專利名稱：：作為組胺h3受體配體的哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及組胺受體配體。更具體地，本發(fā)明涉及組胺H3受體配體、其制備和其用途。
背景技術(shù)：
：為開發(fā)新藥物，目前關(guān)注組胺H3受體。該受體是突觸前自身受體，位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中，皮膚中，以及器官，例如肺、腸，很可能脾臟和胃腸道中。近期證據(jù)表明，H3受體顯示出體內(nèi)和體外固有的、結(jié)構(gòu)活性(即，在缺少激動(dòng)劑的情況下，也是活性的)。起到反激動(dòng)劑作用的化合物能夠抑制這種活性。組胺H3受體已經(jīng)被證實(shí)可調(diào)節(jié)組胺的釋放，以及諸如5-羥色胺和乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。一些組胺H3配體，例如組胺H3受體激動(dòng)劑或反激動(dòng)劑，可能增加這些神經(jīng)遞質(zhì)在腦內(nèi)的釋放，然而其它組胺H3配體，例如組胺H3受體激動(dòng)劑，可能產(chǎn)生對(duì)組胺生物合成的抑制，以及對(duì)組胺釋放的抑制，還有其它神經(jīng)遞質(zhì)釋放的抑制。這表明組胺H3受體激動(dòng)劑、反激動(dòng)劑和拮抗劑可能是神經(jīng)元活性的介質(zhì)。因此，組胺H3受體可能是新治療法的靶向。出版物中已經(jīng)公開了咪唑衍生物組胺H3配體的制備和用途。但是，仍然需要其它的組胺H3配體。
發(fā)明內(nèi)容除非在本說明書中另有說明外，本說明書中使用的命名法通常遵循NomenclatureofOrganicChemistry，SectionsA，B，C，D，E，F(xiàn)，andH，PergamonPress，Oxford，1979中規(guī)定的實(shí)例和規(guī)則，在此將示例性的化學(xué)結(jié)構(gòu)和命名化學(xué)結(jié)構(gòu)的規(guī)則引入本文作為參考。單獨(dú)使用或者作為前綴使用時(shí)，術(shù)語“Cm-n”或“Cm-n基團(tuán)”是指任何具有m至n個(gè)碳原子的基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語“烴”是指僅包括碳原子和氫原子且至多14個(gè)碳原子的任何結(jié)構(gòu)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語“烴基團(tuán)(hydrocarbonradical)”或“烴基(hydrocarbyl)”是指從烴去除一個(gè)或多個(gè)氫所產(chǎn)生的任何結(jié)構(gòu)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語“烷基”是指包含l至約12個(gè)碳原子的一價(jià)直鏈或支鏈烴基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語“亞烷基”是指包含1至約12個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈烴基團(tuán)，其用于將兩個(gè)結(jié)構(gòu)連接在一起。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語“烯基”是指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵并且包含至少2個(gè)至多約12個(gè)碳原子的一價(jià)直鏈或支鏈烴基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語“炔基”是指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵并且包含至少2個(gè)至多約12個(gè)碳原子的一價(jià)直鏈或支鏈烴基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語“環(huán)烷基”是指包含至少3個(gè)至多約12個(gè)碳原子的一價(jià)含環(huán)的烴基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語“環(huán)烯基”是指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵并且包含至少3個(gè)至多約12個(gè)碳原子的一價(jià)含環(huán)的烴基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語“環(huán)炔基”是指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵并且包含約7個(gè)至多約12個(gè)碳原子的一價(jià)含環(huán)的烴基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語“芳基”是指具有一個(gè)或多個(gè)具有芳香性(例如4n+2離域電子)的多不飽和碳環(huán)并且包含5個(gè)至多約14個(gè)碳原子的一價(jià)烴基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語“亞芳基”是指具有一個(gè)或多個(gè)具有芳香性(例如4n+2離域電子)的多不飽和碳環(huán)，并且包含5個(gè)至多約14個(gè)碳原子的二價(jià)烴基團(tuán)，其用于將兩個(gè)結(jié)構(gòu)連接在一起。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語“雜環(huán)(heterocycle)”是指具有一個(gè)或多個(gè)多價(jià)雜原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分并且環(huán)中包括至少3個(gè)至多約20個(gè)原子的含環(huán)的結(jié)構(gòu)或分子，所述雜原子獨(dú)立地選自N、O、P和S。雜環(huán)可以為飽和或不飽和的，含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，并且雜環(huán)可以含有不止一個(gè)環(huán)。當(dāng)雜環(huán)含有不止一個(gè)環(huán)時(shí)，環(huán)可以是稠合的或未稠合的。稠合環(huán)(fusionring)通常是指共享其間兩個(gè)原子的至少兩個(gè)環(huán)。雜環(huán)可以具有芳香性或不具有芳香性。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，“雜芳族”是指具有一個(gè)或多個(gè)多價(jià)雜原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分并且環(huán)中包含至少3個(gè)至多約20個(gè)原子的含環(huán)的結(jié)構(gòu)或分子，所述雜原子獨(dú)立地選自N、O、P和S，其中含環(huán)的結(jié)構(gòu)或分子具有芳香性(例如4n+2離域電子)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語“雜環(huán)狀基團(tuán)(heterocyclicgroup)”、“雜環(huán)狀部分(heterocyclicmoiety)”、“雜環(huán)狀(heterocyclic)”或“雜環(huán)(heterocyclo)”是指從雜環(huán)去除一個(gè)或多個(gè)氫而得到的基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語“雜環(huán)基(heterocyclyl)”是指從雜環(huán)去除一個(gè)氫原子而得到的一價(jià)基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語“亞雜環(huán)基團(tuán)(heterocyclylene)”是指從雜環(huán)去除兩個(gè)氫而得到的二價(jià)基團(tuán)，其用于將兩個(gè)結(jié)構(gòu)連接到一起。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語“雜芳基”是指具有芳香性的雜環(huán)基。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指不具有芳香性的雜環(huán)基。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語“亞雜芳基”是指具有芳香性的亞雜環(huán)基團(tuán)。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語“亞雜環(huán)烷基”是指不具有芳香性的亞雜環(huán)基團(tuán)。作為前綴使用時(shí)，術(shù)語“六元”是指具有含有六個(gè)環(huán)原子的環(huán)的基團(tuán)。作為前綴使用時(shí)，術(shù)語“五元”是指具有含有六個(gè)環(huán)原子的環(huán)的基團(tuán)。五元環(huán)雜芳基是具有五個(gè)環(huán)原子的環(huán)的雜芳基，其中1、2或3個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地選自N、O和S。示例性的五元環(huán)雜芳基為噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。六元環(huán)雜芳基是具有六個(gè)環(huán)原子的環(huán)的雜芳基，其中1、2或3個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地選自N、O和S。示例性的六元環(huán)雜芳基是吡啶基(pyridyl)、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和噠嗪基。作為前綴使用時(shí)，術(shù)語“取代(的)”是指結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)氫被一個(gè)或多個(gè)C1-6烴基或含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的一個(gè)或多個(gè)化學(xué)基團(tuán)所替代，所述雜原子選自N、O、S、F、Cl、Br、I和P。示例性的含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的化學(xué)基團(tuán)包括-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R、氧代(＝O)、亞氨基(＝NR)、硫代(＝S)和肟基(＝N-OR)，其中每個(gè)“R”為C1-6烴基。例如，取代的苯基可指硝基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氨基苯基等，其中所述硝基、甲氧基、氯和氨基可以代替苯基環(huán)上的任何合適氫。作為第一結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)的后綴使用時(shí)，術(shù)語“取代(的)”(后面為一個(gè)或多個(gè)化學(xué)基團(tuán)的名稱)是指第二結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)，其是用一個(gè)或多個(gè)指定化學(xué)基團(tuán)代替第一結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫的結(jié)果。例如，“硝基取代的苯基”指硝基苯基。雜環(huán)包括，例如單環(huán)雜環(huán)，例如吖丙啶(aziridine)、環(huán)氧乙烷、硫雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷(azetidine)、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊環(huán)、環(huán)丁砜、2，3-二氫呋喃、2，5-二氫呋喃、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氫-吡啶、哌嗪、嗎啉、硫嗎啉、吡喃、噻喃、2，3-二氫吡喃、四氫吡喃、1，4-二氫吡啶、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，3-二氧雜環(huán)己烷、二氧雜環(huán)己烷(dioxane)、高哌啶(homopiperidine)、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜、高哌嗪(homopiperazine)、1，3-二氧雜環(huán)庚烷(1，3-dioxepane)、4，7-二氫-1，3-二氧雜(4，7-dihydro-1，3-dioxepin)和氧雜環(huán)庚烷(hexamethyleneoxide)。此外，雜環(huán)包括芳族雜環(huán)，例如吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、唑、吡唑、異噻唑、異唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-二唑。此外，雜環(huán)包括多環(huán)雜環(huán)，例如吲哚、二氫吲哚(indoline)、異二氫吲哚(isoindoline)、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、1，4-苯并二烷、香豆素、二氫香豆素、苯并呋喃、2，3-二氫苯并呋喃、異苯并呋喃、色烯、色滿(chroman)、異色滿(isochroman)、呫噸、吩噻(phenoxathiin)、噻蒽、吲嗪、異吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌間二氮雜苯(perimidine)、菲咯啉(phenanthroline)、吩嗪、吩噻嗪、吩嗪、1，2-苯并異唑、苯并噻吩、苯并唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黃嘌呤(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯烷士定(pyrolizidine)和喹諾里西定(quinolizidine)。除了上述多環(huán)雜環(huán)以外，雜環(huán)包括多環(huán)雜環(huán)，其中在兩個(gè)或多個(gè)環(huán)之間的稠合環(huán)包括不止一個(gè)被兩個(gè)環(huán)公用的鍵和不止兩個(gè)被兩個(gè)環(huán)公用的原子。這種橋連雜環(huán)的實(shí)例包括奎寧環(huán)(quinuclidine)、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷和7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷。雜環(huán)基包括，例如單環(huán)雜環(huán)基，如吖丙啶基、環(huán)氧乙烷基、硫雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊環(huán)基、環(huán)丁砜基、2，3-二氫呋喃基、2，5-二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氫-吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氫吡喃基、四氫吡喃基、1，4-二氫吡啶基、1，4-二烷基、1，3-二烷基、二烷基(dioxanyl)、高哌啶基、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜?；⒏哌哙夯?、1，3-二氧雜環(huán)庚烷基、4，7-二氫-1，3-二氧雜?；脱蹼s環(huán)庚烷基(hexamethyleneoxidyl)。此外，雜環(huán)基包括芳族雜環(huán)基或雜芳基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。而且，雜環(huán)基包含多環(huán)雜環(huán)基(包括芳族或非芳族二者)，例如吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、1，4-苯并二烷基、香豆素基、二氫香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、色烯基、色滿基、異色滿基、呫噸基、吩噻基、噻蒽基、吲嗪基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩嗪基、菲噻嗪基、吩嗪基、1，2-苯并異唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黃嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士定基和喹諾里西定基。除了上述多環(huán)雜環(huán)基以外，雜環(huán)基包括多環(huán)雜環(huán)基，其中在兩個(gè)或多個(gè)環(huán)之間的稠合環(huán)包括不止一個(gè)被兩個(gè)環(huán)公用的鍵和不止兩個(gè)被兩個(gè)環(huán)公用的原子。這種橋連雜環(huán)基的實(shí)例包括奎寧環(huán)基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基；和7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚基。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語“烷氧基”是指通式-O-R的基團(tuán)，其中R選自烴基團(tuán)。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴使用時(shí)，術(shù)語“胺”或“氨基”是指通式-NRR’的基團(tuán)，其中R和R’獨(dú)立地選自氫或烴基團(tuán)。鹵素包括氟、氯、溴和碘。作為基團(tuán)的前綴使用時(shí)，“鹵化的”指所述基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫被一個(gè)或多個(gè)鹵素代替?！癛T”或“rt”是指室溫。在一方面，本發(fā)明提供式I化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、其非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、及其混合物其中Ar1選自C6-10芳基和C2-9雜芳基，其中所述C6-10芳基和C2-9雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-OCF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨(dú)立地為氫、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)基、苯基、苯甲基、C1-6烷基或C2-6烯基，以及其中所述R進(jìn)一步任選被選自甲基、甲氧基、羥基和鹵素中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；以及Q是連接所述羰基和Ar1的二價(jià)或三價(jià)基團(tuán)，其中所述二價(jià)或三價(jià)基團(tuán)含有至少一個(gè)氮，所述氮與式I中的羰基直接相連，在它們之間形成酰胺鍵，并且所述三價(jià)基團(tuán)與Ar1稠合。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以是這樣的式I化合物，其中Ar1如下式所示其中Ar選自苯基、吡啶基、萘基、1，2，3，4-四氫-萘基；噻吩基、呋喃基、噻唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基(benzo[1，3]dioxolyl)、4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯基(2，3-dihydro-benzo[1，4]dioxiny)；喹啉基；異喹啉基；吲哚基；吡咯基、苯并三唑基；苯并咪唑基；2，3-二氫-苯并呋喃基；2，3-二氫-異吲哚-1-酮-基；苯并[1，2，3]噻二唑基、苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡嗪基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-基；R1、R2和R3獨(dú)立地選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨(dú)立地為氫、C5-6環(huán)烷基、C3-5雜環(huán)基、苯基、苯甲基、C1-4烷基或C2-4烯基，以及其中所述R進(jìn)一步任選被選自甲基、氰基、甲氧基、羥基和鹵素中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；Q選自或者Q可為與Ar1稠合的三價(jià)基團(tuán)，例如其中Ar1是二價(jià)芳族基團(tuán)，例如1，2-亞苯基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物由式I表示，其中Ar1選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基；1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氫-萘-1-基；1，2，3，4-四氫-萘-5-基；2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、2-噻唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-2-基；喹啉-2-基、異喹啉-5-基；1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-7-基、1-吡咯基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2，3-二氫-苯并呋喃-5-基、2，3-二氫-異吲哚-1-酮-2-基；苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、苯并[1，2，3]噻二唑-6-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、2-吡嗪基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-7-基，其中Ar1進(jìn)一步任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、苯甲基、乙酰氨基、甲磺?；?、甲氧基羰基、硝基、氯、氟、溴、碘、1-吡咯基、2-甲基-吡咯-1-基、氨基、苯磺?；⒁阴；?、1-哌啶基、[1，2，3]噻二唑-4-基、4-嗎啉基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、氰基、二甲氨基、羥基、甲基氨基磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、4-氰基-苯甲基、4-羥基-苯基、二乙氨基、甲磺?；?、氨基磺酰基、環(huán)己基、1-吡咯基、1H-吡唑-3-基、5-四唑基、1-哌啶基、1-吡唑基、甲磺?；谆?，5-二甲基-吡唑基、吡咯烷-2-酮-1-基；以及Q選自在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物選自及其藥學(xué)可接受的鹽。應(yīng)該理解，當(dāng)本發(fā)明的化合物含有一個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，本發(fā)明的化合物可以以對(duì)映或非對(duì)映形式存在或分離成對(duì)映或非對(duì)映形式，或者作為外消旋混合物存在。本發(fā)明包括式I化合物的任何可能的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋物或它們的混合物。本發(fā)明化合物的光學(xué)活性形式可以通過如下方式制備例如外消旋物的手性色譜分離、從光學(xué)活性原料合成，或者基于下面所描述的不對(duì)稱合成。還可以理解，本發(fā)明的某些化合物可以作為幾何異構(gòu)體，例如烯烴的E和Z異構(gòu)體而存在。本發(fā)明包括式I化合物的任何幾何異構(gòu)體。還可以理解，本發(fā)明包含式I化合物的互變異構(gòu)體。還可以理解，本發(fā)明的某些化合物可以以溶劑化形式，例如水合形式或者非溶劑化的形式存在。還可以理解，本發(fā)明包含式I化合物的所有這些溶劑化形式。式I化合物的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的鹽通?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)操作獲得，例如通過使足夠堿性的化合物(例如烷基胺)與合適的酸(例如，HCl或乙酸)反應(yīng)，得到生理學(xué)可接受的陰離子。也可以通過在含水介質(zhì)中，用一當(dāng)量堿金屬或堿土金屬氫氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合適的堿性有機(jī)胺(例如膽堿或甲葡胺)處理具有合適酸性質(zhì)子(例如羧酸或苯酚)的本發(fā)明化合物，接著通過常規(guī)純化技術(shù)處理以制備相應(yīng)的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)鹽或堿土金屬(例如鈣)鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中，上述式I的化合物可以被轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑化物，特別是酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。本發(fā)明的化合物在治療其中與組胺H3受體的相互作用是有益的多種病癥和疾病中是有效的。因此，該化合物可用于，例如治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肺系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)中的疾病。本發(fā)明的化合物在治療中，特別是各種抑郁病癥的治療是有效的。本發(fā)明的化合物可用作免疫調(diào)節(jié)劑，特別是用于自身免疫疾病，例如關(guān)節(jié)炎，用于皮膚移植、器官移植和類似手術(shù)需要，用于膠原性疾病、各種變態(tài)反應(yīng)、用作抗腫瘤藥和抗病毒藥。本發(fā)明的化合物在治療以下疾病中是有效的肥胖癥、癲癇癥、阿耳茨海默氏病、癡呆(dementia)、精神分裂癥(schizophrenia)、認(rèn)知缺陷(cognitivedefect)、鼻炎、認(rèn)知障礙(cognitiondisorders)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(centralnervoussystemdisease)、神經(jīng)障礙(neurologicaldisorder)、癲癇癥(epilepsy)、注意力缺陷伴多動(dòng)癥(attentiondeficithyperactivitydisorder)、進(jìn)食障礙(eatingdisorder)、過敏性鼻炎(allergicrhinitis)、過敏癥(allergy)、炎癥(inflammation)、偏頭痛(migraine)、睡眠障礙(sleepdisorder)、發(fā)作性睡病(narcolepsy)、焦慮障礙(anxietydisorder)、精神病癥(psychiatricconditions)、抑郁(depression)、多發(fā)性硬化癥(multiplesclerosis)、焦慮癥(anxiety)、雙相性精神障礙(bipolardisorder)、中風(fēng)(stroke)、睡眠障礙、精神障礙(mentaldisorder)、認(rèn)知障礙(cognitivedisorder)和非胰島素依賴性糖尿病(non-insulindependentdiabetes)。本發(fā)明的化合物可用作抗抑郁藥。不同藥劑的組合可用于實(shí)現(xiàn)治療抑郁所需的效果平衡。上述任何式I化合物在制備用于治療上述任何病癥的藥物中的用途也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的另一方面是治療患有上述任何病癥的患者的方法，其中將有效量的上述式I化合物給藥至需要這種治療的患者。因此，本發(fā)明提供用于治療的上述式I化合物或藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑化物。另一方面，本發(fā)明提供上述式I的化合物或藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑化物在制備用于治療的藥物中的用途。除非另有相反說明，在說明書中，術(shù)語“治療”還包括“預(yù)防”。術(shù)語“治療的”和“治療地”也應(yīng)該相應(yīng)理解。本發(fā)明中的術(shù)語″治療″還包括給藥有效量的本發(fā)明化合物，以減輕預(yù)先存在的急性或慢性疾病狀況或復(fù)發(fā)病癥。該定義還包括用于防止復(fù)發(fā)病癥的預(yù)防性治療和用于慢性疾病的持續(xù)治療。在用于治療溫血?jiǎng)游锢缛藭r(shí)，本發(fā)明的化合物可以以常規(guī)的藥物組合物的形式通過各種路徑給藥，包括口服、肌內(nèi)、皮下、局部地、鼻內(nèi)、腹腔內(nèi)、胸內(nèi)(intrathoracially)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)(intracerebroventricularly)和注入關(guān)節(jié)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，給藥路徑可以為口服、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)。當(dāng)確定對(duì)于特定患者最適合的個(gè)用藥法和劑量水平時(shí)，劑量將取決于給藥路徑、疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡和體重以及主治醫(yī)師通常考慮的其它因素。為了從本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，惰性、藥學(xué)可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。固體載體可以為一種或多種物質(zhì)，其可以作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片狀崩解劑(tabledisintegratingagents)；其也可以是包封材料。在粉劑中，載體為微細(xì)粉碎固體，其可以為與本發(fā)明微細(xì)粉碎的化合物或者活性組分的混合物。在片劑中，活性組分與具有必要粘合性質(zhì)的載體以合適的比例混合，并壓制成所需的形狀和尺寸。為了制備栓劑組合物，首先熔化低熔點(diǎn)蠟(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然后例如通過攪拌，在其內(nèi)分散活性組分。然后將熔化的均勻混合物倒入適當(dāng)尺寸的模具中并使之冷卻和硬化。合適的載體可以為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語“組合物”還意圖包括活性組分與作為載體并提供膠囊的包封材料的制劑，其中活性組分(有或沒有其它載體)由此被與之結(jié)合的載體包裹著。相似地，還包括扁囊劑。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可以用作適合口服的固體劑型。液體形式的組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如，活性組分的無菌水或水丙二醇溶液可以為適合腸胃外給藥的液體制劑。液體組合物也可以配制為聚乙二醇水溶液的形式。口服用水溶液可以通過將活性組分溶解在水中并根據(jù)需要加入合適的著色劑、調(diào)味劑、增溶劑和增稠劑來制備?？诜玫暮鞈覄┛梢酝ㄟ^將微細(xì)粉碎的活性組分和粘性材料分散在水中來制備，所述粘性材料例如天然合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和藥物配制領(lǐng)域已知的其它懸浮劑?；诮o藥的方式，藥物組合物優(yōu)選地包括0.05％至99w％(重量％)，更優(yōu)選0.10至50w％的本發(fā)明化合物，所有百分比都是基于組合物總重。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以利用已知的標(biāo)準(zhǔn)來確定實(shí)踐本發(fā)明的治療有效量，所述標(biāo)準(zhǔn)包括單個(gè)患者的年齡、體重和反應(yīng)，并可以在正在被治療或預(yù)防的疾病的范圍內(nèi)解釋。本發(fā)明的范圍還包括上述定義的任何式I化合物在制備藥物中的用途。本發(fā)明的范圍還包括上述定義的任何式I化合物在制備用于治療抑郁的藥物中的用途。此外，提供式I的任何化合物在制備用于治療各種抑郁病癥的藥物中的用途。本發(fā)明的另一方面提供治療患有上述任何病癥的患者的方法，其中將有效量的上述式I化合物給藥給需要這種治療的患者。此外，提供一種藥物組合物，包括式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的載體。特別是，提供用于治療，更具體地用于治療抑郁的藥物組合物，包括式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的載體。此外，提供用于治療上述任何病癥的藥物組合物，包括式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的載體。在另一方面，本發(fā)明提供制備式I化合物的方法，包括使Ar1-Q-H與4-氨基-1-甲基哌啶和鹵代甲酸酯反應(yīng)，其中Ar1選自C6-10芳基和C2-9雜芳基，其中所述C6-10芳基和C2-9雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-OCF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨(dú)立地為氫、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)基、苯基、苯甲基、C1-6烷基或C2-6烯基，以及其中所述R進(jìn)一步任選被選自甲基、甲氧基、羥基和鹵素中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；以及Q是連接所述羰基和Ar1的二價(jià)或三價(jià)基團(tuán)，其中所述二價(jià)或三價(jià)基團(tuán)含有至少一個(gè)氮，其中Q中的所述氮與Ar1-Q-H中的H連接形成氨基，以及所述三價(jià)基團(tuán)與Ar1稠合；以及Ar1-Q-H中的所述Q-H形成氨基。在一個(gè)實(shí)施方案中，制備式I化合物的方法包括使Ar1-Q-H與4-氨基-1-甲基哌啶和鹵代甲酸酯結(jié)合，其中Ar1選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基；1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氫-萘-1-基；1，2，3，4-四氫-萘-5-基；2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、2-噻唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-2-基；喹啉-2-基、異喹啉-5-基；1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-7-基、1-吡咯基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2，3-二氫-苯并呋喃-5-基、2，3-二氫-異吲哚-1-酮-2-基；苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、苯并[1，2，3]噻二唑-6-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、2-吡嗪基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-7-基，其中Ar1進(jìn)一步任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、苯甲基、乙酰氨基、甲磺酰基、甲氧基羰基、硝基、氯、氟、溴、碘、1-吡咯基、2-甲基-吡咯-1-基、氨基、苯磺?；?、乙?；?、1-哌啶基、[1，2，3]噻二唑-4-基、4-嗎啉基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、氰基、二甲氨基、羥基、甲基氨基磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、4-氰基-苯甲基、4-羥基-苯基、二乙氨基、甲磺酰基、氨基磺?；?、環(huán)己基、1-吡咯基、1H-吡唑-3-基、5-四唑基、1-哌啶基、1-吡唑基、甲磺?；谆?，5-二甲基-吡唑基、吡咯烷-2-酮-1-基；以及Q選自以及其中上述結(jié)構(gòu)Q中左側(cè)的氮原子與Ar1-Q-H中的H連接形成氨基。在具體的實(shí)施方案中，結(jié)合Ar1-Q-H與4-氨基-1-甲基哌啶和鹵代甲酸酯的步驟可在環(huán)境溫度和在有機(jī)堿，例如二異丙基乙胺的存在下進(jìn)行。所述鹵代甲酸酯可為氯甲酸(4-硝基苯基)酯。生物學(xué)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對(duì)溫血?jiǎng)游?例如，人)中的H3受體具有活性。特別地，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是有效的H3受體配體。體外測(cè)定、紅外證實(shí)了這些意料不到的活性。這些活性可能與體內(nèi)活性相關(guān)，以及可能不與結(jié)合親合性線性相關(guān)。在這些體外測(cè)定中，測(cè)試化合物對(duì)H3受體的活性，并且獲得pIC50以確定具體化合物對(duì)H3受體的活性。FLIPR測(cè)定鑒定人H3受體的拮抗劑細(xì)胞培養(yǎng)H3受體響應(yīng)組胺而激活，這調(diào)節(jié)了人H3受體轉(zhuǎn)染的CHO-K1細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)Ca2+動(dòng)員。這種Ca2+的增加能夠使用熒光成像板讀數(shù)計(jì)(FLIPR)，利用Fluo-3AM裝載的H3受體轉(zhuǎn)染細(xì)胞來測(cè)定。在T225cm2組織培養(yǎng)瓶中，在補(bǔ)充有10％(v/v)熱滅活的胎牛血清的NUTHams(具有1％(v/v)谷氨酰胺)中培養(yǎng)CHO-H3-Gα16轉(zhuǎn)染細(xì)胞，為單層形式，細(xì)胞在1mg/ml遺傳霉素抗生素選擇和1mg/mlZeocin選擇下生長。在具有5％CO2的潮濕氣氛中，在37℃保持培養(yǎng)物，每三天傳代。測(cè)定緩沖液向1000mLHanks平衡鹽溶液中，加入4.8gHEPES和0.714g丙磺舒(其溶解在5mL1MNaOH中，并加入所述溶液中)。用NaOH將該緩沖液的pH調(diào)節(jié)至7.4。對(duì)化合物制劑板，制備含有10％DMSO(v/v)的測(cè)定緩沖液。通常，200ml(含有20ml凈DMSO)對(duì)12×384板是足夠的。裝載緩沖液向120mL測(cè)定緩沖液中，加入100mgBSA和1小瓶MDCFLIPRCalcium測(cè)定試劑(溶解在測(cè)定緩沖液中)，然后立即裝載細(xì)胞化合物載體對(duì)照緩沖液將400μLDMSO加到20mL測(cè)定緩沖液中，生成2％(v/v)溶液(最終濃度0.4％(v/v))FLIPR測(cè)定組胺EC50確定使用1×離解溶液收獲細(xì)胞，在聚-D-賴氨酸涂覆的FLIPR板上進(jìn)行平板接種18-24小時(shí)，密度為1.0×104細(xì)胞/孔，然后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。傾斜倒出細(xì)胞中的培養(yǎng)基，用薄紙輕輕地吸去板上任何過量的培養(yǎng)基。將30μL裝載緩沖液加到全部孔中，在37℃保持90分鐘。準(zhǔn)備96孔組胺EC50板，然后將40μL定位轉(zhuǎn)移(index)至384孔板中的4個(gè)象限中。準(zhǔn)備96孔化合物載體板，并定位轉(zhuǎn)移至384孔板的一個(gè)象限。將板轉(zhuǎn)移至FLIPR，并使用標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程運(yùn)行。使用結(jié)果計(jì)算組胺的EC50?；衔餃y(cè)試使用1×離解溶液收獲細(xì)胞，在聚-D-賴氨酸涂覆的FLIPR板上進(jìn)行平板接種18-24小時(shí)，密度為1.0×104細(xì)胞/孔，然后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。傾斜倒出細(xì)胞中的培養(yǎng)基，用薄紙輕輕地吸去板上任何過量的培養(yǎng)基。將30μL裝載緩沖液加到全部孔中，在37℃保持90分鐘。準(zhǔn)備96孔組胺板(×10EC50)，然后將60μL定位轉(zhuǎn)移至384孔板中的4個(gè)象限中。準(zhǔn)備96孔化合物載體板，并定位轉(zhuǎn)移至384孔板的一個(gè)象限。在96孔板中準(zhǔn)備ATP板，然后將60μL定位轉(zhuǎn)移至384孔板中的4個(gè)象限中。將板轉(zhuǎn)移至FLIPR，并使用標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程運(yùn)行。將裝載緩沖液中的30μL細(xì)胞置于FLIPR384板的各孔中；加入10μL化合物溶液，讀取數(shù)值5分鐘，以確定化合物作用；加入10μL激動(dòng)劑溶液，讀取數(shù)值，以確定激動(dòng)劑響應(yīng)；加入10μLATP，讀取數(shù)值5分鐘，以確定ATP響應(yīng)。最終測(cè)定濃度化合物濃度范圍＝10μM至0.1μM；載體0.4％DMSO；組胺＝2×計(jì)算的EC50；ATP＝11μM測(cè)定[3H]-組胺抑制劑對(duì)人重組H4受體的結(jié)合利用結(jié)合測(cè)定，確定本發(fā)明化合物的pIC50值，這使得可以通過與來自過表達(dá)人重組H4受體的CHO細(xì)胞的膜結(jié)合來鑒定[3H]-組胺的抑制劑。適合進(jìn)行這種測(cè)定的細(xì)胞是可商購的，例如獲自Euroscreen的目錄編號(hào)1220；適合進(jìn)行這種測(cè)定的[3H]-組胺是可商購的，例如獲自Amersham的目錄編號(hào)TRK631；將化合物溶解在500μlDMSO中，并用DMSO稀釋，得到基于所述化合物的化學(xué)式量的1mM儲(chǔ)備液。將儲(chǔ)備液半對(duì)數(shù)連續(xù)稀釋在DMSO中，得到化合物濃度1000、300、100、30和10μM。通常，確定兩個(gè)5點(diǎn)曲線。對(duì)于10點(diǎn)曲線而言，單個(gè)濃度通常為1000、300、100、30、10、3、1、0.3、0.1和0.03μM。將測(cè)定緩沖液加入到上述各濃度中，得到10％(v/v)DMSO(1∶10稀釋)。以1％(v/v)DMSO中最終化合物濃度范圍為10、3、1、0.3和0.1μM，對(duì)5μl各稀釋的化合物溶液進(jìn)行測(cè)定，重復(fù)一次。以較低的濃度，測(cè)定更多的活性化合物。在96孔深孔板中進(jìn)行測(cè)定；所述板含有0.1-10μM化合物或20μM組胺；0.015mg蛋白質(zhì)/孔H4膜和3.9nM[3H]-組胺，最終體積為200μl。在室溫下培養(yǎng)板1.5小時(shí)。過濾，并從過濾器上收集各孔中的內(nèi)含物，用2×1mLTris/EDTA洗滌緩沖液洗滌。將過濾器在60℃干燥約2小時(shí)，并且通過閃爍計(jì)數(shù)確定[3H]。分析數(shù)據(jù)，作出抑制曲線，并且使用4參數(shù)的logistic模型，通過非線性回歸估計(jì)pIC50。IC50為化合物相對(duì)于板對(duì)照物產(chǎn)生50％抑制時(shí)的濃度。在該測(cè)定中，使用噻普酰胺(thioperamide)作為標(biāo)準(zhǔn)化合物。抑制百分比＝100-((試樣讀數(shù)-NSB讀數(shù))/(對(duì)照讀數(shù)-NSB讀數(shù))×100)pIC50＝-log(IC50)實(shí)施例通過下述實(shí)施例進(jìn)一步更詳細(xì)地描述本發(fā)明，所述實(shí)施例描述了可制備、純化、分析和生物測(cè)試本發(fā)明化合物的方法，并且這些實(shí)施例不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明。下述實(shí)施例中所用的縮寫和一般工藝條件aq.含水；atm大氣壓；BOC1，1-二甲基乙氧基羰基；ACN乙腈；DCM二氯甲烷；DMRN，N-二甲基甲酰胺；DMSO二甲基亞砜；EtOH乙醇；Et2O乙醚；EtOAc乙酸乙酯；h小時(shí)；HPLC高效液相色譜；EDC·HCl1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；HOBT1-羥基苯并三唑；MeOH甲醇；min分鐘；MS質(zhì)譜；NMR核磁共振；psi磅/平方英寸；RT室溫；sat.飽和的；TEA三乙胺；TFA三氟乙酸；THF四氫呋喃。溫度表示為攝氏度(℃)。除非另有說明外，操作是在室溫或環(huán)境溫度(18-25℃)進(jìn)行的。除非另有說明外，色譜是指硅膠快速柱色譜。溶劑混合物組合物表示為體積百分比或體積比。在描述將最終化合物轉(zhuǎn)換成檸檬酸鹽時(shí)，將游離堿溶解在MeOH、DCM或ACN中，與檸檬酸(1.0當(dāng)量)的甲醇溶液合并，減壓濃縮，并真空干燥(25-60℃)。當(dāng)指出從乙醚中過濾分離出所述鹽時(shí)，將化合物的檸檬酸鹽在乙醚中攪拌4-18小時(shí)，過濾回收，乙醚洗滌，并真空干燥(25-60℃)。實(shí)施例11-(3，4-二氯-苯甲基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲向3，4-二氯苯甲基胺(0.195g，1.11mmol)和二異丙基乙胺(0.193mL，1.11mmol)在4mLTHF中的溶液中，加入氯甲酸(4-硝基苯基)酯(0.223g，1.11mmol)在4mLTHF中的預(yù)制溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3.5h。向上述溶液中加入4-氨基-1-甲基哌啶(0.500g，4.38mmol)，所得到的溶液在室溫下攪拌16h。反應(yīng)混合物減壓濃縮，用EtOAc(50mL)稀釋，溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。減壓除去溶劑，對(duì)殘余物進(jìn)行超臨界液相色譜分析(21mm×150mm二醇-鍵合的SiO2(6μm粒徑)，等度方法，25％MeOH(含有0.5％異丙胺)/CO2)，得到標(biāo)題化合物(0.0744g，22％)，為白色固體。MSm/z316.2(M+H)+；1HNMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ1.26-1.39(m，2H)，1.69-1.74(m，2H)，1.94(t，J＝10.9Hz，2H)，2.13(s，3H)，2.61-2.65(m，2H)，3.34-3.38(m，1H)，4.18(d，J＝6.1Hz，2H)，5.95(d，J＝7.9Hz，1H)，6.29(t，J＝6.0Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝1.9Hz，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)。上述步驟可用于合成下述化合物*高分辨分析型MS方法在電噴霧正交飛行時(shí)間質(zhì)譜儀上，以正離子電噴霧模式，采用約6500的分辨率，采取數(shù)據(jù)。利用反相HPLC進(jìn)樣進(jìn)行測(cè)量，使用線性ACN/水梯度，使用0.1％甲酸作為改性劑。使用lockspray附件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，使用利血平作為lock質(zhì)量化合物。此外，實(shí)施例1的操作可用于制備本發(fā)明書中以上描述的所有化合物。權(quán)利要求1.式I化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物其中Ar1選自C6-10芳基和C2-9雜芳基，其中所述C6-10芳基和C2-9雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-OCF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨(dú)立地為氫、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)基、苯基、苯甲基、C1-6烷基或C2-6烯基，以及其中所述R進(jìn)一步任選被選自甲基、甲氧基、羥基和鹵素中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；以及Q是連接所述羰基和Ar1的二價(jià)或三價(jià)基團(tuán)，其中所述二價(jià)或三價(jià)基團(tuán)含有至少一個(gè)氮，所述氮與式I中的羰基直接相連，在它們之間形成酰胺鍵，并且所述三價(jià)基團(tuán)與Ar1稠合，或者Ar1如下式所示其中Ar選自苯基、吡啶基、萘基、1，2，3，4-四氫-萘基；噻吩基、呋喃基、噻唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯基；喹啉基；異喹啉基；吲哚基；吡咯基、苯并三唑基；苯并咪唑基；2，3-二氫-苯并呋喃基；2，3-二氫-異吲哚-1-酮-基；苯并[1，2，3]噻二唑基、苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡嗪基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-基；R1、R2和R3獨(dú)立地選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨(dú)立地為氫、C5-6環(huán)烷基、C3-5雜環(huán)基、苯基、苯甲基、C1-4烷基或C2-4烯基，以及其中所述R進(jìn)一步任選被選自甲基、氰基、甲氧基、羥基和鹵素中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；Q選自或者Q可為與Ar1稠合的三價(jià)基團(tuán)，例如其中Ar1是二價(jià)芳族基團(tuán)，例如1，2-亞苯基。2.權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物，其中Ar1如下式所示其中Ar選自苯基、吡啶基、萘基、1，2，3，4-四氫-萘基；噻吩基、呋喃基、噻唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯基；喹啉基；異喹啉基；吲哚基；吡咯基、苯并三唑基；苯并咪唑基；2，3-二氫-苯并呋喃基；2，3-二氫-異吲哚-1-酮-基；苯并[1，2，3]噻二唑基、苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡嗪基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-基；R1、R2和R3獨(dú)立地選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨(dú)立地為氫、C5-6環(huán)烷基、C3-5雜環(huán)基、苯基、苯甲基、C1-4烷基或C2-4烯基，以及其中所述R進(jìn)一步任選被選自甲基、氰基、甲氧基、羥基和鹵素中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；Q選自或者Q可為與Ar1稠合的三價(jià)基團(tuán)，例如其中Ar1是二價(jià)芳族基團(tuán)，例如1，2-亞苯基。3.權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物，其中Ar1選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基；1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氫-萘-1-基；1，2，3，4-四氫-萘-5-基；2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、2-噻唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-2-基；喹啉-2-基、異喹啉-5-基；1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-7-基、1-吡咯基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2，3-二氫-苯并呋喃-5-基、2，3-二氫-異吲哚-1-酮-2-基；苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、苯并[1，2，3]噻二唑-6-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、2-吡嗪基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-7-基，其中Ar1進(jìn)一步任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、苯甲基、乙酰氨基、甲磺酰基、甲氧基羰基、硝基、氯、氟、溴、碘、1-吡咯基、2-甲基-吡咯-1-基、氨基、苯磺?；?、乙?；?-哌啶基、[1，2，3]噻二唑-4-基、4-嗎啉基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、氰基、二甲氨基、羥基、甲基氨基磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、4-氰基-苯甲基、4-羥基-苯基、二乙氨基、甲磺?；被酋；?、環(huán)己基、1-吡咯基、1H-吡唑-3-基、5-四唑基、1-哌啶基、1-吡唑基、甲磺?；谆?、3，5-二甲基-吡唑基、吡咯烷-2-酮-1-基；以及Q選自4.化合物及其藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物選自5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其用作藥物。6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療抑郁的藥物中的用途。7.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)可接受的載體。8.治療溫血?jiǎng)游镆钟舻姆椒?，包括?duì)需要這種治療的所述動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物的步驟。9.制備式I化合物的方法，所述方法包括使Ar1-Q-H與4-氨基-1-甲基哌啶和鹵代甲酸酯反應(yīng)，其中Ar1選自C6-10芳基和C2-9雜芳基，其中所述C6-10芳基和C2-9雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-OCF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-SO2NR、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨(dú)立地為氫、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)基、苯基、苯甲基、C1-6烷基或C2-6烯基，以及其中所述R進(jìn)一步任選被選自甲基、甲氧基、羥基和鹵素中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；以及Q是連接所述羰基和Ar1的二價(jià)或三價(jià)基團(tuán)，其中所述二價(jià)或三價(jià)基團(tuán)含有至少一個(gè)氮，其中Q中的所述氮與Ar1-Q-H中的H連接形成氨基，以及所述三價(jià)基團(tuán)與Ar1稠合；以及Ar1-Q-H中的所述Q-H形成氨基。10.制備式I化合物的方法，所述方法包括使Ar1-Q-H與4-氨基-1-甲基哌啶和鹵代甲酸酯結(jié)合，其中Ar1選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基；1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氫-萘-1-基；1，2，3，4-四氫-萘-5-基；2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、2-噻唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基；2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-2-基；喹啉-2-基、異喹啉-5-基；1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-7-基、1-吡咯基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2，3-二氫-苯并呋喃-5-基、2，3-二氫-異吲哚-1-酮-2-基；苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、苯并[1，2，3]噻二唑-6-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、2-吡嗪基和4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-7-基，其中Ar1進(jìn)一步任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、苯甲基、乙酰氨基、甲磺?；⒓籽趸驶?、硝基、氯、氟、溴、碘、1-吡咯基、2-甲基-吡咯-1-基、氨基、苯磺?；⒁阴；?-哌啶基、[1，2，3]噻二唑-4-基、4-嗎啉基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、氰基、二甲氨基、羥基、甲基氨基磺?；⑷谆?、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、4-氰基-苯甲基、4-羥基-苯基、二乙氨基、甲磺?；?、氨基磺?；h(huán)己基、1-吡咯基、1H-吡唑-3-基、5-四唑基、1-哌啶基、1-吡唑基、甲磺?；谆?、3，5-二甲基-吡唑基、吡咯烷-2-酮-1-基；以及Q選自以及其中上述結(jié)構(gòu)Q中左側(cè)的氮原子與Ar1-Q-H中的H連接形成氨基。全文摘要本發(fā)明制備下式化合物及其鹽、其對(duì)映異構(gòu)體，其中Ar文檔編號(hào)C07D417/12GK1993325SQ200580026273公開日2007年7月4日申請(qǐng)日期2005年7月27日優(yōu)先權(quán)日2004年8月2日發(fā)明者詹姆斯·福爾默,西蒙·F·亨特,彼得·漢利,史蒂文·韋索洛斯基申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司