mL)和二氯甲烷(20mL)的包含高氯酸(70％，10mL)的溶液。在室溫下5小時(shí)后，過濾除去析出的硝酸鉈(I)，將濾液用水稀釋(100mL)。分出有機(jī)相，水層用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。將殘余物在室溫下溶于濃鹽酸(250mL)。3小時(shí)后，將所得溶液用～28％氫氧化銨調(diào)節(jié)pH至5。水層用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。產(chǎn)物用硅膠色譜法(洗脫液醋酸乙酯/己烷)提純獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物(0.4g，17％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.42(t，J＝6.0Hz，4H)，3.41(s，2H)，3.56(t，J＝6.0Hz，4H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，12.20(s，1H)；MS(ES)m/z234.3(MH+)；HRMS C13H15NO3(M+)計(jì)算值233.1052。實(shí)測(cè)值233.1045。實(shí)施例1504-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酸將4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酸乙酯(14g，48.1mmol)(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)的甲醇/四氫呋喃](1∶1，100mL)和氫氧化鈉(2N，150mL)的混合物回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，將所得溶液用醋酸酸化，收集形成的固體并干燥獲得白色固體標(biāo)題化合物(12.5g，99％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.67(t，J＝5.6Hz，4H)，3.43(t，J＝5.6Hz，4H)，3.92(s，4H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z264.4(MH+)；HRMSC14H17NO4(M+)計(jì)算值263.1158。實(shí)測(cè)值263.1160。實(shí)施例1514-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸將4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酸(由實(shí)施例150獲得)(12.5g，47.5mmol)用濃鹽酸(500mL)在室溫下處理。在15小時(shí)后滴加～28％氫氧化銨，過濾收集沉淀，用五氧化二磷干燥獲得白色固體標(biāo)題化合物(9.2g，88％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.46(t，J＝6.1Hz，4H)，3.74(t，J＝6.1Hz，4H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z219.8 MH+)；HRMS C12H14NO3(MH+)計(jì)算值220.0974。實(shí)測(cè)值220.0947。實(shí)施例1522-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-亞芐基-丙二酸二乙酯將4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯甲醛(2.47，10mmol)(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)和丙二酸二乙酯(2.0g，12.5mmol)的甲苯(100mL)溶液(包含催化量醋酸哌啶鎓)回流18小時(shí)。冷卻至室溫后，所得溶液用水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。用硅膠柱色譜法(洗脫液醋酸乙酯/己烷)提純獲得淡黃色樹膠標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.79(t，J＝5.8Hz，4H)，3.46(t，J＝5.8Hz，4H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，6.85(d，J＝8.9Hz，2H)，7.33(d，J＝8.9Hz，2H)，7.61(s，1H)；MS(ES)m/z390.0(MH+)；HRMSC21H27NO6(MH+)計(jì)算值390.1911。實(shí)測(cè)值390.1910。實(shí)施例1532-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亞芐基-丙二酸二乙酮用2-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-亞芐基]-丙二酸二乙酯(由實(shí)施例152獲得)按照實(shí)施例147的方法制備獲得淡黃色樹膠標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-1.40(m，6H)，2.56(t，J＝6.1Hz，4H)，3.73(t，J＝6.1Hz，4H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，4.46(q，J＝7.1Hz，2H)，6.90(d，J＝8.9Hz，2H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.41(s，1H)；MS(ES)m/z345.9(MH+)；HRMS C21H27NO6(MH+)計(jì)算值346.1649。實(shí)測(cè)值346.1647。實(shí)施例154N-(芐氧基)-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰胺將4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酸(由實(shí)施例150獲得)(1.58g，6mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.34g，7mmol)和O-芐基羥基胺鹽酸鹽(1.05g，6.6mmol)的混合物在二氯甲烷(150mL)中攪拌。滴加N-甲基嗎啉(1.82g，18mol)，將混合物攪拌過夜。然后將混合物用0.05N鹽酸和水洗滌。所得溶液用硫酸鎂干燥，濃縮。將殘余物用二氯甲烷/己烷結(jié)晶獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.67(t，J＝5.6Hz，4H)，3.42(t，J＝5.6Hz，4H)，3.91(s，4H)，4.89(s，2H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，7.30-7.50(m，5H)，7.62(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z369.3(MH+)；HRMS C21H24N2O4(M+)計(jì)算值368.1736。實(shí)測(cè)值368.1744。實(shí)施例155N-(芐氧基)-4-(4-氧代-哌啶-基)苯甲酰胺用N-(芐氧基)-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰胺(由實(shí)施例154獲得)按照實(shí)施例147的方法制備獲得灰色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.41(t，J＝6.0Hz，4H)，3.71(t，J＝6.0Hz，4H)，4.89(s，2H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，7.30-7.50(m，5H)，7.67(d，J＝9.0Hz，2H)，11.50(s，1H)；MS(ES)m/z325.4(MH+)；HRMSC19H21N2O3(MH+)計(jì)算值325.1552。實(shí)測(cè)值325.1540。實(shí)施例156(2S)-2-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-戊二酸二芐酯用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由實(shí)施例151獲得)和L-谷氨酸二芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽按照實(shí)施例154的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.90-2.20(m，4H)，2.42(t，J＝6.0Hz，4H)，3.72(t，J＝6.0Hz，4H)，4.45-4.55(m，1H)，5.07(s，2H)，5.13(s，2H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25-7.40(m，5H)，7.85(d，J＝9.0Hz，2H)，8.49(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z529.1(H+)；HRMSC31H33N2O6(MH+)計(jì)算值529.2339。實(shí)測(cè)值529.2331。實(shí)施例157(2S)-2-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-戊二酸二乙酯用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由實(shí)施例151獲得)和L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽按照實(shí)施例154的方法制備獲得淡黃色樹膠標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(t，J＝7.1Hz，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，2.10-2.50(m，4H)，2.57(t，J＝6.1Hz，4H)，3.73(t，J＝6.1Hz，4H)，4.10-4.30(m，4H)，4.70-4.85(m，1H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，7.08(d，J＝8.9Hz，2H)，7.78(d，J＝8.9Hz，2H)；MS(ES)m/z405.3(MH+)。實(shí)施例1583-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-丙酸乙酯用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由實(shí)施例151獲得)和β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽按照實(shí)施例154的方法制備獲得淺黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，2.56(t，J＝6.1Hz，4H)，2.64(t，J＝5.7Hz，2H)，3.55-3.65(m，6H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，6.82(t，J＝5.7Hz，1H)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H)，7.70(d，J＝8.9Hz，2H)；MS(ES)m/z319.1(MH+)。實(shí)施例1593-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-丙酸芐酯用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由實(shí)施例151獲得)和β-丙氨酸芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽按照實(shí)施例154的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.42(t，J＝6.0Hz，4H)，2.63(t，J＝6.9Hz，2H)，3.40-3.50(m，2H)，3.71(t，J＝6.0Hz，4H)，5.10(s，2H)，6.74(d，J＝8.9Hz，2H)，7.30-7.40(m，5H)，7.73(d，J＝8.9Hz，2H)，8.29(t，J＝5.5Hz，1H)；MS(ES)m/z381.3(MH+)；HRMS C22H24N2O4(M+)計(jì)算值380.1737。實(shí)測(cè)值380.1755。實(shí)施例1601-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲?；鵠-吡咯烷-(2S)-2-羧酸甲酯用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由實(shí)施例151獲得)和L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽按照實(shí)施例154的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.70-1.95(m，4H)，2.20-2.40(m，1H)，2.41(t，J＝6.0Hz，4H)，3.32(s，3H)，3.69(t，J＝6.0Hz，4H)，4.35-4.50(m，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)；MS(ES)m/z331.2(MH+)；HRMS C18H22N2O4(M+)計(jì)算值330.1580。實(shí)測(cè)值330.1572。實(shí)施例161{[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲?；鵠氨基}醋酸乙酯用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由實(shí)施例151獲得)和甘氨酸乙酯鹽酸鹽按照實(shí)施例154的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，2.43(t，J＝6.1Hz，4H)，3.72(t，J＝6.1Hz，4H)，3.95(d，J＝5.8Hz，2H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，7.04(d，J＝8.9Hz，2H)，7.77(d，J＝8.9Hz，2H)，8.63(t，J＝5.8Hz，1H)；MS(ES)m/z305.2(MH+)；HRMS C18H22N2O4(M+)計(jì)算值304.1423。實(shí)測(cè)值304.1422。實(shí)施例162{[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲?；鵠氨基}醋酸甲酯用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由實(shí)施例151獲得)和甘氨酸甲酯鹽酸鹽按照實(shí)施例154的方法制備獲得樹膠標(biāo)題化合物；MS(ES)m/z291.3(MH+)。實(shí)施例1633-甲基-(2S)-2-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-丁酸乙酯用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由實(shí)施例151獲得)和L-纈氨酸乙酯鹽酸鹽按照實(shí)施例154的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，2.10-2.30(m，1H)，2.43(t，J＝6.0Hz，4H)，3.72(t，J＝6.0Hz，4H)，4.00-4.30(m，4H)，4.46(t，J＝5.1Hz，1H)，7.05(d，J＝8.9Hz，2H)，7.82(d，J＝8.9Hz，2H)，8.21(d，J＝7.9Hz，1H)；MS(ES)m/z347.3(MH+)；HRMS C19H26N2O4(M+)計(jì)算值346.1892。實(shí)測(cè)值346.1896。實(shí)施例164(2S)-2-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-3-苯基-丙酸甲酯用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由實(shí)施例151獲得)和L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽按照實(shí)施例154的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.41(t，J＝6.0Hz，4H)，3.05-3.20(m，2H)，3.71(t，J＝6.0Hz，4H)，4.55-4.65(m，1H)，6.97(d，J＝8.9Hz，2H)，7.10-7.45(m，5H)，7.73(d，J＝8.9Hz，2H)，8.52(d，J＝7.8Hz，1H)；MS(ES)m/z381.3(H+)；HRMS C22H25N2O4(MH+)計(jì)算值381.1809。實(shí)測(cè)值380.1807。實(shí)施例1654-甲基-(2S)-2-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-戊酸乙酯用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由實(shí)施例151獲得)和L-亮氨酸乙酯鹽酸鹽按照實(shí)施例154的方法制備獲得白色薄片標(biāo)題化合物；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.99(t，J＝6.2Hz，6H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，1.60-1.80(m，3H)，2.56(t，J＝6.0Hz，4H)，3.72(t，J＝6.0Hz，4H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，4.80-4.90(m，1H)，6.42(d，J＝8.2Hz，1H)，6.94(d，J＝7.0Hz，2H)，7.77(d，J＝7.0Hz，1H)；MS(ES)m/z361.3(MH+)；HRMS C20H28N2O4(M+)計(jì)算值360.2049。實(shí)測(cè)值360.2081。實(shí)施例1664-甲基-(2S)-2-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-戊酸甲酯用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由實(shí)施例151獲得)和L-亮氨酸甲酯鹽酸鹽按照實(shí)施例154的方法制備獲得樹膠標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(t，J＝6.2Hz，6H)，1.60-1.80(m，3H)，2.57(t，J＝6.1Hz，4H)，3.71(t，J＝6.1Hz，4H)，3.77(s，3H)，4.80-4.90(m，1H)，6.40(d，J＝8.2Hz，1H)，6.94(d，J＝7.0Hz，2H)，7.75(d，J＝7.0Hz，1H)；MS(ES)m/z347.4(MH+)；HRMS C19H26N2O4(M+)計(jì)算值346.1892。實(shí)測(cè)值346.1881。實(shí)施例1671-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-環(huán)丙烷羧酸甲酯用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由實(shí)施例151獲得)和1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯鹽酸鹽按照實(shí)施例154的方法制備獲得樹膠標(biāo)題化合物；MS(ES)m/z317.2(MH+)。實(shí)施例168(E)-3-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-丙烯酸乙酯溴化鋰(0.53g，6mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入膦?；姿崛阴?1.14g，5mmol)，接著加入三乙胺(0.51g，5mmol)。攪拌10分鐘后，加入4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯甲醛(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)(1.24g，5mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液，將上述混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。然后再加入膦酰基醋酸三乙酯(0.57g，2.5mmol)和三乙胺(0.25g，2.5mmol)并繼續(xù)攪拌3天。蒸發(fā)上述混合物，將殘余物與20mL水和5mL 1N鹽酸一起攪拌。過濾含水懸浮液，將沉淀用水洗滌并真空干燥獲得1.28g淡黃色固體；m.p.115-116℃；1H NMR(CDCl3)δ1.33(t，3H)，1.81(dd，4H)，3.47(dd，4H)，4.00(s，4H)，4.25(q，2H)，6.26(d，1H)，6.89(d，2H)，7.42(d，2H)，7.62(d，1H)；MS(ES)m/z318(MH+)。實(shí)施例169(E)-3-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-丙烯酸乙酯按照實(shí)施例151用0.63g(2mmol)3-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-丙烯酸乙酯(由實(shí)施例168獲得)制備獲得0.37g淡黃色固體；m.p.96-98℃；1H NMR(CDCl3)δ1.33(t，3H)，2.57(t，4H)，3.71(t，4H)，4.25(q，2H)，6.28(d，1H)，6.93(d，2H)，7.47(d，2H)，7.63(d，1H)；MS(ES)m/z274.3(MH+)。實(shí)施例170(E)-3-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-丙烯酸將0.52g(1.6mmol)3-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-丙烯酸乙酯(由實(shí)施例168獲得)的四氫呋喃(3mL)和乙醇(2mL)溶液用5mL 1N NaOH處理。在室溫下18小時(shí)后，將混合物用醋酸酸化。過濾所得懸浮液，將沉淀用水洗滌并真空干燥獲得0.47g淡黃色固體；m.p.221-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.67(dd，4H)，3.40(dd，4H)，3.91(s，4H)，6.26(d，1H)，6.96(d，2H)，7.47(d，1H)，7.50(d，2H)，12.10(bs，1H)；MS(ES)m/z290(MH+)。實(shí)施例171(E)-3-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-丙烯酸按照實(shí)施例151的方法用0.15g(0.5mmol)3-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-丙烯酸(由實(shí)施例170獲得)制備獲得0.11g黃色固體；m.p.215℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.42(t，4H)，3.71(t，4H)，6.28(d，1H)，7.01(d，2H)，7.50(d，1H)，7.55(d，2H)；MS(ES)m/z246.3(MH+)。實(shí)施例1724-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-N-(1S)-1-(羥甲基)-3-甲基丁基]-苯甲酰胺用4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酸(由實(shí)施例150獲得)(0.53g，2mmol)和(S)-亮氨醇(0.30g，2.5mmol)按照如實(shí)施例154所示的方法制備獲得0.53g白色固體標(biāo)題化合物；m.p.90-91℃；MS(ES)m/z363.3(MH+)；HRMS(ES)C20H31N2O4(MH+)計(jì)算值363.2278，實(shí)測(cè)值363.2275。實(shí)施例173N-[(1S)-1-(羥甲基)-3-甲基丁基]-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酰胺按照實(shí)施例151的方法用0.22g(0.6mmol)4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-N-[(1S)-1-(羥甲基)-3-甲基丁基]苯甲酰胺(由實(shí)施例172獲得)制備獲得0.15g淡黃色泡沫物；MS(ES)m/z319.3(MH+)；HRMS(ES)C18H27N2O3(MH+)計(jì)算值319.2016，實(shí)測(cè)值319.2016。實(shí)施例1744-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-N-[(3S)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷基]苯甲酰胺用4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酸(由實(shí)施例150獲得)(0.26g，1mmol)和L-α-氨基-ε-己內(nèi)酰胺(0.20g，1.5mmol)按照如實(shí)施例154所示的方法制備獲得0.31g白色固體標(biāo)題化合物；m.p.185-186℃；MS(ES)m/z374.3(MH+)；HRMS(EI)C20H27N3O4(M+)計(jì)算值373.2001，實(shí)測(cè)值373.1995。實(shí)施例175N-[(3S)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷基]-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酰胺按照實(shí)施例151的方法用0.26g(0.7mmol)4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-N-[(3S)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷基]苯甲酰胺(由實(shí)施例174獲得)制備獲得0.19g白色固體；m.p.177-179℃；MS(ES)m/z330.3(MH+)；HRMS(EI)C18H23N3O3(M+)計(jì)算值329.1740，實(shí)測(cè)值329.1721。實(shí)施例176N-丁基-N-(氰基甲基)-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰胺用4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酸(由實(shí)施例150獲得)(0.37g，1.4mmol)和(正丁基氨基)乙腈(0.48g，4.2mmol)按照實(shí)施例154所示的方法制備獲得0.52g琥珀樹膠標(biāo)題化合物；MS(ES)m/z358.3(MH+)；HRMS(ES)C20H28N3O3(MH+)計(jì)算值358.2125，實(shí)測(cè)值358.2120。實(shí)施例177N-丁基-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-N-(1H-四唑-5-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)苯甲酰胺N-丁基-N-(氰基甲基)-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯甲酰胺(由實(shí)施例176獲得)(0.36g，1mmol)的N，N’-二甲基-丙烯脲(3mL)溶液中加入疊氮化鈉(0.20g，3mmol)和三乙胺鹽酸鹽(0.21g，1.5mmol)。將上述混合物在120℃攪拌18小時(shí)。將其冷卻至室溫，用水(30mL)稀釋，用氯化鈉飽和。所得混合物用二氯甲烷萃取，再使其通過硅膠墊。將過濾墊首先用醋酸乙酯和含5％甲醇的醋酸乙酯洗脫，然后用含25％甲醇的二氯甲烷洗脫。從后一洗脫液蒸發(fā)溶劑，用二氯甲烷-乙醚研磨獲得0.33g乳白色固體；m.p.145-146℃；MS(ES)m/z401.3(MH+)；HRMS(ES)C20H29N6O3(MH+)計(jì)算值401.2296，實(shí)測(cè)值401.2291。實(shí)施例178N-丁基-4-(4-氧代-1-哌啶基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)苯甲酰胺按照實(shí)施例151的方法用0.27g(0.7mmol)N-丁基-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-N-(1H-四唑-5-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)苯甲酰胺(由實(shí)施例177獲得)制備獲得0.18g無色泡沫物；MS(ES)m/z357.4(MH+)；HRMS(ES)C18H25N6O2(MH+)計(jì)算值357.2034，實(shí)測(cè)值357.2034。實(shí)施例179N-{4-[4-[(2S)-2-羥基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基]-苯甲酸乙酯將1-(4-乙氧基羰基苯基)-4-哌啶酮(0.25g，1mmol)(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)和(S)-4-[2-羥基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(0.22g，1mmol)(US 5,786,356/1998)的100mL乙醇和0.5mL醋酸混合物在400mg 10％碳載鈀存在下于氫氣(5～20psi)中氫化過夜。然后將催化劑用短硅膠墊過濾除去。濃縮濾液，用薄層色譜法(12％甲醇/二氯甲烷)提純獲得白色固體標(biāo)題化合物(0.22g，48％)；mp＞170℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30-1.55(m，2H)，1.80-2.10(m，2H)，2.80-3.10(m，5H)，3.80-4.10(m，5H)，4.23(q，J＝7.0Hz，2H)，6.58(d，J＝7.8Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.4，7.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，2H)，7.77(d，J＝8.6Hz，2H)，10.60(s，1H)，10.75(s，1H)；MS(ES)m/z455.1(MH+)；HRMS C24H30N4O5(MH+)計(jì)算值454.2216。實(shí)測(cè)值454.2211。實(shí)施例180{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酸乙酯將1-(4-乙氧基羰基苯基)-4-哌啶酮(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)(0.29g，1.2mmol)和N-[5-(2-氨基-(1R)-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)(0.29g，1.2mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中混合，然后用三乙酰氧基硼氫化鈉(1.01g，4.7mmol)和醋酸(0.5mL)處理。在室溫下于氫氣氛中攪拌15小時(shí)，將混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液。收集形成的沉淀，用硅膠色譜法(甲醇/二氯甲烷)提純獲得白色固體標(biāo)題化合物(0.28g，50％)；mp＞95℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30-1.55(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.55-3.50(m，5H)，2.92(s，3H)，3.75-3.90(m，2H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.18(d，J＝1.9Hz，1H)，7.75(d，J＝8.9Hz，2H)；MS(ES)m/z478.0(MH+)；HRMSC23H32N3O6S(MH+)計(jì)算值478.2006。實(shí)測(cè)值478.2000。實(shí)施例181{4-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酸乙酯鹽酸鹽標(biāo)題化合物的游離堿用1-(4-乙氧基羰基苯基)-4-哌啶酮(Taylor，E.C.，Skotnicki，J.S.Synthesis，1981，606)和(1R)-2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙醇鹽酸鹽(由實(shí)施例1獲得)按照實(shí)施例180的方法制備獲得。加入氯化氫氣體獲得其白色固體鹽酸鹽；mp＞205℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.55-1.75(m，2H)，2.05-2.25(m，2H)，2.70-3.40(m，5H)，3.95-4.10(m，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，5.00-5.10(m，1H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，7.30-7.60(m，3H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，8.83(brs，1H)，9.50(brs，1H)；MS(ES)m/z402.9(MH+)；HRMS C22H28ClN2O3(MH+)計(jì)算值403.1783。實(shí)測(cè)值403.1780。實(shí)施例182(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-醋酸用[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-醋酸(由實(shí)施例149獲得)和N-[5-(2-氨基-(1R)-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例179的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；mp＞140℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.40(m，2H)，1.75-1.95(m，2H)，2.50-3.60(m，7H)，2.88(s，3H)，3.16(s，2H)，4.47(dd，J＝8.0，4.1Hz，1H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，2H)，6.95(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H)，7.16(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(ES)m/z464.1(MH+)；HRMS C22H28N3O6S(M-H)-計(jì)算值462.1704。實(shí)測(cè)值462.1696。實(shí)施例183(E)-3-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-9-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙烯酸乙酯用(E)-3-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-丙烯酸乙酯(由實(shí)施例169獲得)(0.27g，1.0mmol)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)(0.27g，1.1mmol)按照實(shí)施例180所示方法制備獲得0.40g黃色固體標(biāo)題化合物；m.p.103-106℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(t，3H)，1.20-1.45(m，2H)，1.75-1.95(m，2H)，2.55-2.95(m，5H)，2.92(t，3H)，3.67-3.85(m，2H)，4.14(q，2H)，4.46-4.50(m，1H)，6.34(d，1H)，6.96(d，1H)，6.79-7.05(m，3H)，7.05(d，1H)，7.17(d，1H)，7.56(d，2H)；MS(ES)m/z504.0(MH+)。實(shí)施例1843-(4-{4-[(R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙酸將(E)-3-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-丙烯酸(由實(shí)施例170獲得)(0.10g，0.40mmol)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲基-磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)(0.12g，0.48mmol)的甲醇(15mL)溶液用醋酸(0.03g，0.5mmol)和0.05g 10％ Pd/C處理。將混合物在25psi壓力下氫化24小時(shí)，然后用硅藻土過濾，蒸發(fā)。將殘余物用乙醚研磨獲得0.18g乳白色固體；m.p.130-133℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.46(m，2H)，1.84-1.95(m，2H)，2.37-2.50(m，4H)，2.60-2.78(m，4H)，2.92(s，3H)，3.53-3.62(m，3H)，4.46-4.55(m，1H)，6.85(d，2H)，6.92-7.10(m，4H)，7.18(dd，1H)；MS(ES)m/z478.3(MH+)。實(shí)施例185(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-芐氧基)-醋酸將[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-甲醇(由實(shí)施例148獲得)(3.49g，14mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液用60％氫化鈉的礦物油溶液(0.50，21mmol)處理，加熱溫和地回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，一次性加入碘代醋酸鈉鹽(2.91g，14mmol)。將所得混合物加熱溫和地再回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，反應(yīng)物中小心地加入水猝滅，然后其分配于水和二氯甲烷之間。水層用醋酸酸化，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物用濃鹽酸(150mL)在室溫下處理。在3小時(shí)后，將溶液用～28％氫氧化銨調(diào)節(jié)pH至4。水層用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮獲得樹膠物(0.95g)[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.55(t，J＝6.1Hz，4H)，3.61(t，J＝6.1Hz，4H)，4.10(s，2H)，4.56(s，2H)，6.95(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29(d，J＝8.6Hz，2H)；MS(ES)m/z264.3(MH+)]。將所得樹膠(0.39g)溶于甲醇(100mL)/醋酸(0.5mL)，并與N-[5-(2-氨基-(1R)-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)(0.25g，1mmol)混合。所得溶液在500mg 10％碳載鈀存在下于氫(5～20psi)中氫化4小時(shí)。然后將催化劑用短硅膠墊過濾除去。濃縮濾液，用硅膠色譜法(甲醇/二氯甲烷)提純獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；mp＞145℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.50(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.60-2.80(m，5H)，2.90(s，3H)，3.50-3.70(m，2H)，3.65(s，2H)，4.52(s，2H)，4.54(dd，J＝8.3，3.8Hz，1H)，6.75-6.90(m，3H)，7.00(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.02-7.20(m，3H)；MS(ES)m/z494.2(MH+)；HRMS C23H30N3O7S(-H)-計(jì)算值492.1810。實(shí)測(cè)值492.1804。實(shí)施例1864-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酸用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由實(shí)施例151獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例179的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；mp＞85℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.60-3.00(m，5H)，2.92(s，3H)，3.75-3.85(m，2H)，4.53(dd，J＝8.3，4.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，7.01(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.9Hz，2H)；MS(ES)m/z449.9(MH+)；HRMS C21H26N3O6S(M-H)-計(jì)算值448.1549。實(shí)測(cè)值448.1541。實(shí)施例1873-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙酸乙酯(E)-3-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰基-氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙烯酸乙酯(由實(shí)施例183獲得)(0.12g，0.25mmol)的乙醇(2mL)和四氫呋喃(1mL)溶液中加入甲酸銨(0.16g，2.5mmol)和0.03g 10％ Pd/C。將混合物攪拌回流18小時(shí)。冷卻至室溫后，將其用硅藻土過濾。蒸發(fā)溶劑，將殘余物用乙醚研磨獲得0.11g黃褐色固體；m.p.76-78℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，3H)，1.20-1.40(m，2H)，1.81-1.89(m，2H)，2.50-2.75(m，9H)，2.91(t，3H)，3.45-3.60(m，2H)，4.03(q，2H)，4.46-4.50(m，1H)，6.80-6.84(m，3H)，6.98-7.04(m，3H)，7.17(d，1H)；MS(ES)m/z506.0(MH+)。實(shí)施例1882-(4-{4-[2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-亞芐基)-丙二酸二乙酯用2-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亞芐基]-丙二酸二乙酯(由實(shí)施例153獲得)和N-[5-(-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例9獲得)按照實(shí)施例180的方法制備獲得淺黃色固體標(biāo)題化合物；mp＞80℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.75-1.95(m，2H)，2.50-3.50(m，7H)，2.92(s，3H)，3.75-3.90(m，2H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，4.31(q，J＝7.0Hz，2H)，4.47(dd，J＝8.0，4.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，2H)，7.52(s，1H)；MS(ES)m/z576.1(MH+)；HRMSC28H38N3O8S(MH+)計(jì)算值576.2374。實(shí)測(cè)值576.2375。實(shí)施例1892-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-亞芐基)-丙二酸單乙酯用2-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-亞芐基]-丙二酸二乙酯(由實(shí)施例153獲得)和N-[5-(-2-氨基-(1R)-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例180的方法獲得淺黃色固體2-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-亞芐基)-丙二酸二乙酯；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.75-1.95(m，2H)，2.50-3.50(m，7H)，2.90(s，3H)，3.75-3.90(m，2H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，4.29(q，J＝7.0Hz，2H)，4.47(dd，J＝8.0，4.2Hz，1H)，6.84(d，J＝8.2Hz，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，2H)，7.52(s，1H)；MS(ES)m/z576.0(MH+)；HRMSC28H38N3O8S(MH+)計(jì)算值576.2374。實(shí)測(cè)值576.2373。
用氫氧化鈉水解上述二乙酯制備獲得淺灰色固體標(biāo)題化合物；mp＞170℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，1.40-1.60(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.93(s，3H)，2.70-4.00(m，7H)，4.65-4.75(m，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.9Hz，2H)，7.07(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.15-7.30(m，4H)；MS(ES)m/z547.9(MH+)；HRMS C26H34N3O8S(MH+)計(jì)算值548.2061。實(shí)測(cè)值548.2057。實(shí)施例1904-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺用4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰胺(由實(shí)施例147獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例180的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；mp＞75℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.2-1.40(m，2H)，1.70-1.90(m，2H)，2.55-2.95(m，5H)，2.97(s，3H)，3.70-3.85(m，2H)，4.48(dd，J＝8.0，4.3Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，6.99(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67(brs，2H)，7.72(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z448.9(MH+)；HRMSC21H29N4O5S(H+)計(jì)算值449.1853。實(shí)測(cè)值449.1853。實(shí)施例191N-芐氧基-4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺用N-芐氧基-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰胺(由實(shí)施例155獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例180的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；mp＞70℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.2-1.40(m，2H)，1.70-1.90(m，2H)，2.50-2.95(m，5H)，2.92(s，3H)，3.70-3.85(m，2H)，4.47(dd，J＝8.0，4.2Hz，1H)，4.89(s，2H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30-7.50(m，5H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z555.3(MH+)；HRMSC28H35N4O6S(MH+)計(jì)算值555.2272。實(shí)測(cè)值555.2260。實(shí)施例192(2S)-2-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?-氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯甲?；?氨基]戊二酸二乙酯用(2S)-2-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-戊二酸二乙酯(由實(shí)施例157獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例180的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；mp＞75℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.18(t，J＝7.1Hz，3H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.20-1.45(m，2H)，1.80-2.10(m，4H)，2.41(t，J＝7.4Hz，2H)，2.50-2.95(m，5H)，2.93(s，3H)，3.75-3.85(m，2H)，4.05(q，J＝7.1Hz，2H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，4.35-4.45(m，1H)，4.45-4.55(m，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.9Hz，2H)，7.01(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.9Hz，2H)，8.38(d，J＝7.5Hz，1H)；MS(ES)m/z635.1(MH+)；HRMSC30H43N4O9S(MH+)計(jì)算值635.2745。實(shí)測(cè)值635.2735。實(shí)施例1933-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲?；?氨基]丙酸乙酯用3-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-丙酸乙酯(由實(shí)施例158獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例179的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；mp＞95℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，1.40-1.60(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，2.54(t，J＝7.0Hz，2H)，2.70-2.95(m，5H)，2.94(s，3H)，3.35-3.50(m，2H)，3.80-3.95(m，2H)，4.05(q，J＝7.1Hz，2H)，4.65-4.75(m，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H)，7.05(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.22(d，J＝1.9Hz，1H)，7.69(d，J＝8.9Hz，2H)，8.26(t，J＝5.2Hz，1H)；MS(ES)m/z549.2(MH+)；HRMS C26H37N4O7S(H+)計(jì)算值549.2377。實(shí)測(cè)值549.2369。實(shí)施例194(2S)-2-[(4-{4-((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲?；?氨基]戊二酸用(2S)-2-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-戊二酸二芐酯(由實(shí)施例156獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例179的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；mp＞230℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.60(m，2H)，1.90-2.10(m，4H)，2.31(t，J＝7.5Hz，2H)，2.65-3.20(m，7H)，3.00(s，3H)，3.85-4.00(m，2H)，4.25-4.35(m，1H)，4.65-4.80(m，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.25(d，J＝1.8Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，8.14(d，J＝7.2Hz，1H)；MS(ES)m/z579.1(MH+)；HRMS C26H35N4O9S(MH+)計(jì)算值579.1973。實(shí)測(cè)值579.1955。實(shí)施例195N-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲?；?-β-丙氨酸用3-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-丙酸芐酯(由實(shí)施例159獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例179的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；mp＞170℃(分解)；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.45(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.43(t，J＝7.0Hz，2H)，2.60-2.90(m，5H)，2.90(s，3H)，3.00-3.40(m，2H)，3.70-3.85(m，2H)，4.50(dd，J＝8.0，4.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，7.01(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.18(d，J＝1.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.9Hz，2H)，8.26(t，J＝5.2Hz，1H)；MS(ES)m/z521.2(MH+)；HRMS C24H33N4O7S(MH+)計(jì)算值521.2064。實(shí)測(cè)值521.2056。實(shí)施例196[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲?；?氨基]醋酸乙酯用{[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲?；鵠氨基}醋酸乙酯(由實(shí)施例161獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例180的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；mp＞140℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，1.20-1.35(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.50-2.90(m，5H)，2.90(s，3H)，3.70-3.85(m，2H)，3.93(d，J＝5.8Hz，2H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，4.47(dd，J＝7.9，4.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90-7.00(m，3H)，7.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，8.58(t，J＝5.8Hz，1H)；MS(ES)m/z535.2(MH+)；HRMS C26H37N4O7S(MH+)計(jì)算值535.2221。實(shí)測(cè)值535.2216。實(shí)施例197[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲?；?氨基]醋酸用[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲酰基)氨基]醋酸乙酯(由實(shí)施例196獲得)在氫氧化鈉存在下水解制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；mp＞85℃(分解)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.55-2.90(m，5H)，2.80(s，3H)，3.49(d，J＝4.5Hz，2H)，3.70-3.80(m，2H)，4.43(dd，J＝7.9，4.4Hz，1H)，6.70(d，J＝7.4Hz，1H)，6.81(dd，J＝7.4，2.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，7.12(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(t，J＝4.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.9Hz，2H)；MS(ES)m/z507.2(MH+)；HRMS C23H31N4O7S(MH+)計(jì)算值507.1908。實(shí)測(cè)值507.1912。實(shí)施例198(2S)-2-(4-{4-(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-4-甲基-戊酸乙酯用4-甲基-2-[(2S)-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-戊酸乙酯(由實(shí)施例165獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例180的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；mp＞85℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(d，J＝6.3Hz，3H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)，1.20-1.40(m，2H)，1.45-1.95(m，5H)，2.55-2.92(m，5H)，2.92(s，3H)，3.70-3.85(m，2h)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，4.40-4.55(m，2H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.9Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.9Hz，2H)，8.33(d，J＝7.7Hz，1H)；MS(ES)m/z591.3(MH+)；HRMS C29H43N4O7S(MH+)計(jì)算值591.2847。實(shí)測(cè)值591.2840。實(shí)施例199(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-4-甲基-戊酸用2-(4-{4-[2-羥基-2-(4-羥基-3-甲基-磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-4-甲基-戊酸乙酯(由實(shí)施例198獲得)在氫氧化鈉存在下水解制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；mp＞177℃(分解)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.87(d，J＝6.3Hz，3H)，0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，1.35-1.75(m，5H)，1.90-2.00(m，2H)，2.60-2.90(m，5H)，2.94(s，3H)，3.65-3.80(m，2H)，4.25-4.35(m，1H)，4.60-4.65(m，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90(d，J＝8.9Hz，2H)，7.05(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.21(d，J＝1.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.9Hz，2H)，7.98(d，J＝7.7Hz，1H)；MS(ES)m/z561.3(M-H)-；HRMS C27H37N4O7S(M-H)-計(jì)算值561.2377。實(shí)測(cè)值561.2381。實(shí)施例2001-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1基}-苯甲?；?-吡咯烷-(2S)-2-羧酸甲酯用1-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲?；鵠-吡咯烷-(2S)-2-羧酸甲酯(由實(shí)施例160獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例180的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；mp＞80℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.75-1.95(m，4H)，2.15-2.30(m，2H)，2.50-2.90(m，5H)，2.90(s，3H)，3.55-3.80(m，7H)，4.40-4.55(m，2H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)；MS(ES)m/z561.3(MH+)；HRMS C27H37N4O7S(MH+)計(jì)算值561.2377。實(shí)測(cè)值561.2369。實(shí)施例2011-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲?；?-吡咯烷-(2S)-2-羧酸用1-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲?；?-吡咯烷-(2S)-2-羧酸甲酯(由實(shí)施例200獲得)在氫氧化鈉存在下水解制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；mp＞220℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.75-1.95(m，4H)，2.50-2.90(m，7H)，2.62(s，3H)，3.50-4.00(m，5H)，4.35-4.45(m，1H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1H)，6.79(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90(dd，J＝8.2Hz，1H)，7.06(d，J＝1.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)；MS(ES)m/z545.6(M-H)-；HRMS C26H33N4O7S(M-H)-計(jì)算值545.2075。實(shí)測(cè)值545.2064。實(shí)施例202(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酸乙酯用3-甲基-(2S)-2-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-丁酸乙酯(由實(shí)施例163獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例180的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；mp＞85℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，1.20-1.40(m，2H)，1.75-1.95(m，2H)，2.05-2.20(m，1H)，2.55-2.90(m，5H)，2.90(s，3H)，3.70-3.85(m，2H)，4.00-4.20(m，2H)，4.22(t，J＝7.7Hz，1H)，4.48(dd，J＝8.0，4.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，8.17(d，J＝7.9Hz，1H)；MS(ES)m/z577.2(MH+)；HRMS C29H43N4O7S(MH+)計(jì)算值577.2690。實(shí)測(cè)值577.2682。實(shí)施例203(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酸用(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酸乙酯(由實(shí)施例202獲得)在氫氧化鈉存在下水解制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；mp＞135℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90(d，J＝2.3Hz，3H)，0.92(d，J＝2.3Hz，3H)，1.45-1.55(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.05-2.20(m，1H)，2.60-2.94(m，5H)，2.94(s，3H)，3.70-3.85(m，2H)，4.11(t，J＝6.0Hz，1H)，4.65-4.75(m，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.9Hz，2H)，7.06(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.22(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65-7.75(m，3H)；MS(ES)m/z549.3(MH+)；HRMS C26H35N4O7S(M-H)-計(jì)算值547.2231。實(shí)測(cè)值547.2229。實(shí)施例204(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸甲酯用(2S)-2-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-3-苯基-丙酸甲酯(由實(shí)施例164獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例180的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；mp＞98℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.05-2.90(m，5H)，2.91(s，3H)，3.00-3.20(m，2H)，3.70-3.80(m，2H)，4.47(dd，J＝8.0，4.3Hz，1H)，4.50-4.65(m，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.10-7.30(m，6H)，7.67(d，J＝8.9Hz，2H)，8.47(d，J＝7.8Hz，1H)；MS(ES)m/z611.2(MH+)；HRMSC31H39N4O7S(MH+)計(jì)算值611.2534。實(shí)測(cè)值611.2525。實(shí)施例205(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸用(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸甲酯(由實(shí)施例204獲得)在氫氧化鈉存在下水解制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；mp＞160℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.50(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.50-3.50(m，7H)，2.95(s，3H)，3.69-3.75(m，2H)，4.30-4.45(m，2H)，4.70-4.75(m，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05-7.30(m，7H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.93(br d，J＝6.6Hz，1H)；MS(ES)m/z597.1(MH+)；HRMS C30H35N4O7S(M-H)-計(jì)算值595.2231。實(shí)測(cè)值595.2232。實(shí)施例2061-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-哌啶基}苯甲?；?氨基]環(huán)丙烷-羧酸甲酯用1-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲?；?氨基]環(huán)丙烷羧基甲酯(由實(shí)施例167獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例180的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；mp＞110℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.40(m，6H)，1.75-1.90(m，2H)，2.55-2.91(m，5H)，2.91(s，3H)，3.58(s，3H)，3.69-3.80(m，2H)，4.47(dd，J＝7.9，4.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8.9Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.9Hz，1H)，8.72(s，1H)；MS(ES)m/z547.1(MH+)；HRMS C26H35N4O7S(MH+)計(jì)算值547.2221。實(shí)測(cè)值547.2218。實(shí)施例207[丁基-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲?；?-氨基]-醋酸乙酯將4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(由實(shí)施例151獲得)(0.30g，1.37mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.53，2.74mmol)和N-丁基甘氨酸乙酯(0.44g，2.7mmol)的混合物在二氯甲烷(70mL)中攪拌。滴加N-甲基嗎啉(0.28g，2.74mol)，將混合物攪拌過夜。然后將混合物用0.05N鹽酸和水洗滌。所得溶液用硫酸鎂干燥，濃縮獲得樹膠。將該樹膠溶于二甲基甲酰胺(15mL)，然后用N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(0.25g，1mmol)(由實(shí)施例10獲得)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.85g，4mmol)和醋酸(0.3mL)處理。在室溫下于氮?dú)夥罩袛嚢?小時(shí)后，將混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液。水層用正丁醇萃取，濃縮的樹膠用硅膠色譜法(甲醇/二氯甲烷)提純獲得白色固體標(biāo)題化合物；mp＞60℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.70-1.60(m，12H)，1.75-1.95(m，2H)，2.50-3.50(m，7H)，2.91(s，3H)，3.60-3.75(m，2H)，4.00-4.15(m，4H)，4.47(dd，J＝8.0，4.3Hz，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90-7.00(m，3H)，7.05-7.25(m，3h)；MS(ES)m/z591.3(MH+)；HRMS C29H43N4O7S(MH+)計(jì)算值591.2847。實(shí)測(cè)值591.2840。實(shí)施例208[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲酰基)氨基]醋酸甲酯用{[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲?；鵠氨基}-醋酸甲酯(由實(shí)施例162獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例180的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；mp＞75℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.35(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.50-2.90(m，5H)，2.91(s，3H)，3.63(s，3H)，3.70-3.85(m，2H)，3.95(d，J＝5.7Hz，2H)，4.49(dd，J＝8.0，4.3Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.9Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.9Hz，2H)，8.60(t，J＝5.8Hz，1H)；MS(ES)m/z521.3(MH+)；HRMS C25H37N4O7S(M+)計(jì)算值520.2064。實(shí)測(cè)值520.2054。實(shí)施例209(2S)-2-(4-{4-[2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-4-甲基-戊酸甲酯用4-甲基-2-[(2S)-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-戊酸甲酯(由實(shí)施例166獲得)和N-[5-[((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例180的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；mp＞90℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(d，J＝6.4Hz，3H)，0.92(d，J＝6.4Hz，3H)，1.20-1.40(m，2H)，1.50-1.95(m，5H)，2.55-2.92(m，5H)，2.91(s，3H)，3.62(s，3H)，3.70-3.85(m，2H)，4.40-4.55(m，2H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，6.93(d，J＝8.9Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.2，2.0Hz，2H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.9Hz，2H)，8.34(d，J＝7.7Hz，1H)；MS(ES)m/z577.3(MH+)；HRMS C28H41N4O7S(MH+)計(jì)算值577.2690。實(shí)測(cè)值577.2682。實(shí)施例210(2E)-3-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙烯酸將(E)-3-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲基-磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙烯酸乙酯(由實(shí)施例183獲得)0.10g(0.2mmol)的乙醇(3mL)溶液用3mL 1N NaOH處理。在室溫下18小時(shí)后，將混合物用醋酸酸化。過濾所得懸浮液，將沉淀用水洗滌，真空干燥獲得0.09g黃褐色固體；m.p.220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.57-2.95(m，5H)，2.92(t，3H)，3.74-3.82(m，2H)，4.48-4.52(m，1H)，6.22(s，1H)，6.27(s，1H)，6.81-7.03(m，4H)，7.18(d，1H)，7.42-7.49(m，3H)；MS(ES)m/z476.0(MH+)。實(shí)施例2114-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}-N-[(1S)-1-(羥甲基)-3-甲基丁基]苯甲酰胺用N-[(1S)-1-(羥甲基)-3-甲基丁基]-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酰胺(由實(shí)施例173獲得)(0.13g，0.4mmol)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(0.12g，0.48mmol)(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例180所示方法制備獲得0.16g乳白色固體標(biāo)題化合物；m.p.120-122℃；MS(ES)m/z549.3(MH+)；HRMS(ES)C27H41N4O6S(MH+)計(jì)算值549.2741，實(shí)測(cè)值549.2735。實(shí)施例2124-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-磺?；鶀-氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}-N-[(3S)-2-I]乙基)氨基]-1-哌啶基}-N-[(3S)-2-氧代-氮雜環(huán)庚烷基苯甲酰胺用N-[(3S)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷基]-4-(4-氧代-1-哌啶基)-苯甲酰胺(由實(shí)施例175獲得)(0.13g，0.4mmol)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)(0.12g，0.48mmol)按照實(shí)施例180所示方法制備獲得0.20g乳白色固體標(biāo)題化合物；m.p.135-137℃；MS(ES)m/z560.2(MH+)；HRMS(ES)C27H38N5O6S(MH+)計(jì)算值560.2537，實(shí)測(cè)值560.2531。實(shí)施例213N-丁基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}-N-(1H-四唑-5-基甲基)苯甲酰胺用N-丁基-4-(4-氧代-1-哌啶基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)苯甲酰胺(由實(shí)施例178獲得)(0.14g，0.4mmol)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)(0.12g，0.48mmol)按照實(shí)施例180所示方法制備獲得0.22g乳白色固體標(biāo)題化合物；m.p.168-170℃；MS(ES)m/z587.5(MH+)；HRMS(ES)C27H39N8O5S(MH+)計(jì)算值587.2759，實(shí)測(cè)值587.2751。實(shí)施例2144-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯胺將8-(4-硝基-苯基)-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(Synthesis，606，1981)(3.5g，13.3mmol)和10％ Pd/C(0.5g)的100mL乙醇/二氯甲烷(2∶1)混合物在30psi氫壓力下振搖1小時(shí)。然后將催化劑用短硅膠墊過濾除去，獲得灰色固體標(biāo)題化合物(2.8g，90％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85-2.00(m，4H)，3.00-3.10(m，4H)，3.93(s，4H)，6.60(d，J＝6.0Hz，2H)，6.80(d，J＝6.0Hz，2H)；MS(ES)m/z235.2(MH+)；HRMS C13H18N2O2計(jì)算值234.1380。實(shí)測(cè)值234.1371。實(shí)施例215N-{4-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯胺(由實(shí)施例214獲得)(2.8g，11.9mol)的1，4-二噁烷(150mL)和三乙胺(7mL)溶液在室溫?cái)嚢柘录尤隢-乙酰基磺胺酰氯(3.5g，15mmol)的75mL 1，4-二噁烷溶液。將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于二氯甲烷，用稀鹽酸洗滌。收集水層中的白色固體并干燥獲得白色固體標(biāo)題化合物(2.5g，43％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.92(brs，4H)，2.06(s，3H)，3.68(brs，4H)，3.93(s，4H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(brs，2H)，7.68(d，J＝9.0Hz，2H)，7.71(d，J＝9.0Hz，2H)，10.249(brs，1H)，10.38(s，1H)；MS(ES)m/z432.3(MH+)；HRMS C21H25N3O5S(M+)計(jì)算值431.1515。實(shí)測(cè)值431.1530。實(shí)施例216N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺將N-{4-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由實(shí)施例215獲得)(2.2g，5.1mmol)在0℃用濃鹽酸(50mL)處理，然后加溫至室溫。在30分鐘后，滴加～20mL 5N NaOH，通過過濾收集沉淀，用五氧化二磷干燥獲得白色固體標(biāo)題化合物(1.2g)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.06(s，3H)，2.43(t，J＝5.8Hz，4H)，3.53(t，J＝5.8Hz，4H)，6.85-7.05(m，4H)，7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.71(d，J＝9.0Hz，2H)，9.81(s，1H)，10.35(s，1H)；MS(ES)m/z388.3(MH+)；HRMS C19H21N3O4S(M+)計(jì)算值387.1253。實(shí)測(cè)值387.1272。實(shí)施例217N-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4 5]癸-8-基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺用4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯胺(由實(shí)施例214獲得)和4-甲氧基苯磺酰氯按照實(shí)施例215的方法制備獲得結(jié)晶固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.65(t，J＝5.6Hz，4H)，3.15(t，J＝5.6Hz，4H)，3.79(s，3H)，3.88(s，4H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，9.63(s，1H)；MS(ES)m/z405.3(MH+)；HRMS C20H24N2O5S(M+)計(jì)算值404.1406。實(shí)測(cè)值404.1402。C20H24N2O5S計(jì)算值C，59.39；H，5.98；N，6.93。實(shí)測(cè)值C，59.48；H，6.03；N，6.85。實(shí)施例2184-甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]苯磺酰胺用N-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺(由實(shí)施例217獲得)按照實(shí)施例216的方法制備獲得灰色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.37(t，J＝6.0Hz，4H)，3.50(t，J＝6.0Hz，4H)，3.79(s，3H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，9.66(s，1H)；MS(ES)m/z361.2(MH+)；HRMS C18H20N2O4S(M+)計(jì)算值360.1144。實(shí)測(cè)值360.1146。實(shí)施例2198-(2-硝基-苯基)-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷將2-氟硝基苯(10g，70.9mmol)和1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]-癸烷(10g，69.8mmol)的吡啶(70mL)溶液在70℃加熱1天，用水稀釋，用醋酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓除去溶劑獲得紅色油狀標(biāo)題化合物(15g)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.88(t，J＝5.6Hz，4H)，3.16(t，J＝5.6Hz，4H)，4.00(s，4H)，7.03(dd，J＝8.2，8.2Hz，2H)，7.17(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(ddd，J＝8.2，8.2，1.7Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)；MS(ES)m/z265.1(MH+)；HRMS C13H17N2O4(MH+)計(jì)算值265.1188。實(shí)測(cè)值265.1164。實(shí)施例2202-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯胺鹽酸鹽將8-(2-硝基-苯基)-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[5.5]癸烷(由實(shí)施例219獲得)(14.1g，15.9mmol)和10％ Pd/C(1g)的100mL乙醇混合物在30psi氫氣壓力下振搖2小時(shí)。然后將催化劑用短硅膠墊過濾除去。加入氯化氫(1.0M乙醚溶液)，過濾收集形成的固體獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85-2.00(m，4H)，3.00-3.40(m，4H)，3.93(s，4H)，7.12-7.28(m，2H)，7.28-7.55(m，2H)；MS(ES)m/z235.2(MH+)；HRMS C13H19N2O2(MH+)計(jì)算值235.1447。實(shí)測(cè)值235.1451。實(shí)施例221N-{4-[2-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺用2-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯胺鹽酸鹽(由實(shí)施例220獲得)和N-乙酰基磺胺酰氯按照實(shí)施例215的方法制備獲得結(jié)晶固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.73(t，J＝5.4Hz，4H)，2.73(t，J＝5.4Hz，4H)，3.33(s，4H)，3.89(s，3H)，7.00-7.10(m，2H)，7.10-7.20(m，1H)，7.30-7.40(m，1H)，7.67(d，J＝9.3Hz，2H)，7.71(d，J＝9.3Hz，2H)，8.79(s，1H)，10.29(s，1H)；MS(ES)m/z432.2(MH+)；HRMS C21H26N3O5S(MH+)計(jì)算值432.1593。實(shí)測(cè)值432.1597。C21H25N3O5S計(jì)算值C，58.45；H，5.84；N，9.74。實(shí)測(cè)值C，58.41；H，5.83；N，9.72。實(shí)施例222N-{-[2-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺用N-{4-[2-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由實(shí)施例221獲得)按照實(shí)施例216的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.05(s，3H)，2.43(t，J＝5.9Hz，4H)，2.77(t，J＝5.9Hz，4H)，7.00-7.20(m，3H)，7.35-7.45(m，1H)，7.64(d，J＝6.9Hz，2H)，7.71(d，J＝6.9Hz，2H)，9.10(s，1H)，10.30(s，1H)；MS(ES)m/z388.3(MH+)；HRMS C19H22N3O4S(MH+)計(jì)算值388.1331。實(shí)測(cè)值388.1341。實(shí)施例223N-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-4-(3-己基-脲基)-苯磺酰胺用4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯胺(由實(shí)施例214獲得)和4-(3-己基-脲基)苯磺酰氯(US 5,561,142/1996)按照實(shí)施例215的方法制備獲得白色薄片標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，J＝6.5Hz，3H)，1.20-1.50(m，8H)，1.65(t，J＝5.7Hz，4H)，3.00-3.10(m，2H)，3.14(t，J＝5.7Hz，4H)，3.88(s，4H)，6.28(t，J＝5.6Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，7.45(d，J＝9.1Hz，2H)，7.51(d，J＝9.1Hz，2H)，8.82(s，1H)；MS(ES)m/z517.2(MH+)；HRMS C26H37N4O5S(MH+)計(jì)算值517.2485。實(shí)測(cè)值517.2377。C26H36N4O5S計(jì)算值C，60.44；H，7.02；N，10.84。實(shí)測(cè)值C，60.29；H，6.95；N，10.91。實(shí)施例2241-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮鹽酸鹽將1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-酮(Synthesis 1981，606)(4.0g，18mmol)和500mg 10％ Pd/C的75mL二氯甲烷混合物在H2氣中(5-10psi)氫化1小時(shí)。然后將催化劑用短硅膠墊過濾除去。濾液用氯化氫氣體處理，收集沉淀獲得2g黃褐色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.44(t，J＝6.0Hz，4H)，3.65(t，J＝6.0Hz，4H)，7.14(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z190.9(MH+)；HRMSC11H15N2O(MH+)計(jì)算值190.1106。實(shí)測(cè)值190.1096。實(shí)施例2254-(3-己基-脲基)-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]苯磺酰胺方法A用N-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-苯基]-4-(3-己基-脲基)-苯磺酰胺(由實(shí)施例223獲得)按照實(shí)施例216的方法制備獲得灰色固體標(biāo)題化合物。
方法B1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮鹽酸鹽(由實(shí)施例224獲得)(3.95g，15mmol)的250mL二噁烷溶液在攪拌下加入13.7mL三乙胺，接著加入4-(3-己基脲基)苯磺酰氯(US 5,561,142/1996)(6.36g，20mmol)。在攪拌1天后，濃縮混合物，殘余物用硅膠色譜法(0-10％甲醇/二氯甲烷)處理獲得3.0g標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(t，J＝7.0Hz，3H)，1.20-1.60(m，8H)，2.45-2.60(m，4H)，3.20-3.75(m，2H)，3.50-3.60(m，4H)，4.90(brs，1H)，6.50(brs，1H)，6.82(d，J＝8.5Hz，2H)，6.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)；MS(ES)m/z473.5(MH+)；HRMSC24H25N4O4S(MH+)計(jì)算值473.2233。實(shí)測(cè)值473.2220。實(shí)施例2264-[4-(3-環(huán)戊基-丙基)-5-氧代-4，5-二氫-四唑-1-基]-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺用1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮(由實(shí)施例224獲得)和4-[(3-環(huán)戊基-丙基)-5-氧代-4，5-二氫-四唑-1-基]-苯基磺酰氯(US 5,561,142/1996)按照實(shí)施例225方法B制備獲得淺黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90-1.80(m，17H)，2.36(t，J＝6.0Hz，2H)，3.49(t，J＝6.0Hz，2H)，3.96(t，J＝7.0Hz，2H)，6.86(d，J＝6.7Hz，2H)，6.94(d，J＝6.7Hz，2H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，8.06(d，J＝8.8Hz，2H)，9.92(s，1H)；MS(ES)m/z525.1(MH+)；HRMS C26H32N6O4S(M+)計(jì)算值524.2205。實(shí)測(cè)值524.2193。C26H32N6O4S計(jì)算值C，59.52；H，6.15；N，16.02。實(shí)測(cè)值C，59.50；H，6.28；N，15.81。實(shí)施例2275-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺用5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰氯和1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮(由實(shí)施例224獲得)按照實(shí)施例225的方法B制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.37(t，J＝6.0Hz，4H)，3.52(t，J＝6.0Hz，4H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.39(dd，J＝4.2，1.5Hz，1H)，7.42(d，J＝2.1Hz，1H)，7.76(d，J＝2.1Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，8.53(d，J＝4.2Hz，1H)，10.05(s，1H)；MS(ES)m/z413.9(MH+)；HRMS C20H19N3O3S2(M+)計(jì)算值413.0867。實(shí)測(cè)值413.0877。實(shí)施例228丁烷-1-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺用1-丁烷磺酰氯和1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮鹽酸鹽(由實(shí)施例224獲得)按照實(shí)施例225方法B制備獲得結(jié)晶固體標(biāo)題化合物；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83(t，J＝7.3Hz，3H)，1.25-1.40(m，2H)，1.55-1.70(m，2H)，2.40(t，J＝5.9Hz，4H)，2.94(t，J＝7.6Hz，2H)，3.54(t，J＝5.9Hz，4H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，9.34(s，1H)；MS(ES)m/z311.0(MH+)；HRMS C15H22N2O2S(M+)計(jì)算值310.1351。實(shí)測(cè)值310.1375。C15H22N2O2S計(jì)算值C，58.04；H，7.14；N，9.02。實(shí)測(cè)值C，57.78；H，6.95；N，8.83。實(shí)施例2295-(5-三氟甲基-吡啶-2-磺?；?噻吩-2-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺用5-(5-三氟甲基-吡啶-2-磺?；?-噻吩-2-磺酰氯和1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮(由實(shí)施例224獲得)按照實(shí)施例225方法B制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.37(t，J＝4.5Hz，4H)，3.52(t，J＝4.5Hz，4H)，6.90-7.10(m，4H)，7.90(d，J＝1.2Hz，1H)，8.41(d，J＝6.3Hz，1H)，8.50(d，J＝1.2Hz，1H)，8.62(dd，J＝6.3，1.5Hz，1H)，9.23(s，1H)，9.89(s，1H)；MS(ES)m/z545.9(MH+)；HRMSC21H19F3N3O5S3(MH+)計(jì)算值546.0439。實(shí)測(cè)值546.0466。C21H18F3N3O5S3計(jì)算值C，46.23；H，3.33；N，7.70。實(shí)測(cè)值C，46.46；H，3.39；N，7.35。實(shí)施例230辛烷-1-磺酸[4-(4-氧代-1-哌啶基)-苯基]-酰胺用1-辛烷磺酰氯和1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮鹽酸鹽(由實(shí)施例224獲得)按照實(shí)施例225方法B制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.84(t，J＝5.4Hz，3H)，1.15-1.40(m，10H)，1.60-1.75(m，2H)，2.40(t，J＝4.5Hz，4H)，2.94(t，J＝5.7Hz，2H)，3.54(t，J＝4.5Hz，4H)，6.99(d，J＝6.9Hz，2H)，7.09(d，J＝6.9Hz，2H)，9.31(s，1 H)；MS(ES)m/z367.0(MH+)；HRMS C19H30N2O2S(M+)計(jì)算值366.1977。實(shí)測(cè)值366.1969。C19H30N2O2S計(jì)算值C，62.26；H，8.25；N，7.64。實(shí)測(cè)值C，62.40；H，7.98；N，7.59。實(shí)施例2314-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺用4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)苯磺酰氯(J.Med.Chem.1992，35，1853)和1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮鹽酸鹽(由實(shí)施例224獲得)按照實(shí)施例225方法B制備獲得淺黃色固體標(biāo)題化合物；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.37(t，J＝6.0Hz，4H)，3.10-3.60(m，2H)，3.44(t，J＝6.0Hz，4H)，4.95(dd，J＝12.3，6.0Hz，1H)，6.80-7.00(m，4H)，7.27(d，J＝8.1Hz，2H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，9.77(brs，1H)，12.09(brs，1H)；MS(ES)m/z459.9(MH+)；HRMS C21H21N3O5S2(M+)計(jì)算值459.0923。實(shí)測(cè)值459.0930。實(shí)施例232{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯氧基}-醋酸甲酯用(4-氯磺?；?苯氧基)-醋酸甲酯(Chem.Pharm.Bull.1995，43，1132)和1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮鹽酸鹽(由實(shí)施例224獲得)按照實(shí)施例225方法B制備獲得灰色固體標(biāo)題化合物；MS(ES)m/z418.9(MH+)；HRMS C20H23N2O6S(MH+)計(jì)算值419.1271。實(shí)測(cè)值419.1271。實(shí)施例2334-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸用4-(氯磺酰基)苯甲酸和1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮鹽酸鹽(由實(shí)施例224獲得)按照實(shí)施例225方法B制備獲得淺灰色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.36(t，J＝6.0Hz，4H)，3.49(t，J＝6.0Hz，4H)，6.87(d，J＝9.3Hz，2H)，6.91(d，J＝9.3Hz，2H)，7.77(d，J＝8.1Hz，2H)，8.04(d，J＝8.1Hz，2H)，9.97(s，1H)，13.10(brs，1H)；MS(ES)m/z374.9(MH+)；HRMS C18H19N2O5S(MH+)計(jì)算值375.1009。實(shí)測(cè)值375.1009。實(shí)施例2343-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-噻吩-2-羧酸甲酯用2-(甲氧基羰基)噻吩-3-磺酰氯和1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮鹽酸鹽(由實(shí)施例224獲得)按照實(shí)施例225方法B制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.37(t，J＝6.0Hz，4H)，3.50(t，J＝6.0Hz，4H)，3.89(s，3H)，6.90(d，J＝9.1Hz，2H)，6.96(d，J＝9.1Hz，2H)，7.33(d，J＝6.9Hz，1H)，7.90(d，J＝6.9Hz，1H)，9.50(s，1H)；MS(ES)m/z395.0(MH+)；HRMS C17H19N2O5S2(MH+)計(jì)算值395.0736。實(shí)測(cè)值395.0721。實(shí)施例2354-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰-苯甲酸乙酯4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸(由實(shí)施例234獲得)(1.4g，3.74mmol)的50mL乙醇溶液在攪拌下用氯化氫氣體在室溫下處理。4小時(shí)后，濃縮上述溶液，將殘余物在室溫下溶于濃鹽酸(200mL)。再經(jīng)過3小時(shí)后，將pH調(diào)至～5，通過過濾收集沉淀，用五氧化二磷干燥獲得淺黃色固體標(biāo)題化合物(1.1g，70％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，2.36(t，J＝6.0Hz，4H)，3.56(t，J＝6.0Hz，4H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，6.82(d，J＝8.9Hz，2H)，6.97(d，J＝8.9Hz，2H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，8.07(d，J＝8.3Hz，2H)；MS(ES)m/z403.2(MH+)；HRMS C20H23N2O5S(MH+)計(jì)算值403.1328。實(shí)測(cè)值403.1330。實(shí)施例236[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-醋酸芐酯用芐氧基羰基甲磺酰氯(J.Antibiot.，1994，47，1041)和1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮(由實(shí)施例224獲得)按照實(shí)施例225方法B制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.42(t，J＝6.0Hz，4H)，3.55(t，J＝6.0Hz，4H)，4.16(s，2H)，5.16(s，2H)，6.99(d，J＝9.0Hz，2H)，7.10(d，J＝9.0Hz，2H)，9.73(s，1H)；MS(ES)m/z403.2(MH+)；HRMS C20H22N2O5S(M+)計(jì)算值402.1250。實(shí)測(cè)值402.1237。實(shí)施例237吡啶-3-磺酸[4-(4-氧代哌啶-1-基)-苯基]酰胺1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮鹽酸鹽(由實(shí)施例224獲得)(8.76g，0.32mol)的二氯甲烷(100mL)溶液在室溫?cái)嚢柘录尤肴野?9mL)。在上述溶液中加入3-吡啶磺酰氯(7.45g，0.035mol)和三乙胺(9mL)的混合物。將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物。產(chǎn)物依次用快速硅膠色譜法(用7∶3醋酸乙酯/己烷洗脫)、快速硅膠色譜法(用含3％甲醇的二氯甲烷)處理獲得黃色固體標(biāo)題化合物(1.34g，13％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.54(t，J＝6Hz，4H，3.56(t，J＝6Hz，4H)，6.79(s，1H)，6.85(d，J＝12Hz，2H)，6.98(d，J＝12Hz，2 H)，7.40(m，1H)，7.97(dd，J＝3Hz，1H)，8.75(dd，J＝6Hz，1H)，8.90(d，J＝3Hz，1H)；MS(ES)m/z331.9(MH+，100％)；HRMS C16H17N3O3S(MH+)計(jì)算值332.1063。實(shí)測(cè)值332.1063。實(shí)施例2385-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)苯基]酰胺按照實(shí)施例225的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.53(t，J＝6.06Hz，4H)，2.81(s，3H)，3.56(t，J＝6.06Hz，4H)，6.39(s，1H)，6.82(d，1H)，7.02(d，1H)，7.57(dd，J＝2.01Hz，8.70Hz，1H)，7.70-7.71(m，1H)，7.80(s，1H)，7.83(s，1H)，7.90(d，J＝2.16Hz，1H)；MS(ES)m/z434.8(MH+)。實(shí)施例2394-氰基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺按照實(shí)施例225的方法制備獲得黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.56(t，J＝6.09Hz，2H)，3.58(t，J＝6.03Hz，2H)，6.42(s，1H)，6.80-6.88(m，2H)，6.93-6.98(m，2H)，7.69-7.75(m，1H)，7.79-7.89(m，2H)，8.06-8.10(m，1H)；MS(ES)m/z355.9(MH+)。實(shí)施例2403-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺按照實(shí)施例225的方法制備獲得橄欖綠泡沫狀標(biāo)題化合物；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.54(t，J＝6.06Hz，4H)，3.60(t，J＝6.03Hz，4H)，6.79(s，1H)，6.83-6.91(m，2H)，6.92-6.95(m，1H)，7.07-7.11(m，1H)，7.21-7.24(m，1H)。實(shí)施例2415-異噁唑-3-基-噻吩-2-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺按照實(shí)施例225的方法制備獲得黃色/褐色固體標(biāo)題化合物；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.55(t，J＝6.12Hz，4H)，3.58(t，J＝6.00Hz，4H)，6.46-6.49(m，2H)，6.86-6.91(m，2H)，7.02-7.09(m，2H)，7.12(s，1H)，7.36-7.41(m，2H)；MS(ES)m/z403.9(MH+)。實(shí)施例2423，4-二甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺按照實(shí)施例225的方法制備獲得暗黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.54(t，J＝4.5Hz，4H)，3.55(t，J＝4.5Hz，4H)，3.83(s，3H)，3.91(s，3H)，6.21(brs，1H)，6.83-6.87(m，3H)，6.94-7.03(m，2H)，7.12(d，J＝1.5Hz，2H)；MS(ES)m/z391.0(MH+)；HRMSC18H17N3O4S2實(shí)測(cè)值391.1333。實(shí)施例2433，4-二氯-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮鹽酸鹽(由實(shí)施例224獲得)0.5g(1.9mmol)的10mL無水二氯甲烷溶液在攪拌下加入0.99mL(5.7mmol)二異丙基乙胺。在攪拌10分鐘后，加入0.51g(2.1mmol)3，4-二氯苯磺酰氯，將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水猝滅，真空除去溶劑。將殘余物溶于醋酸乙酯，用水洗滌兩次，鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。再將殘余物用快速色譜法(含10％EtOAc的己烷至含50％EtOAc的己烷)提純，收集得到黃色固體標(biāo)題化合物0.25g；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.55(t，J＝6.09Hz，4H)，3.58(t，J＝6.03Hz，4H)，6.33(s，1H)，6.60-6.88(m，2H)，6.95-7.00(m，2H)，7.50(d，J＝1.47Hz，2H)，7.78-7.79(m，1H)；MS(ES)m/z398.8(MH+)；HRMS C17H16Cl2N2O3S實(shí)測(cè)值398.0227。實(shí)施例244N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺用4-(三氟甲基)苯磺酰氯按照實(shí)施例243的方法制備獲得黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3))δ2.55(t，J＝6.12Hz，4H)，3.57(t，J＝6.0Hz，4H)，6.41(s，1H)，6.81-6.89(m，2H)，6.95-7.00(m，2H)，7.71(d，J＝8.37Hz，2H)，7.83(d，J＝8.31Hz，2H)；MS(ES)m/z398.9(MH+)；HRMS C18H17F3N2O3S實(shí)測(cè)值398.0910。實(shí)施例245N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺用4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯按照實(shí)施例243的方法制備獲得黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3))δ2.54(t，J＝6.06Hz，4H)，3.56(t，J＝6.03Hz，4H)，6.45(s，1H)，6.81-6.89(m，2H)，6.95-7.00(m，2H)，7.24-7.27(m，2H)，7.74-7.79(m，2H)；MS(ES)m/z414.9(MH+)；HRMS C18H17F3N2O4S實(shí)測(cè)值414.0854。實(shí)施例2464-氯-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺用4-氯苯磺酰氯按照實(shí)施例243的方法制備獲得黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.54(t，J＝6.09Hz，4H)，3.56(t，J＝6.03Hz，4H)，6.51(s，1H)，6.80-6.88(m，2H)，6.94-7.00(m，2H)，7.38-7.43(m，2H)，7.61-7.67(m，2H)；MS(ES)m/z364.9(MH+)；HRMSC17H17ClN2O3S實(shí)測(cè)值364.0652。實(shí)施例2474-丁基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺磺酰胺用4-正丁基苯磺酰氯按照實(shí)施例243的方法制備獲得淺灰色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(t，J＝7.26Hz，3H)，1.23-1.39(m，2H)，1.53-1.64(m，2H)，2.53(t，J＝6.12Hz，4H)，2.64(t，J＝7.62Hz，2H)，3.55(t，J＝6.0Hz，4H)，6.21(s，1H)，6.80-6.85(m，2H)，6.94-6.99(m，2H)，7.21-7.24(m，2H)，7.59-7.62(m，2H)；HRMSC21H26N2O3S實(shí)測(cè)值386.1660。實(shí)施例2482，5-二甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺用2，5-二甲氧基苯磺酰氯按照實(shí)施例243的方法制備獲得黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.63(t，J＝6.15Hz，4H)，3.72(s，3H)，3.82(t，J＝6.15Hz，4H)，4.03(s，3H)，6.77-6.91(m，2H)，6.96-7.02(m，2H)，7.27-7.32(m，2H)，8.13-8.21(m，2H)；MS(ES)m/z391.0(MH+)；HRMS C19H22N2O5S實(shí)測(cè)值390.9799。實(shí)施例2493，5-二氯-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺用3，5-二氯苯磺酰氯按照實(shí)施例243的方法制備獲得淺黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.5(t，4H)，3.55(t，4H)，6.41(s，1H)，6.84-6.91(m，2H)，6.96-7.02(m，2H)，7.52(t，J＝1.86Hz，1H)，7.56(d，J＝1.86Hz，2H)；MS(ES)m/z398.8(MH+)；HRMSC17H16Cl2N2O3S實(shí)測(cè)值398.1622。實(shí)施例2505-溴-2-甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺用5-溴-2-甲氧基苯磺酰氯按照實(shí)施例243的方法制備獲得黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.51(t，J＝6.03Hz，4H)，3.52(t，J＝6.03Hz，4H)，4.06(s，3H)，6.77-6.82(m，2H)，6.89-7.00(m，2H)，7.59(dd，J＝2.55Hz，8.79Hz，2H)，7.86(d，J＝2.49Hz，2H)；HRMSC18H19BrN2O4S實(shí)測(cè)值438.0215。實(shí)施例251{(4-丁基-苯磺?；?-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-氨基}-醋酸乙酯將0.12g 4-丁基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由實(shí)施例247獲得)、0.038mL溴代醋酸乙酯和0.047g碳酸鉀的10mL乙腈溶液回流過夜。真空除去溶劑，將殘余物用快速色譜法(8∶1己烷∶EtOAc-1∶1己烷∶EtOAc)提純獲得0.107g黃色樹膠標(biāo)題化合物；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(t，J＝7.26Hz，3H)，1.19-1.26(m，3H)，1.31-1.43(m，2H)，1.57-1.66(m，2H)，2.52(t，J＝6.03Hz，4H)，2.67(t，J-7.56Hz，2H)，3.60(t，J＝6.00Hz，4H)，4.14(q，J＝7.14Hz，2H)，4.35(s，2H)，6.80-6.85(m，2H)，7.06-7.12(m，2H)，7.24(m，2H)，7.59(d，J＝8.28Hz，2H)；MS(ES)m/z473.0(MH+)；HRMS C25H32N2O5S實(shí)測(cè)值472.2028。實(shí)施例252{(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)苯基]氨基}醋酸乙酯用3，4-二甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由實(shí)施例242獲得)按照實(shí)施例251的方法制備獲得黃色樹膠標(biāo)題化合物；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(t，J＝7.59Hz，3H)，2.53(t，J＝6.09Hz，4H)，3.59(t，J＝6.00Hz，4H)，3.83(s，3H)，3.94(s，3H)，4.11-4.19(M，2H)，4.36(s，1H)，6.80-6.91(m，2H)，7.09-7.14(m，2H)，7.17(d，J＝2.16Hz，1H)，7.33(d，J＝2.16Hz，1H)，7.36(d，J＝2.07Hz，1H)；MS(ES)m/z477.0(MH+)；HRMS C23H28N2O7S實(shí)測(cè)值477.1687。實(shí)施例253{(丁烷-1-磺酰基)-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-氨基}-醋酸芐酯用丁烷-1-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由實(shí)施例228獲得)和芐基-2-溴代醋酸酯按照實(shí)施例251的方法制備獲得橙色油狀標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(t，J＝7.29Hz，3H)，1.34-1.47(m，2H)，1.75-1.86(m，2H)，2.55(t，J＝6.09Hz，4H)，3.17-3.23(m，2H)，3.62(t，J＝6.00Hz，4H)，4.45(s，2H)，5.18(s，2H)，6.87-6.92(m，2H)，7.30-7.40(m，7H)；MS(ES)m/z459.0(MH+)；HRMSC24H30N2O5S實(shí)測(cè)值459.1944。實(shí)施例254{(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-氨基}-醋酸芐酯用3，4-二甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由實(shí)施例242獲得)和芐基-2-溴代醋酸酯按照實(shí)施例251的方法制備獲得橙色樹膠標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.53(t，J＝6.06Hz，4H)，3.59(t，J＝6.00Hz，4H)，3.79(s，3H)，3.93(s，3H)，4.50(s，2H)，5.13(s，2H)，6.78-6.87(m，2H)，7.07-7.10(m，2H)，7.15(d，J＝2.1Hz，1H)，7.27-7.37(m，7H)；MS(ES)m/z539.0(MH+)；HRMSC28H30N2O7S(MH+)實(shí)測(cè)值539.1842。實(shí)施例255N-{4-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-苯基}-4-甲氧基苯磺酰胺將4-甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由實(shí)施例218獲得)(0.16g，0.44mmol)和2-氨基-1-苯基乙醇(0.18g，1.3mmol)的75mL甲醇混合物在100mg 10％ Pd/C存在下在氫氣(5～20psi)中氫化過夜。然后將催化劑用短硅膠墊過濾除去。濃縮濾液，用硅膠色譜法提純(洗脫液5-10％ MeOH/二氯甲烷)獲得0.13g(61％)白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.78-1.92(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，3.60-3.70(m，2H)，3.79(s，3H)，4.56-4.60(m，1H)，5.26(brs，1H)，6.76(d，J＝9.0Hz，2H)，6.86(d，J＝9.0Hz，2H)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20-7.25(m，1H)，7.25-7.36(m，4H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z482.4(MH+)；HRMS C26H31N3O4S(M+)計(jì)算值481.2035。實(shí)測(cè)值481.2028。實(shí)施例256N-(4-{4-[2-羥基-2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}苯基)-4-甲氧基-苯磺酰胺用4-甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由實(shí)施例218獲得)和DL-去甲去氧腎上腺素按照實(shí)施例255的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.60(m，2H)，2.00-2.15(m，2H)，2.50-3.10(m，5H)，3.60-3.70(m，2H)，3.79(s，3H)，4.80-4.90(m，1H)，6.05(brs，1H)，6.70-6.80(m，1H)，6.80-6.85(m，4H)，6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16(t，J＝7.7Hz，1H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，9.45(s，1H)，9.70(s，1H)；MS(ES)m/z498.5(MH+)；HRMS C26H31N3O5S(M+)計(jì)算值497.1984。實(shí)測(cè)值497.1961。實(shí)施例257N-[4-(4-{4-[2-羥基-2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基氨磺酰)-苯基]-乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由實(shí)施例216獲得)和DL-去甲去氧腎上腺素按照實(shí)施例255的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.50(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-2.90(m，5H)，3.45-3.60(m，2H)，4.55-4.65(m，1H)，5.55(brs，1H)，6.60-6.70(m，1H)，6.70-6.85(m，4H)，6.86(d，J＝9.3Hz，2H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，9.35(s，1H)，10.33(s，1H)；MS(ES)m/z525.4(MH+)；HRMS C27H33N4O5S(MH+)計(jì)算值525.2172。實(shí)測(cè)值525.2177。實(shí)施例258N-(4-{4-[4-((2R)-2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-苯基氨磺酰}-苯基)-乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由實(shí)施例216獲得)和(1R)-2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙醇(由實(shí)施例1獲得)按照實(shí)施例255的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.75(m，2H)，2.06(s，3H)，2.00-2.15(m，2H)，2.50-3.20(m，5H)，3.55-3.70(m，2H)，4.90-5.00(m，1H)，6.00-6.20(brs，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25-7.52(m，5H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，10.41(s，1H)；MS(ES)m/z509.2(MH+)；HRMS C27H33N4O4S(MH+)計(jì)算值509.2223。實(shí)測(cè)值509.2194。實(shí)施例259N-(4-{[4-(4-{[2-羥基-2-(4-羥基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]磺?；鶀苯基)-乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺)(由實(shí)施例216獲得)和DL-酚乙醇胺按照實(shí)施例255的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.75(m，2H)，2.00-2.15(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-3.20(m，5H)，3.60-3.70(m，2H)，4.80-4.90(m，1H)，6.00(brs，1H)，6.76(d，J＝9.7Hz，2H)，6.80(d，J＝9.7Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝9.0Hz，2H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，9.47(s，1H)，10.43(s，1H)；MS(ES)m/z525.3(MH+)；HRMS C27H33N4O5S(MH+)計(jì)算值525.2172。實(shí)測(cè)值525.2178。實(shí)施例260N-[4-(4-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺將4-甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由實(shí)施例218獲得)(0.288g，0.8mmol)和(1R)-2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙醇鹽酸鹽(由實(shí)施例1獲得)(0.832g，4.0mmol)的混合物溶于50mL甲醇中，用三乙胺調(diào)節(jié)pH至5。在室溫下攪拌1天后，加入醋酸(1mL)和NaCNBH3(50mg，0.8mmol)。將反應(yīng)物再攪拌1天，除去溶劑，殘余物用薄層色譜法(10％甲醇/二氯甲烷)提純獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.60(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)，2.50-3.10(m，5H)，3.50-3.70(m，2H)，3.79(s，3H)，4.80-4.90(m，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H)，7.30-7.50(m，4H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，9.60(brs，1H)；MS(ES)m/z516.2(MH+)；HRMS C26H31ClN3O4S(MH+)計(jì)算值；516.1724。實(shí)測(cè)值516.1713。實(shí)施例261N-[4-(4-{[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺用4-甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由實(shí)施例218獲得)和(1R)-2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙醇鹽酸鹽(由實(shí)施例1獲得)按照實(shí)施例255的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.75(m，2H)，2.05-2.15(m，2H)，2.50-3.10(m，5H)，3.50-3.70(m，2H)，3.79(s，3H)，4.90-5.05(m，1H)，6.10-6.20(m，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.05(d，J＝11.8Hz，2H)，7.25-7.50(m，5H)，7.60(d，J＝11.8Hz，2H)，9.70(brs，1H)；MS(ES)m/z482.2(MH+)；HRMS C26H32N3O4S(MH+)計(jì)算值482.2114。實(shí)測(cè)值482.2120。實(shí)施例262N-(4-{[4-(4-{[2-羥基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺?；鶀-苯基)乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由實(shí)施例216獲得)和1-氨基-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇按照實(shí)施例255的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.75(m，2H)，1.95-2.15(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-3.20(m，5H)，3.85-3.95(m，2H)，4.10-4.20(m，1H)，5.70(brs，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，6.80-6.95(m，6H)，7.59(d，J＝9.0Hz，2H)，7.69(d，J＝9.0Hz，2H)，10.38(s，1H)；MS(ES)m/z569.6(MH+)；HRMS C29H37N4O6S(MH+)計(jì)算值569.2434。實(shí)測(cè)值569.2418。實(shí)施例263N-(4-{[4-(4-{[(2R)-2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]磺?；鶀-苯基)乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由實(shí)施例216獲得)和L-去甲腎上腺素按照實(shí)施例255的方法制備獲得灰色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.72(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-3.20(m，5H)，3.55-3.70(m，2H)，4.05-4.20(brs，1H)，4.60-4.75(m，1H)，5.75-5.90(brs，1H)，6.60-6.90(m，7H)，7.59(d，J＝9.0Hz，2H)，7.70(d，J＝9.0Hz，2H)，8.93(brs，1H)，10.42(s，1H)；MS(ES)m/z541.6(MH+)；HRMSC27H33N4O6S(MH+)計(jì)算值541.2121。實(shí)測(cè)值541.2133。實(shí)施例264N-(4-{[2-(4-{[2-羥基-2-(3-羥基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺?；鶀苯基)-乙酰胺用N-{4-[2-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由實(shí)施例222獲得)和DL-去甲去氧腎上腺素按照實(shí)施例255的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.70-1.90(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-3.20(m，7H)，4.75-4.95(m，1H)，6.10(brs，1H)，6.50-7.40(m，8H)，7.65-7.80(m，4H)，9.48(s，1H)，10.42(s，1H)；MS(ES)m/z525.6。(MH+)；HRMSC27H33N4O5S(MH+)計(jì)算值525.2172。實(shí)測(cè)值525.2164。實(shí)施例265N-(4-{[2-(4-{[2R)-2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]-磺酰基}苯基)乙酰胺用N-{4-[2-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由實(shí)施例222獲得)和L-去甲腎上腺素按照實(shí)施例255的方法制備獲得灰色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.52(m，2H)，1.70-1.90(m，2H)，1.89(s，3H)，2.50-3.50(m，7H)，4.40-4.55(m，1H)，6.00(brs，1H)，6.50-6.80(m，3H)，6.95-7.15(m，2H)，7.25-7.40(m，2H)，7.60-7.75(m，4H)，10.30(s，1H)；MS(ES)m/z541.4(MH+)；HRMS C27H33N4O6S(MH+)計(jì)算值541.2121。實(shí)測(cè)值541.2110。實(shí)施例266N-[4-(4-{[(2R)-2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺用4-甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由實(shí)施例218獲得)和L-去甲腎上腺素按照實(shí)施例255的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.55(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.50-3.00(m，5H)，3.50-3.75(m，2H)，3.79(s，3H)，4.50-4.65(m，1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76-6.80(m，3H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.04(d，J＝7.8Hz，2H)，7.61(d，J＝7.8Hz，2H)，8.85(s，1H)；MS(ES)m/z513.9(MH+)；HRMSC26H32N3O6S(MH+)計(jì)算值514.2011。實(shí)測(cè)值514.2000。實(shí)施例267N-(4-{[4-(4-{[2-羥基-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺酰基}苯基)乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由實(shí)施例216獲得)和DL-去甲變腎上腺素按照實(shí)施例255的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.60(m，2H)，1.90-2.06(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-3.50(m，5H)，3.55-3.65(m，2H)，3.77(s，3H)，4.70-4.80(m，1H)，5.70-5.85(brs，1H)，6.70-6.90(m，7H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，8.95(brs，1H)，10.37(s，1H)；MS(ES)m/z555.2(MH+)；HRMSC28H35N4O6S(MH+)計(jì)算值555.2277。實(shí)測(cè)值555.2265。實(shí)施例268N-(4-{[4-(4-{[2-(2，4-二羥基苯基)-2-羥基乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺?；鶀-苯基)乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由實(shí)施例216獲得)和2-氨基-1-(2，4-二羥基-苯基)-乙醇按照實(shí)施例255的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.75(m，2H)，1.95-2.15(m，2H)，2.08(s，3H)，2.50-3.20(m，5H)，3.60-3.70(m，2H)，5.04-5.10(m，1H)，6.65-6.75(m，1H)，6.24(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.32(d，J＝2.1Hz，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，2H)，7.70(d，J＝9.0Hz，2H)，9.26(s，1H)，9.71(brs，1H)，10.44(s，1H)；MS(ES)m/z541.4(MH+)；HRMS C27H33N4O6S(MH+)計(jì)算值541.2121。實(shí)測(cè)值541.2084。實(shí)施例269N-(4-{[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]磺?；鶀-苯基)乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由實(shí)施例216獲得)和(2S)-1-氨基-3-(4-羥基-苯氧基)-丙-2-醇(由實(shí)施例5獲得)按照實(shí)施例255的方法制備獲得灰色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.65(m，2H)，1.95-2.15(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-3.20(m，5H)，3.55-3.70(m，2H)，3.80-3.90(m，1H)，4.05-4.20(m，1H)，5.70(brs，1H)，6.67(d，J＝9.0Hz，2H)，6.76(d，J＝9.0Hz，2H)，6.78(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.69(d，J＝9.0Hz，2H)，8.97(s，1H)，10.37(s，1H)；MS(ES)m/z555.1(MH+)；HRMS C28H35N4O6S(MH+)計(jì)算值555.2277。實(shí)測(cè)值555.2267。實(shí)施例270N-{4-[(4-{4-[(2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠苯基}乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由實(shí)施例216獲得)和N-[2-芐氧基-5-(2-二芐基氨基-1-羥基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例7獲得)按照實(shí)施例255的方法制備獲得淺黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.60(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-3.00(m，5H)，3.16(s，3H)，3.55-3.70(m，2H)，4.65-4.80(m，1H)，6.00(brs，1H)，6.70-7.25(m，7H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.68(d，J＝9.0Hz，2H)，10.39(s，1H)；MS(ES)m/z618.1(MH+)；HRMS C28H36N5O7S2(MH+)計(jì)算值618.2056。實(shí)測(cè)值618.2036。實(shí)施例2714-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-[4-(4-{[2-羥基-2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基]氯基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺用4-(3-己基-脲基)-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由實(shí)施例225獲得)和2-氨基-1-(6-甲基-吡啶-3-基)乙醇按照實(shí)施例255的方法制備獲得灰色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-3.30(m，19H)，2.45(s，3H)，3.50-3.75(m，2H)，4.70-4.80(m，1H)，6.41(t，J＝5.5Hz，1H)，6.78(d，J＝9.1Hz，2H)，6.87(d，J＝9.1Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝9.2Hz，2H)，7.48(d，J＝9.2Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.43(d，J＝2.0Hz，1H)，9.00(s，1H)，9.50(brs，1H)，11.10(s，1H)；MS(ES)m/z609.3(MH+)；HRMS C32H45N6O4S(MH+)計(jì)算值609.3223。實(shí)測(cè)值609.3235。實(shí)施例272N-(4-{[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺?；鶀苯基)-乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由實(shí)施例216獲得)和(2S)-1-氨基-3-苯氧基-丙-2-醇(由實(shí)施例3獲得)按照實(shí)施例255的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.65(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-3.20(m，5H)，3.55-3.75(m，2H)，3.96(d，J＝5.2Hz，2H)，4.15-4.25(m，1H)，5.70(brs，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.90-7.00(m，3H)，7.25-7.35(m，2H)，7.59(d，J＝9.0Hz，2H)，7.69(d，J＝9.0Hz，2H)，9.70(s，1H)，10.37(s，1H)；MS(ES)m/z539.1(MH+)；HRMS C28H35N4O5S(MH+)計(jì)算值539.2328。實(shí)測(cè)值539.2357。實(shí)施例2735-[2-({1-[4-({[4-(乙酰氨基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]-4-哌啶基}氨基)-1-羥基-乙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由實(shí)施例216獲得)和5-(2-氨基-1-羥基-乙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺按照實(shí)施例255的方法制備獲得淺灰色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.80(m，2H)，2.00-2.15(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-2.70(m，2H)，3.10-3.20(m，3H)，3.60-3.75(m，2H)，4.95-5.05(m，1H)，6.13(brs，1H)，6.49(t，J＝2.7Hz，1H)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.35(t，J＝2.7Hz，1H)，7.42(brs，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，2H)，7.69(d，J＝9.0Hz，2H)，7.77(s，1H)，8.11(s，1H)，9.72(s，1H)，10.40(s，1H)；MS(ES)m/z591.1(MH+)；HRMSC30H35N6O5S(MH+)計(jì)算值591.2390。實(shí)測(cè)值591.2392。實(shí)施例274N-[4-({4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯氨基}磺酰基)苯基]乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由實(shí)施例216獲得)和(S)-4-[2-羥基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(US 5,786,356/1998)按照實(shí)施例255的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.80(m，2H)，2.00-2.15(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-2.70(m，2H)，2.90-3.20(m，3H)，3.60-3.75(m，2H)，4.15-4.25(m，1H)，5.70(brs，1H)，6.61(t，J＝8.7Hz，1H)，6.80-6.92(m，5H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.70(d，J＝9.0Hz，2H)，9.72(brs，1H)，10.42(s，1H)，10.65(s，1H)，10.80(s，1)；MS(ES)m/z595.2(MH+)；HRMS C29H35N6O6S(MH+)計(jì)算值595.2339。實(shí)測(cè)值595.2332。實(shí)施例2754-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺用4-(3-己基-脲基)-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由實(shí)施例225獲得)和(S)-4-[2-羥基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(US 5,786,356/1998)按照實(shí)施例255的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.60(m，10H)，1.90-2.05(m，2H)，2.50-3.50(m，9H)，3.50-3.65(m，1H)，3.95-4.05(m，2H)，6.43(t，J＝5.6Hz，1H)，6.58(d，J＝7.8Hz，1H)，6.61(d，J＝8.2Hz，1H)，6.70-6.89(m，5H)，7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，7.51(d，J＝9.0Hz，2H)，9.06(s，1H)，9.60(brs，1H)，10.60(s，1H)，10.75(s，1H)；MS(ES)m/z680.3(MH+)；HRMS C34H46N7O6S(MH+)計(jì)算值680.3230。實(shí)測(cè)值680.3221。實(shí)施例2764-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基))苯磺酰胺用4-(3-己基-脲基)-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由實(shí)施例225獲得)和N-[2-芐氧基-5-(2-氨基-(1R)-1-羥基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例8獲得)按照實(shí)施例255的方法制備獲得灰色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，J＝6.9Hz，3H)，1.20-1.80(m，10H)，1.95-2.15(m，2H)，2.50-3.30(m，7H)，2.97(s，3H)，3.55-3.70(m，2H)，4.70-4.85(m，1H)，5.90-6.10(m，1H)，6.48(t，J＝5.6Hz，1H)，6.83(d，J＝9.2Hz，2H)，6.90(d，J＝9.2Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.24(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝9.2Hz，2H)，7.51(d，J＝9.2Hz，1H)，8.50-8.90(brs，1H)，9.39(s，1H)，9.61(s，1H)；MS(ES)m/z703.4(MH+)；HRMS C33H47N6O7S2(MH+)計(jì)算值703.2948。實(shí)測(cè)值703.2946。實(shí)施例2774-[4-(3-環(huán)戊基丙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-四唑-1-基]-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺用4-[4-(3-環(huán)戊基-丙基)-5-氧代-4，5-二氫-四唑-1-基]-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由實(shí)施例226獲得)和(S)-4-[2-羥基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(US 5,786,356/1998)按照實(shí)施例255的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90-4.00(m，29H)，5.10-5.30(m，1H)，6.58(d，J＝7.9Hz，1H)，6.61(d，J＝7.9Hz，1H)，6.81(d，J＝8.9Hz，2H)，6.89(d，J＝8.9Hz，2H)，6.90(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，2H)，8.07(d，J＝8.5Hz，2H)，10.70(s，1H)，10.80(s，1H)；MS(ES)m/z732.3(MH+)；HRMS C36H46N9O6S(MH+)計(jì)算值732.3292。實(shí)測(cè)值732.3294。實(shí)施例278N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-5-(2-吡啶基)-2-噻吩磺酰胺將5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由實(shí)施例227獲得)(0.21g，0.5mmol)和(S)-4-[2-羥基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(US 5,786,356/1998)(0.11g，0.5mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中混合，然后用三乙酰氧基硼氫化鈉(0.16g，0.75mmol)和醋酸(0.045g，0.75mmol)處理。在室溫下于氮?dú)夥罩袛嚢?天，將混合物用1N NaOH猝滅，然后傾入飽和NaHCO3水溶液。收集形成的沉淀，用制備型薄層色譜法(16％ MeOH/CH2CH2)提純獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.40(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.50-2.90(m，5H)，3.53(brd，J＝9.0Hz，2H)，3.85-4.00(m，2H)，4.00-4.10(m，1H)，4.91(brs，1H)，6.56(d，J＝5.7Hz，1H)，6.61(d，J＝5.7Hz，1H)，6.80-6.90(m，3H)，6.96(d，J＝6.6Hz，2H)，7.36(dd，J＝3.3，1.2Hz，1H)，7.41(d，J＝3.0Hz，1H)，7.75(d，J＝3.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝6.0，1.2Hz，1H)，7.98(d，J＝6.0Hz，1H)，8.54(d，J＝3.3Hz，1H)，10.60(s，1 621.1954。實(shí)測(cè)值621.1952。實(shí)施例279N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺按照實(shí)施例278的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.25(m，2H)，1.75(m，2H)，2.27(m，2H)，2.52-2.61(m，2H)，2.65(m，1H)，2.73(m，1H)，3.15-3.17(m，2H)，3.54-3.58(m，2H)，3.72(s，3H)，3.78(s，3H)，3.81-3.83(m，1H)3.86-3.89(m，2H)，6.54-6.69(m，1H)，6.72-6.81(m，6H)，6.89(d，1H，J＝9.0Hz)，7.03(d，2H，J＝8.52Hz)，7.16(d，1H，J＝2.07Hz)，7.20-7.24(dd，1H，J＝2.04Hz，8.37Hz)，8.92(s，1H)，9.61(brs，1H)；MS(ES)m/z558.0(MH+)；HRMS C34H38N4O6S實(shí)測(cè)值558.2271。實(shí)施例280N-(4-{4-[(2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺按照實(shí)施例278的方法制備獲得褐色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.59(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.54-2.62(m，2H)，2.72(m，2H)，2.94(s，3H)，3.00-3.04(m，2H)，3.56(brd，2H，J＝12.00Hz)，3.72(s，3H)，3.78(s，3H)，4.10(brs，1H)，4.70(brd，1H，J＝7.8Hz)，5.95(brs，1H)，6.81(d，1H，J＝9.09Hz)，6.86-6.92(m，2H)，7.01-7.04(m，2H)，7.17-7.24(m，5H)，8.45(brs，1H)，9.16(s，1H)；MS(ES)m/z621.0(MH+)；HRMS C28H36N4O8S2實(shí)測(cè)值621.2079。實(shí)施例2814-丁氧基-N-(4-{4-[2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例278的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.915(t，J＝7.32Hz，3H)，1.07-1.14(m，2H)，1.34-1.47(m，2H)，1.63-1.73(m，2H)，1.91(m，3H)，2.27(m，2H)，2.55-2.63(m，2H)，2.73(m，2H)，2.8(m，2H)，2.93(s，3H)，3.16(m，2H)，3.53-3.58(m，2H)，3.99(t，J＝6.39Hz，2H)，4.58(brs，1H)，6.78(d，J＝9.09Hz，2H)，6.83-6.89(m，3H)，7.00-7.05(m，3H)，7.20(s，2H)，7.57(d，J＝8.82Hz，2H)，9.64(brs，1H)；MS(ES)m/z633.1(MH+)；HRMS C30H40N4O7S2實(shí)測(cè)值633.2401。實(shí)施例282N-(4-{[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]-磺?；鶀苯基)乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由實(shí)施例216獲得)和(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基-丙胺(Berridge等，Int.J.Radial.Appl.Instrum.，1992，563)按照實(shí)施例255的方法制備獲得淺黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.75(m，2H)，2.00-2.15(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-2.70(m，2H)，3.00-3.50(m，3H)，3.60-3.70(m，2H)，4.10-4.25(m，2H)，4.35-4.50(m，1H)，5.97(brs，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，2H)，6.88(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10-7.50(m，5H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)，9.71(s，1H)，10.40(s，1H)，11.32(s，1H)；MS(ES)m/z627.9(MH+)；HRMS C34H38N5O5S(MH+)計(jì)算值628.2594。實(shí)測(cè)值628.2593。實(shí)施例2835-氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺按照實(shí)施例278的方法制備獲得黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.33-1.36(m，2H)，1.79-1.91(m，2H)，2.21-2.27(m，2H)，2.40(s，3H)，2.58-2.66(m，2H)，2.73(m，2H)，2.84-2.88(m，2H)，3.46-3.56(m，2H)，3.92-4.03(m，2H)，5.03(brs，1H)，6.55-6.63(m，2H)，6.81(t，J＝9.3Hz，3H)，6.86-7.00(m，2H)，7.55(dd，J＝1.8Hz，8.7Hz，1H)，7.98(d，J＝1.8Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，10.54(s，1H)，10.7(s，1H)；MS(ES)m/z642.0(MH+)；HRMS C30H32ClN5O5S2實(shí)測(cè)值642.1598。實(shí)施例2844-氰基-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺按照實(shí)施例278的方法制備獲得黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.27-1.37(m，2H)，1.85-1.90(m，2H)，2.56-2.75(m，2H)，2.79-2.80(m，2H)，2.82-2.84(m，2H)，3.50-3.51(m，2H)，3.87-3.96(m，2H)，3.99-4.03(m，2H)，4.90(brs，1H)，6.56-6.63(m，2H)，6.67-6.87(m，5H)，7.81(d，2H)，8.02(d，2H)，10.58(s，1H)，10.92(brs，1H)；MS(ES)m/z563.0(MH+)；HRMS C30H32N5O5S2實(shí)測(cè)值563.2090。實(shí)施例2854-氰基-N-[(4-氰基苯基)磺?；鵠-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺按照實(shí)施例278的方法制備獲得淺黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.34(m，2H)，1.90(m，2H)，2.26-2.28(m，2H)，2.63-2.75(m，2H)，2.79-2.87(m，2H)，3.72-3.76(m，2H)，3.89-3.97(m，2H)，4.01-4.05(m，2H)，4.92(brs，1H)，6.57(d，J＝7.59Hz，1H)，6.62(d，J＝8.19Hz，1H)，6.79-6.84(m，4H)，6.87-6.92(m，4H)，7.99(d，2H)，8.21(d，2H)，10.55(s，1H)，10.7(brs，1H)；MS(ES)m/z728.0(MH+)；HRMS C30H32N5O5S2實(shí)測(cè)值728.1970。實(shí)施例2863-溴-5-氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-噻吩磺酰胺按照實(shí)施例278的方法制備獲得橙黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.44(m，2H)，1.84-2.05(m，2H)，2.60-2.67(m，2H)，2.72-2.77(m，2H)，2.92-2.96(m，2H)，3.15-3.17(m，2H)，3.55-3.59(m，2H)，3.95-4.02(m，2H)，5.12(brs，1H)，6.56-6.64(m，1H)，6.82(m，1H)，6.88(s，2H)，6.92(d，J＝8.97Hz，4H)，7.38(s，1H)，10.6(s，1H)，10.7(s，1H)；MS(ES)m/z657.8(MH+)；HRMSC25H27BrClN5O5S2實(shí)測(cè)值656.0444。實(shí)施例287N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-5-(3-異噁唑基)-2-噻吩磺酰胺按照實(shí)施例278的方法制備獲得紅褐色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.36-1.40(m，2H)，1.90(m，2H)，2.27(m，1H)，2.61-2.69(m，2H)，2.72-2.76(m，2H)，2.87-2.91(m，2H)，3.55-3.60(m，2H)，3.93-4.02(m，2H)，5.07(brs，1H)，6.59(q，2H)，6.81-6.89(m，4H)，6.94(d，J＝9.03Hz，2H)，7.06(d，J＝1.92Hz，1H)，7.47(d，J＝4.02Hz，1H)，7.66(d，J＝3.93Hz，1H)，8.71(d，J＝1.98Hz，1H)，10.55(s，1H)，10.7(brs，1H)；MS(ES)m/z611.0(MH+)。實(shí)施例2884-[4-(3-環(huán)戊基-丙基)-5-氧代-4，5-二氫-四唑-1-基]-N-(4-{4-[2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-苯磺酰胺用4-[4-(環(huán)戊基-丙基)-5-氧代-4，5-二氫-四唑-1-基]-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由實(shí)施例226獲得)和N-[2-芐氧基-5-(2-二芐基氨基-1-羥基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例7獲得)按照實(shí)施例255的方法制備獲得灰色固體標(biāo)題化合物；MS(ES)m/z754.9(MH+)；HRMS C35H47N8O7S2(MH+)計(jì)算值755.3009。實(shí)測(cè)值755.2997。實(shí)施例2894-丁氧基-N-(4-{4-[3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基-丙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例278的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.91(t，J＝7.32Hz，3H)，1.34-1.46(m，2H)，1.62-1.72(m，2H)，1.90(m，2H)，2.57-2.65(m，2H)，2.83-2.85(m，2H)，2.96-2.99(m，2H)，3.17(d，J＝5.13Hz，2H)，3.49-3.54(m，2H)，3.99(t，J＝6.45Hz，2H)，4.11-4.16(m，2H)，5.25(brs，1H)，5.76(s，1H)，6.68(d，J＝7.8Hz，1H)，6.76(d，J＝9.3Hz，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00-7.15(m，4H)，7.25-7.36(m，2H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，8.20(d，J＝7.8Hz，1H)，9.63(brs，1H)，11.25(s，1H)；MS(ES)m/z643.2(MH+)；HRMS C36H42N4O5S實(shí)測(cè)值643.2961。實(shí)施例290N-[4-(4-{4-[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基-丙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-4-(3-己基-脲基)-苯磺酰胺用4-(3-己基-脲基)-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由實(shí)施例225獲得)和(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基-丙胺(Berridge等，Int.J.Radial.Appl.Instrum.，1992，563)按照實(shí)施例255的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.45(m，8H)，1.40-1.55(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.50-2.75(m，2H)，2.90-3.50(m，7H)，3.60-3.70(m，2H)，4.10-4.35(m，3H)，6.40(t，J＝5.6Hz，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(t，J＝7.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(t，J＝5.2Hz，1H)，7.40-7.60(m，5H)，8.21(d，J＝7.7Hz，1H)，9.01(s，1H)，9.59(brs，1H)，11.30(s，1H)；MS(ES)m/z713.1(MH+)；HRMS C39H49N6O5S(MH+)計(jì)算值713.3485。實(shí)測(cè)值713.3501。實(shí)施例291N-{4-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由實(shí)施例216獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-芐氧基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例8獲得)按照實(shí)施例255的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.70(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，2.06(s，3H)，2.50-2.65(m，2H)，2.90-3.15(m，3H)，2.94(s，3H)，3.55-3.70(m，2H)，4.65-4.80(m，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.22(d，J＝1.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，10.42(s，1H)，10.44(s，1H)；MS(ES)m/z618.0(MH+)；HRMS C28H36N5O7S2(MH+)計(jì)算值618.2056。實(shí)測(cè)值618.2056。實(shí)施例292N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺按照實(shí)施例278的方法制備獲得黃褐色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.38(m，2H)，1.90(m，2H)，2.59-2.65(m，2H)，2.84(m，2H)，2.97(m，2H)，3.50-3.54(m，2H)，3.71(s，3H)，3.78(s，3H)，4.10-4.14(m，2H)，4.16-4.17(m，2H)，5.2(brs，1H)，6.68(d，J＝6.0Hz，1H)，6.77(d，J＝6.9Hz，2H)，6.88(d，J＝6.9Hz，2H)，7.01-7.07(q，2H)，7.10-7.17(m，2H)，7.21-7.23(dd，J＝1.8Hz，6.3Hz，1H)，7.26-7.35(m，2H)，7.44(d，J＝6.0Hz，1H)，8.20(d，J＝5.7Hz，1H)，11.2(s，1H)；MS(ES)m/z631.2(MH+)；HRMS C34H38N4O6S實(shí)測(cè)值631.2596。實(shí)施例293N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基]苯基)-5-(2-吡啶基)-2-噻吩磺酰胺用5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由實(shí)施例227獲得)和4-((2 S)-3-氨基-2-羥基-丙氧基)-苯酚(由實(shí)施例5獲得)按照實(shí)施例278的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.40-2.80(m，5H)，3.50-3.60(m，2H)，3.70-3.90(m，3H)，4.99(brs，1H)，6.66(d，J＝8.0Hz，2H)，6.75(d，J＝8.0Hz，2H)，6.83(d，J＝9.0Hz，2H)，6.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝4.4，1.7Hz，1H)，7.41(d，J＝4.0Hz，1H)，7.76(d，J＝4.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，8.54(d，J＝4.4Hz，1H)，8.89(s，1H)；MS(ES)m/z580.9(MH+)；HRMS C29H33N4O5S2(MH+)計(jì)算值581.1892。實(shí)測(cè)值581.1910。實(shí)施例294N-(4-{4-[(2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}-苯基)-5-(2-吡啶基)-2-噻吩磺酰胺用5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由實(shí)施例227獲得)和N-[5-(2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例9獲得)按照實(shí)施例278的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.45-2.75(m，5H)，2.91(s，3H)，3.40-3.60(m，2H)，4.47(dd，J＝8.0，4.1Hz，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，2H)，6.95(d，J＝8.0Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，7.40(d，J＝3.9Hz，1H)，7.75(d，J＝3.9Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，8.54(brd，J＝4.8Hz，1H)；MS(ES)m/z644.1(MH+)；HRMS C29H34N5O6S3(MH+)計(jì)算值644.1671。實(shí)測(cè)值644.1663。實(shí)施例295N-(4-{4-[(2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1-丁烷磺酰胺用丁烷-1-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由實(shí)施例228獲得)和N-[2-芐氧基-5-(2-二芐基氨基-1-羥基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例7獲得)按照實(shí)施例255的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20-1.40(m，2H)，1.50-1.70(m，4H)，1.95-2.10(m，2H)，2.40-2.60(m，2H)，2.94(s，3H)，2.90-3.20(m，5H)，3.62-3.75(m，2H)，4.70-4.80(m，1H)，5.95(brs，1H)，6.85-6.95(m，3H)，7.00-7.10(m，3H)，7.24(d，J＝2.0Hz，1H)，8.70(brs，1H)，9.33(brs，1H)；MS(ES)m/z541.0(MH+)；HRMSC24H37N4O6S2(MH+)計(jì)算值541.2155。實(shí)測(cè)值541.2161。實(shí)施例296N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-丁烷磺酰胺用丁烷-1-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由實(shí)施例228獲得)和(S)-4-[2-羥基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(US5,786,356/1998)按照實(shí)施例255的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20-1.70(m，6H)，1.95-2.10(m，2H)，2.67(brt，J＝11.7Hz，2H)，2.70-3。20(m，7H)，3.62-3.75(m，2H)，3.95-4.10(m，3H)，6.59(d，J＝7.5Hz，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80-7.00(m，3H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，9.32(brs，1H)，10.61(brs，1H)，10.73(brs，1H)；MS(ES)m/z518.1(MH+)；HRMS C25H36N5O5S(MH+)計(jì)算值518.2437。實(shí)測(cè)值518.2452。實(shí)施例297N-(4-{4-[(2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1-辛烷磺酰胺用辛烷-1-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由實(shí)施例230獲得)和N-[2-芐氧基-5-(2-二芐基氨基-1-羥基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例7獲得)按照實(shí)施例255的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物用；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.84(t，J＝7.0Hz，3H)，1.15-1.40(m，12H)，1.50-1.70(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.92(m，7H)，3.50-3.65(m，2H)，4.49(dd，J＝8.0，4.1Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES)m/z597.1(MH+)；HRMSC28H45N4O6S2(MH+)計(jì)算值597.2781。實(shí)測(cè)值597.2776。實(shí)施例298N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-辛烷磺酰胺用辛烷-1-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由實(shí)施例230獲得)和(S)-4-[2-羥基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(US5,786,356/1998)按照實(shí)施例255的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.85(t，J＝7.0Hz，3H)，1.10-1.40(m，10H)，1.50-1.70(m，4H)，1.95-2.16(m，2H)，2.67(brt，J＝11.1Hz，2H)，2.93(brt，J＝7.9Hz，2H)，2.95-3.20(m，3H)，3.62-3.75(m，2H)，4.00-4.12(m，2H)，4.12-4.30(m，1H)，6.59(d，J＝7.8Hz，1H)，6.63(d，J＝8.3Hz，1H)，6.80-7.00(m，3H)，7.07(d，J＝9.0)Hz，2H)，9.33(brs，1H)，10.60(brs，1H)，10.75(brs，1H)；MS(ES)m/z574.1(MH+)；HRMSC29H44N5O5S(MH+)計(jì)算值574.3063。實(shí)測(cè)值574.3084。實(shí)施例299N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-5-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基}-2-噻吩磺酰胺用5-(5-三氟甲基-吡啶-2-磺?；?-噻吩-2-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由實(shí)施例229獲得)和(S)-4-[2-羥基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(US 5,786,356/1998)按照實(shí)施例278的方法制備獲得淺黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.50(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.50-3.00(m，5H)，3.54(brd，J＝9.3Hz，2H)，3.90-4.10(m，3H)，6.57(d，J＝6.0Hz，1H)，6.62(d，J＝6.0Hz，1H)，6.62-6.90(m，5H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，8.39(d，J＝9.0Hz，1H)，8.48(d，J＝2.0Hz，1H)，8.62(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，9.23(s，1H)，10.56(s，1H)，10.69(s，1H)；MS(ES)m/z752.9(MH+)；HRMSC31H32F3N6O7S3(MH+)計(jì)算值753.1447。實(shí)測(cè)值753.1468。實(shí)施例300N-[4-(4-{[2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-5-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺?；鶀-2-噻吩磺酰胺用5-(5-三氟甲基-吡啶-2-磺酰基)-噻吩-2-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由實(shí)施例229獲得)和4-((2S)-3-氨基-2-羥基-丙氧基)-苯酚(由實(shí)施例5獲得)按照實(shí)施例278的方法制備獲得灰色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.45(m，2H)，1.70-1.95(m，2H)，2.50-2.85(m，5H)，3.54(brd，J＝12.4Hz，2H)，3.65-3.95(m，3H)，6.60-6.90(m，8H)，7.92(d，J＝1.6Hz，1H)，8.41(d，J＝8.3Hz，1H)，8.48(d，J＝1.6Hz，1H)，8.61(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，8.89(s，1H)，9.23(s，1H)；MS(ES)m/z713.1(MH+)；HRMS C30H32F3N4O7S3(MH+)計(jì)算值713.1385。實(shí)測(cè)值713.1407。實(shí)施例3014-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-苯磺酰胺用4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由實(shí)施例231獲得)和(S)-4-[2-羥基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(US 5,786,356/1998)按照實(shí)施例278的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.60(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，2.50-2.70(m，2H)，2.70-3.50(m，5H)，3.60(brd，J＝11.6Hz，2H)，4.00(brs，3H)，4.60(dd，J＝9.4，4.2Hz，1H)，6.58(d，J＝7.8Hz，1H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，6.70-6.90(m，5H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，9.70(brs，1H)，10.61(brs，1H)，10.72(brs，1H)；MS(ES)m/z667.0(MH+)；HRMSC31H35N6O7S2(MH+)計(jì)算值677.2009。實(shí)測(cè)值677.1999。實(shí)施例3024-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]-N-(4-{4-[(2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?-氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)苯磺酰胺用4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由實(shí)施例231獲得)和N-[5-(2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例9獲得)按照實(shí)施例278的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.60(m，2H)，1.85-2.05(m，2H)，2.50-3.50(m，7H)，2.93(s，3H)，3.59(brd，J＝11.9Hz，2H)，4.28(dd，J＝7.0，3.8Hz，1H)，4.60-4.65(m，1H)，6.70-6.90(m，5H)，7.05(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.21(d，J＝1.9Hz，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55(d，J＝8.3Hz，2H)；MS(ES)m/z690.0(MH+)；HRMS C30H36N5O8S3(MH+)計(jì)算值690.1726。實(shí)測(cè)值690.1714。實(shí)施例303N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(8-羥基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-5-喹啉基)氧基]-丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-3，4-二甲氧基苯磺酰胺用3，4-二甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由實(shí)施例242獲得)和5-(3-氨基-(2S)-2-羥基-丙氧基)-8-羥基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(由實(shí)施例12獲得)按照實(shí)施例278的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.39(t，J＝7.2Hz，2H)，2.50-2.75(m，5H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，3.45-3.55(m，2H)，3.63(s，3H)，3.72(s，3H)，3.70-3.85(m，3H)，4.91(brs，1H)，6.44(d，J＝8.8Hz，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78(d，J＝9.1Hz，1H)，6.88(d，J＝9.1Hz，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.36(d，J＝2.1Hz，1H)，8.72(s，1H)，9.17(brs，1H)；MS(ES)m/z627.1(MH+)；HRMS C31H39N4O8S(MH+)計(jì)算值627.2489。實(shí)測(cè)值627.2458。實(shí)施例304N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-1-辛烷磺酰胺用辛烷-1-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由實(shí)施例230獲得)和4-((2S)-3-氨基-2-羥基-丙氧基)-苯酚(由實(shí)施例5獲得)按照實(shí)施例278的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.85(t，J＝7.0Hz，3H)，1.15-1.45(m，12H)，1.50-1.70(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.92(brt，J＝6.7Hz，2H)，3.54(brd，J＝12.3Hz，2H)，3.70-3.90(m，3H)，6.66(d，J＝6.7Hz，2H)，6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H)，8.89(brs，1H)，9.28(brs，1H)；MS(ES)m/z534.1(MH+)；HRMSC28H44N3O5S(MH+)計(jì)算值534.3002。實(shí)測(cè)值534.3017。實(shí)施例3054-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-{4-[4-({(2S)-羥基-3-[(8-羥基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-5-喹啉基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺用4-(3-己基-脲基)-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由實(shí)施例225獲得)和5-(3-氨基-(2S)-2-羥基-丙氧基)-8-羥基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(由實(shí)施例12獲得)按照實(shí)施例278的方法制備獲得白色固體；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，J＝5.1Hz，3H)，1.20-1.35(m，8H)，1.35-1.50(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.39(t，J＝5.1Hz，2H)，2.50-2.75(m，5H)，2.82(t，J＝5.1Hz，2H)，3.05(q，J＝5.1Hz，2H)，3.40-3.55(m，2H)，3.75-3.85(m，3H)，4.90(brs，1H)，6.30(t，J＝5.1Hz，1H)，6.44(d，J＝6.6Hz，1H)，6.59(d，J＝6.6Hz，1H)，6.76(d，J＝6.9Hz，1H)，6.85(d，J＝6.9Hz，1H)，7.46(d，J＝6.9Hz，2H)，7.50(d，J＝6.9Hz，2H)，8.67(s，1H)，8.84(s，1H)，9.10(brs，1H)，9.50(brs，1H)；MS(ES)m/z709.2(MH+)；HRMS C36H49N6O7S(MH+)計(jì)算值709.3383。實(shí)測(cè)值709.3391。實(shí)施例306N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(8-羥基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-5-喹啉基)氧基]-丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-丁烷磺酰胺用丁烷-1-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由實(shí)施例228獲得)和5-(3-氨基-(2S)-2-羥基-丙氧基)-8-羥基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(由實(shí)施例12獲得)按照實(shí)施例278的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.82(t，J＝7.3Hz，3H)，1.20-1.40(m，4H)，1.50-1.70(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.39(t，J＝7.3Hz，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.85(t，J＝7.3Hz，2H)，2.85-3.00(m，2H)，3.45-3.60(m，2H)，3.75-3.85(m，3H)，6.44(d，J＝8.7Hz，1H)，6.60(d，J＝8.7Hz，1H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H)，8.74(s，1H)；MS(ES)m/z546.9(MH+)；HRMS C27H39N4O6S(MH+)計(jì)算值547.2590。實(shí)測(cè)值547.2583。實(shí)施例307N-[4-({4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(8-羥基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-5-喹啉基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯氨基}磺?；?苯基]乙酰胺用N-{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(由實(shí)施例216獲得)和5-(3-氨基-(2S)-2-羥基-丙氧基)-8-羥基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(由實(shí)施例12獲得)按照實(shí)施例278的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.05(s，3H)，2.39(t，J＝7.5Hz，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.83(t，J＝7.5Hz，2H)，3.40-3.55(m，2H)，3.70-3.85(m，3H)，6.44(d，J＝8.7Hz，1H)，6.60(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76(d，J＝9.0Hz，2H)，6.85(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.67(d，J＝9.0Hz，2H)，8.72(s，1H)，10.27(s，1H)；MS(ES)m/z623.9(MH+)；HRMSC31H38N5O7S(MH+)計(jì)算值624.2492。實(shí)測(cè)值624.2469。實(shí)施例308N-(4-{4-[((2S)-2-羥基-3-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯氧基}丙基)-氨基]-1-哌啶基}苯基)-，4-二甲氧基苯磺酰胺用3，4-二甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由實(shí)施例242獲得)和N-[5-((2S)-3-氨基-2-羥基-丙氧基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例14獲得)按照實(shí)施例278的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.92(s，3H)，3.40-3.55(m，2H)，3.71(s，3H)，3.78(s，3H)，3.70-3.85(m，3H)，6.60(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，6.70-6.85(m，5H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.16(d，J＝2.1Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)；MS(ES)m/z650.9(MH+)；HRMS C29H39N4O9S2(MH+)計(jì)算值651.2158。實(shí)測(cè)值651.2117。實(shí)施例309N-(4-{4-[((2S)-2-羥基-3-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯氧基}-丙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1-丁烷磺酰胺用丁烷-1-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由實(shí)施例228獲得)和N-[5-((2S)-3-氨基-2-羥基-丙氧基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例14獲得)按照實(shí)施例278的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83(t，J＝7.3Hz，3H)，1.25-1.40(m，2H)，1.55-1.70(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.92(s，3H)，2.85-3.30(m，2H)，3.50-3.65(m，2H)，3.70-3.90(m，3H)，6.61(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，6.70-6.80(m，2H)，6.88(d，J＝8.9Hz，2H)，7.05(d，J＝8.9Hz，2H)；MS(ES)m/z571.0(MH+)；HRMSC25H39N4O7S2(MH+)計(jì)算值571.2261。實(shí)測(cè)值571.2279。實(shí)施例3104-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-(4-{4-[((2S)-2-羥基-3-{4-羥基-3-[(甲磺?；?-氨基]苯氧基}丙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)苯磺酰胺用4-(3-己基-脲基)-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由實(shí)施例225獲得)和N-[5-((2S)-3-氨基-2-羥基-丙氧基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例14獲得)按照實(shí)施例278的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，J＝6.9Hz，3H)，1.25-1.40(m，8H)，1.30-1.45(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.50-2.75(m，5H)，2.92(s，3H)，3.00-3.15(m，2H)，3.45-3.55(m，2H)，3.70-3.90(m，3H)，6.32(t，J＝5.6Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，6.70-6.80(m，4H)，6.85(d，J＝9.1Hz，2H)，7.45(d，J＝6.8Hz，2H)，7.50(d，J＝6.8Hz，2H)，8.64(brs，1H)；MS(ES)m/z733.1(MH+)；HRMS C34H49N6O8S2(MH+)計(jì)算值733.3053。實(shí)測(cè)值733.3049。實(shí)施例311N-[4-(4-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-4-{[(己基氨基)-羰基]氨基}苯磺酰胺用4-(3-己基-脲基)-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺(由實(shí)施例225獲得)和(1R)-2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙醇(由實(shí)施例1獲得)按照實(shí)施例278的方法制備獲得褐色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.84(t，J＝6.9Hz，3H)，1.20-1.50(M，10H)，1.75-1.90(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，3.00-3.15(m，2H)，3.40-3.50(m，2H)，4.60(dd，J＝8.1，3.8Hz，1H)，6.29(t，J＝5.7Hz，1H)，6.77(d，J＝9.1Hz，2H)，6.85(d，J＝9.1Hz，2H)，7.25-7.50(m，8H)，8.94(s，1H)，9.55(brs，1H)；MS(ES)m/z628.1(MH+)；HRMS C32H43ClN5O4S(MH+)計(jì)算值628.2748。實(shí)測(cè)值628.2718。實(shí)施例312{4-[(4-{4-[((2S)-2-羥基-3-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯氧基}丙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠苯基}醋酸乙酯用{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-醋酸甲酯(按照實(shí)施例225的方法制備)和N-[5-((2S)-3-氨基-2-羥基-丙氧基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例14獲得)按照實(shí)施例278的方法制備獲得褐色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.16(t，J＝7.1Hz，3H)，1.20-1.40(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.91(s，3H)，3.40-3.55(m，2H)，3.74(s，2H)，3.70-3.85(m，3H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，6.59(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，6.70-6.80(m，4H)，6.87(d，J＝9.1Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)；MS(ES)m/z677.0(MH+)；HRMS C31H41N4O9S2(MH+)計(jì)算值677.2315。實(shí)測(cè)值677.2289。實(shí)施例313{4-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠苯氧基}醋酸甲酯用{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-}苯氧基]-醋酸甲酯(由實(shí)施例232獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例278的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.92(s，3H)，3.65-3.75(m，2H)，3.67(s，3H)，4.47(dd，J＝8.0，4.1Hz，1H)，4.87(s，2H)，6.50-6.90(m，8H)，7.17(d，J＝1.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.9Hz，2H)；MS(ES)m/z649.0(MH+)；HRMS C29H37N4O9S2(MH+)計(jì)算值649.2004。實(shí)測(cè)值649.2014。實(shí)施例314[4-({4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯氨基}磺?；?苯氧基]醋酸甲酯用{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯氧基}-醋酸甲酯(由實(shí)施例232獲得)和(S)-4-[2-羥基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(US 5,786,356/1998)按照實(shí)施例278的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.50-2.85(m，5H)，3.30-3.50(m，2H)，3.69(s，3H)，3.80-4.05(m，3H)，4.87(s，2H)，6.56(d，J＝7.8 Hz，1H)，6.61(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65-6.90(m，5H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.59(d，J＝9.0Hz，2H)，10.60(s，1H)，10.75(brs，1H)；MS(ES)m/z626.1(MH+)；HRMSC30H36N5O8S(MH+)計(jì)算值626.2285。實(shí)測(cè)值626.2298。實(shí)施例315N-[5-({(2s)-3-[(1-{4-[(丁基磺?；?氨基]苯基}-4-哌啶基)氨基]-2-羥基丙基}氧基)-2-羥基苯基]苯磺酰胺用丁烷-1-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由實(shí)施例228獲得)和N-[5-((2S)-3-氨基-2-羥基-丙氧基)-2-羥基-苯基]-苯磺酰胺(由實(shí)施例21獲得)按照實(shí)施例278的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83(t，J＝7.3Hz，3H)，1.20-1.40(m，4H)，1.55-1.70(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，3.50-3.90(m，5H)，6.39(d，J＝8.7，2.9Hz，1H)，6.57(d，J＝8.7Hz，1H)，6.72(d，J＝2.9Hz，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40-7.60(m，3H)，7.74(d，J＝7.7Hz，2H)；MS(ES)m/z633.1(MH+)；HRMS C30H41N4O7S2(MH+)計(jì)算值633.2411。實(shí)測(cè)值633.2409。實(shí)施例316N-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(異丙基磺?；?氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1-丁烷磺酰胺用丁烷-1-磺酸[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(由實(shí)施例228獲得)和丙烷-2-磺酸[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-酰胺(由實(shí)施例27獲得)按照實(shí)施例278的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83(t，J＝7.3Hz，3H)，1.20-1.40(m，4H)，1.25(d，J＝6.8Hz，6H)，1.55-1.75(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.50-2.75(m，5H)，2.92(t，J＝7.7Hz，2H)，3.05-3.15(m，1H)，3.45-3.60(m，2H)，4.46(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES)m/z569.0(MH+)；HRMS C26H41N4O6S2(MH+)計(jì)算值569.2462。實(shí)測(cè)值569.2458。實(shí)施例31744(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠苯甲酸用4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸(由實(shí)施例233獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例278的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.50(m，2H)，1.75-2.00(m，2H)，2.50-2.95(m，5H)，2.92(s，3H)，3.45-3.60(m，2H)，4.60-4.70(m，1H)，6.77(d，J＝9.3Hz，2H)，6.80-6.90(m，3H)，7.02(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.20(d，J＝1.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)；MS(ES)m/z603.2(M-H)-；HRMS C27H31N4O8S2(M-H)-計(jì)算值603.1588。實(shí)測(cè)值603.1572。實(shí)施例3184-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠苯甲酸乙酯用4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸乙酯(由實(shí)施例235獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例278的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，1.75-1.90(m，2H)，2.50-2.70(m，5H)，2.91(s，3H)，3.40-3.55(m，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，4.47(dd，J＝8.1，4.2Hz，1H)，6.70-6.90(m，5H)，6.99(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，2H)，8.07(d，J＝8.5Hz，2H)；MS(ES)m/z633.3(MH+)；HRMS C29H37N4O8S2(MH+)計(jì)算值633.2047。實(shí)測(cè)值633.2013。實(shí)施例319{4-[(4-{4-[((2R)-2-{4-氯-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-2-羥基乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯氧基}醋酸甲酯用{4-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-苯氧基}-醋酸甲酯(由實(shí)施例232獲得)和N-[5-((1R)-2-疊氮基-1-羥基-乙基)-2-氯-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例25獲得)按照實(shí)施例95的方法制備獲得淺灰色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.97(s，3H)，3.40-3.55(m，2H)，3.69(s，3H)，4.63(dd，J＝8.0，3.8Hz，1H)，4.87(s，2H)，6.77(d，J＝9.0Hz，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，7.17(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，743(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43(d，J＝1.7Hz，1H)，7.62(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z667.0(MH+)；HRMS C29H36ClN4O8S2(MH+)計(jì)算值667.1657。實(shí)測(cè)值667.1651。實(shí)施例3203-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠-2-噻吩羧酸甲酯用3-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-噻吩-2-羧酸甲酯(由實(shí)施例234獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例278的方法制備獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.70-1.90(m，2H)，2.50-2.75(m，5H)，3.40-3.55(m，2H)，3.89(s，2H)，4.46(dd，J＝8.0，4.2Hz，1H)，6.75-6.85(m，3H)，6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.32(d，J＝3.3Hz，1H)，7.89(d，J＝3.3Hz，1H)；MS(ES)m/z624.9(MH+)；HRMSC26H34N4O8S3(MH+)計(jì)算值625.1455。實(shí)測(cè)值625.1441。實(shí)施例3213-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠-2-噻吩羧酸用3-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠-2-噻吩-羧酸甲酯(由實(shí)施例320獲得)在氫氧化鈉存在下水解制備獲得淺灰色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.70(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)，2.50-2.70(m，2H)，2.95(s，3H)，3.00-3.30(m，3H)，3.60-3.70(m，2H)，4.75-4.85(m，1H)，6.10(brs，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，6.85-6.95(m，3H)，7.04(d，J＝5.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.26(d，J＝1.8Hz，1H)，7.39(d，J＝5.4Hz，1H)，8.73(brs，1H)，9.96(brs，1H)；MS(ES)m/z610.7(MH+)；HRMS C25H31N4O8S3(MH+)計(jì)算值611.1299。實(shí)測(cè)值611.1284。實(shí)施例322[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠醋酸芐酯用[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-醋酸芐酯(由實(shí)施例236獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例278的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.70-1.95(m，2H)，2.50-2.75(m，2H)，2.92(s，3H)，3.50-3.60(m，3H)，4.13(s，2H)，4.48(dd，J＝8.0，4.3Hz，1H)，5.15(s，2H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.86(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30-7.40(m，5H)；MS(ES)m/z633.3(MH+)；HRMSC29H37N4O8S2(MH+)計(jì)算值633.2047。實(shí)測(cè)值633.2031。實(shí)施例323[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠醋酸用[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨磺酰]-醋酸芐酯(由實(shí)施例236獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例255的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.60(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.50-2.90(m，5H)，2.94(s，3H)，3.50-3.65(m，2H)，4.65-4.75(m，1H)，6.80-6.90(m，3H)，7.00-7.10(m，3H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES)m/z543.3(MH+)；HRMS C29H37N4O8S2(MH+)計(jì)算值543.1578。實(shí)測(cè)值543.1572。實(shí)施例324[(丁基-4-{4-[((2R-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠醋酸芐酯用{[丁基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯氨基]-磺酰基}醋酸芐酯(由實(shí)施例253獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例278的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 0.79(t，J＝7.2Hz，3H)，1.10-1.40(m，6H)，1.80-1.95(m，2H)，2.55-2.80(m，5H)，2.92(s，3H)，3.45(t，J＝7.1Hz，2H)，4.24(s，2H)，4.49(dd，J＝7.9，4.2Hz，1H)，5.20(s，2H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.10-7.20(m，3H)，7.30-7.45(m，5H)；MS(ES)m/z689.1(MH+)；HRMS C33H45N4O8S2(MH+)計(jì)算值689.2673。實(shí)測(cè)值689.2679。實(shí)施例325[(丁基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠醋酸用{[丁基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯氨基]-磺酰基}醋酸芐酯(由實(shí)施例253獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例255的方法制備獲得淺灰色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.79(t，J＝7.1Hz，3H)，1.10-1.35(m，4H)，1.50-1.70(m，2H)，2.00-2.10(m，2H)，2.55-3.10(m，5H)，2.92(s，3H)，3.55-3.70(m，2H)，3.70-3.85(m，2H)，4.75-4.85(m，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.20-7.35(m，3H)；MS(ES)m/z597.1(M-H)-；HRMSC26H39N4O8S2(MH+)計(jì)算值599.2204。實(shí)測(cè)值599.2218。實(shí)施例326N-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-3-吡啶磺酰胺吡啶-3-磺酸-[4-(4-氧代哌啶-1-基)-苯基]酰胺(由實(shí)施例237獲得)(0.94g，2.8mmol)、N-5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基)-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)(0.70g，2.8mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液在室溫?cái)嚢柘录尤肴阴Ｑ趸?硼氫化鈉(0.72g，3.4mmol)和冰醋酸(glacial acid)(0.18mL，3.1mmol)。將反應(yīng)物在氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入1∶1水/飽和碳酸氫鈉，用醋酸乙酯萃取三次，用硫酸鈉干燥，濃縮。產(chǎn)物用快速硅膠色譜法(先用含10％甲醇的二氯甲烷洗脫，最后用含20％甲醇的二氯甲烷洗脫)提純獲得黃色固體標(biāo)題化合物(0.23g，15％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.45(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.92(s，3H)，3.40-3.55(m，2H)，4.45-4.60(m，1H)，6.85-6.90(m，5H)，7.02(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.4，4.4Hz，1H)，7.95-8.05(m，2H)，8.70-8.80(m，2H)；MS(ES)m/z561.95(MH+，100％)；HRMS C25H32N5O6S2(MH+)計(jì)算值562.1788。實(shí)測(cè)值562.1774。實(shí)施例3273，4-二氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺按照實(shí)施例326的方法制備獲得黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.29-1.41(m，2H)，1.87-1.91(m，2H)，2.60-2.75(m，5H)，2.82-2.93(m，1H)，3.53-3.57(m，2H)，3.88-4.04(m，4H)，4.99(brs，1H)，6.55-6.63(m，2H)，6.79-6.89(m，5H)，7.55-7.60(m，1H)，7.81-7.95(m，2H)，10.58(s，1H)，10.70(brs，1H)；MS(ES)m/z605.9(MH+)；HRMS C27H29Cl2N5O5S實(shí)測(cè)值606.1323。實(shí)施例328N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺按照實(shí)施例326的方法制備獲得黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.33-1.37(m，2H)，1.87-1.90(m，2H)，2.59-2.69(m，4H)，2.72-2.76(m，1H)，2.84-2.96(m，1H)，3.47-3.56(m，2H)，3.92-4.04(m，4H)，5.01(brs，1H)，6.55-6.63(m，2H)，6.78-6.94(m，5H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，10.5(s，1H)，10.7(brs，1H)；MS(ES)m/z606.1(MH+)；HRMS C28H30F3N5O5S實(shí)測(cè)值606.1989。實(shí)施例329N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺按照實(shí)施例326的方法制備獲得黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.36(m，2H)，1.86-1.90(m，2H)，2.58-2.73(m，6H)，2.81-2.89(m，1H)，3.51-3.55(m，2H)，3.91-3.96(m，2H)，3.99-4.04(m，1H)，4.95(brs，1H)，6.55-6.63(m，2H)，6.78-6.89(m，5H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76-7.82(m，2H)，10.5(s，1H)，10.65(brs，1H)；MS(ES)m/z622.0(MH+)；HRMS C28H30F3N5O6S實(shí)測(cè)值622.1961。實(shí)施例330N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-4-甲氧基苯磺酰胺按照實(shí)施例326的方法制備獲得灰色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.36(m，2H)，1.84-1.88(m，2H)，2.57-2.73(m，6H)，2.76-2.82(m，1H)，3.48-3.52(m，2H)，3.79(s，3H)，3.87-3.95(m，2H)，3.99-4.04(m，1H)，4.90(brs，1H)，6.55-6.63(m，2H)，6.75-6.88(m，5H)，7.00-7.05(m，2H)，7.57-7.68(m，2H)，10.65(s，1H)，10.8(brs，1H)；MS(ES)m/z568.1(MH+)；HRMS C28H33N5O6S實(shí)測(cè)值568.220。實(shí)施例3314-氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺按照實(shí)施例326的方法制備獲得灰色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.39(m，2H)，1.90-1.99(m，2H)，2.59-2.73(m，6H)，2.81-2.86(m，1H)，3.46-3.55(m，2H)，3.99-4.04(m，2H)，4.07-4.13(m，1H)，4.95(brs，1H)，6.55-6.62(m，2H)，6.67-6.92(m，5H)，7.59-7.68(m，4H)，10.6(s，1H)，10.7(brs，1H)；MS(ES)m/z571.9(MH+)；HRMS C27H30ClN5O5S實(shí)測(cè)值572.1750。實(shí)施例3324-丁基-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺按照實(shí)施例326的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.87(t，J＝7.23Hz，3H)，1.22-1.35(m，4H)，1.47-1.58(m，2H)，1.86-1.90(m，2H)，2.60-2.65(m，6H)，2.71-2.72(m，2H)，2.73-2.85(m，1H)，3.49-3.53(m，2H)，3.91-3.99(m，1H)，4.01-4.12(m，2H)，4.95(brs，1H)，6.55-6.63(m，2H)，6.75-6.89(m，5H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，10.58(s，1H)，10.7(brs，1H)；MS(ES)m/z594.1(MH+)；HRMS C31H39N5O5S實(shí)測(cè)值594.2674。實(shí)施例3333，5-二氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺按照實(shí)施例326的方法制備獲得黃褐色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.29-1.40(m，2H)，1.87-1.91(m，2H)，2.61-2.75(m，4H)，2.84-2.88(m，2H)，3.46-3.58(m，2H)，3.92-3.97(m，2H)，3.99-4.04(m，2H)，4.99(brs，1H)，6.55-6.63(m，2H)，6.80-6.94(m，5H)，7.6(d，J＝1.8Hz，2H)，7.93(t，J＝1.8Hz，1H)，10.58(s，1H)，10.7(brs，1H)；MS(ES)m/z606.0(MH+)；HRMS C27H29Cl2N5O5S實(shí)測(cè)值606.1291。實(shí)施例334N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-2，5-二甲氧基苯磺酰胺按照實(shí)施例326的方法制備獲得黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.40(m，2H)，1.91(m，2H)，2.55-2.63(m，4H)，2.72-2.73(m，1H)，2.82(m，1H)，3.44-3.52(m，2H)，3.68(s，3H)，3.85(s，3H)，3.91-4.04(m，4H)，4.87(brs，1H)，6.55-6.62(m，2H)，6.67-6.92(m，5H)，7.12-7.13(m，3H)，10.57(s，1H)，10.69(brs，1H)；MS(ES)m/z598.1(MH+)；HRMS C29H35N5O7S實(shí)測(cè)值598.2343。實(shí)施例335N-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-2，5-二甲氧基苯磺酰胺按照實(shí)施例326的方法制備獲得黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34-1.37(m，2H)，1.84-1.90(m，2H)，2.53-2.66(m，2H)，2.69-2.75(m，3H)，2.92(s，3H)，3.01-3.08(m，2H)，3.49-3.53(m，2H)，3.68(s，3H)，3.85(s，3H)，4.55-4.57(m，2H)，5.4(brs，1H)，6.53(d，J＝7.8Hz，2H)，6.70-6.92(m，3H)，6.99-7.04(m，2H)，7.12(d，J＝2.61Hz，2H)，7.19(d，J＝1.92Hz，1H)，9.44(brs，1H)；MS(ES)m/z621.0(MH+)；HRMS C28H36N4O8S2實(shí)測(cè)值621.2049。實(shí)施例336{[(4-丁基苯基)磺酰基]-4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯氨基}醋酸乙酯按照實(shí)施例326的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.89(t，J＝7.26Hz，3H)，1.13(t，J＝7.11Hz，3H)，1.23-1.36(m，4H)，1.48-1.62(m，2H)，1.86-1.90(m，2H)，2.26-2.28(m，2H)，2.58(m，1H)，2.63-2.71(m，4H)，2.74-2.79(m，1H)，3.60-3.71(m，2H)，3.88-3.96(m，2H)，4.00-4.13(m，3H)，4.39(s，2H)，4.90(brs，1H)，6.59(q，J＝7.59Hz，2H)，6.79-6.93(m，5H)，7.38(d，J＝8.31Hz，2H)，7.54(d，J＝8.31Hz，2H)，10.6(s，1H)，10.7(brs，1H)；MS(ES)m/z680.2(MH+)；HRMS C35H45N5O7S實(shí)測(cè)值680.3112。實(shí)施例3375-溴-N-[(5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基]-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-甲氧基苯磺酰胺按照實(shí)施例326的方法制備獲得暗黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.35(m，2H)，1.90(m，2H)，2.27-2.28(m，2H)，2.57-2.73(m，2H)，2.79-2.86(m，2H)，3.49(s，3H)，3.71(s，3H)，3.91-3.96(m，2H)，4.01-4.06(m，2H)，4.13-4.15(m，1H)，4.91(brs，1H)，6.55-6.64(m，2H)，6.82-7.00(m，8H)，7.20(d，J＝9.09Hz，1H)，7.60(d，J＝2.55Hz，1H)，7.88(dd，J＝2.52Hz，6.39Hz，1H)，10.6(s，1H)，10.7(brs，1H)；MS(ES)m/z896.0(MH+)；HRMS C35H37Br2N5O9S2實(shí)測(cè)值896.0486。實(shí)施例3385-溴-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-甲氧基苯磺酰胺按照實(shí)施例326的方法制備獲得苔蘚綠固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.37(m，2H)，1.84-1.90(m，2H)，2.57-2.65(m，2H)，2.69-2.73(m，2H)，2.80-2.83(m，1H)，3.49-3.53(m，2H)，3.91(s，3H)，3.86-3.96(m，2H)，3.99-4.04(m，2H)，4.09-4.15(m，1H)，4.95(brs，1H)，6.55-6.63(m，2H)，6.75-6.91(m，5H)，7.17(d，J＝8.94Hz，1H)，7.66(d，J＝2.58Hz，1H)，7.73(dd，J＝2.55Hz，6.24Hz，1H)，10.55(s，1H)，10.65(brs，1H)；MS(ES)m/z647.9(MH+)；HRMS C28H32BrN5O6S實(shí)測(cè)值646.1331。實(shí)施例339([(3，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?-氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸乙酯按照實(shí)施例326的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.14(t，J＝7.08Hz，3H)，1.24-1.33(m，2H)，1.81-1.91(m，2H)，2.26-2.28(m，2H)，2.60-2.73(m，4H)，2.92(s，1H)，3.17(s，1H)，3.61-3.65(m，3H)，3.72(s，3H)，3.83(m，3H)，4.06(q，J＝7.11Hz，2H)，4.38(s，3H)，4.48-4.52(m，2H)，5.76(s，1H)，6.81-6.85(m，2H)，6.91-6.95(m，2H)，7.00(d，J＝2.01Hz，1H)，7.03(d，J＝2.01Hz，2H)，7.07(s，1H)，7.10(s，1H)，7.18(d，J＝2.01Hz，1H)，7.21(d，J＝2.1Hz，1H)；MS(ES)m/z707.0(MH+)；HRMS C32H42N4O10S2實(shí)測(cè)值707.2418。實(shí)施例3405-[((2s)-3-{[1-(4-{[(3，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠氨基}苯基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙基)氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯按照實(shí)施例326的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23(m，2H)，1.33(t，J＝7.08Hz，3H)，1.84-1.91(m，2H)，2.58-2.66(m，3H)，2.61(s，3H)，2.72-2.89(m，2H)，3.47-3.53(m，2H)，3.71(s，3H)，3.78(m，3H)，3.87-3.96(m，4H)，4.22(q，J＝7.08Hz，2H)，5.12(brs，3H)，6.74-6.82(m，3H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(d，J＝2.1Hz，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.43(d，J＝2.4Hz，1H)，9.62(brs，1H)，11.67(s，1H)；MS(ES)m/z667.1(MH+)；HRMS C34H42N4O8S實(shí)測(cè)值667.2797。實(shí)施例3414-[((2S)-3-{[1-(4-{[3，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠氨基}苯基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙基)氧基]-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯按照實(shí)施例326的方法制備獲得淺灰色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.27(t，J＝7.11Hz，3H)，1.34-1.39(m，2H)，1.83-1.91(m，2H)，2.42(s，3H)，2.57-2.69(m，4H)，2.72-2.76(m，1H)，2.75-2.86(m，2H)，3.52-3.63(m，2H)，3.72(s，3H)，3.78(m，3H)，3.85-3.91(m，2H)，4.18(q，J＝7.11Hz，2H)，5.76(s，1H)，6.79(d，J＝9.09，2H)，6.89(d，J＝9.03Hz，2H)，7.03(d，J＝8.52Hz，1H)，7.13-7.24(m，3H)，7.29-7.38(m，2H)，7.76(d，J＝7.47Hz，2H)，9.59(brs，1H)，11.3(s，1H)；MS(ES)m/z693.1(MH+)；HRMS C36H44N4O8S實(shí)測(cè)值693.2953。實(shí)施例342((丁基磺?；?-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸芐酯按照實(shí)施例326的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.85(t，J＝7.35Hz，3H)，1.14-1.40(m，4H)，1.58-1.69(m，4H)，1.83-1.91(m，2H)，2.60-2.78(m，8H)，2.92(s，3H)，3.05-3.17(m，2H)，3.63-3.67(m，2H)，4.49(s，3H)，5.12(s，2H)，5.25(brs，1H)，6.83(d，J＝8.22Hz，1H)，6.90(d，J＝9.06Hz，2H)，7.01(dd，J＝1.95Hz，8.3 1Hz，2H)，7.18(d，J＝1.95Hz，1H)，7.23(d，J＝8.97Hz，2H)，7.22-7.39(m，4H)；MS(ES)m/z689.1(MH+)；HRMS C33H44N4O8S2實(shí)測(cè)值689.2669。實(shí)施例343((丁基磺?；?-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸將0.18g[(丁烷-1-磺?；?-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-氨基]-醋酸芐酯(由實(shí)施例342獲得)和0.05g 10％碳載鈀的15ml甲醇混合物置于Parr氫化器在25psi下振搖過夜。通過硅藻土墊過濾混合物，真空濃縮濾液獲得淡棕色固體；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，J＝7.23Hz，3H)，1.29-1.41(m，2H)，1.48-1.51(m，2H)，1.54-1.73(m，2H)，1.92-2.09(m，2H)，2.57-2.64(m，2H)，2.79-2.87(m，2H)，2.94(s，3H)，3.00-3.07(m，4H)，3.16(s，2H)，3.20-3.26(m，2H)，3.64-3.75(m，2H)，4.02-4.04(m，2H)，4.77-4.81(m，1H)，6.84-6.91(m，3H)，7.06(dd，J＝2.1Hz，8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝1.8Hz，1H)，7.34(d，J＝9.00Hz，2H)；MS(ES)m/z599.0(MH+)；HRMS C26H38N4O8S2實(shí)測(cè)值599.2202。實(shí)施例344{[(3，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基}醋酸按照實(shí)施例255的方法制備獲得灰色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.48-1.70(m，4H)，2.02-2.10(m，2H)，2.61-2.73(s，2H)，2.95(s，3H)，3.05-3.09(m，1H)，3.17(s，2H)，3.73(s，3H)，3.79(m，2H)，3.83(s，3H)，4.11(brs，1H)，4.26(s，1H)，4.81-4.84(m，1H)，6.19(brs，1H)，6.84-6.87(m，3H)，6.89(s，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，7.04-7.10(m，2H)，7.20(dd，J＝2.1Hz，8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝2.1Hz，1H)，8.79(brs，1H)，10.17(brs，1H)；MS(ES)m/z679.0(MH+)；HRMS C30H38N4O10S2實(shí)測(cè)值679.2126。實(shí)施例345((丁基磺?；?-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸乙酯按照實(shí)施例326的方法制備獲得黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.87(t，J＝7.29Hz，3H)，1.14-1.20(m，4H)，1.30-1.43(m，4H)，1.60-1.70(m，2H)，1.84-1.91(m，2H)，2.60-2.78(m，6H)，3.11-3.16(m，2H)，3.32(brs，4H)，3.63-3.68(m，2H)，3.95-4.14(m，2H)，4.38(s，2H)，4.48-4.53(m，1H)，5.3(brs，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝9.3Hz，2H)，7.01(dd，J＝1.8Hz，8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝2.1Hz，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/z627.3(MH+)；HRMS C28H42N4O8S2實(shí)測(cè)值627.2503。實(shí)施例3464-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}-N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]-氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺實(shí)施例346說明以矩陣方式制備本發(fā)明化合物的溶液相組合工藝。準(zhǔn)備一個(gè)3×3內(nèi)襯螺帽小瓶的20mL Teflon。每個(gè)小瓶中加入氨基酮、溶劑和堿，然后按照以下具體步驟在每行加入一種磺酰氯，每列加入一種芳基乙醇胺或芳氧基丙醇胺1-(4-氨基-苯基)-4-哌啶酮鹽酸鹽(由實(shí)施例224獲得)(79mg，0.3mmol)的10mL THF/二氯甲烷(1∶1)懸浮液中加入4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯磺酰氯(167mg，0.45mmol)、三乙胺(0.1mL)和(哌啶基甲基)聚苯乙烯(462mg，2.6mmol/g)。將混合物振搖1天。氨基甲基化聚苯乙烯樹脂(95mg，2.6mmol/g)與1mL二氯甲烷一起加入反應(yīng)物，再繼續(xù)反應(yīng)一天。所述樹脂通過過濾除去并用二氯甲烷(3×1mL)洗滌。合并濾液及洗滌液，濃縮獲得4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯磺酰胺，將基重新溶解于10mL原甲酸三甲酯/甲醇(1∶1)。在上述溶液中加入(2S)-1-氨基-3-苯氧基-丙-2-醇(75mg，0.45mmol)。將混合物振搖18小時(shí)，然后在混合物中加入Amberlite IRA-400硼氫化物樹脂(360mg，2.5mmol/g)，繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)。再向混合物中加入甲?；郾揭蚁?1g，0.5mmol/g)和1mL二氯甲烷。繼續(xù)反應(yīng)18小時(shí)。樹脂通過過濾除去并用大量甲醇和二氯甲烷洗滌。合并濾液及洗液后濃縮。將殘余物用薄層色譜法(12％ MeOH/二氯甲烷)提純獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.70-1.90(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，3.45-3.60(m，2H)，3.80-4.00(m，3H)，4.95(brs，1H)，5.24(brs，1H)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.85-7.00(m，3H)，7.25-7.35(m，2H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，8.53(d，J＝2.0Hz，1H)，8.62(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES)m/z677.0(MH+)；HRMSC32H33F3N4O5SCl(MH+)計(jì)算值677.1812。實(shí)測(cè)值677.1816。C32H32F3N4O5SCl計(jì)算值C，56.70；H，4.76；N，8.27。實(shí)測(cè)值C，56.58；H，4.90；N，8.03。實(shí)施例347N-{[5-({4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯氨基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺用1-(4-氨基苯基)-4-哌啶酮鹽酸鹽(由實(shí)施例224獲得)、(2-苯甲酰氨基甲基)噻吩-5-磺酰氯和(S)-4-[2-羥基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(US 5,786,356/1998)按照實(shí)施例346的方法制備獲得標(biāo)題化合物；MS(ES)m/z677.4(MH+)。實(shí)施例348N-[(5-{[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺用1-(4-氨基苯基)-4-哌啶酮鹽酸鹽(由實(shí)施例224獲得)、(2-苯甲酰氨基甲基)噻吩-5-磺酰氯和(2S)-1-氨基-3-苯氧基-丙-2-醇按照實(shí)施例346的方法制備獲得標(biāo)題化合物；MS(ES)m/z621.4(MH+)。實(shí)施例349N-[(5-{[4-(4-{[2-羥基-2-(3-羥基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺用1-(4-氨基苯基)-4-哌啶酮鹽酸鹽(由實(shí)施例224獲得)、(2-苯甲酰氨基甲基)噻吩-5-磺酰氯和DL-去甲去氧腎上腺素按照實(shí)施例346的方法制備獲得標(biāo)題化合物；MS(ES)m/z607.4(MH+)。實(shí)施例3504-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-苯磺酰胺用1-(4-氨基苯基)-4-哌啶酮鹽酸鹽(由實(shí)施例224獲得)、4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯磺酰氯和(S)-4-[2-羥基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(US 5,786,356/1998)按照實(shí)施例346的方法制備獲得標(biāo)題化合物；MS(ES)m/z733.3(MH+)。實(shí)施例3514-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}-N-[4-(4-{[2-羥基-2-(3-羥基苯基)乙基]-氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺用1-(4-氨基苯基)-4-哌啶酮鹽酸鹽(由實(shí)施例224獲得)、4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯磺酰氯和DL-去甲去氧腎上腺素按照實(shí)施例346的方法制備獲得標(biāo)題化合物；MS(ES)m/z663.2(MH+)。實(shí)施例3523，5-二氯-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-苯磺酰胺用1-(4-氨基苯基)-4-哌啶酮鹽酸鹽(由實(shí)施例224獲得)、4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-3，5-二氯苯磺酰氯和(S)-4-[2-羥基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(US 5,786,356/1998)按照實(shí)施例346的方法制備獲得標(biāo)題化合物；MS(ES)m/z777.2，779.2(MH+)。實(shí)施例3533，5-二氯-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺用1-(4-氨基苯基)-4-哌啶酮鹽酸鹽(由實(shí)施例224獲得)、4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-3，5-二氯苯磺酰氯和(2S)-1-氨基-3-苯氧基-丙-2-醇按照實(shí)施例346的方法制備獲得標(biāo)題化合物；MS(ES)m/z723.2，725.2(MH+)。實(shí)施例3543，5-二氯-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-[4-(4-{[2-羥基-2-(3-羥基苯基)-乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺用1-(4-氨基苯基)-4-哌啶酮鹽酸鹽(由實(shí)施例224獲得)、4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-3，5-二氯苯磺酰氯和DL-去甲去氧腎上腺素按照實(shí)施例346的方法制備獲得標(biāo)題化合物；MS(ES)m/z709.1，711.1(MH+)。實(shí)施例355N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-2-噻吩磺酰胺按照實(shí)施例346的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.81-0.83(m，1H)，1.23-1.36(m，3H)，1.84-1.88(m，2H)，2.61-2.73(m，4H)，3.53(d，J＝12.03Hz，3H)，3.95-4.04(m，2H)，5.02(brs，1H)，6.80(d，J＝9.09Hz，1H)，6.89-6.94(m，6H)，7.08-7.11(m，2H)，7.24-7.30(m，1H)，7.40(dd，J＝1.29Hz，5.01Hz，1H)，7.86(dd，J＝1.29Hz，3.69Hz，1H)；MS(ES)m/z488.0(MH+)；HRMS C24H29N3O4S2實(shí)測(cè)值488.1691。實(shí)施例3564-丁氧基-N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]苯磺酰胺按照實(shí)施例346的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.91(t，J＝7.32Hz，3H)，1.24-1.35(m，2H)，1.39-1.50(m，2H)，1.63-1.72(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，2.57-2.65(m，4H)，2.69-2.72(m，2H)，3.13-3.19(m，1H)，3.46-3.52(m，2H)，3.83-3.90(m，2H)，3.92-4.01(m，2H)，4.98(brs，1H)，5.21-5.25(m，1H)，6.76(d，J＝9.09Hz，2H)，6.85-6.95(m，2H)，7.01(d，J＝8.94Hz，2H)，7.24-7.31(m，4H)，7.57(d，J＝8.88Hz，2H)，8.04(s，1H)；MS(ES)m/z554.5(MH+)；HRMS C30H39N3O5S實(shí)測(cè)值554.2685。實(shí)施例357N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-2-(3-羥基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-2-噻吩磺酰胺按照實(shí)施例346的方法制備獲得淺綠色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.81-0.90(m，1H)，1.24-1.35(m，2H)，1.87-1.91(m，2H)，2.59-2.73(m，4H)，3.40-3.47(m，2H)，3.53-3.57(m，2H)，4.53(brs，2H)，5.31(brs，1H)，6.62(d，J＝7.68Hz，1H)，6.75(d，J＝8.64，1H)，6.82(d，J＝9.09，3H)，6.92(d，J＝8.97Hz，1H)，7.07-7.12(m，2H)，7.41(dd，J＝1.26Hz，3.75Hz，1H)，7.86(dd，J＝1.14Hz，4.92Hz，1H)，9.29(s，1H)；MS(ES)m/z474.0(MH+)；HRMS C23H27N3O4S2實(shí)測(cè)值474.1522。實(shí)施例3584-丁氧基-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺按照實(shí)施例346的方法制備獲得褐色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.89-0.95(m，3H)，1.35-1.49(m，2H)，1.64-1.73(m，2H)，1.90-2.02(m，1H)，2.58-2.62(m，1H)，2.90-3.05(m，1H)，3.13-3.16(m，1H)，3.62-3.66(brd，1H)，3.89-4.06(m，2H)，5.06-5.08(d，J＝4.86Hz，1H)，5.48(brs，1H)，6.56-6.70(m，3H)，6.79-6.91(m，8H)，7.01-7.04(d，J＝8.91Hz，2H)，7.46-7.54(m，2H)，7.57-7.60(dd，J＝1.83Hz，8.88Hz，2H)8.04(s，1H)，8.16(s，1H)，9.66(brs，1H)，10.55-10.65(m，2H)，10.7(s，1H)；MS(ES)m/z610.4(MH+)；HRMS C31H39N5O6S實(shí)測(cè)值610.2707。實(shí)施例359N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-3，4-二甲氧基苯磺酰胺按照實(shí)施例346的方法制備獲得灰色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.49-1.55(m，2H)，1.99-2.17(m，2H)，2.58-2.65(m，2H)，2.85-2.98(m，2H)，3.07-3.09(m，2H)，3.59-3.63(m，2H)，3.72(s，3H)，3.78(s，3H)，4.01(s，3H)，5.35(brs，1H)，6.57-6.64(m，2H)，6.79-6.92(m，5H)，7.018-7.046(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18-7.25(m，2H)，8.18(s，1H)，9.62(brs，1H)，10.61(s，1H)，10.72(s，1H)；MS(ES)m/z598.1(MH+)；HRMS C29H35N5O7S實(shí)測(cè)值598.2348。實(shí)施例360N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺按照實(shí)施例346的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.85-0.90(m，1H)，1.24-1.51(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，2.58-2.70(m，4H)，3.48-3.52(m，2H)，3.71(s，3H)，3.78(s，3H)，3.84-3.92(m，2H)，4.99(brs，1H)，5.23-5.25(m，1H)，6.76(s，1H)，6.79(s，1H)，6.86-6.94(m，2H)，7.01(s，1H)，7.04(s，1H)，7.16(d，J＝2.13Hz，2H)，7.20-7.21(d，J＝2.1Hz，1H)，7.23-7.24(m，1H)，7.26-7.29(m，2H)，7.66-7.72(m，1H)，8.08(s，1H)，9.56(brs，1H)；MS(ES)m/z542.1(MH+)；HRMS C28H35N3O6S實(shí)測(cè)值542.2330。實(shí)施例361N-[4-(4-{[2-羥基-2-(3-羥基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺按照實(shí)施例346的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.40(m，2H)，1.64(m，1H)，1.85-1.95(m，2H)，2.72-2.73(m，2H)，2.80(m，2H)，3.52-3.57(m，2H)，3.71(s，3H)，3.78(s，3H)，4.58(m，1H)，5.55(brs，1H)，6.62-6.65(m，1H)，6.74-6.81(m，3H)，6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.04(s，1H)，7.08-7.14(m，1H)，7.17(d，J＝8.01Hz，1H)，7.21(d，J＝2.13Hz，1H)，7.24(d，J＝2.07Hz，1H)，9.34(s，1H)，9.55(brs，1H)；MS(ES)m/z528.1(MH+)；HRMS C27H33N3O6S實(shí)測(cè)值528.2160。實(shí)施例362N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-噻吩磺酰胺按照實(shí)施例346的方法制備獲得綠色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.38(m，2H)，1.91(m，2H)，2.64(t，2H)，2.75(m，2H)，2.85(m，2H)，3.15(d，1H)，3.55(m，2H)，3.93-3.96(m，2H)，5.05(brs，1H)，6.57(d，J＝5.7Hz，1H)，6.61(d，J＝6.3Hz，1H)，6.81-6.87(m，2H)，6.92(d，J＝6.9Hz，1H)，7.10(t，J＝3.6Hz，1H)，7.41(d，J＝2.1Hz，1H)，7.86(d，J＝3.6Hz，1H)，10.6(s，1H)，10.7(s，1H)；MS(ES)m/z544.0(MH+)；HRMS C25H29N5O5S2實(shí)測(cè)值544.1709。實(shí)施例3633-氧代-3-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯氨基]丙酸乙酯1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮鹽酸鹽(由實(shí)施例224獲得)(10.0g，38mmol)和三乙胺(15.35g，150mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液在攪拌下于氮?dú)夥罩屑尤?-氯-3-氧代丙酸乙酯(6.32g，42mmol)。將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，用快速硅膠色譜法(用1∶1醋酸乙酯/己烷洗脫)提純獲得橙色固體(0.86g，7％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，2.55(t，J＝6Hz，4H)，3.46(s，2H)，3.56(t，J＝6Hz，4H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，7.47(d，J＝9.0Hz，2H)，9.09(s，1H)；MS(ES)m/z305.3(MH+，100％)。實(shí)施例3643-[丁基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯氨基]-3-氧代丙酸乙酯將8-(4-硝基-苯基)-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(13.01g，49mmol)溶液在45psi下用10％碳載鈀(2.5g)作催化劑氫化。反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾，濃縮濾液至獲得白色固體(11.46g，100％)。將該產(chǎn)物直接用于下一步驟。苯胺(11.46g，49mmol)、丁醛(4.43mL，49mmol)的四氫呋喃(250mL)混合物在攪拌下于氮?dú)夥罩屑尤肴阴Ｑ趸饸浠c(14.62g，68.6mmol)和冰醋酸(2.82mL，49mmol)。將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)物用1N NaOH(50mL)猝滅，用水稀釋，用乙醚萃取3次，用硫酸鈉干燥。產(chǎn)物用快速硅膠色譜法(用1∶1醋酸乙酯/己烷洗脫)提純獲得油狀物(5.80g，41％)。將此產(chǎn)物直接用于下一步驟。將N-丁基苯胺(5.80g，19.9mmol)在1∶1高氯酸和鹽酸(100mL)混合物中的溶液在室溫下攪拌三天。將反應(yīng)混合物傾入冰上，用濃氫氧化銨堿化，用乙醚萃取四次，用硫酸鈉干燥，再濃縮獲得黃色油狀物。將黃色油狀物用硅膠色譜法(用1∶1醋酸乙酯/己烷洗脫)提純獲得油狀物1-[4-[(丁基氨基)苯基]-4-哌啶酮(3.84g，82％)。1-[4-(丁基氨基)苯基]-4-哌啶酮(2.46g，10mmol)、三乙胺(1.81mL，13mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(催化量)的混合物在攪拌下滴加入3-氯-3-氧代丙酸乙酯(2.18g，13mmol)。攪拌反應(yīng)物18小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，真空濃縮，溶于二氯甲烷，然后用飽和碳酸氫鈉洗滌兩次，用硫酸鈉干燥。產(chǎn)物用快速硅膠色譜法(用1∶1醋酸乙酯/己烷洗脫)提純獲得黃色油狀物(3.84g，68％)；MS(ES)m/z361.3(MH+，100％)。實(shí)施例3653-[環(huán)己基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯氨基]-3-氧代丙酸將8-(4-硝基-苯基)-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(13.01g，49mmol)溶液在45psi氫氣氛下用10％碳載鈀(2.5g)作催化劑氫化1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾，濃縮濾液至獲得白色固體(11.46g，100％)。該產(chǎn)物直接用于下一步驟。苯胺(10.99g，47mmol)、環(huán)己酮(4.90mL，47mmol)的四氫呋喃(250mL)溶液在攪拌下于氮?dú)夥罩屑尤肴阴Ｑ趸饸浠c(14.05g，66mmol)和冰醋酸(2.71mL，47mmol)。將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)物用1N NaOH(50mL)猝滅，用水稀釋，用乙醚萃取3次，用硫酸鈉干燥。分離出油狀產(chǎn)物(14.85g，100％)。該產(chǎn)物直接用于下一步驟無需再提純。N-環(huán)己基苯胺(14.85g，47mmol)的鹽酸(100mL)溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰上，用濃氫氧化銨堿化，用乙醚萃取4次，用硫酸鈉干燥，濃縮獲得黃色油狀物。該產(chǎn)物直接使用無需進(jìn)一步提純(12.78g，100％)。所得酮(12.78g，47mmol)、三乙胺(8.49mL，61mmol)和DMAP(催化量)的混合物在攪拌下滴加3-氯-3-氧代丙酸乙酯(9.19g，61mmol)。攪拌反應(yīng)物18小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，真空濃縮獲得油狀物(3.48g，19％)。
1N氫氧化鈉(6mL)溶液在攪拌下加入所得油狀物(3.11g，8.1mmol)。攪拌反應(yīng)物18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用醋酸調(diào)節(jié)pH為6，用醋酸乙酯萃取，再用硫酸鈉干燥。產(chǎn)物用反相硅膠快速色譜法(用70∶30甲醇/水洗脫)提純獲得黃色固體(1.36g，47％)。MS(ES)m/z359.2(MH+，100％)；HRMS C20H26N2O4(2M-H)-計(jì)算值715.3711。實(shí)測(cè)值715.3707。實(shí)施例366{3-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-脲基}-醋酸乙酯將異氰氧基醋酸酯(1.76g，13.6mmol)的10mL二氯甲烷溶液在室溫下滴加至攪拌下的1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮(2，60g，13.6mmol)(由實(shí)施例224獲得)的100mL二氯甲烷溶液。攪拌3小時(shí)后，除去溶劑，將殘余物用己烷洗滌獲得淡褐色固體標(biāo)題化合物(2.0g，46％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，2.41(t，J＝6.0Hz，4H)，3.48(t，J＝6.0Hz，4H)，3.83(d，J＝5.8Hz，2H)；4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，6.31(t，J＝5.8Hz，2H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，8.52(s，1H)；MS(ES)m/z320.5(MH+)；HRMS C20H28N2O4(M+)計(jì)算值319.1532。實(shí)測(cè)值319.1540。實(shí)施例367({[丁基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯氨基]羰基}氨基)醋酸乙酯用異氰氧基醋酸乙酯和1-[4-(丁基氨基)-苯基]-4-哌啶酮(由實(shí)施例364獲得)按照實(shí)施例366的方法制備獲得淡褐色固體標(biāo)題化合物；MS(ES)m/z376.5(MH+)。實(shí)施例368N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-丁酰胺將丁酰氯(0.31mL，2.94mmol)加入N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]胺(由實(shí)施例224獲得)(0.70g，2.77mmol)和三乙胺(1.9mL，13.9mmol)的無水二氯甲烷(10ml)溶液。攪拌反應(yīng)物過夜。將反應(yīng)用水猝滅(50mL)，用二氯甲烷(3×20ml)洗滌。將有機(jī)萃取液合并，干燥(硫酸鈉)，濃縮。所需要的產(chǎn)物用硅膠快速色譜法分離獲得黃色固體標(biāo)題化合物(0.41g)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.01(t，3H，J＝7.38Hz)，1.72(m，2H)，2.29(t，2H，J＝7.62Hz)，2.55(t，4H，J＝6.03Hz)，3.55(t，4H，J＝5.97Hz)，6.95(d，2H，J＝7.91)，7.42(d，2H，J＝8.97Hz)。MS(ES)m/z260.9(MH+)；HRMS C15H20N2O2實(shí)測(cè)值260.1511。計(jì)算值C，69.20；H，7.74，N，10.76。實(shí)測(cè)值C，69.03；H，7.94；N，10.59。實(shí)施例3693，4-二甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯甲酰胺按照實(shí)施例368的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.42(t，4H，J＝5.94Hz)，3.56(t，4H，J＝6.03Hz)，3.81(s，3H)，3.84(s，3H)，7.05(m，3H)，7.52(d，1H，2.10Hz)，7.62(m，3H)，9.97(s，1H)。MS(ES)m/z355.0(MH+)；HRMS C20H22N2O4實(shí)測(cè)值354.1577。實(shí)施例3702-氯-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)苯基]-乙酰胺按照實(shí)施例368的方法制備獲得深藍(lán)色固體標(biāo)題化合物；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.55(t，4H，J＝5.88Hz)，3.58(t，4H，J＝5.91Hz)，4.19(s，2H)，6.97(d，2H，J＝8.67Hz)，7.47(d，2H，8.94Hz)，8.17(brs，1H)。MS(ES)m/z266.8(MH+)；HRMS C13H15N2O2實(shí)測(cè)值266.0805。實(shí)施例3713-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸乙酯N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)(0.3g，1.2mmol)和3-氧代-3-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯氨基]丙酸乙酯(由實(shí)施例363獲得)(0.39g，1.28mmol)的二甲基甲酰胺(8mL)溶液在攪拌下于氮?dú)夥罩屑尤肴阴Ｑ趸饸浠c(0.34g，1.59mmol)和冰醋酸(0.08g，1.3mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?天。將反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉猝滅，用醋酸乙酯萃取三次，用硫酸鈉干燥，然后濃縮。產(chǎn)物用快速硅膠色譜法(用含20％甲醇的二氯甲烷洗脫)提純獲得黃色固體標(biāo)題化合物(0.23g，36％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，1.25-1.45(m，2H)，1.75-1.95(m，2H)，2.50-2.70(m，5H)，2.92(s，3H)，333(s，2H)，3.45-3.60(m，2H)，4.09(q，J＝7.0Hz，2H)，4.48(dd，J＝8.1，4.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.39(d，J＝9.0Hz，2H)，9.92(s，1H)；MS(ES)m/z535.3(MH+)；HRMSC25H35N4O7S(MH+)計(jì)算值535.2221。實(shí)測(cè)值535.2208。實(shí)施例3723-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸3-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?-氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸乙酯(由實(shí)施例371獲得)(0.23g，0.43mmol)的蒸餾水(3mL)和乙醇(2mL)溶液在攪拌下加入1N氫氧化鈉(2mL)。在室溫下攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用冰醋酸酸化(pH6)，濃縮，用水、乙醚、醋酸乙酯研磨獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物(0.13g，59％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.45(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.90(s，2H)，2.91(s，3H)，3.45-3.60(m，2H)，4.48-4.53(m，1H)，6.80-6.90(m，3H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(d，J＝1.6Hz，1H)，7.38(d，J＝9.0Hz，2H)，11.50-11.60(m，1H)；MS(ES)m/z505.3(M-H)-；HRMS C23H31N4O7S(MH+)計(jì)算值507.1908。實(shí)測(cè)值507.1895。實(shí)施例3733-(丁基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸乙酯N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)(0.85g，3.5mmol)和3-[丁基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯氨基]-3-氧代丙酸乙酯(由實(shí)施例364獲得)(1.47g，3.7mmol)的二氯甲烷(15mL)、二甲基甲酰胺(5mL)溶液在攪拌下于氮?dú)夥罩屑尤朐姿崛柞?1.53mL，14.0mmol)。將混合物攪拌2小時(shí)后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.04g，4.9mmol)和冰醋酸(0.2mL，3.5mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)物18小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入1∶1水/飽和碳酸氫鈉，用含10％甲醇的二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥，濃縮。產(chǎn)物先用常規(guī)相硅膠快速色譜法(依次用含10％甲醇的二氯甲烷、含15％甲醇的二氯甲烷洗滌)提純，再用反相硅膠快速色譜法(用甲醇洗脫)提純獲得黃褐色固體標(biāo)題化合物(0.6g，29％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.81(t，J＝7.0Hz，3H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)，1.20-1.50(m，6H)，1.80-2.00(m，2H)，2.65-2.90(m，5H)，2.93(s，3H)，3.09(s，2H)，3.56(t，J＝6.8Hz，2H)，3.65-3.80(m，2H)，3.97(q，J＝7.0Hz，2H)，4.55-4.65(m，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00-7.10(m，3H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES)m/z591.2(MH+)；HRMSC29H42N4O7S(M+)計(jì)算值590.2774。實(shí)測(cè)值590.2847。實(shí)施例3743-(丁基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸3-(丁基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸乙酯(由實(shí)施例373獲得)(0.23g，0.39mmol)的蒸餾水(3mL)和乙醇(2mL)溶液在攪拌下加入1N氫氧化鈉(2mL)。在室溫下攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。將混合物用冰醋酸酸化(pH6)，濃縮，用水、醋酸乙酯、乙醚研磨，然后真空干燥獲得黃褐色固體標(biāo)題化合物(0.04g，19％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.50(m，6H)，1.70-1.95(m，2H)，2.60-2.80(m，5H)，2.83(s，2H)，2.91(s，3H)，3.45-3.70(m，4H)，4.55-4.65(m，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(s，1H)；MS(ES)m/z563.2(MH+)；HRMS C27H39N4O7S(MH+)計(jì)算值563.2461。實(shí)測(cè)值563.2526。實(shí)施例3753-(環(huán)己基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]-苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸乙酯將8-(4-硝基-苯基)-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(13.01g，49mmol)的溶液在45psi下用10％碳載鈀(2.5g)作催化劑氫化1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾，濃縮濾液至獲得白色固體(11.46g，100％)。該產(chǎn)物直接用于下一步驟。苯胺(10.99g，47mmol)、環(huán)己酮(4.90mL，47mmol)的四氫呋喃(250mL)溶液在攪拌下于氮?dú)夥罩屑尤肴阴Ｑ趸饸浠c(14.05g，66mmol)和冰醋酸(2.71mL，47mmol)。攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。將反應(yīng)物用1N NaOH(50mL)猝滅，用水稀釋，用乙醚萃取3次，用硫酸鈉干燥。分離出油狀產(chǎn)物(14.85g，100％)。該產(chǎn)物直接用于下一步驟無需再提純。將N-環(huán)己基苯胺(14.85g，47mmol)的鹽酸(100mL)溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰上，用濃氫氧化銨堿化，用乙醚萃取四次，用硫酸鈉干燥，濃縮獲得黃色油狀物。該產(chǎn)物直接使用無需進(jìn)一步提純(12.78g，100％)。所得酮(12.78g，47mmol)、三乙胺(8.49mL，61mmol)和DMAP(催化量)的混合物在攪拌下滴加3-氯-3-氧代丙酸乙酯(9.19g，61mmol)。攪拌反應(yīng)物18小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，真空濃縮獲得油狀物(3.48g，19％)。
N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)(0.20g，0.81mmol)和所得油狀物(0.37g，0.81mmol)的二氯甲烷(10mL)、二甲基甲酰胺(2mL)溶液在攪拌下于氮?dú)夥罩屑尤朐姿崛柞?0.35mL，3.2mmol)。將混合物攪拌18小時(shí)后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.24g，1.1mmol)和冰醋酸(0.047mL，0.81mmol)。再攪拌混合物24小時(shí)。將混合物傾入1∶1水/飽和碳酸氫鈉，用含10％甲醇的二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥，濃縮。產(chǎn)物先用常規(guī)相硅膠快速色譜法(用含15％甲醇的二氯甲烷洗滌)提純，再用反相硅膠快速色譜法(用甲醇洗脫)提純獲得黃褐色固體標(biāo)題化合物(0.12g，24％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.60-1.00(m，4H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)，1.15-1.80(m，8H)，1.80-2.00(m，2H)，2.65-2.80(m，5H)，2.93(s，3H)，2.97(s，2H)，3.65-3.80(m，2H)，3.97(q，J＝7.0Hz，2H)，4.25-4.40(m，1H)，4.50-4.60(m，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90-7.00(m，4H)，7.03(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES)m/z617.2(MH+)；HRMS C31H44N4O7S(M+)計(jì)算值616.2932。實(shí)測(cè)值617.3001。實(shí)施例3763-(環(huán)己基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸將N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)(0.28g，1.1mmol)、3-[環(huán)己基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯氨基]-3-氧代丙酸(由實(shí)施例365獲得)(0.41g，1.1mmol)、冰醋酸(1mL)和10％碳載鈀的無水甲醇(75mL)混合物在20psi下氫化18小時(shí)。混合物通過硅藻土過濾。濃縮濾液。產(chǎn)物依次用熱乙醚、甲醇研磨獲得黃褐色固體標(biāo)題化合物(0.03g，4.6％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.80-1.05(m，4H)，1.15-1.60(m，4H)，1.60-1.75(m，4H)，1.90-2.05(m，2H)，2.65-2.90(m，5H)，2.83(s，2H)，2.93(s，3H)，3.65-3.80(m，2H)，4.30-4.45(m，1H)，4.60-4.70(m，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，6.95(d，J＝9.1Hz，2H)，7.02(d，J＝9.1Hz，2H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，7.22(s，1H)；MS(ES)m/z587.3(M-H)-；HRMS C29H41N4O7S(M++H)計(jì)算值589.2690。實(shí)測(cè)值589.2690。實(shí)施例377{[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)羰基]氨基}醋酸乙酯用{3-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-脲基}-醋酸乙酯(由實(shí)施例366獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例278的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，1.20-1.40(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.70(m，5H)，2.92(s，3H)，3.40-3.50(m，2H)，3.83(d，J＝5.9Hz，2H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，4.47(dd，J＝8.0，4.3Hz，1H)，6.28(t，J＝5.9Hz，1H)，6.75-6.85(m，3H)，7.00(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.15-7.25(m，3H)，8.45(s，1H)；MS(ES)m/z550.5(MH+)；HRMS C25H36N5O7S(MH+)計(jì)算值550.2330。實(shí)測(cè)值550.2319。實(shí)施例378{[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)羰基]氨基}醋酸用{[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)羰基]-氨基}醋酸乙酯(由實(shí)施例377獲得)存在氫氧化鈉下水解制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.55(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.50-2.90(m，5H)，2.92(s，3H)，3.30-3.50(m，2H)，3.59(d，J＝5.9Hz，2H)，4.60(dd，J＝8.8，3.5Hz，1H)，6.14(t，J＝5.0Hz，1H)，6.80(d，J＝9.1Hz，2H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.15-7.25(m，3H)，8.54(s，1H)；MS(ES)m/z520.3(M-H)-；HRMS C23H32N5O7S(MH+)計(jì)算值522.2017。實(shí)測(cè)值522.2000。實(shí)施例379{[(丁基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)羰基]氨基}醋酸乙酯用({[丁基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯氨基]-羰基}氨基)醋酸乙酯(由實(shí)施例367獲得)和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺(由實(shí)施例10獲得)按照實(shí)施例278的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300)MHz，DMSO-d6)δ0.83(t，J＝7.1Hz，3H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，1.15-1.40(m，6H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.90(s，3H)，3.49(t，J＝6.9Hz，2H)，3.55-3.60(m，2H)，3.65(d，J＝5.9Hz，2H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，4.48(dd，J＝7.9，4.4Hz，1H)，5.60(t，J＝5.9Hz，1H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，6.90-7.10(m，5H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES)m/z606.3(MH+)；HRMS C29H44N5O7S(MH+)計(jì)算值606.2956。實(shí)測(cè)值606.2955。實(shí)施例380{[(丁基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)羰基]氨基}醋酸用{[(丁基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)羰基]氨基}醋酸乙酯(由實(shí)施例379獲得)在氫氧化鈉存在下水解制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83(t，J＝7.1Hz，3H)，1.15-1.60(m，6H)，1.85-2.00(m，2H)，2.65-2.95(m，5H)，2.92(s，3H)，3.42(d，J＝4.0Hz，2H)，3.45-3.55(m，2H)，3.65-3.80(m，2H)，4.65-4.75(m，1H)，5.16(t，J＝4.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，6.95-7.15(m，5H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES)m/z576.3(M-H)-；HRMS C27H38N5O7S(M-H)-計(jì)算值576.2497。實(shí)測(cè)值576.2502。實(shí)施例381N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-3，4-二甲氧基苯甲酰胺將三乙酰氧基硼氫化鈉(0.044g，2.1mmol)加入4-((2S)-3-氨基-2-羥基-丙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(US 5,786,356)(0.23g，1.05mmol)、3，4-二甲氧基-N-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-苯甲酰胺(由實(shí)施例369獲得)(0.41g，1.16mmol)和醋酸(0.07mL，1.16mmol)的無水二甲基甲酰胺(8mL)溶液。攪拌反應(yīng)物2小時(shí)。反應(yīng)用50％水/飽和NaHCO3水溶液(20ml)猝滅。所得固體通過過濾獲得，用醋酸乙酯、乙醚和己烷洗滌獲得0.31g為褐色固體的所需產(chǎn)物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(m，2H)，1.89(m，2H)，2.54(m，1H)，2.65(m，2H)，2.84(m，2H)，3.56(m，2H)，3.83(s，3H)，3.84(s，3H)，3.95(m，2H)，4.02(s，1H)，5.06(brs，1H)，6.52(d，1H，J＝7.1)，6.51(d，1H，J＝8.1Hz)，6.88(m，2H)，7.08(d，1H，J＝8.7Hz)，7.58(m，5H)，8.87(s，1H)，10.59(brs，1H)，10.72(brs，1H)；MS(ES)m/z561.2(MH+)。實(shí)施例3822-氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}乙酰胺按照實(shí)施例381的方法制備獲得黃褐色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.31(m，2H)，1.88(m，2H)，2.56(m，1H)，2.67(m，2H)，2.79(m，2H)，3.54(m，2H)，3.95(s，2H)，4.06(m，1H)，4.19(s，2H)，4.91(brs，1H)，6.56(d，1H，J＝7.8)，6.64(d，1H，J＝8.1Hz)，6.88(m，3H)，7.39(d，2H，J＝9.0Hz)，10.06(s，1H)；MS(ES)m/z474.0(MH+)；HRMS C23H28ClN5O4實(shí)測(cè)值474.1934。實(shí)施例383N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-(4-嗎啉基)乙酰胺按照實(shí)施例381的方法制備獲得黃色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(m，2H)，1.88(m，2H)，2.61(m，2H)，2.69(m，2H)，2.79(m，2H)，3.07(s，2H)，3.48(m，4H)，3.64(t，4H，J＝4.23)，3.96(m，3H)，5.11(brs，1H)，6.58(d，1H，J＝7.8)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz)，6.85(m，3H)，7.46(d，2H，J＝8.7Hz)，9.47(s，1H)；MS(ES)m/z525.1(MH+)；HRMS C27H36N6O5實(shí)測(cè)值524.2719。實(shí)施例3842-(二甲基氨基)-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}乙酰胺按照實(shí)施例381的方法制備獲得深褐色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.36(m，2H)，1.89(m，2H)，2.27(s，6H)，2.61(m，2H)，2.79(m，2H)，3.00(s，2H)，3.36(m，1H)，3.54(m，2H)，3.96(m，3H)，4.98(brs，1H)，6.58(d，1H，J＝7.8)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz)，6.85(m，3H)，7.46(d，2H，J＝9.0Hz)，10.59(brs，1H)，10.71(brs，1H)；MS(ES)m/z483.1(MH+)；HRMS C25H34N6O4實(shí)測(cè)值483.2769。實(shí)施例385N-(4-{4-[(2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺按照實(shí)施例381的方法制備獲得深褐色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(m，2H)，1.89(m，2H)，2.70(m，3H)，2.85(m，1H)，3.60(m，3H)，3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，4.50(m，1H)，6.93(m，2H)，7.03(m，2H)，7.19(d，1H，J＝1.74Hz)，7.57(m，4H)，7.86(dd，1H，J＝6.39Hz)，8.03(d，1H，J＝2.13Hz)，9.11(s，1H)，9.86(s，1H)；MS(ES)m/z585.1(MH+)。實(shí)施例386N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}丁酰胺按照實(shí)施例381的方法制備獲得灰色固體標(biāo)題化合物；mp190-201℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.89(t，3H)，1.50-1.80(m，4H)，2.10-2.40(m，4H)，2.50-2.80(m，3H)，3.10-3.30(m，2H)，3.60-3.80(m，2H)，3.90-4.10(m，2H)，4.20-4.35(m，1H)，5.80(d，1H)，6.59(t，2H)，6.80-7.00(m，2H)，7.40-7.60(m，3H)，8.80(brs，1H)，9.20(brs，1H)，9.70(s，1H)，10.65(s，1H)，10.80(s，1H)；MS(ES)m/z468.0(MH+)；HRMS C25H34N4O4(MH+)計(jì)算值468.2611。實(shí)測(cè)值468.2574。實(shí)施例387N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]丁酰胺按照實(shí)施例381的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；mp194-199℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.89(t，3H)，1.30-1.45(m，2H)，1.50-1.70(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.25(t，2H)，2.50-3.00(m，5H)，3.40-3.60(m，2H)，4.00-4.20(m，3H)，5.10(brs，1H)，6.70(d，1H)，6.82(d，2H)，7.00-7.50(m，7H)，8.22(d，1H)，9.60(s，1H)，11.20(s，1H)；MS(ES)m/z501.0(MH+)。實(shí)施例388N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺按照實(shí)施例381的方法制備獲得淺黃色固體標(biāo)題化合物；mp77-84℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.80(m，4H)，3.10-3.40(m，1H)，3.50-3.70(m，2H)，3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，3.75-3.90(m，3H)，6.58(d，1H)，6.75(d，1H)，6.91(d，2H)，7.06(d，1H)，7.40-7.70(m，4H)，8.89(brs，1H)，9.86(s，1H)；MS(ES)m/z522.0(MH+)；HRMS C29H36N3O6(MH+)計(jì)算值522.2604。實(shí)測(cè)值522.2602。實(shí)施例389N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺按照實(shí)施例381的方法制備獲得淺黃色固體標(biāo)題化合物；mp183-191℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.45(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.50-3.40(m，5H)，3.50-3.65(m，2H)，3.73(s，3H)，3.74(s，3H)，4.00-4.20(m，3H)，5.10(brs，1H)，6.70(d，1H)，6.90(d，1H)，6.90-7.60(m，11H)，8.25(d，1H)，9.87(s，1H)，11.30(s，1H)；MS(ES)m/z595.1(MH+)；HRMS C35H38N4O5(H+)計(jì)算值595.2920。實(shí)測(cè)值595.2907。實(shí)施例390N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺按照實(shí)施例381的方法制備獲得灰色固體標(biāo)題化合物；mp160-169℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.45(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.90(m，5H)，3.50-3.70(m，2H)，3.80-4.10(m，3H)，6.25(s，2H)，6.58(d，1H)，6.64(d，1H)，6.80-7.00(m，5H)，7.05(d，2H)，7.40-7.60(m，5H)，9.85(s，1H)，10.50-10.70(m，2H)；MS(ES)m/z546.1(MH+)；HRMS C29H31N5O6(MH+)計(jì)算值546.2353。實(shí)測(cè)值546.2343。實(shí)施例391N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺按照實(shí)施例381的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；mp217-223℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.45(m，2H)，1.75-2.00(m，2H)，2.50-2.90(m，5H)，3.50-4.30(m，5H)，6.12(s，2H)，6.70(d，1H)，6.80-7.60(m，17H)，9.87(s，1H)，11.30(s，1H)；MS(ES)m/z579.1(MH+)；HRMS C34H35N4O5(MH+)計(jì)算值579.2607。實(shí)測(cè)值279.2595。實(shí)施例3923-環(huán)戊基-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}丙酰胺按照實(shí)施例381的方法制備獲得灰色固體標(biāo)題化合物；mp140-144℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00-2.00(m，15H)，2.50(t，2H)，2.50-2.90(m，5H)，3.55(d，2H)，3.80-4.05(m，3H)，4.90(brs，1H)，6.55(d，1H)，6.63(d，1H)，6.80-6.90(m，3H)，7.40(d，2H)，9.60(s，1H)，10.60(brs，1H)，10.70(brs，1H)；MS(ES)m/z522.2(MH+)；HRMSC29H39N5O4(MH+)計(jì)算值522.3080。實(shí)測(cè)值522.3091。實(shí)施例3933-環(huán)戊基-N-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)丙酰胺按照實(shí)施例381的方法制備獲得紅色固體標(biāo)題化合物；mp82-90℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00-2.00(m，15H)，2.30(t，2H)，2.50-2.70(m，5H)，3.45(brd，2H)，4.48(dd，1H)，6.70-6.90(m，3H)，6.98(dd，1H)，7.17(d，1H)，7.40(d，2H)，9.61(s，1H)；MS(ES)m/z545.1(MH+)；HRMS C28H41N4O5S(MH+)計(jì)算值545.2798。實(shí)測(cè)值545.2788。實(shí)施例394N-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺按照實(shí)施例381的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；mp104-113℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.45(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，2.92(s，3H)，3.55(d，2H)，4.49(dd，1H)，6.15(s，2H)，6.80(d，1H)，6.90(d，1H)，6.90-7.10(m，3H)，7.15(d，1H)，7.40-7.60(m，4H)，9.80(s，1H)；MS(ES)m/z569.0(MH+)。實(shí)施例3951-二苯甲基-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-氮雜環(huán)丁烷將氯化叔丁基二甲基甲硅烷(10.12g，42.3mmol)加入1-(二苯基甲基)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷(7.65g，50.8mmol)和咪唑(7.2g，106mmol)的無水二甲基甲酰胺(20mL)溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后用水(200mL)處理。用過濾器收集沉淀，并用熱水洗滌。減壓干燥所得固體獲得14.1g為白色固體的所需產(chǎn)物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.06(s，6H)，0.84(s，9H)，2.83(t，2H，J＝6.42Hz)，3.52(t，2H，J＝6.09Hz)，4.21(s，1H)，4.44(m，1H)，7.18(m，2H)，7.23(m，4H)，7.37(d，4H，J＝8.49Hz)；MS(ES)m/z354.5(MH+)；C22H31NOSi計(jì)算值C，74.73；H，8.84；N，3.96。實(shí)測(cè)值C，74.55；H，8.75；N，3.88。實(shí)施例3961-(4-硝基-苯基)-氮雜環(huán)丁烷-3-醇將甲酸銨(15.1g，246mmol)加入1-二苯甲基-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-氮雜環(huán)丁烷(由實(shí)施例395獲得)(8.7g，24.6mmol)和10％Pd/C(1g)的甲醇(100ml)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)物3小時(shí)。將所得溶液通過硅藻土，濃縮獲得粗制固體。將粗制固體溶解于吡啶(75mL)，通過過濾除去鹽。將4-氟硝基苯(2.9mL，27.1mmol)加入上述溶液，將反應(yīng)物回流攪拌過夜。真空蒸餾除去吡啶，將所得粗產(chǎn)物用水(100ml)處理，接著用醋酸乙酯(3×25mL)萃取。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾并通過二氧化硅填料。蒸發(fā)溶劑，用己烷研磨獲得3.91g為紅色固體的所需產(chǎn)物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62(s，1H)，3.89(m，2H)，4.31(m，2H)，4.87(m，1H)，6.31(d，2H，J＝7.14)，8.09(d，2H，J＝7.14Hz)；MS(ES)m/z194.8(MH+)；C9H10N2O3計(jì)算值C，55.67；H，5.19；N，14.43。實(shí)測(cè)值C，55.67；H，5.05；N，14.59。實(shí)施例397甲磺酸1-(4-硝基-苯基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基酯將1-(4-硝基-苯基)-氮雜環(huán)丁烷-3-醇(由實(shí)施例396獲得)(5.0g，25.8mmol)加入甲磺酰氯(2.2mL，28.3mmol)的無水吡啶(35mL)溶液，在室溫下攪拌過夜。加入水，用過濾器收集所得沉淀，用水、甲醇和己烷洗滌獲得3.72g為橙色固體的所需產(chǎn)物；1H NMR(DMSO-d6)δ3.35(s，3H)，4.15(m，3H)，4.45(m，2H)，5.48(m，1H)，6.53(d，2H，J＝9.12Hz)，8.09(d，2H，J＝9.12Hz)；MS(ES)m/z273.5(MH+)；C10H12N2O5S計(jì)算值C，44.11；H，4.44；N，10.29。實(shí)測(cè)值C，44.50；H，4.48；N，10.64。實(shí)施例398芐基-[1-(4-硝基-苯基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基]-胺將甲磺酸1-(4-硝基-苯基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基酯(由實(shí)施例397獲得)(14.32g，52.6mmol)加入純的芐胺(56mL，526mmol)，在100℃攪拌2天。加入水(200mL)，收集所得沉淀，將基分配于醋酸乙酯和飽和NaHCO3水溶液之間。用醋酸乙酯(2×50ml)洗滌水層。有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。所得固體用乙醚洗滌并干燥獲得12.1g為橙色固體的所需產(chǎn)物；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.66(brs，1H)，3.72(m，2H)，3.82(s，2H)，3.89(m，1H)，4.19(t，2H，J＝7.77Hz)，6.29(d，2H，J＝9.12Hz)，7.34(m，5H)，8.07(d，2H，J＝9.18Hz)；MS(ES)m/z283.8(MH+)；C16H17N3O2計(jì)算值C，67.83；H，6.05；N，14.83。實(shí)測(cè)值C，67.59；H，6.04；N，14.79。實(shí)施例399(2S)-1-{芐基-[1-(4-硝基-苯基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基]-氨基}-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇將芐基-[1-(4-硝基-苯基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基]-胺(由實(shí)施例398獲得)(1.95g，6.87mmol)和(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-甲基環(huán)氧乙烷(Berridge等，Int.J.Radial.Appl. Instrum.，1992，563)(1.64g，6.87mmol)在無水甲醇中回流攪拌24小時(shí)。真空除去甲醇，用硅膠快速色譜法分離所需產(chǎn)物獲得3.01g黃色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.90(m，2H)，3.04(s，1H)，3.85(m，3H)，3.98(m，3H)，4.23(m，3H)，6.01(d，2H，J＝7.26Hz)，6.61(d，1H，J＝8.10Hz)，7.06(d，1H，J＝8.04Hz)，7.17(t，1H，J＝2.14Hz)，7.34(m，7H)，7.97(d，2H，J＝9.12Hz)，8.14(t，2H，J＝8.79Hz)；MS(ES)m/z522.9(MH+)；C31H30N4O4計(jì)算值C，71.25；H，5.79；N，10.72。實(shí)測(cè)值C，70.77；H，6.17；N，9.61。實(shí)施例400(2S)-1-{芐基-[1-(4-硝基-苯基-氮雜環(huán)丁烷-3-基]氨基}-3-(4-芐氧基-苯氧基)-丙-2-醇將芐基-[1-(4-硝基-苯基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基]-胺(由實(shí)施例398獲得)(2.07g，7.34mmol)和(2S)-2-(4-芐氧基-苯氧基甲基-環(huán)氧乙烷(EP 0714 883)(2.07g，6.99mmol)在無水甲醇中回流攪拌24小時(shí)。真空除去甲醇，用硅膠快速色譜法分離所需產(chǎn)物獲得3.01g黃色固體；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.74(m，2H)，2.95(brs，2H)，3.90(m，2H)，3.94(m，4H)，4.01(m，2H)，4.05(q，2H，J＝7.11Hz)，5.01(s，2H)，6.28(d，2H，J＝5.28Hz)，6.82(d，2H，J＝4.35Hz)，6.89(d，2H，J＝4.35Hz)，7.34(m，10H)，8.08(d，2H，J＝5.34Hz)；MS(ES)m/z540.0(MH+)；C32H33N3O5計(jì)算值C，71.23；H，6.16；N，7.79。實(shí)測(cè)值C，70.68；H，6.34；N，7.61。實(shí)施例401(2S)-1-{[1-(4-氨基-苯基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基]-芐基-氨基}-3-(4-芐氧基-苯氧基)-丙-2-醇將亞硫酸氫鈉(3.0g，17.2mmol)加入(2S)-1-{芐基-[1-(4-硝基-苯基-氮雜環(huán)丁烷-3-基]-氨基}-3-(4-芐氧基-苯氧基)-丙-2-醇(由實(shí)施例400獲得)(1.0g，1.72mmol)、碳酸氫鈉(1.5g，1.72mmol)的乙腈(15mL)、甲醇(35mL)和水(10ml)的多相溶液。將該反應(yīng)物在60℃攪拌過夜。過濾除去固體。濃縮母液，將所得粗制產(chǎn)物溶解于水，接著用醋酸乙酯(3×20ml)萃取。有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，通過二氧化硅填料，濃縮獲得0.89g為褐色樹膠的所需產(chǎn)物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.66(m，2H)，3.13(brs，2H)，3.56(m，4H)，3.77(m，2H)，3.90(m，4H)，4.99(s，2H)，6.33(d，2H，J＝4.80Hz)，6.59(d，2H，J＝6.78Hz)，6.81(d，2H，J＝9.21Hz)，6.86(d，2H，J＝6.75)，7.36(m，10H)；MS(ES)m/z510.0(MH+)。實(shí)施例402N-乙?；?N-[4-(3-{芐基-[(2S)-3-(4-芐氧基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-氨基}-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-苯基]-乙酰胺將醋酸酐(0.09mL，0.93mmol)加入(2S)-1-{[1-(4-氨基-苯基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基]-芐基-氨基}-3-(4-芐氧基-苯氧基)-丙-2-醇(由實(shí)施例401獲得)(0.37g，0.727mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(催化量)的無水二氯甲烷(7mL)溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。然后將所得溶液用水(30mL)處理，接著用醋酸乙酯(3×30ml)萃取。有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮獲得粗制固體。用硅膠快速色譜法分離所需產(chǎn)物獲得0.41g乳白色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05(s，3H)，2.12(s，3H)，2.75(m，1H)，2.93(m，1H)，3.49(m，2H)，3.65(d，2H，J＝MHz)，3.75(m，1H)，3.88(m，2H)，4.01(d，2H，J＝4.23Hz)，5.01(s，2H)，5.18(m，1H)，6.36(d，2H，J＝8.4Hz)，6.79(d，2H，J＝6.78Hz)，6.89(d，2H，J＝6.78Hz)，7.32(m，8H)，7.38(m，4H)。MS(ES)m/z594.1(MH+)。實(shí)施例403N-[4-(3-{芐基-[(2S)-3-(4-芐氧基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-氨基}-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-苯基]-4-丁氧基-苯磺酰胺將4-丁氧基苯磺酰氯(0.20g，0.79mmol)加入(2S)-1-{[1-(4-氨基-苯基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基]-芐基-氨基}-3-(4-芐氧基-苯氧基)-丙-2-醇(由實(shí)施例401獲得)(0 37g，0.727mmol)和三乙胺(0.56mL，3.99mmol)的無水二氯甲烷(7mL)溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。然后將所得溶液用水(30mL)處理，接著用醋酸乙酯(3×30ml)萃取。有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮獲得粗制固體。用硅膠快速色譜法分離所需產(chǎn)物獲得90mg乳白色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.99(t，3H，J＝5.04Hz)，1.47(m，2H)，1.78(m，2H)，2.69(m，2H)，3.08(brs，1H)，3.65(m，3H)，3.78(m，2H)，3.87(m，4H)，3.95(t，2H，J＝6.45Hz)，5.01(s，2H)，6.01(s，1H)，6.29(d，2H，J＝8.73Hz)，6.86(m，10H)，7.35(m，8H)，7.56(d，2H，J＝8.94Hz)。MS(ES)m/z722.1(MH+)；C42H47N3O6S計(jì)算值C，69.88；H，6.56；N，5.82。實(shí)測(cè)值C，68.91；H，6.38；N，5.55。實(shí)施例404N-[4-(3-{芐基-[3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基-丙基]-氨基}-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-苯基]-乙酰胺按照實(shí)施例403的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(DMSO-d6)δ1.95(s，3H)，2.64(m，1H)，2.82(m，1H)，3.32(s，2H)，3.47(m，2H)，3.67(m，4H)，4.12(m，2H)，5.07(d，1H，J＝4.5Hz)，6.15(d，2H，J＝8.7Hz)，6.09(d，1H，J＝8.79Hz)，6.65(d，1H，J＝7.95Hz)，7.07(m，2H)，7.26(m，10H)，7.46(d，1H，J＝7.71Hz)，8.18(d，1H，J＝7.71Hz)，9.57(s，1H)，11.25(s，1H)；MS(ES)m/z535.1；(MH+)；HRMS C33H34N4O3實(shí)測(cè)值534.2643實(shí)施例405N-[4-(3-{芐基-[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基-丙基]氨基}-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-苯基]-4-丁氧基-苯磺酰胺按照實(shí)施例403的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(t，3H，J＝4.95Hz)，1.45(m，2H)，1.74(m，2H)，2.83(m，2H)，3.22(brs，1H)，3.61(m，3H)，3.79(s，1H)，3.84(m，3H)，3.93(t，2H，J＝7.29Hz)，4.15(m，2H)，6.15(d，2H，J＝8.7Hz)，6.24(s，1H)，6.59(d，2H，J＝6.99Hz)，6.84(m，4H)，7.04(d，1H，J＝8.01Hz)，7.18(m，2H)，7.37(m，2H)，7.54(d，2H，J＝7.02Hz)，8.17(s，1H)，8.18(s，1H)；MS(ES)m/z705.1(MH+)。實(shí)施例406N-[4-(3-{芐基-[3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基-丙基]-氨基}-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例403的方法制備；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.82(m，2H)，3.18(brs，1H)，3.61(m，3H)，3.75(s，3H)，3.79(m，1H)，3.89(s，3H)，3.93(m，2H)，4.17(m，3H)，6.12(s，1H)，6.21(d，2H，J＝8.7Hz)，6.63(d，1H，J＝7.95Hz)，6.83(m，3H)，7.06(m，3H)，7.25(m，1H)，7.28(m，2H)，7.39(m，1H)，8.15(s，1H)，8.21(d，1H，J＝7.8Hz)；MS(ES)m/z693.1(MH+)；HRMS C39H40N4O6S實(shí)測(cè)值693.2731實(shí)施例407N-{4-[4-(3-{芐基-[3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基-丙基]氨基}-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例403的方法制備；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.17(s，3H)，2.85(m，2H)，3.59(m，3H)，3.68(m，1H)，3.80(m，3H)，4.19(m，3H)，6.13(d，2H，J＝8.67Hz)，6.06(d，1H，J＝7.95Hz)，6.86(d，2H，J＝8.64Hz)，7.08(d，1H，J＝8.07Hz)，7.14(t，1H，J＝7.5Hz)，7.31(m，8H)，7.59(q，4H，J＝7.71Hz)，8.22(d，1H，J＝7.71Hz)，8.51(s，1H)，9.50(s，IH)，79(s，1H)；MS(ES)m/z690.1(MH+)；HRMSC39H39NO5S實(shí)測(cè)值690.2777。實(shí)施例408N-[4-(3-{芐基-[3-(4-芐氧基-苯氧基)-2-羥基-丙基]氨基}-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例403的方法制備；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.69(m，2H)，3.06(brs，1H)，3.63(m，3H)，3.78(s，3H)，3.87(m，3H)，3.91(s，3H)，3.93(m，3H)，5.01(s，2H)，6.05(s，1H)，6.29(d，2H，J＝9.81Hz)，6.82(m，10H)，7.06(d，1H)，7.56(d，2H，J＝6.94Hz)，7.34(m，10H)。MS(ES)m/z710.1(MH+)；HRMSC40H43N3O7S實(shí)測(cè)值710.2899。實(shí)施例409N-{4-[4-(3-{芐基-[3-(4-芐氧基-苯氧基)-2-羥基-丙基]氨基}-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-苯基氨磺酰]苯基}-乙酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例403的方法制備；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.17(s，3H)，2.67(m，2H)，3.15(brs，1H)，3.62(m，3H)，3.78(m，2H)，3.88(m，4H)，5.01(s，2H)，6.26(m，3H)，6.87(m，6H)，7.34(m，5H)，7.40(m，3H)，7.52(d 5H)。MS(ES)m/z707.1(MH+)；HRMS C40H42N4O6S實(shí)測(cè)值707.2901。實(shí)施例410N-乙?；?N-[4-(3-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-氮雜環(huán)丁烷基)苯基]乙酰胺將甲酸銨(0.57g，9.1mmol)加入N-乙?；?N-[4-(3-{芐基-[(2S)-3-(4-芐氧基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-氨基}-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-苯基]-乙酰胺(由實(shí)施例402獲得)(0.25g，0.45mmol)和10％ Pd/C(0.05g)的無水甲醇(7mL)溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。所得溶液通過硅藻土墊，然后濃縮。粗制固體用飽和NaHCO3水溶液(30mL)處理，接著用醋酸乙酯(3×20mL)萃取。有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發(fā)獲得0.18g為白色固體的所需產(chǎn)物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05(s，6H)，2.61(s，1H)，2.75(m，2H)，3.49(m，2H)，3.75(m，1H)，3.85(d，2H，J＝7.13Hz)，4.02(t，2H，J＝5.3Hz)，4.12(q，1H)，6.32(d，2H，J＝11.12Hz)，6.90(d，2H，J＝11.32Hz)，6.55(q，4H，J＝4.6Hz)，7.53(d，2H，J＝7.02Hz)，7.61(brs，1H)；MS(ES)m/z414.0(MH+)。實(shí)施例4114-丁氧基-N-[4-(3-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-氮雜環(huán)丁烷基)苯基]苯磺酰胺按照實(shí)施例410的方法制備獲得深藍(lán)色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6/CDCl3)δ0.97(t，3H，J＝7.41Hz)，1.48(m，2H)，1.78(m，2H)，2.58(m，1H)，2.75(m，2H)，3.49(m，2H)，3.75(m，1H)，3.85(d，2H)，3.97(t，2H，J＝5.7Hz)，4.02(t，2H，J＝7.41Hz)，4.12(q，1H)，6.26(d，2H，J＝11.67)，6.75(s，4H)，6.84，(d，2H，J＝5.1Hz)，6.90(d，2H，J＝11.76Hz)，7.53(d，2H，J＝6.99Hz)，8.35(brs，1H)，8.60(brs，1H)；MS(ES)m/z542.0(MH+)；HRMS C28H35N3O6S實(shí)測(cè)值542.2362。實(shí)施例412N-[4-(3-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-氮雜環(huán)丁烷基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺按照實(shí)施例410的方法制備獲得藍(lán)色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6/CDCl3)δ2.58(m，1H)，2.76(m，2H)，3.41(s，1H)，3.49(m，2H)，3.71(m，1H)，3.80(s，3H)，3.89(s，3H)，3.90(d，2H，J＝3.39Hz)，4.12(q，1H)，6.26(d，2H，J＝5.01Hz)，6.75(s，4H)，6.83(d，1H，J＝8.49Hz)，6.90(d，1H，J＝8.73Hz)，7.16(d，1H，J＝2.07Hz)，7.29(dd，1H)，8.35(brs，1H)，8.60(brs，1H)；MS(ES)m/z530.0(MH+)；HRMS C26H31N3O7S實(shí)測(cè)值530.1991。實(shí)施例413N-(4-{[4-(3-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-氮雜環(huán)丁烷基)苯氨基]-磺?；鶀-苯基)乙酰胺按照實(shí)施例410的方法制備獲得白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.06，(S3H)，2.53(m，1H)，2.61(m，2H)，3.35(m，2H)，3.58(m，1H)，3.78(m，3H)，3.85(t，2H)，4.89(brs，1H)，6.26(d，2H，J＝8.7Hz)，6.65(d，2H，J＝6.6Hz)，6.72(d，2H，J＝2.4Hz)，6.93(d，2H，J＝1.8Hz)，7.54(d，2H，J＝9.0Hz)，7.83(d，2H，J＝8.8Hz)8.87(s，1H)，8.45(brs，1H)，10.26(s，1H)；MS(ES)m/z527.1(MH+)；HRMS C26H30N4O6S實(shí)測(cè)值527.1975。實(shí)施例4144-丁氧基-N-[4-(3-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-氮雜環(huán)丁烷基)苯基]-苯磺酰胺按照實(shí)施例410的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.97(t，3H，J＝7.47Hz)，1.48(m，2H)，1.78(m，2H)，3.01(m，2H)，3.47(m，2H)，3.95(t，2H，J＝5.94Hz)，4.04(d，2H，J＝6.66)，4.29(m，2H)，4.32(m，1H)，6.15(brs，1H)，6.26(d，2H，J＝8.73Hz)，6.67(d，1H，J＝7.95Hz)，6.83，(d，2H，J＝2.7Hz)，7.07(d，1H，J＝8.01Hz)，7.22(m，2H)，7.32(t，2H，J＝8.04Hz)，7.41(m，2H)，7.57(d，2H，J＝5.04Hz)，8.13(brs，1H)，8.25(d，1H，J＝7.77Hz；MS(ES)m/z615.1(MH+)；HRMS C34H38N4O5S實(shí)測(cè)值615.2656。實(shí)施例415N-[4-(3-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-氮雜環(huán)丁烷基)苯基]乙酰胺按照實(shí)施例410的方法制備獲得深褐色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05(s，3H)，3.01(m，2H)，3.47(m，2H)，3.95(m，2H)，4.04(m，2H)，4.29(m，2H)，6.35(d，1H，J＝6.3Hz)，6.69(d，1H，J＝6.9Hz)，7.04，(brs，1H)，7.21(m，1H)，7.29(m，2H)，7.32(m，2H)，7.41(m，2H)，7.30(m，2H)，8.10(brs，1H)，8.27(m，1H)；MS(ES)m/z445.1(MH+)。實(shí)施例416N-[4-(3-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-氮雜環(huán)丁烷基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺按照實(shí)施例410的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.76(m，2H)，3.18(d，2H，J＝5.22Hz)，3.72(s，3H)，3.78(s，3H)，3.93(t，2H，J＝6.96Hz)，4.02(m，1H)，4.14(m，2H)，4.19(m，1H)，5.11(d，1H，J＝4.92Hz)，6.2(d，2H，J＝9.0Hz)，6.69(d，2H，J＝8.1Hz)，6.85(d，2H，J＝8.7Hz)，7.13(m，2H)，7.17(m，2H)，7.33(m，2H)，7.43(d，2H，J＝8.1Hz)，8.21(d，1H，J＝7.8Hz)，9.45(brs，1H)；MS(ES)m/z603.0(MH+)；HRMS C32H34N4O6S實(shí)測(cè)值603.2296。實(shí)施例417N-(4-{[4-(3-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-氮雜環(huán)丁烷基)苯氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺按照實(shí)施例410的方法制備獲得乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.06(s，3H)，2.71(m，2H)，3.40(m，2H)，3.68(m，1H)，3.93(t，2H，J＝6.93Hz)，4.02(m，2H)，4.13(m，1H)，5.09(d，1H，J＝4.95Hz)，6.25(d，2H，J＝8.7Hz)，6.47(d，1H，J＝8.7Hz)，6.81(d，2H，J＝8.7Hz)，7.13(m，2H)，7.27(m，2H)，7.46(d，2H，J＝8.1Hz)，7.68(d，2H，J＝9.0Hz)，8.21(d，1H，J＝7.8Hz)，9.50(brs，1H)，10.27(brs，1H)，11.24(s，1H)；MS(ES)m/z600.0(MH+)；HRMS C32H33N5O5S實(shí)測(cè)值600.2280。
權(quán)利要求
1.一種具有以下結(jié)構(gòu)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中A為Ar或Het；X為-OCH2-、-SCH2-或化學(xué)鍵；T1為(CH2)m；T2為(CH2)n；T為化學(xué)鍵、任選被R11取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基、任選被R11取代的具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-7個(gè)碳原子的炔基、具有1-6個(gè)碳原子的烷硫基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基、每個(gè)烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的烷硫基烷基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、每個(gè)烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基、每個(gè)烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的烷基羰基烷基、具有2-7個(gè)碳原子的?；蚓哂?-8個(gè)碳原子的鏈烯基羰基；R1、R2和R3各自獨(dú)立為氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、羥基、鹵素、三氟甲基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、芐氧基、烯丙氧基、炔丙氧基、具有2-7個(gè)碳原子的酰氧基、氰基、硝基、氨基、氨羰基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基具有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、甲酰氨基、脲基、具有2-7個(gè)碳原子的酰氨基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、每個(gè)烷基具有1-6個(gè)碳原子的二烷氧基磷酰氨基、二羥基磷酰氨基、具有1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基或任選被R11取代的Ar；R4為氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、鹵素、羥基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子的烷硫基、氨基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、羧基、具有2-7個(gè)碳原子的?；?、ArCO-、具有2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、氨羰基、具有2-7個(gè)碳原子的烷基氨羰基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；蚓哂?-6個(gè)碳原子的烷基磺酰氨基；R5為 ，或 Aa為(i)氨基酸，其中氨基酸氮連接到R5的相鄰羰基；或(ii)氨基酸的烷基酯，其中氨基酸氮連接到R5的相鄰羰基，并且烷基酯的烷基部分包含1-6個(gè)碳原子；Y和Z各自獨(dú)立為NR7、O或S；X1和X2各自獨(dú)立為CO或SO2；虛線表示任選的雙鍵；R6、R7和R8各自獨(dú)立為氫；任選被R11、R12和R13取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基；任選被R11、R12和R13取代的具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基；任選被R11取代的具有2-7個(gè)碳原子的炔基；任選被R11、R12和R13取代的具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；任選被R11、R12和R13取代的具有7-11個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基；具有1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基；任選被R11、R12或R13取代的Het；或任選被R11、R12和R13取代的Ar；或當(dāng)R6和R7包含在共同氮上時(shí)，它們可以一起構(gòu)成任選被R11取代的飽和5-7元雜環(huán)；R9和R10各自獨(dú)立為任選被R11、R12和R13取代的烷基；任選被R15單、雙或三取代的Ar；任選被R15單、雙或三取代的并且與具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)稠合的Ar；任選被R15單、雙或三取代的Het；R11、R12或R13各自獨(dú)立為具有1-6個(gè)碳原子的烷基、鹵素、具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-7個(gè)碳原子的炔基、具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的Ar-烷基、任選被R14取代的Ar、任選被R14取代的Het、羥基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、Ar-氧基、氧代、-CN、-CHO、-CO2H、具有1-6個(gè)碳原子的-OCO2-烷基、具有1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基、-CO2-Ar、烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基-Ar、-OCO2-Ar、-CONH2、-CONHOH、氨基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、具有1-6個(gè)碳原子的-NHCONH-烷基、具有1-6個(gè)碳原子的-NHSO2-烷基、-NHSO2-Ar或-NHSO2-Het；或當(dāng)R11和R12包含在烷基部分共同碳原子上時(shí)，它們可以一起構(gòu)成具有3-8個(gè)碳原子的螺環(huán)烷基環(huán)；R14為鹵素、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-7個(gè)碳原子的炔基、羥基、具有2-7個(gè)碳原子的?；?、具有1-6個(gè)碳原子的-SO2-烷基、具有1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基或具有3-13個(gè)碳原子的烷氧基羰基烷基；R15為(a)羥基、鹵素、-CN、-NR16R16、-OR16、-SR16、三氟甲基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、-SO2R17、烷基部分包含1-6個(gè)碳原子的-O-烷基-CO2R17、-CO2R17、-OCOR17、-NR16COR17、-COR17、-NR16SO2R17、或-NR16CO2R16；或者(b)被羥基單或雙取代的具有1-6碳原子的烷基；鹵素；-CN；-NR16NR16；-OR16；-SR16；三氟甲基；具有1-6個(gè)碳原子的烷基；-SO2R17；-CO2R17；-OCOR17；-NR16COR17；-COR17；-NR16SO2R17；-NR16CO2R16；可以任選被R16、-OR16、-NR16R16或鹵素單取代或雙取代的Ar；或者可以任選被R16、-OR16、-NR16R16或鹵素單取代或雙取代的Het；(c)任選被R16、-OR16、-NR16R16或鹵素單取代或雙取代的Het；或者(d)任選被R16、-OR16、-NR16R16或鹵素單取代或雙取代的Ar；R16為氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有4-14個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基、芐基、Ar或Het，其中Ar或Het部分可以任選被以下基團(tuán)單、雙或三取代鹵素、硝基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基具有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、三氟甲基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、具有1-6碳原子的烷硫基、-CO2H、具有1-6個(gè)碳原子的-CO2烷基或者具有1-6個(gè)碳原子的-SO2烷基；R17為R16或-NR16R16；Het為具有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；其中所述雜環(huán)可以為飽和、不飽和或部分不飽和雜環(huán)；并且可以任選與苯環(huán)稠合；其中Het的一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子可以為羰基，此時(shí)該環(huán)所述碳原子相應(yīng)位置不包含雙鍵；Ar為包含1-2個(gè)具有6-10個(gè)碳原子的碳環(huán)性芳族環(huán)的芳族環(huán)系；m＝1-3；n＝1-3。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為-OCH2-。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X為化學(xué)鍵。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中T為化學(xué)鍵、任選被R11取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基、任選被R11取代的具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基或每個(gè)烷基具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中R1、R2和R3各自獨(dú)立為氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、羥基、鹵素、三氟甲基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、芐氧基、具有2-7個(gè)碳原子的酰氧基、氰基、硝基、氨基、氨羰基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基具有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、具有2-7個(gè)碳原子的酰氨基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、具有1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基或任選被R11取代的Ar。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R4為氫。
7.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R4為鹵素。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其中X1為CO。
9.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其中X1為SO2。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中R6、R7和R8各自獨(dú)立為氫；任選被R11、R12和R13取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基；任選被R11、R12和R13取代的具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；任選被R11、R12和R13取代的具有7-11個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基；具有1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基；任選被R11、R12或R13取代的Het；或任選被R11、R12和R13取代的Ar；或當(dāng)R6和R7包含在共同氮上時(shí)，它們可以一起為構(gòu)成任選被R11取代的5-7元飽和雜環(huán)。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物，其中R14為鹵素、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、羥基、具有2-7個(gè)碳原子的?；?、具有1-6個(gè)碳原子的-SO2-烷基、具有1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基或具有3-13個(gè)碳原子的烷氧基羰基烷基。
12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的化合物，其中R15為(a)鹵素、-CN、-OR16、三氟甲基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、-SO2R17、烷基部分包含1-6個(gè)碳原子的-O-烷基-CO2R17、-CO2R17、-NR16COR17、-COR17；或者(b)被鹵素單取代或雙取代的1-6個(gè)碳原子的烷基；-NR16COR17；可以任選被R16、-OR16、-NR16R16或鹵素單取代或雙取代的Ar；或可以任選被R16、-OR16、-NR16R16或鹵素單取代或雙取代的Het；(c)任選被R16、-OR16、-NR16R16或鹵素單取代或雙取代的Het；或者(d)任選被R16、-OR16、-NR16R16或鹵素單取代或雙取代的Ar。
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物，其中Ar為苯基。
14.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物，其中m為1或2。
15.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物，其中n為1或2。
16.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為Ar或Het；X為-OCH2-或化學(xué)鍵；T1為(CH2)m；T2為(CH2)n；T為化學(xué)鍵、任選被R11取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基、任選被R11取代的具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基或每個(gè)烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基；R1、R2和R3各自獨(dú)立為氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、羥基、鹵素、三氟甲基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、芐氧基、具有2-7個(gè)碳原子的酰氧基、氰基、硝基、氨基、氨羰基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基具有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、具有2-7個(gè)碳原子的酰氨基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、具有1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基或任選被R11取代的Ar；R4為氫或鹵素；R5為 ，或 Aa為(i)氨基酸，其中氨基酸氮連接到R5的相鄰羰基；或(ii)氨基酸的烷基酯，其中氨基酸氮連接到R5的相鄰羰基并且所述烷基酯的烷基部分包含1-6個(gè)碳原子；Y和Z各自獨(dú)立為NR7、O或S；X1和X2各自獨(dú)立為CO或SO2；虛線表示任選雙鍵；R6、R7和R8各自獨(dú)立為氫；任選被R11、R12和R13取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基；任選被R11、R12和R13取代的具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；任選被R11、R12和R13取代的具有7-11個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基；具有1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基；任選被R11、R12或R13取代的Het；或任選被R11、R12和R13取代的Ar；或當(dāng)R6和R7包含在共同氮上時(shí)，它們可以一起構(gòu)成任選被R11取代的5-7元飽和雜環(huán)；R9和R10各自獨(dú)立為任選被R11、R12和R13取代的烷基；任選被R15單、雙或三取代的Ar；任選被R15單、雙或三取代的Het；R11、R12或R13各自獨(dú)立為具有1-6個(gè)碳原子的烷基、鹵素、具有2-7個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-7個(gè)碳原子的炔基、具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的Ar-烷基、任選被R14取代的Ar、任選被R14取代的Het、羥基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、Ar-氧基、氧代、-CN、-CHO、-CO2H、具有1-6個(gè)碳原子的-OCO2-烷基、具有1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基、-CO2-Ar、烷基部分具有1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基-Ar、-OCO2-Ar、-CONH2、-CONHOH、氨基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基具有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、具有1-6個(gè)碳原子的-NHCONH-烷基、具有1-6個(gè)碳原子的-NHSO2-烷基、-NHSO2-Ar或-NHSO2-Het；或當(dāng)R11和R12包含在烷基部分共同碳原子上時(shí)，它們可以一起構(gòu)成具有3-8個(gè)碳原子的螺環(huán)烷基環(huán)；R14為鹵素、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、羥基、具有2-7個(gè)碳原子的酰基、具有1-6個(gè)碳原子的-SO2-烷基、具有1-6個(gè)碳原子的-CO2-烷基或具有3-13個(gè)碳原子的烷氧基羰基烷基；R15為(a)鹵素、-CN、-OR16、三氟甲基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、-SO2R17、烷基部分包含1-6個(gè)碳原子的-O-烷基-CO2R17、-CO2R17、-NR16COR17、-COR17；或者(b)被鹵素單取代或雙取代的具有1-6個(gè)碳原子的烷基；-NR16COR17；可以任選被R16、-OR16、-NR16R16或鹵素單取代或雙取代的Ar；或可以任選被R16、-OR16、-NR16R16或鹵素單取代或雙取代的Het；(c)任選被R16、-OR16、-NR16R16或鹵素單取代或雙取代的Het；或者(d)任選被R16、-OR16、-NR16R16或鹵素單取代或雙取代的Ar；R16為氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有4-14個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基、芐基、Ar或Het，其中Ar或Het部分可以任選被以下基團(tuán)單、雙或三取代鹵素、硝基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基具有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、三氟甲基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、具有1-6碳原子的烷硫基、-CO2H、具有1-6個(gè)碳原子的-CO2烷基或者具有1-6個(gè)碳原子的-SO2烷基；R17為R16或-NR16R16；Het為具有1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；其中所述雜環(huán)可以為飽和、不飽和或部分不飽和雜環(huán)；并且可以任選與苯環(huán)稠合；其中Het的一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子可以為羰基，此時(shí)該環(huán)所述碳原子相應(yīng)位置不包含雙鍵；Ar為包含1-2個(gè)具有6-10個(gè)碳原子的碳環(huán)性芳族環(huán)的芳族環(huán)系；m＝1-2；n＝1-2。
17.權(quán)利要求1的化合物，其為以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽a)N-[5-((1R)-2-{1-[4-(3，5-二氧代-[1，2，4]噁二唑烷-2-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺；b)5-[[4-[4-[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]甲基]-2，4-二氧代-3-噻唑烷醋酸叔丁酯；c)5-[[4-[4-[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]甲基]-2，4-二氧代-3-噻唑烷醋酸；d)5-[[4-[4-[[(R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]氨基]-1-哌啶基]苯基]甲基]-2，4-二氧代-3-噻唑烷醋酸乙酯；e)5-(3-氟-4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；f)5-(3-溴-4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；g)5-(3-氟-4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；h)N-[5-(2-{1-[2-溴-4-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺；i)N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-2-氟-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺；j)5-{4-[4-((2S)-2-羥基-3-苯氧基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-亞芐基}-2-硫代-噻唑烷-4-酮；k)5-{4-[4-((2S)-2-羥基-3-苯氧基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-芐基}-噻唑烷-2，4-二酮；l)5-(4-{4-[(2S)-3-(4-芐氧基-苯氧基)-2-羥基-丙基氨基]-哌啶-1-}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；m)5-(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；n)5-(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基-苯氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亞芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；o)N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)苯基]哌啶-4-基氨基}-1-羥基乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺；p)N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺；q)5-(4-{4-[2-(3-氯-苯基)-(2R)-2-羥基乙基氨基]-哌啶-1-基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；r)5-(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；s)5-(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基-苯氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；t)5-(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基-苯氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-亞芐基)-2-硫代-噻唑烷-4-酮；u)5-{4-[4-((2S)-2-羥基-3-苯氧基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-亞芐基}-噻唑烷-2，4-二酮；v)N-[5-((2R)-2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺；w)N-[5-(2-{1-[4-(2，5-二氧代-亞咪唑啉-4-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺；x)5-(4-{4-[2-羥基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)丙基氨基]哌啶-1-基}-芐基)-咪唑啉-2，4-二酮-哌啶-1-基}-芐基)-咪唑啉-2，4-二酮；y)N-[5-(2-{1-[4-(2，5-二氧代-咪唑啉-4-基甲基)苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺；z)N-[2-羥基-5-(1-羥基-2-{1-[4-(2-亞氨基-4-氧代-亞噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；aa)4-((2S)-2-羥基-3-{1-[4-(2-亞氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲基)苯基]哌啶-4-基氨基}-丙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；bb)N-[2-羥基-5-(1-羥基-2-{1-[4-(2-亞氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；cc)5-(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(8-羥基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-5-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；dd)N-[5-((2S)-3-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-2-羥基-丙氧基)-2-羥基-苯基]-甲磺酰胺；ee)N-[5-((2S)-3-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)苯基]-哌啶-4-基氨基}-2-羥基-丙氧基)-2-羥基-苯基]-苯磺酰胺；ff)(R)-丙烷-2-磺酸[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基-苯基]-酰胺；gg)N-[2-氯-5-((1R)-2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；hh)N-(5-{(1R)-2-[(1-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)氨基]-1-羥基乙基}-2-羥基苯基)苯磺酰胺；ii)N-[2-羥基-5-(1-羥基-2-{1-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；jj)[5-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯基)-1H-四唑-1-基]醋酸乙酯；kk)[5-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1H-四唑-1-基]醋酸；ll)[5-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-2H-四唑-2-基]醋酸；mm)5-{4-[4-({(2S)-2-羥基-2-[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}氨基)哌啶-1-基]芐基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；nn)5-{4-[4-({(2S)-2-[3-(3，4-二氯苯基)異噁唑-5-基]-2-羥基乙基}氨基)哌啶-1-基]芐基}-1，3-噻唑-2，4-二酮；oo)N-(4-{(1R)-2-[(1-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯基}哌啶-4基)氨基]-1-羥基乙基)}苯基)甲磺酰胺；pp)5-[4-(4-{[4-(2S)-2-(3-溴異噁唑-5-基)-2-羥基乙基]氨基}哌啶-1-基)芐基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；qq)5-(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(吡啶-3-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；rr)5-(4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮；ss)5-{4-[4-((2S)-2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]芐基}-噻唑烷-2，4-二酮；tt)5-(4-{4-[(2S)-2-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽；uu)5-{4-[4-((2R)-2-羥基-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]芐基}-噻唑烷-2，4-二酮；vv)N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯基]哌啶-4-基氨基}-1-羥基-乙基)-吡啶-2-基]-甲磺酰胺；ww)5-(3-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-2-氟-苯基]-哌啶-4-基氨基}-(2S)-2-羥基-丙氧基)-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；xx)N-[(2R)-2-羥基-5-(1-羥基-2-{1-[4-(5-氧代-2，5-二氫-1H-吡唑-3-基)-苯基]-哌啶-4-基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；yy)4-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酸乙酯；zz){4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酸乙酯；aaa){4-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酸乙酯鹽酸鹽；bbb)(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-醋酸；ccc)3-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙烯酸乙酯；ddd)3-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙酸；eee)(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-芐氧基)-醋酸；fff)4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酸；ggg)3-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙酸乙酯；hhh)2-(4-{4-[2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基氨基]-哌啶-1-基}-亞芐基)-丙二酸二乙酯；iii)2-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基氨基]-哌啶-1-基}-亞芐基)-丙二酸單乙酯；jjj)4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺；kkk)N-芐氧基-4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰胺；lll)(2S)-2-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲?；?氨基]戊二酸二乙酯；mmm)3-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯甲?；?氨基]丙酸乙酯；nnn)(2S)-2-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯甲?；?氨基]戊二酸；ooo)N-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲?；?-β-丙氨酸；ppp)[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯甲?；?氨基]醋酸乙酯；qqq)[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲?；?氨基]醋酸；rrr)(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-4-甲基-戊酸乙酯；sss)(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-4-甲基-戊酸；ttt)1-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲?；?-吡咯烷-(2S)-2-羧酸甲酯；uuu)1-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲?；?-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；vvv)(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酸乙酯；www)(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酸；xxx)(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸甲酯；yyy)(2S)-2-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸；zzz)1-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-哌啶基}苯甲?；?氨基]環(huán)丙烷羧酸甲酯；aaaa)[丁基-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰基)-氨基]-醋酸乙酯；bbbb)[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯甲?；?氨基]醋酸甲酯；cccc)(2S)-2-(4-{4-[2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯甲酰氨基)-4-甲基-戊酸甲酯；dddd)(2E)-3-(4-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-甲磺酰氨基-苯基)乙基-氨基]-哌啶-1-基}-苯基)-丙烯酸；eeee)4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}-N-[(1S)-1-(羥甲基)-3-甲基丁基]苯甲酰胺；ffff)4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-磺?；鶀氨基}苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}-N-[(3S)-2-I]乙基)氨基]-1-哌啶基}-N-[(3S)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷基]苯甲酰胺；gggg)N-丁基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}-N-(1H-四唑-5-基甲基)苯甲酰胺；hhhh)N-{4-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-苯基}-4-甲氧基-苯磺酰胺；iiii)N-(4-{4-[2-羥基-2-(3-羥基-苯基)乙基氨基]哌啶-1-基}苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺；jjjj)N-[4-(4-{4-[2-羥基-2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-苯基-氨磺酰)-苯基]-乙酰胺；kkkk)N-(4-{4-[4-((2R)-2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-苯基氨磺酰}-苯基)-乙酰胺；llll)N-(4-{[4-(4-{[2-羥基-2-(4-羥基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺?；鶀苯基)乙酰胺；mmmm)N-[4-(4-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺；nnnn)N-[4-(4-{[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺；oooo)N-(4-{[4-(4-{[2-羥基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺?；鶀苯基)乙酰胺；pppp)N-(4-{[4-(4-{[(2R)-2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；qqqq)N-(4-{[2-(4-{[2-羥基-2-(3-羥基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺?；鶀苯基)乙酰胺；rrrr)N-(4-{[2-(4-{[(2R)-2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；ssss)N-[4-(4-{[(2R)-2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺；tttt)N-(4-{[4-(4-{[2-羥基-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；uuuu)N-(4-{[4-(4-{[2-(2，4-二羥基苯基)-2-羥基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]-磺?；鶀苯基)乙酰胺；vvvv)N-(4-{[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；wwww)N-{4-[(4-{4-[(2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠苯基}乙酰胺；xxxx)4-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-[4-(4-{[2-羥基-2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺；yyyy)N-(4-{[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；zzzz)5-[2-({1-[4-({[4-(乙酰氨基)苯基]磺?；鶀氨基)苯基]-4-哌啶基}氨基)-1-羥基乙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；aaaaa)N-[4-({4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯氨基}磺?；?苯基]乙酰胺；bbbbb)4-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；ccccc)4-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)]苯磺酰胺；ddddd)4-[4-(3-環(huán)戊基丙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-四唑-1-基]-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；eeeee)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-5-(2-吡啶基)-2-噻吩磺酰胺；fffff)N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；ggggg)N-(4-{4-[(2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；hhhhh)4-丁氧基-N-(4-{4-[(2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯基)苯磺酰胺；iiiii)N-(4-{[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；jjjjj)5-氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)-氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；kkkkk)4-氰基-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)-氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；lllll)4-氰基-N-[(4-氰基苯基)磺?；鵠-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；mmmmm)3-溴-5-氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-噻吩磺酰胺；nnnnn)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-5-(3-異噁唑基)-2-噻吩磺酰胺；ooooo)4-[4-(3-環(huán)戊基丙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-四唑-1-基]-N-(4-{4-[(2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基]氨基)-1-哌啶基}-苯基)苯磺酰胺；ppppp)4-丁氧基-N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺；qqqqq)N-[4-(4-{[3-(9H-咔唑-4-基氧基)-(2S)-2-羥基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-4-{[(己基氨基)羰基]氨基}苯磺酰胺；rrrrr)N-{4-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠苯基}乙酰胺；sssss)N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；ttttt)N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-5-(2-吡啶基)-2-噻吩磺酰胺；uuuuu)N-(4-{4-[(2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-5-(2-吡啶基)-2-噻吩磺酰胺；vvvvv)N-(4-{4-[(2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1-丁烷磺酰胺；wwwww)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-丁烷磺酰胺；xxxxx)N-(4-{4-[(2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1-辛烷磺酰胺；yyyyy)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-辛烷磺酰胺；zzzzz)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-氨基)-1-哌啶基]苯基}-5-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺?；鶀-2-噻吩磺酰胺；aaaaaa)N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-5-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基}-2-噻吩磺酰胺；bbbbbb)4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；cccccc)4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]-N-(4-{4-[(2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)苯磺酰胺；dddddd)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(8-羥基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-5-喹啉基)-氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；eeeeee)N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-1-辛烷磺酰胺；ffffff)4-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(8-羥基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-5-喹啉基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；gggggg)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(8-羥基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-5-喹啉基)-氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-丁烷磺酰胺；hhhhhh)N-[4-({4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(8-羥基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-5-喹啉基)-氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯氨基}磺?；?苯基]乙酰胺；iiiiii)N-(4-{4-[((2S)-2-羥基-3-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯氧基}-丙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-，4-二甲氧基苯磺酰胺；jjjjjj)N-(4-{4-[((2S)-2-羥基-3-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯氧基}-丙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1-丁烷磺酰胺；kkkkkk)4-{[(己基氨基)羰基]氨基}-N-(4-{4-[((2S)-2-羥基-3-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯氧基}丙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)苯磺酰胺；llllll)N-[4-(4-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-4-{[(己基氨基)羰基]氨基}苯磺酰胺；mmmmmm){4-[(4-{4-[((2S)-2-羥基-3-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯氧基}-丙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠苯基}醋酸乙酯；nnnnnn){4-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠苯氧基}醋酸甲酯；oooooo)[4-({4-(4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)-氧基]丙基)氨基]-1-哌啶基]苯氨基}磺?；?苯氧基]醋酸甲酯；pppppp)N-[5-({(2S)-3-[(1-{4-[(丁基磺?；?氨基]苯基}-4-哌啶基)氨基]-2-羥基-丙基}氧基)-2-羥基苯基]苯磺酰胺；qqqqqq)N-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(異丙基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯基)-1-丁烷磺酰胺；rrrrrr)4-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]苯甲酸；ssssss)4-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠苯甲酸乙酯；tttttt){4-[(4-{4-[((2R)-2-{4-氯-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-2-羥基-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠苯氧基}醋酸甲酯；uuuuuu)3-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]-2-噻吩羧酸甲酯；vvvvvv)3-[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠-2-噻吩羧酸；wwwwww)[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠醋酸芐酯；xxxxxx)[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠醋酸；yyyyyy)[(丁基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺?；鵠醋酸芐酯；zzzzzz)[(丁基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)磺酰基]醋酸；aaaaaaa)N-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-3-吡啶磺酰胺；bbbbbbb)3，4-二氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；ccccccc)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；ddddddd)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；eeeeeee)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-4-甲氧基苯磺酰胺；fffffff)4-氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；ggggggg)4-丁基-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；hhhhhhh)3，5-二氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；iiiiiii)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-2，5-二甲氧基苯磺酰胺；jjjjjjj)N-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基)乙基}氨基]-1-哌啶基}苯基)-2，5-二甲氧基苯磺酰胺；kkkkkkk){[(4-丁基苯基)磺酰基]-4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯氨基}醋酸乙酯；lllllll)5-溴-N-[(5-溴-2-甲氧基苯基)磺?；鵠-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]-苯基}-2-甲氧基苯磺酰胺；mmmmmmm)5-溴-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-甲氧基苯磺酰胺；nnnnnnn)([(3，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸乙酯；ooooooo)5-[((2S)-3-{[1-(4-{[(3，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠氨基}苯基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙基)氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；ppppppp)4-[((2S)-3-{[1-(4-{[(3，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠氨基}苯基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙基)氧基]-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；qqqqqqq)((丁基磺?；?-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸芐酯；rrrrrrr)((丁基磺?；?-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸；sssssss)([(3，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸；ttttttt)((丁基磺?；?-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)-氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)醋酸乙酯；uuuuuuu)4-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}-N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺；vvvvvvv)N-{[5-({4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯氨基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺；wwwwwww)N-[(5-{[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基}-磺?；?-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺；xxxxxxx)N-[(5-{[4-(4-{[2-羥基-2-(3-羥基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯氨基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺；yyyyyyy)4-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；zzzzzzz)4-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}-N-[4-(4-{[2-羥基-2-(3-羥基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺；aaaaaaaa)3，5-二氯-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-苯磺酰胺；bbbbbbbb)3，5-二氯-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺；cccccccc)3，5-二氯-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-[4-(4-{[2-羥基-2-(3-羥基-苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]苯磺酰胺；dddddddd)N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-2-噻吩磺酰胺；eeeeeeee)4-丁氧基-N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]苯磺酰胺；ffffffff)N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-2-(3-羥基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-2-噻吩磺酰胺；gggggggg)4-丁氧基-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}苯磺酰胺；hhhhhhhh)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；iiiiiiii)N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；jjjjjjjj)N-[4-(4-{[2-羥基-2-(3-羥基苯基)乙基]氨基}-1-哌啶基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；kkkkkkkk)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-噻吩磺酰胺；llllllll)3-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸乙酯；mmmmmmmm)3-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸；nnnnnnnn)3-(丁基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸乙酯；oooooooo)3-(丁基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸；pppppppp)3-(環(huán)己基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?-氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸乙酯；qqqqqqqq)3-(環(huán)己基-4-{4-[((2R)-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)-3-氧代丙酸；rrrrrrrr){[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)羰基]氨基}醋酸乙酯；ssssssss){[(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯氨基]羰基}氨基}醋酸；tttttttt){[(丁基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]-苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)羰基]氨基}醋酸乙酯；uuuuuuuu){[(丁基-4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯氨基)羰基]氨基}醋酸；vvvvvvvv)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；wwwwwwww)2-氯-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}乙酰胺；xxxxxxxx)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-2-(4-嗎啉基)乙酰胺；yyyyyyyy)2-(二甲基氨基)-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}乙酰胺；zzzzzzzz)N-(4-{4-[(2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}乙基)-氨基]-1-哌啶基}苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；aaaaaaaaa)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}丁酰胺；bbbbbbbbb)N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]丁酰胺；ccccccccc)N-[4-(4-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基)-1-哌啶基}-苯基}-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；ddddddddd)N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-3，4-甲氧基苯甲酰胺；eeeeeeeee)N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺；fffffffff)N-[4-(4-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-哌啶基)-苯基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺；ggggggggg)3-環(huán)戊基-N-{4-[4-({(2S)-2-羥基-3-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}氨基)-1-哌啶基]苯基}丙酰胺；hhhhhhhhh)3-環(huán)戊基-N-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺酰基)-氨基]苯基}乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)丙酰胺；iiiiiiiii)N-(4-{4-[((2R)-2-羥基-2-{4-羥基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-乙基)氨基]-1-哌啶基}苯基)-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺；jjjjjjjjj)N-乙酰基-N-[4-(3-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-氮雜環(huán)丁烷基)苯基]乙酰胺；kkkkkkkkk)4-丁氧基-N-[4-(3-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-氮雜環(huán)丁烷基)苯基]苯磺酰胺；lllllllll)N-[4-(3-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-氮雜環(huán)丁烷基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；mmmmmmmmm)N-(4-{[4-(3-{[(2S)-2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基}-1-氮雜環(huán)丁烷基)苯氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；nnnnnnnnn)4-丁氧基-N-[4-(3-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-氮雜環(huán)丁烷基)苯基]苯磺酰胺；ooooooooo)N-[4-(3-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-氮雜環(huán)丁烷基)-苯基]乙酰胺；ppppppppp)N-[4-(3-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-氮雜環(huán)丁烷基)-苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺；qqqqqqqqq)N-(4-{[4-(3-{[(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羥基丙基]氨基}-1-氮雜環(huán)丁烷基)苯氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺。
18.一種治療其需要哺乳動(dòng)物胰島素抵抗或高血糖介導(dǎo)的代謝性疾病的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)要求保護(hù)的式I化合物。
19.一種治療或抑制其需要哺乳動(dòng)物II型糖尿病的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)要求保護(hù)的式I化合物。
20.一種調(diào)節(jié)其需要哺乳動(dòng)物葡萄糖水平的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)要求保護(hù)的式I化合物。
21.一種治療或抑制其需要哺乳動(dòng)物尿失禁的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)要求保護(hù)的式I化合物。
22.一種治療或抑制其需要哺乳動(dòng)物動(dòng)脈粥樣硬化、胃腸道疾病、神經(jīng)性炎癥、青光眼或眼高壓的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)要求保護(hù)的式I化合物。
23.一種提高哺乳動(dòng)物瘦肉脂肪比的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)要求保護(hù)的式I化合物。
24.權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)要求保護(hù)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療哺乳動(dòng)物胰島素抵抗或高血糖介導(dǎo)的代謝性疾病。
25.權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)要求保護(hù)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療或抑制哺乳動(dòng)物II型糖尿病。
26.權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)要求保護(hù)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物葡萄糖水平。
27.權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)要求保護(hù)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療或抑制哺乳動(dòng)物尿失禁。
28.權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)要求保護(hù)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療或抑制哺乳動(dòng)物動(dòng)脈粥樣硬化、胃腸道疾病、神經(jīng)性炎癥、青光眼或眼高壓。
29.權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)要求保護(hù)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于提高哺乳動(dòng)物瘦肉脂肪比。
30.一種藥用組合物，該組合物包含權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)要求保護(hù)的式I化合物和藥用載體。
31.一種制備權(quán)利要求1要求保護(hù)的式I化合物的方法，該方法包括以下方法之一a)將式II化合物 其中R1、R2、R3、X和A同權(quán)利要求1定義；用式III化合物還原性氨化 其中T、T1、T2、R4和R5同權(quán)利要求1定義，獲得式I化合物；或者b)除去至少一個(gè)取代基帶有保護(hù)基的式I化合物的任何保護(hù)基團(tuán)，獲得式I化合物；或者c)將堿性式I化合物與藥學(xué)上可接受的酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其鹽；或者d)將具有一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)取代基的式I化合物轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物；或者e)將式I化合物異構(gòu)體從其混合物中分離出來。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R
文檔編號(hào)C07D417/14GK1455771SQ01815504
公開日2003年11月12日 申請(qǐng)日期2001年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月17日
發(fā)明者胡百華, 沈福華, M·S·馬拉馬斯 申請(qǐng)人:惠氏公司