專利名稱：新的3-(取代四唑基)-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶，它們的鹽，含有它們的藥物組合物 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療的新穎的3-(1-取代-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和/或3-(2-取代-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，它們的鹽，制備它們的方法，以及含有它們的藥物組合物。這些新化合物可以用于治療，首先是用作治療和防止?jié)兊奈副Ｗo劑。
已知某些有代表性的4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮顯示出優(yōu)良的抗變應(yīng)性和防止?jié)兊幕钚?EP-PS No.217673和218，423;BE-PSNo.873，197和873，194以及US-PS No.4，122，274和4，457，932)。Gastroenterology 1985，88，1354，更為詳盡地說明了9-甲基-3-四唑基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶鉀鹽的細胞保護(cyctoprotective)活性。
本發(fā)明是基于出人意料地發(fā)現(xiàn)取代3-四唑基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的四唑基上的酸性氫原子所生成的衍生物具有更寬的治療譜。
更具體地說，本發(fā)明是關(guān)于通式如下的新穎的4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶
其中R 表示C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧羰基基團或被一個或多個鹵原子或被硝基選擇性取代的C7-8芳烷基基團。
R1表示氫原子或C1-4烷基。
這里所用術(shù)語C1-4烷基是指直鏈或支鏈脂族飽和烴基(例如甲基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、新戊基)。
通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是指與堿金屬、堿土金屬形成的鹽，或與有機或無機酸形成的酸加成鹽。
本發(fā)明的另一方面，還提供了制備通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的新化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中R和R1如上文定義，該方法包括使其中R1如上文定義的通式(Ⅲ)化合物3-四唑基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶
與通式為的鹵化物反應(yīng)，其中R表示C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧羰基或被一個或多個鹵原子或硝基選擇取代的C7-8芳烷基基團，以及X表示氯、溴或碘原子;或與通式
的硫酸酯反應(yīng)，其中R表示C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-7環(huán)烷基或被一個或多個鹵原子或被硝基選擇取代的C7-8芳烷基基團;或與通式
的磺酸酯反應(yīng)，其中R表示C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-8炔基、C3-7環(huán)烷基或由一個或多個鹵原子或被硝基選擇取代的C7-8芳烷基基團，以及R2表示苯基、對甲基苯基或甲基;或與通式
的磷酸酯進行反應(yīng)，其中R表示C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-8炔基、C3-7環(huán)烷基或由一個或多個鹵原子或由硝基選擇取代的C7-8芳烷基基團;或與通式的酯進行反應(yīng)，其中R3表示C1-4烷基，X表示氯或溴原子，以及n是0或1。
優(yōu)選在有溶劑和酸結(jié)合劑存在下進行反應(yīng)，如果需要，利用異構(gòu)體溶解度的差異，采用一種色譜法或結(jié)晶作用將這樣制得的通式(Ⅰ)和(Ⅱ)異構(gòu)體的混合物彼此分離，以及如果需要，將通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的異構(gòu)體或其混合物轉(zhuǎn)化成它們的鹽，以及如果需要，用已知方法由它們的鹽離析出這些化合物，以及將這些鹽轉(zhuǎn)化為另外的鹽。
在本發(fā)明的制備方法中，將通式(Ⅲ)化合物用適用于引入R部分的試劑進行處理?？墒褂猛ㄊ?Ⅳ)的鹵化物，優(yōu)選氯化物、溴化物或碘化物，或通式(Ⅴ)的硫酸酯、通式(Ⅵ)的磺酸酯、通式(Ⅶ)的磷酸酯和通式(Ⅷ)的酯。R部分的引入可在溫度范圍20-250℃，優(yōu)選在有溶劑存在下完成，溫度可根據(jù)溶劑來選擇。反應(yīng)優(yōu)選在酸結(jié)合劑存在下進行，可使用的酸結(jié)合劑堿金屬氫氧化物，優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、或堿土金屬氫氧化物，優(yōu)選氫氧化鈣、氫氧化鎂、或堿金屬碳酸鹽，優(yōu)選碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀。如果需要，反應(yīng)可用通式(Ⅲ)化合物的堿金屬或堿土金屬鹽來進行。
過量的通式(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、或(Ⅶ)化合物可作為溶劑使用，另外，醇(如乙醇、丙醇)，酮(丙酮、甲乙酮)，偶極-非質(zhì)子溶劑，如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、六甲基磷酰三胺、乙腈、硝基甲烷、芳烴(如苯)或鹵代烴(如氯苯、氯仿)以及上述溶劑的混合物也可使用。溶劑中可含有任意量的水。
起始的橋頭氮化合物是已知物(USP 4，122，274)。
通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的毒性低，它們對大鼠和小鼠的口服LD50一般都大于250mg/kg。
通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽具有優(yōu)良的胃保護作用;對胃和小腸都顯示出保護和治療的作用。測定抗?jié)冏饔玫耐ǔ５臉藴试囼灡砻髁送ㄊ?Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的活性。通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物可以分別使用或者以其異構(gòu)體混合物的形式作為藥物組合物的活性組分。
作為實例，按照本發(fā)明的化合物對用0.5ml 1∶0.02體積比的96%乙醇和鹽酸的混合物誘導(dǎo)的胃潰瘍的保護作用在表1中說明?！财浞椒▍⒁奊astroenterology 77;433(1979)〕
表1按照本發(fā)明的化合物對由含鹽酸的96%乙醇誘導(dǎo)的大鼠胃粘膜損傷的保護作用ID50化合物 mg/kgP.O. M/kg3-(1-異丙基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 0.34 1.253-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 0.23 0.853-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 2.2 8.53-(2-丁基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 2.0 7.03-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 2.9 11.03-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 0.05 0.18
正如實例給出的，本發(fā)明化合物對消炎痛(indomethacin)誘導(dǎo)的潰瘍(Arch.Int.Pharmacodyn 117，113(1964)〕的作用列于表2。
表2對消炎痛誘導(dǎo)的大鼠胃粘膜損傷的抑制作用ID50化合物 mg/kg P.O. M/kg3-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 2.6 9.63-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 2.5 9.33-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 4.0 15.63-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 5.5 20.3為了說明本發(fā)明化合物對由消炎痛誘導(dǎo)的大鼠十二指腸潰瘍的形成的抑制作用，以3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的作用作為實施例。
按照Tsuromi的方法(J.Pharm.Dyn.1980，3，659)，將本發(fā)明化合物以50mg/kg的劑量接連4天給大鼠用藥，在第2天給大鼠口服15mg/kg劑量的消炎痛。在消炎痛給藥的第三天測定小腸內(nèi)的潰瘍形成。與對照組相比，按照本發(fā)明的化合物對潰瘍的形成顯出了20%的抑制，對由消炎痛引起的致死也顯示了100%的抑制。
已知化合物9-甲基-3-(5-四唑基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶鉀鹽不能防止由消炎痛誘導(dǎo)的胃腸潰瘍。
通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物或它們的鹽可以組合物形式治療使用，該組合物含有與惰性固體或液體有機或無機載體形成混合物的活性成分。這些組合物可用醫(yī)藥生產(chǎn)的已知方法制備。
組合物可以制成用于口服或腸胃外用藥的劑型形式，例如片劑、糖衣藥丸、膠囊或其持續(xù)釋放的各種劑型。組合物可含有適當(dāng)?shù)墓腆w稀釋劑或載體，無菌含水溶劑或無毒有機溶劑?？诜玫慕M合物還可補入適于這種用途的甜味劑或香味劑(芳香劑)。
口服用片劑可含有載體，如乳糖、檸檬酸鈉，或碳酸鈣;崩解劑，如淀粉或藻酸;以及潤滑劑，如滑石、月桂基硫酸鈉或硬脂酸鎂。膠囊中的載體可以是例如乳糖或聚乙二醇。水懸浮劑可含有乳化劑或懸浮劑。有機溶劑中的懸浮劑的稀釋劑可以是甘油、乙醇、氯仿等等。
腸胃外使用的組合物是在適當(dāng)介質(zhì)，如花生油、芝蔴油、聚丙二醇或水中的活性成分的溶液或懸浮液。
按照本發(fā)明的藥物組合物的活性組分的量可在寬范圍內(nèi)變化，其量可以是0.005-99%。
活性成分的日劑量也可在寬范圍內(nèi)變化，它取決于疾病的嚴重程度以及患者的年齡和體重，取決于組合物的劑型和所用有效成分的效力。對口服使用，活性成分的日劑量通常在0.05和15mg/kg之間，每日一次或分多次劑量服用。但是，上面的數(shù)據(jù)僅僅作為參考情報，可以根據(jù)當(dāng)時的狀況和醫(yī)生的處方增加或減少。公正地說，不同于上述申請形式的組合物(劑型)也可以使用。
用下述非限制性實施例詳細說明本發(fā)明。
實施例13-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備。
將0.9g(0.0042mol)的3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，25ml二甲基甲酰胺、0.58g(0.0042mol)無水碳酸鉀和0.7ml(0.0084mol)乙基碘的混合物在80-90℃攪拌加熱3小時，從橙色溶液中濾出無機物料，蒸發(fā)濾液。在殘余物中加入30ml水并分離出結(jié)晶，得到0.4g(40%)標題化合物的1∶1異構(gòu)體混合物，mp160℃。
元素分析C11H10N6O計算值C＝54.54%;H＝4.16%;N＝34.70%;
測定值C＝54.76%;H＝4.40%;N＝34.67%。
實施例23-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將0.4g(0.0018mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，15ml二甲基甲酰胺，0.25g(0.0018mol)無水碳酸鉀和0.51ml(0.0036mol)甲基碘的混合物在80℃攪拌30分鐘，黃色的懸浮液逐漸溶解。由溫?zé)岬狞S色溶液中濾出無機物料，將濾液在冰箱中放置過夜。分離沉淀的結(jié)晶，得到0.35g(80.3%)標題化合物的異構(gòu)體混合物。把該混合物用二甲基甲酰胺結(jié)晶，得到0.2g(57%)3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，為白色結(jié)晶形式，mp.294℃，分解。
元素分析 C11H10N6O計算值C＝54.54%;H＝4.16%;N＝34.70%;
測定值C＝54.27%;H＝4.05%;N＝34.36%。
實施例33-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將0.55g(0.0024mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、20ml二甲基甲酰胺、0.3g(0.0024mol)無水碳酸鉀和0.4ml(0.0048mol)乙基碘的混合物在80℃攪拌1小時，把檸檬黃色的澄清溶液過濾，蒸發(fā)濾液。往黃色油狀殘余物中，(在放置開始結(jié)晶時)，加入50ml乙醇，收集結(jié)晶。得到0.25g(61.5%)標題化合物的3∶7異構(gòu)體混合物，為淺黃色結(jié)晶形式。mp.168-170℃(異構(gòu)體的比例用1H NMR譜測定)元素分析 C12H12N6O計算值C＝54.54%;H＝4.72%;N＝32.80%;
測定值C＝56.14%;H＝4.80%;N＝32.38%。
實施例43-(1-丙基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將0.4g(0.00187mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，15ml二甲基甲酰胺，0.25g(0.00187mol)無水碳酸鉀和0.34ml(0.00374mol)丙基溴的混合物在90℃攪拌1小時，過濾熱的暗棕色溶液，蒸發(fā)濾液，標題化合物的混合物的暗棕色油狀殘余物開始結(jié)晶，往油質(zhì)結(jié)晶中加入10ml乙醇，收集晶體，得到0.15g(31.3%)3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，為淺黃色結(jié)晶形式，mp.115-116℃。
元素分析 C12H12N6O
計算值C＝54.54%;H＝4.72%;N＝32.80%;
測定值C＝56.21%;H＝4.67%;N＝32.75%。
實施例53-(1-丙基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將0.4g(0.0018mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、25ml二甲基甲酰胺、0.25g(0.0018mol)無水碳酸鉀和0.33ml(0.0036mol)丙基溴的混合物在90℃攪拌1小時，黃色的懸浮液逐漸變?yōu)樽厣某吻迦芤?，過濾，蒸發(fā)濾液。往棕色、油質(zhì)殘余物中加入50ml冷乙醇，收集結(jié)晶，得到0.2g(48.7%)標題化合物的2∶3異構(gòu)體混合物，mp.127-128℃。
元素分析 C13H14N6O計算值C＝57.77%;H＝5.22%;N＝31.09%;
測定值C＝57.87%;H＝5.32%;N＝31.14%。
實施例63-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將4.28g(0.02mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、100ml二甲基甲酰胺、2.76g(0.02mol)無水碳酸鉀和25ml(0.04mol)甲基碘的混合物在75-80℃攪拌1小時，黃色懸浮液逐漸溶解，反應(yīng)結(jié)束時得到橙色溶液。過濾溫?zé)岬姆磻?yīng)混合物，冷卻后，收集沉淀的晶體，得到2.3g(50.4%)標題化合物，由二甲基甲酰胺中結(jié)晶，得到白色晶體，mp.280-282℃(分解)。
元素分析 C10H3N6O計算值C＝52.63%;H＝3.53%;N＝36.83%。
測定值C＝52.56%;H＝3.48%;N＝36.89%。
實施例73-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備把實施例6得到的二甲基甲酰胺母液用50ml水稀釋，然后用2×50ml氯仿萃取，合并起來的氯仿相用50ml水洗，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，往結(jié)晶殘余物中加入冷乙醇，收集晶體，得到0.7g(15.4%)標題化合物的1∶9混合物，mp.208-210℃(異構(gòu)體的比例用1H NMR譜測定)。
元素分析 C10H8N6O計算值C＝52.63%;H＝3.53%;N＝36.83%。
測定值C＝52.56%;H＝3.48%;N＝36.89%。
實施例73-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備把實施例6得到的二甲基甲酰胺母液用50ml水稀釋，然后用2×50ml氯仿萃取，合并起來的氯仿相用50ml水洗，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，往結(jié)晶殘余物中加入冷乙醇，收集晶體，得到0.7g(15.4%)標題化合物的1∶9混合物，mp.208-210℃(異構(gòu)體的比例用1H NMR譜測定)。
元素分析 C10H8N6O計算值C＝52.63%;H＝3.53%;N＝36.83%;
測定值C＝52.75%;H＝3.58%;N＝36.69%。
實施例83-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將0.9g(0.0042mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、25ml二甲基甲酰胺、1.15g(0.0084mol)無水碳酸鉀和1.1ml(0.0126mol)異丙基溴的混合物在90℃攪拌1小時，過濾熱的黃色溶液，蒸發(fā)濾液。在結(jié)晶的殘余物中加入25ml水、收集結(jié)晶，得到0.6g(55.8%)標題化合物，為白色晶體形式，mp.146-148℃。
元素分析 C12H12N2O計算值C＝56.24%;H＝4.72%;N＝32.80%;
測定值C＝56.32%;H＝4.81%;N＝32.71%。
實施例93-(1-異丙基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備把實施例8得到的含水母液用2×20ml苯萃取，把合并的有機相干燥、過濾并蒸發(fā)，在黃色的結(jié)晶殘余物中加入5ml冷乙醇，收集晶體，得到0.1g(9.3%)標題化合物的1∶9混合物，mp.135-137℃(異構(gòu)體的比例是用1H NMR測定的)。
元素分析 C12H12N6O
計算值C＝56.24%;H＝4.72%;N＝32.80%;
測定值C＝56.39%;H＝4.87%;N＝32.67%。
實施例103-(1-異丙基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備把0.4g(0.00175mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、15ml二甲基甲酰胺、0.25g(0.0018mol)無水碳酸鉀和0.3ml(0.0035mol)異丙基溴的混合物在80℃攪拌3小時，過濾熱的反應(yīng)混合物，把澄清的黃色濾液冷卻下來并用10ml水稀釋，然后用3×15ml苯萃取。合并的苯相用20ml水洗滌、用無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發(fā)，得到0.2g(42.0%)黃色結(jié)晶，為標題化合物的2∶3混合物，mp.143-144℃。
元素分析 C13H14N6O計算值C＝57.77%;H＝5.22%;N＝31.09%;
測定值C＝57.85%;H＝5.32%;N＝31.13%。
實施例113-(1-烯丙基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備把0.4g(0.00187mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、15ml二甲基甲酰胺、0.25g(0.0018mol)無水碳酸鉀和0.3ml(0.0036mol)烯丙基溴的混合物在70℃攪拌1小時。過濾熱的反應(yīng)混合物，蒸發(fā)澄清的橙色濾液，在結(jié)晶的殘余物中加入5ml乙醇，得到0.1g白色結(jié)晶，為標題化合物的1∶1混合物，m.p.149-151℃。
元素分析 C12H10N6O計算值C＝56.68%;H＝3.96%;N＝33.05%;
測定值C＝56.73%;H＝4.04%;N＝34.12%。
實施例123-(1-烯丙基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備把0.4g(0.00175mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、15ml二甲基甲酰胺、0.25g(0.0018mol)無水碳酸鉀和0.31ml(0.0036mol)烯丙基溴的混合物在70℃攪拌1小時，過濾熱的反應(yīng)混合物，使濾液冷卻下來并用20ml水稀釋，然后用3×15ml苯萃取，把合并的苯相用無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發(fā)，由乙醇中結(jié)晶出黃色的油質(zhì)晶體，給出0.2g(52%)標題化合物的1∶1混合物，m.p.145-150℃。
元素分析 C13H12N6O計算值C＝58.20%;H＝4.51%;N＝31.33%;
測定值C＝58.31%;H＝4.59%;N＝31.29%。
實施例133-(1-甲氧羰基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-甲氧羰基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將1.07g(0.005mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、45ml二甲基甲酰胺、0.75g(0.0055mol)無水碳酸鉀和0.76ml(0.01mol)氯甲酸甲酯在80-90℃攪拌6小時，過濾熱的反應(yīng)混合物，收集從濾液中沉淀出的結(jié)晶，得到0.32g(23.5%)標題化合物的1∶1混合物，用乙醇結(jié)晶給出3-(1-甲氧羰基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，m.p.182-183℃。
元素分析 C11H8N6O計算值C＝48.53%;H＝2.96%;N＝30.87%;
測定值C＝48.61%;H＝2.91%;N＝30.92%。
實施例143-(1-甲氧羰基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-甲氧羰基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將0.25g(0.0011mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、10ml二甲基甲酰胺、0.15g(0.0011mol)無水碳酸鉀和0.17ml(0.0022mol)氯甲酸甲酯的混合物在80-85℃攪拌2小時，反應(yīng)混合物用15ml水稀釋，用3×15ml苯萃取，把合并的苯相用無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發(fā)。得到0.1g(37.0%)結(jié)晶，是標題化合物的混合物。把晶體用乙醇再結(jié)晶得到3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶異構(gòu)體的黃色結(jié)晶，m.p.240℃(分解)。
元素分析 C12H10N6O3計算值C＝52.17%;H＝3.65%;N＝30.42%;
測定值C＝52.21%;H＝3.75%;N＝30.28%。
實施例153-〔1-(3-甲基丁基)-1H-四唑-5-基〕-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-〔2-(3-甲基丁基)-2H-四唑-5-基〕-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將1.07g(0.005mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、15ml二甲基甲酰胺、0.70g(0.005mol)無水碳酸鉀和1.51ml(0.01mol)3-甲基丁基溴在100℃攪拌3小時，把熱的反應(yīng)混合物冷卻下來并用50ml水稀釋，然后用3×25ml苯萃取，將合并的苯相用無水硫酸鈉干燥、過濾并蒸發(fā)，得到1.12g(80.0%)油，為標題化合物的異構(gòu)體混合物，在室溫下放置使其結(jié)晶，m.p.90-95℃。
元素分析 C14H16N6O計算值C＝59.14%;H＝5.67%;N＝29.56%;
測定值C＝59.30%;H＝5.61%;N＝29.67%。
實施例163-(1-炔丙基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-炔丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將3.42g(0.015mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、35ml二甲基甲酰胺、2.07g(0.015mol)無水碳酸鉀和3.57ml(0.03mol)炔丙基溴的混合物在100℃攪拌10小時，把反應(yīng)混合物冷卻下來并用100ml水稀釋。收集得到的晶體，用水洗滌。得到2.46g(61.65%)標題化合物的異構(gòu)體混合物，m.p.182-184℃。
元素分析 C13H10N6O計算值C＝58.64%;H＝3.79%;N＝31.56%;
測定值C＝58.52%;H＝3.64%;N＝31.82%。
實施例173-(1-對氯芐基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-對氯芐基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將4.28g(0.02mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、50ml二甲基甲酰胺、2.76g(0.02mol)無水碳酸鉀和6.0g(0.04mol)對氯芐基氯的混合物在100℃攪拌3小時，冷卻反應(yīng)混合物并用100ml水稀釋，收集沉淀下來的黃色晶體，用水洗滌，得到4.27g(63.73%)標題化合物的1∶1混合物，m.p166-167℃。
元素分析 C16H11N6OCl計算值C＝56.73%;H＝3.27%;N＝24.81%;Cl＝10.47%測定值C＝56.89%;H＝3.45%;N＝24.79%;Cl＝10.28%。
實施例183-(1-異戊基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-異戊基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將3.42g(0.015mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、30ml二甲基甲酰胺、2.07g(0.015mol)無水碳酸鉀和4.53ml(0.03mol)異戊基溴的混合物在100℃攪拌3小時。把反應(yīng)混合物用100ml水稀釋，放置使沉淀的棕色油結(jié)晶，收體晶體，用水洗滌，得到2.65g(59.20%)標題化合物的混合物，m.p.124-126℃。
元素分析 C15H16N6O計算值C＝60.39%;H＝6.08%;N＝28.17%;
測定值C＝60.08%;H＝6.26%;N＝28.35%。
實施例193-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備4.56g(0.02mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、60ml二甲基甲酰胺、2.8g(0.02mom)無水碳酸鉀和7.4ml(0.04mol)2-苯基乙基溴的混合物在100℃攪拌3小時。把黃色的懸浮液傾入180ml水中，收集沉淀的晶體，并用水洗滌，得到5.84g(87.82%)標題化合物的3∶7混合物，m.p.153-155℃。
元素分析 C16H16N6O計算值C＝65.06%;H＝4.85%;N＝25.29%;
測定值C＝65.38%;H＝4.89%;N＝25.44%。
實施例203-(1-異丁基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將9.13g(0.04mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、100ml二甲基甲酰胺、5.53g(0.04mol)無水碳酸鉀和11.0g(0.08mol)異丁基溴在100℃攪拌5小時，反應(yīng)混合物用300ml水稀釋，長時間放置和冷卻使沉淀的油結(jié)晶，收集結(jié)晶，用水洗滌，得到8.28g(73.34%)標題化合物3∶7異構(gòu)體混合物，m.p.108-109℃。
元素分析 C14H16N6O計算值C＝59.57%;H＝5.71%;N＝29.77%;
測定值C＝59.87%;H＝5.63%;N＝29.52%。
實施例213-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶鹽酸鹽的制備在加熱和攪拌下把1.5g(0.0055mol)3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶溶于20ml絕對乙醇中，在溶液中滴加10ml 10%鹽酸水溶液。把混合物攪拌幾分鐘以后，將其過濾，使濾液冷卻，收集沉淀的結(jié)晶，得到1.50g(89.29%)標題化合物，為白色結(jié)晶，m.p.198-199℃。
元素分析 C13H15ClN6O計算值C＝50.90%;H＝4.93%;N＝27.40%;Cl＝11.56%;
測定值C＝50.87%;H＝4.87%;N＝27.18%;Cl＝11.50%。
實施例223-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶甲磺酸鹽的制備在回流溫度加熱和攪拌下把1.5g(0.0055mol)3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶溶于20ml絕對乙醇，在溶液中滴加0.6ml(0.009mol)甲磺酸，攪拌幾分鐘后把反應(yīng)混合物過濾，冷卻濾液，收集沉淀的晶體，得到1.77g(87.84%)標題化合物，為白色晶體，m.p.154-155℃。
元素分析 C14H16N6O4S計算值C＝45.89%，H＝4.95%;N＝22.94%;S＝8.75%;
測定值C＝45.73%;H＝4.91%;N＝22.72%;S＝8.96%。
實施例23按照與實施例22相似的方法制備3-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的鹽酸加成鹽，為白色晶狀物，m.p.222℃(分解)。
元素分析 C12H13ClN6O計算值C＝4924%;H＝4.48%;N＝28.71%;Cl＝12.11%;
測定值C＝49.42%;H＝4.18%;N＝28.48%;Cl＝12.23%。
實施例24按照與實施例22相似的方法制備3-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的鹽酸加成鹽，為白色晶狀物，m.p.219℃(分解)。
元素分析 C13H15ClN6O計算值C＝50.90%;H＝4.93%;N＝27.40%;Cl＝11.56%;
測定值C＝50.99%;H＝4.90%;N＝26.97%;Cl＝11.49%。
實施例25按照與實施例23相似的方法制備3-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的甲磺酸加成鹽，為白色晶狀物，m.p.213-214℃。
元素分析 C13H16N6O4S
計算值C＝44.31%;H＝4.58%;N＝23.85%;Cl＝9.10%測定值C＝44.22%;H＝4.33%;N＝23.52%;Cl＝9.28%。
實施例26按照與實施例23相似的方法制備3-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的甲磺酸加成鹽，為白色晶狀物，m.p.155-156℃。
元素分析 C14H18N6O4S計算值C＝45.89%;H＝4.95%;N＝22.94%;S＝8.75%;
測定值C＝45.70%;H＝4.75%;N＝22.40%;S＝8.74%。
實施例27按照與實施例22相似的方法制備3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的鹽酸加成鹽，為白色晶狀物，m.p.203℃(分解)。
元素分析 C13H13ClN6O計算值C＝51.24%;H＝4.30%;N＝27.58%;Cl＝11.63%;
測定值C＝51.06%;H＝3.99%;N＝27.28%;Cl＝11.97%。
實施例28按照與實施例23相似的方法制備3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的甲磺酸加成鹽，為白色晶狀物，m.p.156-157℃元素分析 C14H16N6O4S計算值C＝46.15%;H＝4.43%;N＝23.06%;S＝8.80%;
測定值C＝45.91%;H＝4.47%;N＝23.48%;S＝8.54%。
實施例293-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將2.3g3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、50ml二甲基甲酰胺，1.38g(0.001mol)無水碳酸鉀和2.85g(0.02mol)甲基碘的混合物在80℃攪拌1小時，把反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用150ml水稀釋，收集沉淀的結(jié)晶，得到1.61g(66.53%)標題化合物。用二甲基甲酰胺結(jié)晶。m.p.232-234℃。
元素分析 C11H10N6O計算值C＝54.54%;H＝4.16%;N＝34.69%;
測定值C＝54.83%;H＝3.76%;N＝34.92%。
實施例30
3-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-丁基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將4.8g(0.224mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，100ml二甲基甲酰胺、3.2g(0.0232mol)無水碳酸鈉和6.13g(0.0448mol)丁基溴的混合物在80-85℃攪拌3小時，把反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用300ml水稀釋;并用3×25ml苯萃取。合并的苯相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發(fā)，得到4.77g(78.84%)油，是標題化合物的異構(gòu)體混合物，使其在室溫下放置結(jié)晶，m.p.98-100℃。
元素分析 C13H14N6O計算值C＝57.77%;H＝5.22%;N＝31.09%;
測定值C＝58.11%;H＝5.22%;N＝31.33%。
實施例313-(1-異丁基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將1.07g(0.005mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、15ml二甲基甲酰胺、0.70g(0.005mol)無水碳酸鉀和1.32g(0.01mol)異丁基溴的混合物在100℃攪拌5小時，把反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用50ml水稀釋，然后用3×25ml苯萃取。合并的苯相用無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發(fā)，得到1.03g(76.3%)油，為標題化合物的異構(gòu)體混合物，在室溫下放置使其結(jié)晶，m.p.85-89℃。
元素分析 C13H14N6O計算值C＝57.77%;H＝5.22%;N＝31.09%;
測定值C＝57.52%;H＝5.08%;N＝31.25%。
實施例323-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將2.3g(0.01mol)3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、50ml二甲基甲酰胺、1.38g(0.01mol)無水碳酸鉀和3.12g(0.02mol)乙基碘的混合物在80℃攪拌1小時，用150ml水稀釋熱的反應(yīng)混合物，在較長時間放置和冷卻后，沉淀出結(jié)晶物，收集結(jié)晶，用水洗滌，得到0.63g(24.6%)標題化合物的異構(gòu)體混合物，m.p.182-184℃。
元素分析 C12H12N6O計算值C＝56.24%;H＝4.72%;N＝32.79%;
測定值C＝56.52%;H＝4.81%;N＝32.72%。
實施例33
3-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將2.3g(0.01mol)3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、8.5ml(0.05mol)三乙基磷酸酯和1.38g(0.01mol)無水碳酸鉀的混合物在280℃攪拌30分鐘，用150ml水稀釋熱的反應(yīng)混合物，冷卻并用3×30ml苯萃取。合并的苯相用活性炭脫色，用無水硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)。在油狀殘余物中加入20ml乙醚，收集結(jié)晶產(chǎn)物，得到1.12g(80.0%)晶體，為標題化合物的1∶4異構(gòu)體混合物，m.p.122-130℃。
元素分析 C12H12N6O計算值C＝56.24%;H＝4.72%;N＝32.79%;
測定值C＝56.11%;H＝4.58%;N＝32.87%。
實施例343-(1-環(huán)戊基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-環(huán)戊基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將6.85g(0.03mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、35ml二甲基甲酰胺、4.17g(0.03mol)無水碳酸鉀和8.94g環(huán)戊基溴的混合物在100℃攪拌5小時，把反應(yīng)混合物冷卻至室溫并傾入450ml冷水中。收集所得到的結(jié)晶并用水洗滌，得到7.08g(79.64%)標題化合物的1∶4異構(gòu)體混合物，m.p.130-131℃。(異構(gòu)體的比例用1H NMR測定)元素分析 C15H16N6O計算值C＝60.80%;H＝5.44%;N＝28.26%;
測定值C＝60.21%;H＝5.36%;N＝28.36%。
實施例353-(1-對硝基芐基-1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-對硝基芐基-2H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將2.28g(0.01mol)3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、50ml二甲基甲酰胺、1.38g(0.01mol)無水碳酸鉀和3.43g(0.02mol)對硝基芐基氯的混合物在100℃攪拌3小時，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并將其用150ml水稀釋。收集長時間放置后沉淀出的結(jié)晶，得到2.26g(62.26%)標題化合物的3∶2異構(gòu)體混合物，m.p.182-184℃(分解)。
元素分析 C17H13N7O3計算值C＝56.20%;H＝3.61%;N＝26.98%;
測定值C＝56.43%;H＝3.94%;N＝26.46%。
實施例36制劑含有100mg活性成分的片劑組合物3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶 10.0gCMC-Na 2.0g乳糖 1.5g熟石膏 12.0g硬脂酸(stearinic acid) 1.5g硬脂酸鎂 0.25g滑石 0.5g實施例373-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將3.62g(0.0159mol)3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、30ml二甲基甲酰胺、2.21g(0.016mol)無水碳酸鉀和3.70g(0.03mol)丙基溴的混合物在100℃溫度下攪拌1小時。
在熱狀態(tài)下用60ml水稀釋反應(yīng)混合物，冷卻，并用苯振蕩三次，每次35ml，把合并的苯相用無水硫酸鈉干燥、過濾及蒸發(fā)。
油狀殘余物用柱色譜法分離(柱kieselgel 60，淋洗液氯仿和甲醇)。由二異丙醚重結(jié)晶得到2.12g(57.30%)標題化合物，是亮黃色結(jié)晶物，在88-90℃熔化。
元素分析 C13H14N6O計算值C＝57.77%;H＝5.22%;N＝31.09%;
測定值C＝57.83%;H＝5.10%;N＝30.78%。
實施例383-(1-丙基-1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備在實施例37所述柱色譜分離過程中，得到1.20g(32.43%)3-(1-丙基-1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，為結(jié)晶產(chǎn)物形式，在137-137℃熔化。
元素分析 C13H14N6O計算值C＝57.77%;H＝5.22%;N＝31.09%;
測定值C＝57.53%;H＝4.81%;N＝30.65%。
實施例393-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將4.60g(0.0200mol)3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，100ml二甲基甲酰胺，2.76g(0.020mol)無水碳酸鉀和4.92g(0.04mol)異丙基溴的混合物在100℃溫度下攪拌2小時。
在熱狀態(tài)下用200ml水稀釋反應(yīng)混合物，冷卻并用苯振蕩三次，每次60ml，把合并的苯相用無水硫酸鈉干燥、過濾和蒸發(fā)。
油狀殘余物用柱色譜法分離(柱kieselgel 60，淋洗液氯仿和甲醇)。用絕對乙醇重結(jié)晶得到3.34g(71.83%)標題化合物，為黃色結(jié)晶物，在117-118-90℃熔化。
元素分析 C12H14N6O計算值C＝57.77%;H＝5.22%;N＝31.09%;
測定值C＝57.66%;H＝5.28%;N＝30.85%。
實施例403-(1-異丙基-1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備在實施例38所述柱色譜分離過程中得到1.19g(25.6%)標題化合物，為晶狀產(chǎn)物，在166-167℃熔化。
元素分析 C13H14N6O計算值C＝57.77%;H＝5.22%;N＝31.09%;
測定值C＝57.84%;H＝5.27%;N＝31.51%。
實施例413-(2-戊基-2H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將2.28g(0.0100mol)3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、25ml二甲基甲酰胺、1.38g(0.010mol)無水碳酸鉀和3.02g(0.02mol)戊基溴的混合物在100-110℃溫度下攪拌1小時。
在熱狀態(tài)下用75ml水稀釋反應(yīng)混合物，在攪拌下冷卻并用苯振蕩三次，每次60ml。把合并的苯相用無水硫酸鈉干燥、過濾和蒸發(fā)。
油狀殘余物用柱色譜法分離(柱Kieselgel 60，淋洗液氯仿和甲醇)，得到1.20g(44.28%)標題化合物，在室溫下為黃棕色油。
元素分析 C15H18N6O計算值C＝60.39%;H＝6.08%;N＝28.17%;
測定值C＝60.74%;H＝6.12%;N＝28.37%。
實施例423-(1-戊基-1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備在實施例41所述柱色譜分離過程中得到0.71g(26.20%)標題化合物，為晶狀產(chǎn)物，在113-115℃熔化。
元素分析 C15H18N6O計算值C＝60.39%;H＝6.08%;N＝28.17%;
測定值C＝61.12%;H＝6.17%;N＝28.08%。
實施例433-(1-乙氧羰基甲基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-乙氧羰基甲基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將2.28g(0.0100mol)3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、25ml二甲基甲酰胺、1.38g(0.010mol)無水碳酸鉀和5.01g(0.03mol)溴乙酸乙酯的混合物在100℃的溫度下攪拌1小時。
在熱狀態(tài)下用75ml水稀釋反應(yīng)混合物，用真空抽濾分離冷卻時沉淀下來的晶狀物。
得到2.00g(63.70%)標題化合物的96∶4異構(gòu)體混合物，為晶狀物形式，在164-165℃熔化。
元素分析 C14H14N6O2計算值C＝53.50%;H＝4.49%;N＝26.74%;
測定值C＝53.39%;H＝4.54%;N＝26.31%。
實施例443-〔1-(4-溴芐基)-1H-四唑-5-基〕-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-〔2-(4-溴芐基)-2H-四唑-5-基〕-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將2.28g(0.010mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、50ml二甲基甲酰胺、1.38g(0.010mol)無水碳酸鉀和2.49g(0.010mol)4-溴芐基溴的混合物在100℃的溫度下攪拌3小時。
在熱狀態(tài)下用100ml水稀釋反應(yīng)混合物，真空抽濾分離在冷卻時沉淀出的晶狀物。
得到3.06g(77.08%)呈晶狀物的59∶41，3-〔1-(4-溴芐基)-1H-四唑-5-基〕和3-〔2-(4-溴芐基)-2H-四唑-5-基〕-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶異構(gòu)體的混合物，在166-170℃熔化。
元素分析 C17H12BrN6O計算值C＝51.40%;H＝3.30%;N＝26.16%;Br＝20.12%;
測定值C＝51.81%;H＝3.35%;N＝21.60%;Br＝19.50%。
實施例453-〔1-(3，4-二氯芐基)-1H-四唑-5-基〕-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-〔2-(3，4-二氯芐基-2H-四唑-5-基〕-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制備將2.28g(0.0100mol)的3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、30ml二甲基甲酰胺、1.38g(0.010mol)無水碳酸鉀和1.95g(0.02mol)3，4-二氯芐基氯的混合物在100℃溫度下攪拌3小時。
在熱狀態(tài)下用100ml水稀釋反應(yīng)混合物，冷卻后真空抽濾，分離沉淀出的晶狀物。
得到3.35g(86.56%)晶狀物形式的標題化合物的2∶1異構(gòu)體混合物，在168-170℃熔化。
元素分析 C17H12N6O計算值C＝52.73%;H＝3.12%;N＝21.70%;Cl＝18.31%;
測定值C＝52.20%;H＝2.94%;N＝20.99%;Cl＝18.56%。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中R表示C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷氧羰基或被一個和多個鹵原子或被硝基選擇取代的C7-8芳烷基基團和R1表示氫原子或C1-4烷基基團。
2.通式(Ⅱ)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中R 表示C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧羰基或被一個或多個鹵原子或被硝基選擇取代的C7-8芳烷基基團和R1代表氫原子或C1-4烷基基團。
3.3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶。
4.3-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶。
5.3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶。
6.3-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶。
7.3-(1-異丙基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶。
8.制備新穎的通式(Ⅰ)和/或(Ⅱ)的4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中R 表示C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧羰基基團或被一個或多個鹵原子或被硝基選擇取代的C7-8芳烷基基團和R1表示氫原子或C1-4烷基基團，該方法包括使通式(Ⅲ)的3-四唑基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶
其中R1如上文定義，與通式的鹵化物進行反應(yīng)，其中R表示C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-7環(huán)烷基基團或被一個或多個鹵原子或被硝基選擇性取代的C7-9芳烷基基團，以及X代表氯、溴或碘原子;或與通式
的硫酸酯反應(yīng)，其中R表示C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-7環(huán)烷基基團或被一個或多個鹵原子或被硝基選擇性取代的C7-8芳烷基基團;或與通式
的磺酸酯進行反應(yīng)，其中R表示C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-7環(huán)烷基基團或被一個或多個鹵原子或被硝基選擇性取代的C7-8芳烷基基團，以及R2表示苯基，對甲基苯基或甲基;或與通式
的磷酸酯進行反應(yīng)，其中R表示C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-8炔基、C3-7環(huán)烷基基團或被一個或多個鹵原子或被硝基選擇性取代的C7-8芳烷基基團;或與通式的酯進行反應(yīng)，其中R3表示C1-4烷基、，X表示氯或溴原子，以及n是0或1，以及，如果需要，分離這樣得到的通式(Ⅰ)和(Ⅱ)異構(gòu)體的混合物，其中R和R1如權(quán)利要求1定義;如果需要，把通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物或它們的混合物轉(zhuǎn)化為它們的鹽，或由它們的鹽將它們離析出來以及把這些鹽轉(zhuǎn)化為另一種鹽。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其中包括在有溶劑和酸結(jié)合劑存在下，使通式(Ⅲ)化合物(其中R如權(quán)利要求8定義)和通式(Ⅳ)或(Ⅴ)或(Ⅵ)或(Ⅶ)或(Ⅷ)的化合物(其中R、R1、R2、R3和X如權(quán)利要求8定義)進行反應(yīng)。
10.按照權(quán)利要求8的方法，其中包括用色譜方法或結(jié)晶方法將通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物分離，其中R和R1如權(quán)利要求1定義。
11.藥物組合物，其中含有作為活性成分的，與制藥工業(yè)中常用載體和/或添加劑形成混合物的通式(Ⅰ)和/或(Ⅱ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R和R1如權(quán)利要求1所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物和其藥用鹽的制備方法，式中各基團定義及制備方法詳見說明書。本發(fā)明還涉及含上述化合物的藥用組合物，及這些化合物用于治療和防止胃潰瘍的保護劑。
文檔編號C07D403/00GK1071925SQ9211063
公開日1993年5月12日 申請日期1992年8月13日 優(yōu)先權(quán)日1990年9月25日
發(fā)明者I·赫姆克茲, J·諾爾, J·塞波斯, K·吉爾斯, A·雷維茨, L·瓦斯維里, L·塔杜斯, M·巴洛戈, Z·卡普依, I·佩波 申請人:奇諾英藥物化學(xué)工廠有限公司