專利名稱：：6-氧代-6,7-二氫-5h-二苯并[b,d]氮雜-7-基衍生物的制作方法6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[B，D氮雜萆-7-基衍生物本發(fā)明涉及式I的6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基衍生物以及其適宜藥用的光學純的差向異構(gòu)體或其混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R1是氫或被卣素取代的低級烷基；議2是低級烷基；R"是被鹵素取代的低級烷基、-(CH2V環(huán)烷基或-(CH2)n-苯基，其中苯基環(huán)是未被取代的或者被卣素取代；n是0、l或2。本文所用的術(shù)語"低級烷基"表示含有1至7個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異-丁基、2-丁基、叔-丁基等。優(yōu)選的低級烷基是具有l(wèi)-4個碳原子的低級烷基。術(shù)語"被卣素取代的低級烷基"表示其中至少一個氫原子被囟素代替的上面所定義的烷基，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2F、CH2CF2CF3、CH2CF2CH3、CH2CH2CF2CF3、CH2CH2CF3、CH2CH2CH2CF3和下文實施例的化合物所例舉的那些被卣素取代的低級烷基。術(shù)語"環(huán)烷基"表示含有3至6個碳原子的芳族碳環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。優(yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)丙基。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通式I的化合物是y-分泌酶(secretase)抑制劑，它們可用于治療阿爾茨海默病或常見癌癥(包括但不限于宮頸癌和乳腺癌)和造血系統(tǒng)的惡性腫瘤。用在藥物中的式I化合物的優(yōu)點在于與WO2005/023772中所公開的化合物相比，其具有增強的y-分泌酶抑制作用以及良好的熱力學溶解度。阿爾茨海默病(AD)是晚年階段的癡呆的最常見原因。AD的病理學特征在于細胞外斑塊和細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)形式的淀粉狀蛋白腦內(nèi)沉積。淀粉樣蛋白斑主要包含淀粉樣肽(Abeta肽)，該肽通過一系列蛋白酶剪切步驟而由P-淀粉樣前體蛋白(APP)生成。已經(jīng)確定了APP的幾種形式，其中最豐富的是695、751和770個氨基酸長度的蛋白。它們均通過差別剪接由單基因產(chǎn)生。Abeta肽衍生自APP的相同區(qū)域，但是N-和C-末端不同，主要類別具有40和42個氨基酸長度。Abeta肽是通過被稱為(3-和Y-分泌酶的2種蛋白水解酶的相繼作用由APP產(chǎn)生的。(3-分泌酶首先在就位于跨膜區(qū)域(TM)外面的APP細胞外區(qū)域中進行裂解，產(chǎn)生含有TM-和胞質(zhì)(cytoplasmatic)區(qū)域(CTFP)的APP的C-末端片段。CTFP是Y-分泌酶的底物，y-分泌酶在TM內(nèi)的幾個毗鄰位置進行裂解，產(chǎn)生A(3肽和胞質(zhì)片段。大多數(shù)Abeta肽均具有40個氨基酸長度(A(340)，小部分種類在其C-末端攜帶兩個另外的氨基酸。后者被認為是致病性更強的淀粉樣肽。P-分泌酶是一種典型的天冬氨酰蛋白酶。Y-分泌酶是一種由幾種蛋白組成的蛋白水解活性，還未完全了解其確切組成。但是，早老素是該活性的重要組分并且可以代表一組新的非典型的天冬氨酰蛋白酶，這些非典型的天冬氨酰蛋白酶在它們的底物的TM內(nèi)進行裂解并且本身是多起源的膜蛋白。y-分泌酶的另一些重要成分可能是nicastrin以及aphl和pen-2基因的產(chǎn)物。已經(jīng)證明了的y-分泌酶的底物是APP和Notch受體家族的蛋白，但是，Y-分泌酶具有寬松的底物專屬性，可以進一步裂解與APP和Notch不相關(guān)的膜蛋白。Abeta肽的產(chǎn)生絕對需要7-分泌酶活性。已經(jīng)用遺傳手段(即除去早老素基因)和低分子量抑制化合物證明了這一點。由于根據(jù)AD的淀粉狀蛋白假說，Abeta的產(chǎn)生和沉積是所述疾病的根本原因，所以認為y-分泌酶的選擇性的、有效的抑制劑將可用于預防和治療AD。6因此，本發(fā)明將的化合物可通過阻斷y-分泌酶活性和減少或防止各種淀粉狀蛋白源性(amyloidogenic)Abeta肽形成而用于治療AD。有許多文獻描述了關(guān)于y-分泌酶抑制的現(xiàn)有知識，例如下列出版物NatureReviews/Neuroscience，第3巻,2002年4月/281，BiochemicalSocietyTransactions(2002)，第30巻第4部分，CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2002，2，371-383，CurrentMedicinalChemistry,2002，第9巻，第11期，1087-1106,DrugDevelopmentResearch,56，211-227,2002，DrugDiscoveryToday,第6巻，第9期，2001年5月，459-462，F(xiàn)EBSLetters,483，(2000)，6-10，Science,第297巻，353-356，2002年7月，和JournalofMedicinalChemistry,第44巻，第13期，2001，2039-2060。本發(fā)明的主題有式I化合物本身、式I化合物或其適宜藥用的光學純的差向異構(gòu)體或混合物在制備用于治療與y-分泌酶抑制有關(guān)的疾病的藥劑中的用途、它們的制備、以本發(fā)明的化合物為基礎(chǔ)的藥劑及其制備、以及式I化合物在控制或預防阿爾茨海默病或癌癥中的用途。本發(fā)明的另一個主題是式I化合物的所有形式的光學純的差向異構(gòu)體或其混合物。優(yōu)選的式I化合物是其中W是氫且W是被卣素取代的低級烷基的那些化合物，例如下列化合物(R/S)-2-羥基-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)-N'隱(2，2，3，3,3-五氟-丙基)畫丙二酰胺，(R)-2-羥基-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并b，d]氮雜革-7-基)-N'誦(2，2，3，3，3國五氟-丙基)-丙二酰胺，(S)-2-羥基-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并b，d氮雜萆-7-基)-N，-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，(R/S)-2-羥基-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)-N'-(3,3，3-三氟-丙基)畫丙二酰胺，(S)-2-羥基-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)-N'-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺，(R)-2-乙基-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b,d氮雜萆-7-基)-N'-(2,2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，(R/S)-2誦羥基畫N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜革-7畫基)-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-2-丙基-丙二酰胺，(R)-2-羥基畫N畫((S)畫6畫氧代-6，7國二氫畫5H畫二苯并[b,d氮雜革畫7-基)-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-2-丙基-丙二酰胺或(S)-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6，7國二氫5H-二苯并[b，d氮雜革-7畫基)畫N-(2，2，3，3，3畫五氟國丙基)-2畫丙基-丙二酰胺。優(yōu)選的式I化合物還有其中Ri是被卣素取代的低級烷基且RS是被面素取代的低級烷基的那些化合物，例如下列化合物(R)-2-羥基-2-甲基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基卜N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，或(S)-2-羥基-2-甲基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基卜N'-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺。本發(fā)明式I化合物以及其可藥用的鹽可以用本領(lǐng)域中已知的方法來制備，例如可以用下面所述的方法來制備，該方法包括a)將式II的化合物與式III的化合物反應，得到式I的化合物，其中的取代基具有上述含義，或者，b)將式IV的化合物與式NH2R3的胺反應，得到式I的化合物，其中的取代基具有上述含義，和，如果需要的話，將式I化合物的差向異構(gòu)形式的混合物(R/S)轉(zhuǎn)化成差向異構(gòu)體(R)和差向異構(gòu)體(S)。在下文和實施例i-i4中可以找到詳細描述。式n化合物的起始材料是已知化合物，式III的胺可以如流程圖2中所述的那樣來制備。流程圖1r1ohhor3ooIII使式II的化合物和式III的化合物在溶劑如四氫呋喃中的溶液在室溫下與1-羥基-苯并三唑水合物、二異丙基乙基胺和N-(3-二曱基氨基丙基)-N'-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽反應。繼續(xù)攪拌過夜。通過蒸餾除去溶劑，用硅膠色i瞽處理，用乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到式I的化合物。9流程圖2114=低級烷基式III化合物的制備向式V的丙二酸二烷基丙基酯和碳酸銫在二甲基曱酰胺中的混懸液中用空氣鼓泡。在約10-20。C下，加入水，在室溫下繼續(xù)攪拌約3小時。然后除去二甲基甲酰胺。加入水，用乙醚萃取，得到式VI的單烷基酯。將式VI的單烷基酯溶解于四氫呋喃中并冷卻至0°C。加入1-羥基-苯并三唑水合物、二異丙基乙基胺和N-(3-二曱基氨基丙基)-N'-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽，在室溫下繼續(xù)攪拌約4天。然后加入鹽酸水溶液。在萃取和純化后，得到式VII的化合物。通過以常規(guī)方式在ChiralpakAD上進行色鐠處理(用異丙醇/庚烷10/90洗脫)將獲得的式VII化合物的差向異構(gòu)形式的混合物分離成差向異構(gòu)體R和S。式III的酸可以如下制備將氫氧化鋰在水中的溶液與位于四氫呋喃中的式VII化合物(前一步首先洗脫下來的對映體)一起在室溫下攪拌過夜。首先用水/乙醚萃取，然后用鹽酸水溶液/乙酸乙酯萃取，得到所需的式III的酸。式I化合物的制備將式II的7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d氮雜萆-6-酮和式VI的化合物在四氫呋喃中的溶液冷卻至0。C，加入l-羥基-苯并三唑水合物、二異丙基乙基胺和N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽。繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。在通過蒸餾除去溶劑和進行色譜處理后，得到式VIII的化合物。然后，將位于四氫呋喃中的所獲得的式VIII化合物和位于水中的氫氧化鋰的混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)掉溶劑，將殘余物萃取到式V的酸中。然后，將式v化合物和相應的胺在四氫呋喃中的溶液冷卻至o。c，加入l-羥基-苯并三唑7JC合物、二異丙基乙基胺和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽。繼續(xù)攪拌過夜。通過蒸餾除去溶劑并在硅膠上進行色譜處理，得到所需的式I的化合物。本發(fā)明的化合物具有兩個立體中心。它們可以以差向異構(gòu)形式的混合物形式存在。一個總是S-差向異構(gòu)體，另一個可以是R、S或RS差向異構(gòu)體?？梢栽诤铣傻脑缙陔A段用本身已知的方法分離成所需的差向異構(gòu)形式，或者優(yōu)選地在后期階段通過用色譜法對非對映異構(gòu)產(chǎn)物進行分離來分離成所需的差向異構(gòu)形式。用下文所給出的試驗對所述化合物進行研究。y-分泌酶試驗的描述在測量y-分泌酶活性對適宜底物的蛋白酶剪切的試驗中對供試化合物的活性進行評估。這些試驗可以是細胞試驗，其中例如將Y-分泌酶的底物融合在其胞質(zhì)區(qū)域，得到一種轉(zhuǎn)錄因子。將細胞轉(zhuǎn)染這種融合基因和報道基因例如熒火蟲熒光素酶，所述轉(zhuǎn)錄因子增加其表達。Y-分泌酶對融合底物的裂解將導致報道基因的表達，可以用適宜的試驗對其進行監(jiān)測。還可以用無細胞體外試驗對，分泌酶活性進行測定，在該試驗中，例如將含有y-分泌酶復合物的細胞裂解物與適宜的APP-衍生的底物(其被裂解為Abeta肽)一起孵育?？梢杂锰禺愋訣LISA試驗測定所產(chǎn)生的肽的量。神經(jīng)元來源的細胞系分泌Abeta肽，可以用特異性ELISA試驗對其進行測量。ii用抑制y-分泌酶的化合物進行處理，導致所分泌的Abeta減少，從而為抑制作用提供了一種量度。Y-分泌酶活性體外試驗使用作為y-分泌酶源的HEK293膜部分和重組APP底物。后者由與6xHistidin尾部(為了純化，其在可調(diào)節(jié)表達載體例如pEtl5中在大腸桿菌中表達)融合的人APP的C-末端的100個氨基酸組成。這種重組蛋白與被截短的APP片段相對應，該片段在細胞外區(qū)域的y-分泌酶裂解后產(chǎn)生并且構(gòu)成y-分泌酶底物。LiYM等人，PNAS97(11)，6138-6143(2000)對試驗原理進行了描述。將Hek293細胞才幾械石皮碎，通過差速離心將孩吏粒體部分分離出來。將膜在洗滌劑(0.25%CHAPSO)中溶解并與APP底物一起孵育。用所述(BrockhausM等人，Neuroreport9(7)，1481-1486(1998)的ELISA試驗對由該底物的y-分泌酶裂解所產(chǎn)生的Abeta肽進行檢測。優(yōu)選的化合物表現(xiàn)出〈700(nM)的IC5o。在下面的列表中描述了卩分泌酶抑制作用的數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>此外，還在THESA試驗中測試了本發(fā)明的化合物的熱力學溶解度。THESA試驗將大約2mg每種化合物在室溫(22.5士l。C)下過量加入到50mM磷酸鹽緩沖液中。將各樣品放置在微量分析管中，將其超聲lh并攪動2h。將所有混懸液放置過夜。第二天，用pH計測量所有樣品的pH，用Micronic濾板(MSGVN2250)對樣品進行過濾以便將固體物質(zhì)與溶液分開。然后用HPLC對所有溶液進行分析。用位于DMSO中的不同濃度的化合物建立校準線。由該回歸方程來確定化合物的溶解度。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>明膠膠嚢劑的適宜載體例如有植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。然而，根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠嚢劑的情況下通常不需要載體。用于制備溶液劑和糖漿劑的適宜載體例如有水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的適宜載體例如有天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。此外，藥物制劑可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、遮蔽劑或抗氧化劑。它們也可含有其它有治療價值的物質(zhì)。含有式I化合物或其可藥用鹽和治療上惰性的載體的藥劑也是本發(fā)明的主題，其制備方法同樣是本發(fā)明的主題，所述制備方法包括將一種或多種式I化合物和/或可藥用的酸加成鹽以及如果需要的話一種或多種其它有治療價值的物質(zhì)與一種或多種治療上惰性的載體一起制成蓋侖施用形式。根據(jù)本發(fā)明，式I的化合物可用于控制或預防以Y-分泌酶抑制為差J出的疾病，如阿爾茨海默病或癌癥。劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，并且當然將與各特定情況中的個體需求相適應。在口服施用的情況下，用于成人的劑量可以是每天約0.01mg至約1000mg通式I的化合物或相應量的其可藥用的鹽。該日劑量可以以單劑量形式或者以多個分劑量的形式施用，此外，當適合時，也可以超過所述上限。片劑(濕法制粒)項目成分mg/片齊'J25mg100mg500mg1.式I的化合物251005002.無水乳糖DTG125105301503.Sta-Rx1500666304.樣史晶纖維素3030301505.硬脂酸鎂1111共計167167167831制備操作1.將項目1、2、3和4混合，用純化水制粒。2.在50。C下干燥顆粒。3.使顆粒通過適宜的研磨設備。4.加入項目5并混合3分鐘；在適宜的壓片機上進行壓制。膠嚢劑項目成分mg/膠嚢5mg25mg100mg500mg1.式I的化合物5251005002.含水乳糖159123148—3.玉米淀粉253540704.滑石粉101510255.硬脂酸鎂12共計200200300600制備操作1.將項目1、2和3在適宜的混合器中混合30分鐘。2.加入項目4和5并混合3分鐘。3.填充到適宜的膠嚢中。實施例1(R/S)-2-羥基-2-曱基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜革-7-基)-N'-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺和(R)-2-羥基-2-曱基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)-N'-(2,2,3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺和(S)-2-羥基-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)-N'-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)0^8)-2-羥基-2-曱基-^((8)-6-氧代-6,7-二氫-511-二苯并1^1氮雜萆-7-基)-N'-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺將101mg(0.45mmol)(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并b，d氮雜萆-6-酮和119mg(0.45mmol)(RS)-2-羥基-2-甲基-N-(2，2,3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸在15ml四氫吹喃中的溶液冷卻至0oC，加入61.8mg(0.45mmol)1-羥基國苯并三喳7jC合物、157pi(0.90mmol)二異丙基乙基胺和87.6mg(0.45mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽。在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。將混合物傾倒到水/水上并加入1N鹽酸水溶液直至其pH=l。用乙醚萃取，用飽和碳酸氬鈉水溶液和鹽水洗滌，在硅膠上進行色譜處理，用乙酸乙酯/環(huán)己烷1/1洗脫，得到86.1mg(41%)(R/S)-2-羥基-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-511-二苯并[1)，(1氮雜萆-7-基)-]^，-(2，2，3,3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，為白色固體，MS(m/e):472.1(M+H)+。b)O0-2-羥基-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并〖b,dl氮雜萆-7-基)畫N'-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺和c)(S)-2畫羥基畫2-曱基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并『b,dl氮雜萆-7-基)畫N'"2,2,3,3,3-五氟畫丙基)-丙二酰胺通過使用YMCPackSIL的制備型HPLC對124mg(0.27mmol)差向異構(gòu)的(R/S)-2-羥基-2-曱基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜萆-7-基)-N'-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺混合物進行分離，用庚烷/乙醇/異丙醇/乙腈混合物洗脫，得到11mg(R或S)-2-羥基-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-511-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)-N'-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，差向異構(gòu)體A(第一個被洗脫下來)，MS(m/e):469.9(M-H)-，和19mg(S或R)-2-羥基-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)-N'-(2，2，3，3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺，差向異構(gòu)體B(第二個被洗脫下來)，MS(m/e):472.1(M+H)+。實施例2(R/S)-2-羥基-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)-N，-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺和(R)-2-羥基-2-曱基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)-N'-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺和(S)-2-羥基-2-曱基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)-N'-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>a)(^8)-2-羥基-2-曱基-^((8)-6-氣代-6,7-二氫-511-二苯并〖1),(11氮雜革-7-基)-N'-(3,3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺將210mg(0.94mmol)(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d氮雜萆-6-酮和215mg(0.94mmol)(RS)-2-羥基-2-曱基-N-(3，3，3-三氟-丙基)-丙酰胺酸在50ml四氫呋喃中的溶液冷卻至0。C,加入129mg(0.94mmol)1-幾基-苯并三哇水合物、327pl(1.87mmol)二異丙基乙基胺和183mg(0.94mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽。在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。將混合物傾倒到水/水上，加入lN鹽酸水溶液直至其pH4。首先用乙醚萃取，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，在珪膠上進行色譜處理，用乙酸乙酯/庚烷2/1洗脫，得到150mg(41%)(R/S)-2-羥基-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)-]^'-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺，為白色固體，MS(m/e):436.1(M+H)+。b)(R)-2-羥基-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并『b,d1氮雜萆-7-基)-N'-(3，3,3-三氟-丙基)-丙二酰胺和c)(S)-2-羥基-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并b,dl氮雜萆-7-基)-N'-(3,3,3-三氟-丙基)-丙二酰胺通過使用ChiralpakAD的制備型HPLC對150mg(mmol)差向異構(gòu)的(R/S)-2-羥基-2-曱基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并b，d氮雜革-7-基)-N'-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺混合物進行分離，用乙醇/庚烷20/80洗脫，得到60mg(R或S)-2-羥基-2-曱基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)-N'-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺，差向異構(gòu)體A(第一個被洗脫下來)，MS(m/e):436.1(M+H)+,和75mg(S或R)-2-羥基-2-甲基-]\畫((8)-6-氧代-6，7-二氫-511-二苯并1)，(11氮雜革-7-基)-]\，-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺，差向異構(gòu)體B(第二個被洗脫下來)，MS(m/e):436.1(M+H)+。實施例3(R)-2-羥基-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)-N'-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺和(S)-2-羥基-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜革-7-基)-N'-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺a)(R)-2-羥基-2-曱基-N-"S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并b,dl氮雜萆-7-基)-N，-(2,2,2-三氟-乙基)-丙二酰胺將70.0mg(0.31mmol)(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d氮雜萆-6-酮和73.9mg(0.34mmol)(議)畫2陽羥基-2畫甲基-]\-(2，2，2誦三氟-乙基)畫丙酰胺酸在6ml四氫呋喃中的溶液冷卻至0。C，加入46.4mg(0.34mmol)l-羥基-苯并三哇7JC合物、117jil(0.69mmol)二異丙基乙基胺和65.8mg(0.34mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽。繼續(xù)攪拌16小時。通過蒸餾除去溶劑，在硅膠上進行色語處理，用庚烷/乙酸乙酯洗脫(梯度100/0至25/75)，得到101mg(77%)(R)-2-羥基-2-曱基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H畫二苯并[b，dl氮雜萆-7-基)-N'-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，MS(m/e):422.0(M+H)+。b)(S)-2-羥基-2-甲基-N-"S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并『b,dl氮雜萆-7-基)-N'J2，2,2-三氟-乙基)-丙二酰胺將70.0mg(0.31mmol)(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d氮雜萆-6-酮和73.9mg(0.34mmol)(8)-2-羥基-2-甲基-1\-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸在6ml四氫呋喃中的溶液冷卻至0。C，加入46.4mg(0.34mmol)l-羥基-苯并三喳水合物、117pi(0.69mmol)二異丙基乙基胺和65.8mg(0.34mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽。繼續(xù)攪拌16小時。通過蒸餾除去溶劑，在硅膠上進行色鐠處理，用庚烷/乙酸乙酯洗脫(梯度100/0至25/75)，得到104mg(79%)(S)-2-羥基-2-曱基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H曙二苯并[b，d]氮雜萆-7-基)-N'-(2，2,2-三氟-乙基)-丙二酰胺，MS(m/e):422.0(M+H)+。實施例4(R/S)-2-乙基-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)-N，-(2,2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺和(R)-2-乙基-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并b，d氮雜革-7-基)-1^，-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺和(S)-2-乙基-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并b，d氮雜萆-7-基)-N，-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺a)(R/S)-2-乙基-2-羥基-]\-((8)-6-氣代-6,7-二氫-511-二苯并〖1),引氮雜萆-7-基)-N，-(2,2,2-三氟-乙基)-丙二酰胺將250mg(1.12mmol)(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，dl氮雜萆-6-酮和256mg(1.12mmol)(RS)-2-羥基-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲?；?-丁酸在24ml四氫呋喃中的溶液冷卻至0。C，加入174mg(0.94mmol)l-羥基-苯并三唑7jC合物、3卯pi(2.23mmol)二異丙基乙基胺和218mg(1.12mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽。在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。通過蒸餾除去溶劑，在珪膠上進行色鐠處理，用乙酸乙酯/庚烷2/8洗脫，得到330mg(68%)(R/S)-2-乙基-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，dJ氮雜革-7-基)-]\，-(2，2,2-三氟-乙基)-丙二酰胺，為無色油狀物，MS(m/e):436.1(M+H)+。b)OQ-2國乙基-2-羥基-N國"S)-6-氧代-6,7畫二氫-5H畫二苯并『b,dl氮雜萆-7畫基)-N，-(2,2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺和c)(SV2-乙基-2-羥基-N-(fSV6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并b,dl氮雜萆-7-基)-N，-(2,2,2-三氟-乙基)-丙二酰胺通過使用ChiralpakAD的制備型HPLC對310mg(mmol)差向異構(gòu)的(R/S)-2-乙基-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜革畫7國基)-N，-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺混合物進行分離，用異丙醇/庚烷15/85洗脫，得到120mg(R或S)-2-乙基-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)-N，-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，差向異構(gòu)體A(第一個被洗脫下來)，MS(m/e):436.1(M+H)+，和120mg(S或R)-2-乙基-2-羥基畫N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜萆-7-基)-N，-(2，2，2-三氟-乙基)漏丙二酰胺，差向異構(gòu)體B(笫二個被洗脫下來)，MS(m/e):436.1(M+H)+。(R/S)-N-環(huán)丙基甲基-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)-2-丙基-丙二酰胺a)(R/S)-2-羥基-2-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并b，dl氮雜萆-7-基氨基曱?；?戊酸乙酯將500mg(2mmol)(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，dl氮雜萆-6-酮和466mg(2mmol)(RS)-2-幾基-2-丙基-丙二酸單乙酯在40ml四氫呋喃中的溶液冷卻至0°C，加入331mg(2mmol)1-羥基-苯并三唑7片合物、830pl(5mmol)二異丙基乙基胺和470mg(2mmol)N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽。在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。通過蒸餾除去溶劑，在硅膠上進行色謙處理，用庚烷/乙酸乙酯洗脫(梯度卯/10至50/50),得到630mg(71%)(R/S)-2-羥基-2-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜萆-7-基氨基甲?；?-戊酸乙酯，為無色泡沫，MS(m/e):397.3(M+H)+。b)(R/S)-2-羥基-2-"S)-6-氣代-6，7-二氫-5H-二苯并b,dl氮雜萆-7-基氨基曱?；?-戊酸將600mg(2mmol)位于8ml四氬呋喃中的(R/S)-2-羥基-2-((S)-6-氧代實施例5-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜革-7-基氨基甲?；?-戊酸乙酯和70.0mg(2mmol)位于4ml水中的氫氧化鋰的混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)掉溶劑，用乙酸乙酯在pH1下萃取殘佘物，得到450mg(81%)(R/S)-2-羥基-2-((8)-6-氧代-6，7-二氫-511-二苯并[1)，(1]氮雜萆-7-基氨基甲?；?-戊酸，MS(m/e):367.1(M-H)。c)(R/S)-N-環(huán)丙基甲基-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并b,dl氮雜萆-7-基)-2-丙基-丙二酰胺將70.0mg(0.19mmol)2-羥基-2-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜萆-7-基氨基甲酰基)-戊酸和14.9mg(0.21mmol)環(huán)丙烷甲基胺在3ml四氫呔喃中的溶液冷卻至0°C，加入28.2mg(0.21mmol)1-羥基-苯并三唑7JC合物、71jtl(0.42mmol)二異丙基乙基胺和40.1mg(0.21mmol)N-(3畫二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽。繼續(xù)攪拌過夜。通過蒸餾除去溶劑，在硅膠上進行色謙處理，用庚烷/乙酸乙酯洗脫(梯度卯:10至50:50)，得到50.0mg(62%)(R/S)-N-環(huán)丙基甲基-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氬畫5H-二苯并[b，dl氮雜萆-7-基)-2-丙基-丙二酰胺MS(m/e):422.4(M+H)+。(R/S)-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜萆-7-基)-2-丙基-^(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺和(R)-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)-2-丙基-N-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺和(S)-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜革-7-基)-2-丙基-N-(3，3，3-三氟陽丙基)-丙二酰胺a)(R/S)-2-羥基-N-((SV6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并『b,dl氮雜革-7-基)-2-丙基-N-C3,3,3-三氟-丙基)-丙二酰胺實施例6將70.0mg(0.19mmol)2-羥基-2-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并b，d氮雜萆-7-基氨基甲?；?-戊酸和31.3mg(0.21mmol)3，3，3-三氟丙基胺鹽酸鹽在3ml四氫呔喃中的溶液冷卻至0。C,加入28.2mg(0.21mmol)1-羥基-苯并三唑水合物、103pl(0.61mmol)二異丙基乙基胺和40.1mg(0.21mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽。繼續(xù)攪拌過夜。通過蒸餾除去溶劑，在硅膠上進行色鐠處理，用庚烷/乙酸乙酯洗脫(梯度90:10至50:50)，得到50.0mg(57%)(R/S)畫2-羥基-N-((S)-6-氧代誦6，7畫二氬-5H-二苯并[b，dl氮雜萆-7-基)-2-丙基-N-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺MS(m/e):464.0(M+H)+。b)2-羥基-2-丙基-丙二酸單乙酯在室溫下，向15.0g(72.7mmol)丙二酸二乙基丙基酯和47.6g(145mmol)碳酸銫在120ml二甲基甲酰胺中的混懸液中用空氣鼓泡l小時。在10-20。C下，加入150ml水并在室溫下繼續(xù)攪拌3小時。然后通過在35。C浴溫下真空蒸餾除去大部分二甲基曱酰胺。加入11水并用乙醚萃取，得到11.7g2-羥基-2-丙基-丙二酸單乙酯，MS(m/e):189.1(M-H)-。c)2-羥基-2-(3,3,3-三氟丙基氨基曱酰基)戊酸乙酯將量為4.03g(21mmo1)2-羥基-2-丙基-丙二酸單乙酯溶解于200ml四氫呋喃中并冷卻至0。C。加入2.92g(21.2mmol)1-羥基-苯并三唑水合物、12.9ml(74.1mmol)二異丙基乙基胺和4.14g(21.2mmol)N陽(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽，在室溫下繼續(xù)攪拌4天。加入45ml2N鹽酸水溶液。用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，在硅膠上進行色謙處理，用乙酸乙酯/環(huán)己烷3/1洗脫，得到4.60g(76%)2-羥基-2-(3，3，3-三氟丙基氨基甲酰基)戊酸乙酯，為黃色油狀物，MS(m/e):286.1(M+H)+。d)(R和S)-2-羥基-2-(3，3,3-三氟丙基氨基曱酰基)戊酸乙酯通過使用ChiralpakAD的色鐠法將外消旋的2-羥基-2-(3，3,3-三氟丙基氨基甲?；?戊酸乙酯分離成對映體，用異丙醇/庚烷10/90洗脫，得到0.96g(21%)(R或S)-2-羥基-2-(3，3,3三氟丙基氨基甲?；?戊酸乙酯(第一個尋皮洗脫下來的對映體)，MS(m/e):286.1(M+H)+,和1.09g(24%)(S或R)-2-羥基-2-(3,3,3-三氟丙基氨基甲?；?戊酸乙酯(第二個被洗脫下來的對映體)，MS(m/e):286.4(M+H)+。e)(R或S)-2-羥基-2-a3,3-三氟-丙基氨基曱?；?-戊酸，實體A將131mg(3.09mmol)氫氧化鋰在8ml水中的溶液與880mg(3.09mmol)位于18ml四氫呋喃中的(R或S)-2-羥基-2-(3，3，3三氟丙基氨基曱?；?戊酸乙酯(前一步第一個被洗脫下來的對映體)一起在室溫下攪拌過夜。首先用水/乙醚萃取，然后用1N鹽酸水溶液/乙酸乙酯萃取，得到744mg(93%)(R或S)-2-羥基-2-(3，3，3-三氟-丙基氨基甲?；?-戊酸，實體A,MS(m/e):256.1(M-H)。fUS或R)-2-羥基-2-(3,3,3-三氟-丙基氨基甲?；?-戊酸，實體B將158mg(3.72mmol)氫氧化鋰在8.5ml水中的溶液與1.06g(3.72mmol)(S或R)-2-羥基-2-(3，3，3三氟丙基氨基曱?；?戊酸乙酯(步驟c)第二個被洗脫下來的對映體)一起在室溫下攪拌過夜。首先用水/乙醚萃取，然后用1N鹽酸水溶液/乙酸乙酯萃取，得到870mg(91%)(S或R)J-羥基畫2-(3，3，3-三氟隱丙基氨基甲?；?-戊酸，實體B，MS(m/e):256.1(M-H)畫。g)(R或S)-2-羥基-N-((S)-6-氣代-6,7-二氫-5H-二苯并『b,dl氮雜萆-7-基V2-丙基-N-(3,3,3-三氟-丙基)-丙二酰胺，實體A將135mg(0.60mmol)(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d氮雜萆-6-酮和154mg(0.60mmol)(R或S)畫2-羥基-2-(3，3，3國三氟誦丙基氨基甲?；?畫戊酸，實體A在10ml四氬呔喃中的溶液冷卻至0。C,加入93.8mg(0.60mmol)1-羥基-苯并三唑7JC合物、210jil(1.20mmol)二異丙基乙基胺和117mg(0.60mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽。繼續(xù)攪拌過夜。通過蒸餾除去溶劑，在硅膠上進行色傳處理，用乙酸乙酯/庚烷洗脫(梯度10:90至100:0)，得到218mg(78%)(R或S)-2畫羥基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，dl氮雜革-7-基)-2-丙基-N-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺，實體A:MS(m/e):462.0(M醫(yī)H)。h)(S或議)-2-羥基-]^-((8)-6-氧代-6,7-二氫-5&二苯并1^1氮雜萆-7-基)畫2-丙基-N-(3,3,3-三氟-丙基)-丙二酰胺，實體B將135mg(0.60mmol)(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并b，d氮雜萆-6-酮和154mg(0.60mmol)(S或R)-2-羥基-2-(3，3，3-三氟-丙基氨基曱酰基)-戊酸，實體B在10ml四氫呋喃中的溶液冷卻至0oC，加入93.8mg(0.60mmol)1-羥基-苯并三唑水合物、210pi(1.20mmol)二異丙基乙基胺和117mg(0.60mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽。繼續(xù)攪拌過夜。通過蒸餾除去溶劑，在硅膠上進行色語處理，用乙酸乙酯/庚烷洗脫(梯度10:90至100:0)，得到221mg(80%)(S或R)-2-^基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)-2-丙基-N-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺，實體B:MS(m/e):462.0(M-H)。實施例7(R/S)-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并b，d]氮雜革-7-基)-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-2-丙基-丙二酰胺和(R)-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)畫N-(2，2，3，3，3國五氟-丙基)畫2國丙基-丙二酰胺和(S)-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜革-7-基)-N-(2,2，3，3，3-五氟-丙基)-2-丙基-丙二酰胺a)m/S)-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并b,dl氮雜萆-7-基)-N-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-2-丙基-丙二酰胺將70.0mg(0.19mmol)2-羥基-2-((S)-6-氧代-6，7-二氬-5H-二苯并[b，dj氮雜萆-7-基氨基曱?；?-戊酸和31.2mg(0.21mmol)2，2，3，3，3-五氟丙基胺在3ml四氫呋喃中的溶液冷卻至0°C，加入28.2mg(0.21mmol)l-羥基-苯并三唑水合物、72pi(0.42mmol)二異丙基乙基胺和40.1mg(0.21mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽。繼續(xù)攪拌過夜。通過蒸餾除去溶劑，在硅膠上進行色鐠處理，用庚烷/乙酸乙酯洗脫(梯度卯:10至50:50),得到60.0mg(63%)(R/S)-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-2-丙基-丙二酰胺MS(m/e):500.4(M+H)+。b)(R)-2-羥基-N-"S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并『b,dl氮雜萆-7-基、陽N-(2,2,3,3,3-五氟畫丙基)-2-丙基-丙二酰胺和c)(S)-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并b,dl氮雜革-7-基)畫N-(2,2,3,3,3畫五氟-丙基)-2-丙基國丙二酰胺通過使用ChiralpakAD的制備型HPLC對500mg(1.0mmol)差向異構(gòu)的(R/S)-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-2-丙基-丙二酰胺混合物進行分離，用庚烷/乙醇90:10洗脫，得到115mg(22%)(R或S)-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-2-丙基-丙二酰胺，差向異構(gòu)體A(第一個被洗脫下來)，MS(m/e):500.4(M+H)+,和95mg(19%)(S或R)-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜革畫7誦基)-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-2-丙基-丙二酰胺，差向異構(gòu)體B(第二個被洗脫下來)，MS(m/e):500.4(M+H)+。實施例8(R/S)-2-羥基-2-異丁基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜革-7-基)-N-(2,2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺在室溫下，向0.5g(3mmol)(2-甲基丙基)丙二酸二甲酯和1.73g(5mmol)碳酸銫在7ml二甲基曱酰胺中的混懸液中用空氣鼓泡l小時。在室溫下繼續(xù)攪拌24小時。加入25ml水，用乙醚萃取混合物。用1N鹽酸水溶液酸化至pH-l并用乙酸乙酯萃取，得到0.42g(83%)(R/S)-2-羥基-2-異丁基-丙二酸單甲酯，MS(m/e):189.4(M-H)-。b)m/S)-2-羥基-4-甲基-2-"S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并nb,dl氮雜萆-7-基氨基曱?；?-戊酸曱酯將350mg(1.56mmol)(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d氮雜萆-6-酮和327mg(1.72mmol)(R/S)-2-羥基-2-異丁基-丙二酸單甲酯在30ml四氫吹喃中的溶液冷卻至0。C，加入232mg(1.72mmol)l-羥基-苯并三唑7jC合物、584nl(3.43mmol)二異丙基乙基胺和329mg(192mmol)N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽。在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。用水/乙酸乙酯萃取，在珪膠上進行色譜處理，用庚烷/乙酸乙酯洗脫(梯度90/10至50/50)，得到470mg(76%)(R/S)-2-羥基-4-甲基-2-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并a)(R/S)-2-羥基-2-異丁基-丙二酸單曱酯[b，d氮雜萆-7-基氨基甲?；?-戊酸甲酯，為無色泡沫，MS(m/e):397.3(M+H)+。c)(R/S)-2-羥基-4-甲基-2-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并b,dl氮雜萆-7-基氨基曱?；?-戊酸將430mg(1.09mmol)位于6ml四氫呋喃中的(R/S)-2-羥基-4-甲基_2-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，dj氮雜萆-7-基氨基甲酰基)-戊酸甲酯和50.1mg(1.19mmol)位于3ml中的氫氧化鋰單水合物的混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)掉溶劑，在pH1下用乙酸乙酯對殘余物進行萃取，得到3卯mg(94%)(R/S)-2-羥基-4-甲基-2-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并b，d氮雜萆-7-基氨基曱?；?-戊酸，MS(m/e):381.0(M-H)-。d)(R/S)-2-羥基-2-異丁基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并b,dl氮雜萆-7-基)-N-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺將50.0mg(0.13mmol)2-幾基-4-甲基-2-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，dl氮雜革-7-基氨基甲?；?-戊酸和39.0mg(0.26mmol)2,2，3，3，3-五氟丙基胺在1.5ml二甲基甲酰胺中的溶液冷卻至0。C，加入20pl(0.14mmol)三乙胺和54.5mg(0.14mmol)六氟磷酸O-(苯并三唑-l-基)-N，N，N，，N，畫四甲基脲錯(HBTU)。繼續(xù)攪拌過夜。通過蒸餾除去溶劑，在硅膠上進行色鐠處理，用庚烷/乙酸乙酯洗脫(梯度19:1至1:1)，得到45.0mg(67%)(R/S)-2-羥基-2-異丁基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b,d氮雜萆-7-基)-N-(2，2，3，3，3陽五氟-丙基)-丙二酰胺MS(m/e):514.5(M+H)+。(R/S)-N-環(huán)丙基甲基-2-羥基-2-異丁基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜革-7-基)-丙二酰胺實施例9將50.0mg(0.13mmol)2-羥基-4-甲基誦2-((S)-6-氧代誦6，7-二氬-5H-二苯并[b，dl氮雜萆,-基氨基甲?；?-戊酸和18.6mg(0.26mmol)環(huán)丙烷曱基胺在1.5ml二甲基甲酰胺中的溶液冷卻至0。C,加入20|nl(0.14mmol)三乙胺和54.5mg(0.14mmol)六氟磷酸O-(苯并三唑-l-基)-N，N，N，,N，-四甲基脲萄t(HBTU)。在室溫下繼續(xù)攪拌過周末。通過蒸餾除去溶劑，在硅膠上進行色i瞽處理，用庚烷/乙酸乙酯洗脫(梯度19:1至1:1)，得到10.0mg(18%)(R/S)-N-環(huán)丙基曱基-2-羥基-2-異丁基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并b，d氮雜革-7-基)-丙二酰胺，MS(m/e):436.1(M+H)+。實施例10(R/S)-N-(3，5-二氟-芐基)-2-羥基-2-異丁基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜革-7-基)-丙二酰胺將50.0mg(0.13mmol)2-羥基-4-甲基-2-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并b，d]氮雜萆-7-基氨基甲酰基)-戊酸和37.4mg(0.26mmol)3,5-二氟爺基胺在1.5ml二甲基曱酰胺中的溶液冷卻至0。C，加入20pl(0.14mmol)三乙胺和54.5mg(0.14mmol)六氟磷酸O-(苯并三唑-l-基)-N，N，N，,N，-四甲基脲萄t(HBTU)。在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。通過蒸餾除去溶劑，在珪膠上進行色語處理，用庚烷/乙酸乙酯洗脫(梯度19:1至1:1)，得到10.0mg(15%)(R/S)-N-(3，5-二氟-芐基)-2-羥基-2-異丁基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并b，d氮雜萆-7-基)-丙二酰胺，MS(m/e):508.5(M+H)+。實施例11(R/S)-2-羥基-2-甲基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并氮雜萆-7-基I-N，-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺a)01/8)-2-羥基-2-甲基-N-(S)-6-氣代-5-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7-二氫-5H-二苯并b,dl氮雜萆-7-基l-N'-(3,3,3-三氟-丙基)-丙二酰胺將200mg(0.65mmol)(S)-7-氨基-5國(2，2，2-三氟-乙基)-5H，7H-二苯并[b，d氮雜萆-6-酮和150mg(0.65mmol)(RS)-2-羥基-2-曱基-N-(3，3，3-三氟-丙基)-丙酰胺酸在7ml四氫呋喃中的溶液冷卻至0°C，加入102mg(0.65mmol)1-羥基-苯并三唑水合物、228jil(1.31mmol)二異丙基乙基胺和128mg(0.65mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽。在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。通過蒸餾除去溶劑，在硅膠上進行色鐠處理，用乙酸乙酯/庚烷洗脫(梯度1/4至4/1)，得到220mg(65%)(11/8)-2-幾基-2-曱基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并[b，dj氮雜革-7-基l-N，-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺，為白色固體，MS(m/e):518.2(M+H)+。b)mV2-羥基-2-曱基-N-(S)-6-氧代-5-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7-二氫-5H-二苯并『b,dl氮雜革-7-基l-N，-(3,3,3-三氟-丙基)-丙二酰胺，和c)(SV2-羥基-2-甲基-N-(SV6-氣代-5-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7-二氫-5H-二苯并b,dl氮雜萆-7-基l-N'-(3,3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺，通過使用ChiralpakAD的制備型HPLC對200mg差向異構(gòu)的(R/S)-2-羥基-2-曱基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基卜N'-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺混合物進行分離，用異丙醇/庚烷15/85洗脫，得到卯mg(R或S)-2-羥基-2-甲基-N-(S)-6-氧代-5-(2,2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并b，dj氮雜革-7-基-N'-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺，差向異構(gòu)體A(第一個被洗脫下來)，MS(m/e):518.5(M+H)+，和90mg(S或R)-2-羥基-2-甲基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并b，d氮雜革-7-基-N'-(3，3,3-三氟-丙基)-丙二酰胺，差向異構(gòu)體B(笫二個被洗脫下來)，MS(m/e):518.5(M+H)+。(R/S)-2-羥基-2-甲基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2,2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并-N-(2,2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺和(S)-2-羥基-2'曱基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并氮雜罩-7-基l-N，-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺和(S)-2-羥基-2-甲基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并[b，dl氮雜萆-7-基]-N'-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺0Oa)(R)-2-羥基-2-曱基-N-KS)-6-氧代-5-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7-二氫-5H-二苯并Hb,dl氮雜萆-7-基l-N'-f2,2,2-三氟-乙基)-丙二酰胺和將75.0mg(0.25mmol)(S)-7-氨基-5H,7H-二苯并[b，dl氮雜革-6-酮和52.7mg(0.25mmol)(R)-2國羥基-2畫甲基-N-(2，2，2-三氟醫(yī)乙基)-丙酰胺酸在7ml四氫呋喃中的溶液冷卻至0。C，加入33.8mg(0.25mmol)l-羥基-苯并三哇水合物、86pi(0.49mmol)二異丙基乙基胺和47.9mg(0.25mmol)N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽。繼續(xù)攪拌16小時。通過蒸餾除去溶劑，在硅膠上進行色鐠處理，用庚烷/乙酸乙酯洗脫(梯度10/90至40/60)，得到37mg(30%)(R)-2-羥基-2-曱基-N-(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氳-5H-二苯并b，dj氮雜革-7-基-N'-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，MS(m/e):504.4(M+H)+。b)(S)-2-羥基-2-曱基-N-(S)-6-氧代-5-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7-二氫-5H-二苯并b，dl氮雜萆-7-基l-N'-(2,2,2-三氟-乙基V丙二酰胺將75.0mg(0.25mmol)(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d氮雜革-6-酮和52.7mg(0.25mmol)(S)-2-羥基-2-甲基-N-(2，2，2-三氟陽乙基)國丙酰胺酸在7ml四氫呋喃中的溶液冷卻至0。C，加入33.8mg(0.25mmol)l-羥基-苯并三喳7JC合物、86pi(0.49mmol)二異丙基乙基胺和47.9mg(0.25mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽。繼續(xù)攪拌過夜。通過蒸餾除去溶劑，在硅膠上進行色諳處理，用庚烷/乙酸乙酯洗脫(梯度10/90至40/60)，得到38mg(31%)(S)-2-羥基-2-甲基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-511-二苯并[b,d氮雜萆-7-基-N'-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，MS(m/e):504.4(M+H)+。(R/S)-N-(2,2-二氟-丙基)-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并b,dl氮雜革-7-基)-2-丙基-丙二酰胺實施例14將50.0mg(0.14mmol)2-羥基-2-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基氨基甲酰基)-戊酸和14.2mg(0.15mmol)2，2-二氟丙基胺在2.5ml四氫呋喃中的溶液冷卻至0。C，加入20.2mg(0.15mmol)1-羥基-苯并三唑水合物、39pl(0.3mmol)二異丙基乙基胺和28.6mg(0.15mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽。繼續(xù)攪拌過夜。通過蒸餾除去溶劑，在硅膠上進行色譜處理，用庚烷/乙酸乙酯洗脫(梯度卯:IO至50:50)，得到30.0mg(50%)(R/S)-N-(2，2-二氟-丙基)-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氬-5H-二苯并[b，d]氮雜革-7-基)-2-丙基-丙二酰胺MS(m/e):446.1(M+H)+。權(quán)利要求1.式I的6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜id="icf0001"file="A2008800064960002C1.tif"wi="4"he="5"top="30"left="134"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>-7-基衍生物，其中R1是氫或被鹵素取代的低級烷基；R2是低級烷基；R3是被鹵素取代的低級烷基、-(CH2)n-環(huán)烷基或-(CH2)n-苯基，其中苯基環(huán)是未被取代的或者被鹵素取代；n是0、1或2；或其適宜藥用的光學純的差向異構(gòu)體或混合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中R1是氫且R3是被卣素取代的低級烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式I化合物，該化合物是(R/S)-2-羥基-2-曱基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)畫N'畫(2，2，3，3，3-五氟陽丙基)-丙二酰胺，(R)-2-羥基-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b,dj氮雜萆-7-基)-N'-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，(S)-2-羥基-2-曱基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b，dj氮雜萆-7-基)畫N，-(2,2,3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，(R/S)-2-羥基-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆畫7-基)-N'-(3，3，3-三氟畫丙基)畫丙二酰胺，(S)-2-羥基-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)-N'-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺，其中(R)-2-乙基-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜萆-7-基)-N，-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺，(R/S)誦2畫羥基-N-((S)-6-氧代國6，7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)-N-(2，2，3，3,3-五氟-丙基)-2-丙基-丙二酰胺，(R)-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜革-7-基)-N-(2，2，3，3,3-五氟-丙基)-2-丙基-丙二酰胺，或(S)-2畫羥基畫N-((S)畫6陽氧代畫6，7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基)-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-2-丙基-丙二酰胺。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中Ri是被囟素取代的低級烷基且R3是被面素取代的低級烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的式I化合物，該化合物是(R)-2-羥基-2-甲基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并[b，dl氮雜革-7-基I-N-(2，2，3，3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺，或(S)-2-羥基-2-甲基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d氮雜萆-7-基I-N'-(2,2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺。6.制備權(quán)利要求l-5中所定義的式I化合物的方法，該方法包括a)將式II的化合物與式III的化合物反應，得到式I的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中的取代基具有權(quán)利要求l中所述的含義，或者，b)將式IV的化合物r1\o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>與式NH2R"的胺反應，得到式I的化合物，r'\oo'r、其中的取代基具有權(quán)利要求l中所述的含義，和，如果需要的話，將式I化合物的差向異構(gòu)形式的混合物(R/S)轉(zhuǎn)化成差向異構(gòu)體(R)和差向異構(gòu)體(S)。7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項所述的化合物，其是用權(quán)利要求6中所述的方法或與其相當?shù)姆椒ㄖ苽涞摹?.—種藥劑，其包含一種或多種權(quán)利要求l-5中任意一項所述的化合物和可藥用的賦形劑。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥劑，其用于治療阿爾茨海默病或癌癥。10.權(quán)利要求1-5中任意一項的化合物在制備用于治療阿爾茨海默病或癌癥的藥劑中的用途。11.上文所述的發(fā)明。o.HN、/,o全文摘要本發(fā)明涉及作為γ-分泌酶抑制劑的式I的6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基衍生物，其中R¹、R²和R³如本文所定義，其可用于治療阿爾茨海默病或常見癌癥(包括但不限于宮頸癌和乳腺癌)和造血系統(tǒng)的惡性腫瘤。文檔編號C07D223/00GK101622232SQ200880006496公開日2010年1月6日申請日期2008年1月23日優(yōu)先權(quán)日2007年2月2日發(fā)明者A·弗洛爾,R·雅各布-勞特恩,W·沃斯特爾申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司