一種阿扎胞苷的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿扎胞苷的合成方法，其方法為：以5-氮雜胞嘧啶和四乙酰核糖為原料，經(jīng)三甲基硅保護(hù)后與1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-核糖在路易斯酸三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯的催化下對(duì)接成苷，醇解脫保護(hù)基后重結(jié)晶得到阿扎胞苷。本發(fā)明以5-氮雜胞嘧啶和四乙酰核糖為原料，在對(duì)接成苷反應(yīng)中以路易斯酸三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯（TMSOTf）代替四氯化錫，避免了原料藥金屬錫超標(biāo)以及后處理易乳化不便的問題，其工藝原料易得，操作簡單，收率較高，步驟少，環(huán)境友好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種阿扎胞苷的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物合成工藝領(lǐng)域，具體涉及一種阿扎胞苷的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]骨髓增生異常綜合征(MDS)是一種源于造血干或祖細(xì)胞水平損傷而產(chǎn)生的克隆性疾病，以難治性白血細(xì)胞減少和易轉(zhuǎn)化為急性白血病為特征。新的治療目的在于改善血液學(xué)指標(biāo)和希望能可以阻止疾病進(jìn)展。而阿扎胞苷注射液不僅僅是新的治療中一條有效途徑，并且還對(duì)后續(xù)延展的癥狀有很好的緩解作用。因此開展注射用阿扎胞苷的臨床研究和注冊(cè)上市工作可以使更多骨髓增生異常綜合征患者得到有效治療。對(duì)于國內(nèi)企業(yè)而言，加快新產(chǎn)品的引進(jìn)將會(huì)掌握市場(chǎng)的主動(dòng)權(quán)，從而贏得先機(jī)。若能成功開發(fā)注射用阿扎胞苷，必將具有非常好的市場(chǎng)潛力和廣泛的臨床應(yīng)用前景。在2014你那以前完成放大生產(chǎn)，快速搶占市場(chǎng)銷售收入，預(yù)計(jì)銷售收入可達(dá)4000萬，利稅達(dá)800萬。
[0003]阿扎胞苷是由美國Pharmion公司研究開發(fā)的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。該藥2004年在美國首次上市，商品名為Vidaza，臨床上主要用于治療骨髓增生異常綜合癥。其作用機(jī)制是阿扎胞苷經(jīng)磷酸化后結(jié)合到DNA分子上，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶錯(cuò)誤地識(shí)別氮雜胞苷，發(fā)生甲基化反應(yīng)，形成共價(jià)結(jié)合產(chǎn)物，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的活性被抑制發(fā)生降解，引起腫瘤組織中DNA甲基化水平降低，高甲基化抑癌基因去甲基化，使基因恢復(fù)表達(dá)從而抑制腫瘤細(xì)胞。阿扎胞苷是第一個(gè)開發(fā)成功的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，也是第一個(gè)基于腫瘤表基因異常開發(fā)的新型抗腫瘤藥物。
[0004]而現(xiàn)有阿扎胞苷合成路線的包括如下三種:
合成路線一，試驗(yàn)步驟 如下:
該方法以5-氮雜胞嘧啶為原料，經(jīng)三甲基硅保護(hù)后與1-溴_2，3，5-三-0-乙?；?D-核糖在無催化劑下發(fā)生成苷反應(yīng)，然后氨解脫保護(hù)基，重結(jié)晶得到阿扎胞苷，其合成路線如下:
【權(quán)利要求】
1.一種阿扎胞苷的合成方法，其特征在于，包括以下步驟: 步驟一，以5-氮雜胞嘧啶和四乙酰核糖為原料，經(jīng)三甲基硅保護(hù)后生成具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物； 步驟二，式(I)結(jié)構(gòu)的化合物與1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-D-核糖在路易斯酸三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯的催化下對(duì)接成式(2)結(jié)構(gòu)的苷； 步驟二，上述式(2)結(jié)構(gòu)的苷的醇解脫保護(hù)基后重結(jié)晶得到阿扎胞苷；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟一中，所述5-氮雜胞嘧啶與四乙酰核糖的摩爾比為1: 2-4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟一中，所述5-氮雜胞嘧啶與雙三甲基二硅胺的摩爾比為1: 2.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于，在步驟三中，所述在堿性環(huán)境下醇解為用NaOH的甲醇溶液進(jìn)行醇解。
【文檔編號(hào)】C07H19/12GK103524584SQ201210231079
【公開日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2012年7月5日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月5日
【發(fā)明者】尹新明 申請(qǐng)人:天津九海醫(yī)藥科技有限公司