專利名稱：溫度梯度模擬移動(dòng)床色譜拆分酮洛芬對(duì)映體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-基丙酸類非留體抗炎藥物的拆分技術(shù)，特別涉及一種溫度梯度模擬移動(dòng)床色譜拆分酮洛芬對(duì)映體的方法。
背景技術(shù)：
酮洛芬(別稱優(yōu)洛芬，酮基布洛芬，凱托洛芬，Ketoprofen)為芳基烷酸類化合物， 化學(xué)名2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸。它有兩種光學(xué)異構(gòu)體，即左旋酮洛芬和右旋酮洛芬，分別具有不同的藥物活性。右旋酮洛芬具有鎮(zhèn)痛、消炎及解熱作用，主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎及痛風(fēng)。市場(chǎng)上，作為抗炎藥的酮洛芬主要以消旋體產(chǎn)品出現(xiàn)。在多種生物模型中，右旋酮洛芬優(yōu)于酮洛芬消旋體，同時(shí)，也有研究表明酮洛芬不良反應(yīng)的發(fā)生與左旋體的存在有相關(guān)性(Ossipov et al., Chem Technol Biotechnol, 2000, 87(2): 193-199； Famaey and Paulus, Therapeutic Applications of NSAIDs, 1992)。另一方面，左旋酮洛芬是一種高效安全的牙科術(shù)后止疼藥，也被用作牙膏添加劑防止牙周炎、牙齦炎等炎癥(Cooper ei a入，/ CZi/ 入1998，38(2) 11S-18S)。美國(guó)食品藥品管理局(US FDA)近年來(lái)要求對(duì)手性藥物每一種對(duì)映體的作用分別表述，同時(shí)推薦生產(chǎn)單一對(duì)映體產(chǎn)品(Nguyen L k et al.，Int J of Biomed Sci, 2006， 2(2): 85-100)。鑒于上述原因，對(duì)酮洛芬消旋體的分離具有重要意義。
目前，酮洛芬消旋體的合成方法現(xiàn)已非常成熟，并投入了大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。然而， 單一對(duì)映體酮洛芬的制備有一定難度，目前的制備方法主要有不對(duì)稱合成法、酶法拆分和非對(duì)映體結(jié)晶拆分法等。歐洲專利EP 0529444報(bào)道采用不對(duì)稱合成法得到對(duì)映體過(guò)量百分?jǐn)?shù)為80%的右旋酮洛芬，該方法在較高的氫氣壓力條件下反應(yīng)，具有一定的危險(xiǎn)性，而且反應(yīng)步驟較多，提純復(fù)雜，收率較低，生產(chǎn)能力不高。世界專利WO 9304190報(bào)道從酮洛芬消旋體酯出發(fā)，采用一種具有手性選擇性的水解酶(Candida Cylindracca Lipase,CCL)，利用其優(yōu)先水解右旋構(gòu)型酯的特性得到對(duì)映體過(guò)量百分?jǐn)?shù)大于98%的右旋酮洛芬。該方法效率較高，生產(chǎn)條件溫和，但也存在一定的局限性，主要是酶的價(jià)格較為昂貴，且穩(wěn)定相較差。 此外，酶法拆分采用批次生產(chǎn)，難以對(duì)對(duì)營(yíng)養(yǎng)物供應(yīng)量進(jìn)行精確控制難，也無(wú)法確保穩(wěn)定的產(chǎn)率和產(chǎn)品質(zhì)量。美國(guó)專利US5162576A報(bào)道以辛可尼丁為拆分劑，利用非對(duì)映體結(jié)晶法得到對(duì)映體過(guò)量百分?jǐn)?shù)為97%右旋酮洛芬，但該方法在工藝上需使用較高濃度的消旋體鹽溶液，而且收率偏低，僅為31%。
近年來(lái)，模擬移動(dòng)床(SMB)色譜在手性分離領(lǐng)域的應(yīng)用得到日益廣泛的關(guān)注。SMB 兼具固定床吸附操作簡(jiǎn)單和移動(dòng)床連續(xù)操作的優(yōu)點(diǎn)，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。與批次色譜法相比，SMB可顯著降低溶劑消耗，而且可以實(shí)現(xiàn)低選擇性體系的完全分離，特別適合進(jìn)行手性拆分。Ribeiro 等(5’印 Sci Technol, 2011,46(11) 1726-1739)在實(shí)驗(yàn)室采用閉環(huán) SMB裝置對(duì)酮洛芬消旋體進(jìn)行了拆分，同時(shí)得到純度超過(guò)98%的左旋酮洛芬和右旋酮洛芬溶液。但該方法仍存在幾個(gè)問(wèn)題1)采用閉環(huán)流程，操作彈性小，各泵流量和進(jìn)料濃度的擾動(dòng)會(huì)嚴(yán)重影響SMB的分離效能；2)采用等溫操作，手性分離體系的低選擇性造成完全分離操作區(qū)間狹窄，制約產(chǎn)量，同時(shí)需要大量的溶劑消耗，這些問(wèn)題在工業(yè)級(jí)生產(chǎn)過(guò)程中會(huì)由于吸附平衡的非線性變得更為突出；幻得到的產(chǎn)品為溶液，沒(méi)有制備出左旋和右旋酮洛芬對(duì)映體晶體，無(wú)法直接面對(duì)市場(chǎng)。發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種溫度梯度開(kāi)環(huán)模擬移動(dòng)床色譜分離酮洛芬對(duì)映體的方法，利用溫度梯度模擬移動(dòng)床色譜拆分酮洛芬對(duì)映體，并對(duì)所得的左旋酮洛芬溶液和右旋酮洛芬溶液進(jìn)一步精制，得到左旋和右旋酮洛芬晶體產(chǎn)品。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下一種溫度梯度模擬移動(dòng)床色譜拆分酮洛芬對(duì)映體的方法，包括以下步驟(1)配制流動(dòng)相，過(guò)濾、超聲處理后用作洗脫液；將洗脫液作為溶劑，配制酮洛芬消旋體溶液，用作進(jìn)料液；(2)將具有溫度差或等溫的進(jìn)料液和洗脫液通入開(kāi)環(huán)模擬移動(dòng)床色譜，對(duì)酮洛芬消旋體進(jìn)行拆分，同時(shí)得到純度均高于98%的左旋酮洛芬溶液和右旋酮洛芬溶液；(3)收集得到的左旋酮洛芬溶液和右旋酮洛芬溶液，各自經(jīng)過(guò)旋蒸、重結(jié)晶、干燥，分別得到純度高于98%的右旋酮洛芬和左旋酮洛芬對(duì)映體晶體。
其中，所述的進(jìn)料液的溫度低于所述的洗脫液的溫度，且溫度差小于等于20° C ； 所述的進(jìn)料液的溫度為2(Γ25° C，所述的洗脫液的溫度為25、0° C;所述的進(jìn)料液中酮洛芬消旋體的總濃度為lg/L、0g/L ；所述的流動(dòng)相為正己烷、乙醇、三氟乙酸的混合溶液或正己烷、三氟乙酸的混合溶液；所述的正己烷、乙醇、三氟乙酸的體積比為8(Tl00 (Γ20 :0. ΟΓΟ. 03。
本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)1)采用模擬移動(dòng)床(SMB)對(duì)酮洛芬消旋體進(jìn)行拆分，可在連續(xù)操作的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)兩種異構(gòu)體的完全分離，達(dá)到高純度和高回收率，較不對(duì)稱合成法、酶法拆分和非對(duì)映體結(jié)晶更適合工業(yè)化生產(chǎn)；2)采用開(kāi)環(huán)操作提高系統(tǒng)的穩(wěn)定性，相對(duì)于傳統(tǒng)閉環(huán)操作主要有兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)一是當(dāng)進(jìn)料濃度或者各泵流量(特別是進(jìn)料泵)發(fā)生波動(dòng)時(shí)，能夠更有效地維持產(chǎn)率和產(chǎn)品純度；二是洗脫液經(jīng)過(guò)流動(dòng)相再生區(qū)后不直接與新鮮洗脫液混合，而是先回收，可以進(jìn)行檢測(cè)和外部預(yù)處理(比如預(yù)熱)之后再重新利用，尤其適用于梯度操作的SMB過(guò)程；3)在開(kāi)環(huán)模擬移動(dòng)床操作工藝中引入溫度梯度，可以擴(kuò)展體系的完全分離操作區(qū)，在保證拆分效果的同時(shí)提高產(chǎn)量和收率，大幅度降低溶劑消耗，而且操作過(guò)程簡(jiǎn)單易行；4)對(duì)所得溶液進(jìn)行精制，得到純度高于98%的左旋酮洛芬和右旋酮洛芬對(duì)映體晶體產(chǎn)品，本工藝具有產(chǎn)量高、溶劑消耗低、流動(dòng)相可以循環(huán)使用、自動(dòng)化連續(xù)生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，可得質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品，是一種極具商業(yè)化應(yīng)用前景的手性拆分技術(shù)。


圖1為本發(fā)明的開(kāi)環(huán)式模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)的流程示意圖。
圖中所示1、洗脫液泵，2、萃取液泵，3、進(jìn)料液泵，4、萃余液泵，5、色譜柱，6、紫外檢測(cè)器，I區(qū)、固定相再生區(qū)，II區(qū)、右旋酮洛芬富集區(qū)，III區(qū)、左旋酮洛芬富集區(qū)，IV區(qū)、流動(dòng)相再生區(qū)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合附圖和實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
1.設(shè)備與操作本發(fā)明采用開(kāi)環(huán)式模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)，該系統(tǒng)由洗脫液泵1、萃取液泵2、進(jìn)料液泵 3、萃余液泵4、色譜柱5、紫外檢測(cè)器6構(gòu)成，色譜柱數(shù)量為壙20根。此外，還包括氣動(dòng)閥、 流程控制系統(tǒng)和計(jì)算機(jī)組成的流程控制系統(tǒng)，以及兩個(gè)恒溫槽分別控制進(jìn)料液和洗脫液的溫度。圖1所示為8根色譜柱的開(kāi)環(huán)式模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)的流程示意圖。溫度不同的樣品溶液和洗脫液分別按特定位置進(jìn)入系統(tǒng)，在萃取口和萃余口分別收集右旋和左旋酮洛芬對(duì)映體產(chǎn)品溶液。流動(dòng)相再生區(qū)(IV區(qū))出口溶液經(jīng)檢測(cè)合格后，回收到洗脫液儲(chǔ)槽升溫并再次利用。每隔一段時(shí)間，所有的進(jìn)出口位置沿流動(dòng)相流動(dòng)方向同時(shí)切換，實(shí)現(xiàn)固定相與流動(dòng)相分別相對(duì)于進(jìn)出口位置的反方向運(yùn)動(dòng)。
2.色譜柱填料及流動(dòng)相色譜柱商品名為Chiralpak AD柱。填料為表面涂敷的手性多聚物(直鏈淀粉-三 (3，5-二甲苯基氨基甲酸酯))的球形硅膠，由日本Daicel(大賽璐)公司生產(chǎn)，平均粒徑 2(^111。流動(dòng)相為正己烷、乙醇、三氟乙酸的混合物，體積比為80 100:0 20:0.0廣0. 03，最適宜的體積比隨進(jìn)料液中酮洛芬消旋體的總濃度不同而不同，進(jìn)料液中酮洛芬消旋體的總濃度為lg/L時(shí)，流動(dòng)相的適宜配比為80: 20: 0.01 ；進(jìn)料液中酮洛芬消旋體的總濃度為40g/ L時(shí)，流動(dòng)相的適宜配比為100:0: 0.03。
3.操作步驟(1)預(yù)處理配制流動(dòng)相，過(guò)濾、超聲處理后用作洗脫液；將洗脫液作為溶劑，配制酮洛芬消旋體溶液，用作進(jìn)料液。
(2)模擬移動(dòng)床(SMB)分離將溶解處理后的進(jìn)料液，經(jīng)進(jìn)料泵通入模擬移動(dòng)床 (SMB)色譜系統(tǒng)。該色譜系統(tǒng)由Γ20根制備級(jí)色譜柱組成。綜合考慮分離效果和自動(dòng)控制的復(fù)雜性，適合的柱數(shù)為6 12根。這些色譜柱在各區(qū)可以有多種分布，需要進(jìn)行優(yōu)化。一般在右旋酮洛芬富集區(qū)(II區(qū))和左旋酮洛芬富集區(qū)(III區(qū))采用較多的柱數(shù)，而流動(dòng)相再生區(qū)(IV區(qū))則可采用較少的柱數(shù)。通過(guò)流程控制系統(tǒng)按照優(yōu)化后的分離條件對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行自動(dòng)控制操作，同時(shí)控制氣動(dòng)閥的周期性切換，使洗脫液進(jìn)口、萃取液出口、進(jìn)料液進(jìn)口和萃余液出口沿流動(dòng)相的方向周期性變換，從萃取口和萃余口分別獲得純度均高于98%的右旋酮洛芬和左旋酮洛芬溶液。
(3)后處理將收集得到的右旋酮洛芬和左旋酮洛芬溶液，分別經(jīng)過(guò)旋蒸、重結(jié)晶、干燥等操作處理后，制得純度高于98%的右旋酮洛芬和左旋酮洛芬對(duì)映體晶體。
(4)產(chǎn)品檢測(cè)采用高效液相色譜法測(cè)定所得的右旋和左旋酮洛芬溶液及對(duì)映體晶體的純度，操作條件如下流動(dòng)相正己烷、乙醇、三氟乙酸的混合溶液，體積比80: 20: 0.01 色譜泵=Agilent 1100型高壓制備泵色譜柱Chiralpak AD-H 柱(4.6 mm Φ X 250 mm L,5ym)檢測(cè)器紫外檢測(cè)器檢測(cè)波長(zhǎng)2Mnm流量:1. OmL/min實(shí)施例11.預(yù)處理采用Chiralpak AD色譜柱，把色譜級(jí)純的正己烷、乙醇、三氟乙酸按照80 20: 0.01 的體積比混合配成流動(dòng)相，用0.22 μ m的溶劑過(guò)濾膜進(jìn)行過(guò)濾，常溫下對(duì)該流動(dòng)相超聲處理20min，用作洗脫液；再以流動(dòng)相作為溶劑，準(zhǔn)確配制總濃度為lg/L的酮洛芬消旋體溶液，用作進(jìn)料液。
2.模擬移動(dòng)床(SMB)分離操作條件如下流動(dòng)相正己烷乙醇三氟乙酸=80: 20: 0.01 進(jìn)樣濃度CF=1. Og/L ；色譜柱數(shù)8 根(,2/2/2/2 分布)； 洗脫液流量=Q3=IO. OmL/min ； 萃取液流量』e=2. 9 mL/min ； 進(jìn)料液流量』F=0. 4mL/min ； 萃余液流量％=2. 1 mL/min ； 切換時(shí)間ts=2. 25 min ； 進(jìn)料液溫度25 °C ； 洗脫液溫度25 °C ；15個(gè)循環(huán)后可達(dá)到周期性穩(wěn)態(tài)，在萃取口得到右旋酮洛芬溶液，同時(shí)在萃余口得到左旋酮洛芬溶液。
3.后處理3.1右旋酮洛芬對(duì)映體晶體的制備將步驟2得到的右旋酮洛芬溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，在45 ±1 0C的溫度下蒸發(fā)并回收溶劑，用真空干燥箱抽真空干燥M小時(shí)，得到微黃色晶體，將其溶于流動(dòng)相，再加活性炭脫色處理，過(guò)濾后，重復(fù)上述蒸發(fā)和干燥操作，得到白色晶體產(chǎn)品，為右旋酮洛芬對(duì)映體晶體， 其收率為99. 0%。
3. 2左旋酮洛芬對(duì)映體晶體的制備將步驟2得到的左旋酮洛芬溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，在45 ±1 °C的溫度下蒸發(fā)并回收溶劑，用真空干燥箱抽真空干燥M小時(shí)，得到微黃色晶體，將其溶于流動(dòng)相，再加活性炭脫色處理，過(guò)濾后，重復(fù)上述蒸發(fā)和干燥操作，得到白色晶體產(chǎn)品，為左旋酮洛芬對(duì)映體晶體， 其收率為96. 1%。
4.產(chǎn)品檢測(cè)4.1右旋和左旋酮洛芬溶液純度的檢測(cè)采用高效液相色譜法檢測(cè)步驟2得到的右旋和左旋酮洛芬溶液的純度，操作條件如下流動(dòng)相正己烷、乙醇、三氟乙酸的混合溶液，體積比80: 20: 0.01色譜泵=Agilent 1100型高壓制備泵色譜柱Chiralpak AD-H 柱(4.6 mm Φ X 250 mm L,5ym)檢測(cè)器紫外檢測(cè)器檢測(cè)波長(zhǎng)2Mnm流量:1. OmL/min經(jīng)檢測(cè)，制得的右旋酮洛芬溶液純度為98. 2%，左旋酮洛芬溶液純度為99. 6%。
4. 2右旋酮洛芬對(duì)映體晶體純度的檢測(cè)準(zhǔn)確稱量Img步驟3得到的右旋酮洛芬對(duì)映體晶體，溶于Iml流動(dòng)相(正己烷、乙醇、三氟乙酸的混合溶液，體積比80: 20: 0.01)中配成樣品溶液，采用高效液相色譜法檢測(cè)該樣品溶液的純度，操作條件如下流動(dòng)相正己烷、乙醇、三氟乙酸的混合溶液，體積比80: 20: 0.01色譜泵Agilent 1100型高壓制備泵色譜柱Chiralpak AD-H 柱(4.6 mm Φ X 250 mm L,5ym)檢測(cè)器紫外檢測(cè)器檢測(cè)波長(zhǎng)2Mnm流量:1. OmL/min經(jīng)檢測(cè)，制得的右旋酮洛芬對(duì)映體晶體純度為98. Ι。
4. 3左旋酮洛芬對(duì)映體晶體純度的檢測(cè)采用上述與右旋酮洛芬對(duì)映體晶體純度相同的檢測(cè)方法，測(cè)得左旋酮洛芬對(duì)映體晶體純度為99. 6%。
實(shí)施例2 1.預(yù)處理采用Chiralpak AD色譜柱，把色譜級(jí)純的正己烷、乙醇、三氟乙酸按照100 0: 0. 03 的體積比混合配成流動(dòng)相，用0.22 μ m的溶劑過(guò)濾膜進(jìn)行過(guò)濾，常溫下對(duì)該流動(dòng)相超聲處理20min，用作洗脫液；再以流動(dòng)相作為溶劑，準(zhǔn)確配制總濃度為40g/L的酮洛芬消旋體溶液，用作進(jìn)料液。
2.模擬移動(dòng)床(SMB)分離操作條件如下流動(dòng)相組成正己烷乙醇三氟乙酸=100: 0: 0. 03 ； 進(jìn)樣濃度Cf=40. Og/L ；色譜柱數(shù)8 根(,2/2/2/2 分布)； 洗脫液流量Qd=20. O mL/min ； 萃取液流量』e=9. 2 mL/min ； 進(jìn)料液流量Qf=0. 4 mL/min ； 萃余液流量％=2. 5 mL/min ； 切換時(shí)間ts=l. 85 min ； 進(jìn)料液溫度20 °C ； 洗脫液溫度40°C ；15個(gè)循環(huán)后可達(dá)到周期性穩(wěn)態(tài)，在萃取口得到右旋酮洛芬溶液，同時(shí)在萃余口得到左旋酮洛芬溶液。
3.后處理3. 1右旋酮洛芬對(duì)映體晶體的制備將步驟2得到的右旋酮洛芬溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，在45 ±1 0C的溫度下蒸發(fā)并回收溶劑，用真空干燥箱抽真空干燥M小時(shí)，得到微黃色晶體，將其溶于流動(dòng)相，再加活性炭脫色處理，過(guò)濾后，重復(fù)上述蒸發(fā)和干燥操作，得到白色晶體產(chǎn)品，為右旋酮洛芬對(duì)映體晶體， 其收率為95. 6%ο
3. 2左旋酮洛芬對(duì)映體晶體的制備將步驟2得到的左旋酮洛芬溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，在45 ±1 0C的溫度下蒸發(fā)并回收溶劑，用真空干燥箱抽真空干燥M小時(shí)，得到微黃色晶體，將其溶于流動(dòng)相，再加活性炭脫色處理，過(guò)濾后，重復(fù)上述蒸發(fā)和干燥操作，得到白色晶體產(chǎn)品，為左旋酮洛芬對(duì)映體晶體， 其收率為98. 8%ο
4.產(chǎn)品檢測(cè)按照與實(shí)施例1相同的方法檢測(cè)右旋和左旋酮洛芬溶液及對(duì)映體晶體的純度，檢測(cè)結(jié)果為右旋酮洛芬溶液純度為99. 5%，左旋酮洛芬溶液純度為98. 1%，右旋酮洛芬對(duì)映體晶體純度為99. 5%，左旋酮洛芬對(duì)映體晶體純度為98. 1%。
在相同進(jìn)料濃度、洗脫液組成、洗脫液最大流量(取決于色譜柱可承受壓力)的條件下，實(shí)施例2操作與優(yōu)化后25°C下恒溫操作的SMB流程相比，單位時(shí)間單位固定相質(zhì)量的處理量提高約20%。
權(quán)利要求
1.一種溫度梯度模擬移動(dòng)床色譜拆分酮洛芬對(duì)映體的方法，其特征在于包括以下步驟(1)配制流動(dòng)相，過(guò)濾、超聲處理后用作洗脫液；將洗脫液作為溶劑，配制酮洛芬消旋體溶液，用作進(jìn)料液；(2)將具有溫度差或等溫的進(jìn)料液和洗脫液通入開(kāi)環(huán)模擬移動(dòng)床色譜，對(duì)酮洛芬消旋體進(jìn)行拆分，同時(shí)得到純度均高于98%的左旋酮洛芬溶液和右旋酮洛芬溶液；(3)收集得到的左旋酮洛芬溶液和右旋酮洛芬溶液，各自經(jīng)過(guò)旋蒸、重結(jié)晶、干燥，分別得到純度高于98%的右旋酮洛芬和左旋酮洛芬對(duì)映體晶體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溫度梯度模擬移動(dòng)床色譜拆分酮洛芬對(duì)映體的方法，其特征在于所述的進(jìn)料液的溫度低于所述的洗脫液的溫度，且溫度差小于等于20° C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溫度梯度模擬移動(dòng)床色譜拆分酮洛芬對(duì)映體的方法，其特征在于所述的進(jìn)料液的溫度為2(Γ25° C，所述的洗脫液的溫度為25、0° C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溫度梯度模擬移動(dòng)床色譜拆分酮洛芬對(duì)映體的方法，其特征在于所述的進(jìn)料液中酮洛芬消旋體的總濃度為Ig/廣40g/L。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溫度梯度模擬移動(dòng)床色譜拆分酮洛芬對(duì)映體的方法，其特征在于所述的流動(dòng)相為正己烷、乙醇、三氟乙酸的混合溶液或正己烷、三氟乙酸的混合溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的溫度梯度模擬移動(dòng)床色譜拆分酮洛芬對(duì)映體的方法，其特征在于所述的正己烷、乙醇、三氟乙酸的體積比為80 100 (Γ20 :0.0廣0.03。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種溫度梯度模擬移動(dòng)床色譜拆分酮洛芬對(duì)映體的方法，包括如下步驟配制流動(dòng)相，作為洗脫液；將洗脫液作為溶劑，配制酮洛芬消旋體溶液，作為進(jìn)料液；將具有溫度差或等溫的進(jìn)料液和洗脫液通入開(kāi)環(huán)模擬移動(dòng)床色譜，對(duì)酮洛芬消旋體進(jìn)行拆分，同時(shí)得到純度均高于98%的左旋酮洛芬溶液和右旋酮洛芬溶液；收集得到的左旋酮洛芬溶液和右旋酮洛芬溶液，各自經(jīng)過(guò)旋蒸、重結(jié)晶、干燥，分別得到純度高于98%的右旋酮洛芬和左旋酮洛芬對(duì)映體晶體。該方法具有分離效率高、溶劑用量省、連續(xù)生產(chǎn)、操作彈性大等優(yōu)點(diǎn)，具有良好的商業(yè)化應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C07B57/00GK102516068SQ201110432680
公開(kāi)日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2011年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月21日
發(fā)明者余衛(wèi)芳, 劉玉明, 周慧君, 孫玉高, 徐進(jìn), 朱磊 申請(qǐng)人:溫州大學(xué)