四氫吡啶并-吡啶和四氫吡啶并-嘧啶化合物及其作為c5a受體調(diào)節(jié)劑的用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了式(I)的化合物、制備本發(fā)明的化合物的方法及其治療用途。本發(fā)明還提供了藥理學(xué)活性劑的組合和藥物組合物。
【專利說明】四氫吡啶并-吡啶和四氫吡啶并-嘧啶化合物及其作為C5A受體調(diào)節(jié)劑的用途
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]概括而言，本發(fā)明涉及用作哺乳動(dòng)物補(bǔ)體C5a受體的調(diào)節(jié)劑的四氫吡啶并-吡啶、四氫吡啶并-嘧啶和相關(guān)雜環(huán)化合物以及包含這類調(diào)節(jié)劑的藥物組合物。本發(fā)明還涉及這類調(diào)節(jié)劑在治療各種炎性障礙和免疫系統(tǒng)障礙中的用途以及作為探針用于定位C5a受體的用途。
[0002]發(fā)明背景
[0003]補(bǔ)體系統(tǒng)是先天免疫系統(tǒng)的具有決定性的組成部分，包括一組通常以非活性狀態(tài)存在的蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)以三個(gè)活化途徑被組織:經(jīng)典途徑、凝集素途徑和旁路途徑(V.M.Holers, Clinical Immunology:Principles and Practice,編輯 R.R.Rich, MosbyPress; 1996, 363-391)。來自微生物的分子、抗體或細(xì)胞組份能活化這些途徑，從而導(dǎo)致被稱為C3-轉(zhuǎn)變酶和C5-轉(zhuǎn)變酶的蛋白酶復(fù)合物的形成。經(jīng)典途徑是鈣/鎂依賴性級聯(lián)，其通常通過形成抗原-抗體復(fù)合物被活化。它還能被與配體復(fù)合的C-反應(yīng)蛋白的結(jié)合和被許多病原體(包括革蘭氏陽性細(xì)菌)以抗體-非依賴性方式被活化。旁路途徑是鎂依賴性級聯(lián)，其通過C3在某些敏感表面(例如，酵母和細(xì)菌的細(xì)胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料)上的沉積和活化而被活化。
[0004]C5a (—種74個(gè)氨基酸的肽)是在補(bǔ)體級聯(lián)中通過補(bǔ)體蛋白C5被補(bǔ)體C5轉(zhuǎn)變酶斷裂而產(chǎn)生的。C5a既具有過敏毒性(anaphylatoxic)作用(例如，支氣管縮窄作用和致血管疫攣(vascular spasmogenic)作用)，又具有趨化作用。因此，它在引起炎性反應(yīng)的血管階段和細(xì)胞階段這二者中均 具有活性。由于其是血漿蛋白并且因此通常在激發(fā)性(inciting)刺激的部位幾乎是即刻可用的，就啟動(dòng)復(fù)雜系列事件而言，它是關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，其導(dǎo)致初始炎性刺激的增進(jìn)和擴(kuò)大。認(rèn)為C5a肽的過敏毒性作用和趨化作用是通過其與C5a受體(CD88抗原)、52kD膜結(jié)合的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的相互作用來介導(dǎo)的。對于多形核白細(xì)胞而言C5a是一種強(qiáng)效化學(xué)引誘物，其將嗜中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞帶至炎癥和/或細(xì)胞損傷部位。C5a是已知用于多種多樣的炎性細(xì)胞類型的最強(qiáng)效的趨化劑之一。C5a還“啟動(dòng)”或預(yù)備嗜中性粒細(xì)胞用于各種抗菌功能(例如，吞噬作用)。此外，C5a還刺激從粒細(xì)胞中釋放炎癥介質(zhì)(例如，組胺、TNF- a、IL-U IL_6、IL_8、前列腺素和白三烯)以及釋放溶酶體酶和其它組分。在它的其它作用中，C5a還促進(jìn)活化的氧自由基的產(chǎn)生和平滑肌收縮。
[0005]黃斑變性是一個(gè)臨床術(shù)語，其用于描述一族疾病，所述疾病的特征在于與布魯赫膜、脈絡(luò)膜、脈絡(luò)膜、神經(jīng)視網(wǎng)膜和/或視網(wǎng)膜色素上皮的異常相關(guān)的中央視力的進(jìn)行性損失。在視網(wǎng)膜的中央是黃斑，其直徑約1/3至l/2cm。由于錐密度較高以及由于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞與感光細(xì)胞的比高，黃斑提供了詳細(xì)的視覺，特別是在中央(窩)。血管、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、內(nèi)核層細(xì)胞和叢狀層均被側(cè)向移位(而非靜止在感光細(xì)胞上面)，從而使得光具有更直接的路徑到錐。在視網(wǎng)膜下面是脈絡(luò)膜(葡萄膜的一部分)和視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)，其在神經(jīng)視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜之間。脈絡(luò)膜血管為視網(wǎng)膜及其視細(xì)胞提供營養(yǎng)。[0006]年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)—黃斑變性的最普遍形式一與視野中央部分視敏度的進(jìn)行性損失相關(guān)，在色覺方面有改變，并且暗適應(yīng)和敏感性異常。AMD的兩種主要臨床表現(xiàn)已經(jīng)被描述為干性或萎縮性形式以及新生血管性或滲出性形式。干性形式與中央視網(wǎng)膜或黃斑(其是用于諸如閱讀、駕駛或識(shí)別面部等活動(dòng)的良好視力所需要的)的萎縮性細(xì)胞死亡相關(guān)。這些AMD患者中約10-20%進(jìn)展到被稱為新生血管性AMD (也稱為濕性AMD)的AMD的第二種形式。
[0007]新生血管性AMD特征在于黃斑下血管的異常生長和血管滲漏，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜移位、出血和瘢痕形成。這導(dǎo)致在數(shù)周至數(shù)年的時(shí)間中視力衰退。新生血管性AMD病例源于中期或晚期干性AMD。新生血管性形式占AMD造成的法定盲的85%。在新生血管性AMD中，由于異常血管滲漏出流體和血液，形成瘢痕組織，其破壞中央視網(wǎng)膜。
[0008]新生血管性AMD中的新血管通常源自脈絡(luò)膜，被稱為脈絡(luò)膜新血管形成(CNV)。對新脈絡(luò)膜血管的發(fā)病機(jī)制知之甚少，但是諸如炎癥、局部缺血和局部產(chǎn)生血管生成因子(angiogenic factor)等因素被認(rèn)為是重要的。已經(jīng)公開的研究表明，在小鼠激光模型中CNV 是由補(bǔ)體活化導(dǎo)致的(Bora P.S.，J.1mmunol.2005; 174;491-497)。
[0009]人遺傳證據(jù)顯示補(bǔ)體系統(tǒng)、特別是旁路途徑參與年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的發(fā)病機(jī)制。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AMD與補(bǔ)體因子H(CFH) (Edwards AO等人，補(bǔ)體因子H多態(tài)性與年齡相關(guān)性黃斑變性(Complement factor H polymorphism and age-related maculardegeneration).Science.2005 年 4 月 15 日；308 (5720): 421-4; Hageman GS 等人，補(bǔ)體調(diào)芐基因因子H的常見單元型(HF1/CFH)使個(gè)體易于罹患年齡相關(guān)性黃斑變性(A commonhaplotype in the complement regulatory gene factor H(HF1/CFH)predisposesindividuals to age-related macular degeneration).Proc Natl Acad Sci U S A.2005年5月17日；102 (20):7227-32;Haines JL等人，補(bǔ)體因子H變型增加年齡相關(guān)性黃斑變性的風(fēng)險(xiǎn)(Complement factor H variant increases the risk of age-relatedmacular degeneration).Science.2005 年 4 月 15 日；308 (5720): 419-21; Klein RJ 等人，年齡相關(guān)性黃斑變性中的補(bǔ)體因子H多態(tài)性(Complement factor H polymorphism inage-related macular deg eneration).Science.2005年 4 月 15 日；308(5720):385-9;LauLI等人，補(bǔ)體因子H基因的Y402H多態(tài)性與中國患者的新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性的聯(lián)系(Association of the Y402H polymorphism in complement factor H geneand neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients).1nvestOphthalmol Vis Sc1.2006 年 8 月；47 (8): 3242-6; Simonelli F 等人，補(bǔ)體因子 H 蛋白的p.402Y>H多態(tài)性是意大利人群的年齡相關(guān)性黃斑變性的風(fēng)險(xiǎn)因子(Polymorphismp.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age relatedmacular degeneration in an Italian population).Br J Ophthalmol.2006 年 9月:90(9):1142-5;和Zareparsi S等人，補(bǔ)體因子H在lq32處的Y402H變型與年齡相關(guān)性黃斑變性的強(qiáng)聯(lián)系(Strong association of the Y402H variant in complementfactor H atlq32with susceptibility to age-related macular degeneration).Am JHum Genet.2005 年 7 月;77 (I): 149-53.)、補(bǔ)體因子 B (CFB)和補(bǔ)體 C2 (Gold B 等人，因子B(BF)和補(bǔ)體組分2 (C2)基因的變異與年齡相關(guān)性黃斑變性相關(guān)(Variation in factorB (BF) and complement component2 (C2)genes is associated with age-related maculardegeneration).Nat Genet.2006 年 4 月;38 ⑷:458-62 和 Jakobsdottir J 等人，年齡相關(guān)性黃斑病變中的C2和CFB基因和具有CFH和L0C387715基因的關(guān)節(jié)作用(C2and CFBgenes in age-related maculopathy and joint action with CFH and L0C387715genes).PLoS One.2008年5月21日:3(5):e2199)的多態(tài)性之間、以及最近發(fā)現(xiàn)與補(bǔ)體C的多態(tài)性之間(Despriet DD等人，補(bǔ)體組分C3和年齡相關(guān)性黃斑變性風(fēng)險(xiǎn)(Complementcomponent C3and risk of age-related macular degeneration).0phthalmology.2009年3月:116(3):474-480.62^31161* JB等人，補(bǔ)體因子3的變異與年齡相關(guān)性黃斑變性風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(Variation in complement factor3is associated with risk of age-relatedmacular degeneration).Nat Genet.2007 年 10 月；39(10): 1200-1 和 Park KH 等人，補(bǔ)體組分3(C3)單元型和晚期年齡相關(guān)性黃斑變性風(fēng)險(xiǎn)(Complement components (C3)haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration).1nvestOphthalmol Vis Sc1.2009 年 7 月;50 (7): 3386-93.Epub2009 年 2 月 21 日)存在顯著關(guān)聯(lián)。綜合來看，旁路經(jīng)組分CH1、CFB和C3的遺傳變異能預(yù)測近80%病例的臨床結(jié)果。
[0010]目前對于干性AMD沒有已經(jīng)證實(shí)的醫(yī)學(xué)療法，并且盡管目前有使用抗-VEGF劑如Lucentis的療法，許多新生血管性AMD患者變成了法定盲。因此，需要提供用于治療或預(yù)防補(bǔ)體介導(dǎo)的疾病、且特別是用于治療AMD的治療劑。
[0011]發(fā)明概述
[0012]本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)、優(yōu)選抑制C5a受體活化和/或C5a受體-介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物。這類C5a受體調(diào)節(jié)劑優(yōu)選是高親和力的C5a受體配體，作為補(bǔ)體C5a受體、例如人C5a受體的拮抗劑(例如反向激動(dòng)劑)起作用。在某些方面中，本文所提供的C5a受體調(diào)節(jié)劑是四氫吡啶并-吡啶化合物和四氫吡啶并-嘧啶化合物。
[0013]本文描述了本發(fā)明的多種實(shí)施方案。應(yīng)當(dāng)理解的是，每個(gè)實(shí)施方案中所具體給出的特征可以與其它具體給出的`特征組合，從而提供另外的實(shí)施方案。
[0014]在某些方面中，本文所提供的C5a受體調(diào)節(jié)劑是式I的化合物和其鹽:
[0015]
【權(quán)利要求】
1.式(I)的化合物或其鹽:
2.權(quán)利要求1的化合物，其是式(II)或式(III)的化合物、或其鹽:
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R3是苯基或IH-吡唑基，其各自被I或2個(gè)獨(dú)立選擇的C1-C4烷基和O、I或2個(gè)另外的選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁烷基或1-甲基-氧雜環(huán)丁烷基的取代基取代。
4.權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的化合物，其中Rla是氫或甲基； Rle是氫、鹵素、氰基、甲基或三氟甲基，其中Rla和Rle中至少一個(gè)不是氫；
Z3 是 C (Rlf)； Z4是N或CH ;
Z5 是 N (H);且
Rlf是氫或甲基。
5.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1是2，6-二甲基苯基、2，6-二乙基苯基、3，5- 二甲基-1H-吲哚-4-基、3，5- 二甲基-1H-吲哚-4-基、3，5- 二甲基-1H-叼I哚-4-基、3，5-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基或5-三氟甲基-3H-吡唑并[3，4_b]批淀_4~基。
6.權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)的化合物，其中R4是氫。
7.權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)的化合物，其中X是N。
8.權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)的化合物，其是式(IV)或(V)的化合物、或其鹽:
9.權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)的化合物，其中X是CH。
10.權(quán)利要求1至5或9中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2是氫或甲基。
11.權(quán)利要求1至5、9或10中任意一項(xiàng)的化合物，其是式(VI)或(VII)的化合物、或其鹽:
12.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R6是氘。
13.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，所述化合物選自外消旋的1-(2-(2,6- 二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶_4_醇； 2- (2，6- 二甲基苯基)-4- (3，3- 二甲基哌啶-1-基)-6- (3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (S) -2- (2，6- 二甲基苯基)-6- (3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)~4~ (2-甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2- (2，6- 二甲基苯基)-6- (3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4- (4-甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 外消旋的2-(2，6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 外消旋的1-(2-(2,6- 二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶_4_醇； 2- (2，6- 二甲基苯基)-6- (3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4- (3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 6-(1, 3- 二甲基-1H-吡唑-5-基)-2- (2，6- 二甲基苯基)~4~ (3，3- 二甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2- (2，6- 二甲基苯基)-6- (3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N- (2-甲氧基乙基)-N-甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺；
1-((2-(2，6- 二甲基苯基)-6- (3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基丙烷-2-醇； 2-(2，6-二甲基苯基)-4-(3，3- 二甲基哌啶-1-基)-6-(3-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3, 3-二甲基哌啶-1-基)-6-(1-甲基_3_(四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； N-環(huán)戊基-2- (2，6- 二甲基苯基)-6- (3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺； 2- (2，6- 二甲基苯基)-6- (3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4- (2-甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 外消旋的1-(2-(2,6- 二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇； (R) -2- (2，6- 二甲基苯基)-6- (3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)~4~ (2-甲基吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2-(2，6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基_N_((四氫呋喃-2-基)甲基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺； 外消旋的2-(2，6-二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2- (2，6- 二甲基苯基)-6- (3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4- (4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (S)-1-(2- (2，6- 二甲基苯基)-6- (3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇； (S)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； ，1-((2-(2,6-二甲基苯基)-6-(鄰-甲苯基)-5，6，7，8_四氫吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基丙烷-2-醇； ，1-(2-(2,6- 二甲基苯基)-6-(鄰-甲苯基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯； ， 2，2’-((2-(2,6-二甲基苯基)-6-(鄰-甲苯基)-5，6，7，8_四氫吡啶并[4, 3-d]嘧P? ~4~基)氮燒二基)二乙醇； ，2-(2,6-二甲基苯基)-N-丙基-6-(鄰-甲苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧唆~4~胺； ，2-((2-(2,6-二甲基苯基)-6-(鄰-甲苯基)-5，6，7，8_四氫吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)乙酸甲酯； (R) -2- ((6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基丁烷-1-醇； ，4-(3, 3- 二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(鄰-甲苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； ，6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-( (2R，4S)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)_2_ (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6 ，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶；
，6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-4- ((2R, 4S) -4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)_2_ (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； ，1-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇； ， 6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-( (2R，4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； ，6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-4- ((2S, 4S) -4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)_2_ (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； ，2-(2,6-二甲基苯基)-N，N-二甲基-6-(鄰-甲苯基)-5，6，7,8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺； ，2-(2，6-二甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-6-(鄰-甲苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺； ，2- (2，6- 二甲基苯基)-4- (3，3- 二甲基哌啶-1-基)-6-(鄰-甲苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； ，2- (2，6- 二甲基苯基)-4- (4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(鄰-甲苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； ，2- (2，6- 二甲基苯基)-4- (3，3- 二甲基吡咯烷-1-基)-6-(鄰-甲苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； ， 4-(2-(2, 6- 二甲基苯基)-6-(鄰-甲苯基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)_2，2-二甲基嗎啉；4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2- (2，6- 二甲基苯基)-6-(鄰-甲苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(3, 3- 二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)_6_(鄰-甲苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2-甲基-1-(甲基(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(鄰-甲苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙烷-2-醇； 1-((6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基丙烷-2-醇； 6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(3, 3- 二甲基哌啶-1-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 4- (6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2，2- 二甲基嗎啉； 6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-N, N- 二甲基-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺； 1-(6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，3- 二甲基哌啶-4-醇； 6_ (5-異丙基-2-甲基苯基)-N-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7,8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺； N-異丙基-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺； 4_(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (R)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 外消旋的-1- (6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇； 6_ (5-異丙基-2-甲基苯基)-N- (2-甲氧基乙基)-N-甲基-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-胺； 1-(6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇； 外消旋的6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 4_ (3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-內(nèi))-3-甲氧基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (S)-1-(6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，3- 二甲基哌啶-4-醇； (S) -4- (6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉； (S)-1-(6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇； (R)-1-(6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇； 6_ (5-異丙基-2-甲基苯基)-4-( (3R，4R)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-4- ((3S, 4S) -4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)_2_ (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (R)-(1-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7,8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇； (R) -6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4- (2-甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (S) -6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4- (2-甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 1-(6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-醇； 6- (6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷； 6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 1-(6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-N, N- 二甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺； (3-內(nèi))-8- (6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4, 3-d] B密唳-4-基)~8~氮雜二環(huán)[3.2.1]辛燒_3_醇； (S) -2- (2，5- 二甲基苯基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-4- (4-甲氧基-3，3- 二甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (S)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶；2-(3, 5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-( (3-內(nèi))-3-甲氧基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 4- (3，3- 二甲基哌啶-1-基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2- (5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4- (3，3- 二甲基哌啶-1-基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (S) -6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-4- (4-甲氧基-3，3- 二甲基哌啶-1-基)_2_ (5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (S)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (S) -6- (5-環(huán)丙基-2-甲基苯基)-4- (4-甲氧基-3，3- 二甲基哌啶_1_基)_2_ (2-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (S) -4- (4-甲氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3_d]嘧啶； (S) -6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-4- (4-甲氧基-3，3- 二甲基哌啶_1_基)_2_ (2-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (S) -6- (5-環(huán)丙基-2-甲基苯基)-4- (4-甲氧基-3，3- 二甲基哌啶-1-基)_2_ (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 4-(3, 3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 4-(3, 3- 二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(3, 3- 二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 4- (3，3- 二甲基哌啶-1-基)-2- (5-氟-2-甲基苯基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-內(nèi))-3-甲氧基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-內(nèi))_3_甲氧基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 4-(3, 3- 二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (S) -6- (5-環(huán)丙基-2-甲基苯基)-4- (4-甲氧基-3，3- 二甲基哌啶_1_基)_2_ (5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (S) -2- (5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-6- (5-環(huán)丙基-2-甲基苯基)_4_ (4-甲氧基-3，3- 二甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶；
2-(5-環(huán)丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2- (2，6- 二甲基苯基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-4- ((2R, 4R) -4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2- (2，5- 二甲基苯基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-4- ((2R, 4R) -4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2- (2，5- 二甲基苯基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-4- ((3S, 4S) -4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2-(2, 5-二甲基苯基)-4-((3S，4S)-4-甲氧基_3_甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3_d]嘧啶； 2-(2,6-二甲基苯基)-4-((3S，4S)-4-甲氧基_3_甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3_d]嘧啶； 2- (2，6- 二甲基苯基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-4- ((3S, 4S) -4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (R) -2-(2, 4-二甲基吡啶-3-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基_3，3-二甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2- (2，6- 二甲基苯基)-4- ((2R, 4R) -4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6- (2-甲基-5-(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2- (2，5- 二甲基苯基)-4- ((2R, 4R) -4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6- (2-甲基-5-(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3_d]嘧啶； (R) -2-(3, 5-二甲基吡啶-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基_3，3-二甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2- (2，6- 二甲基苯基)-6- (5-甲氧基-2-甲基苯基)-4- ((2R, 4R) -4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2- (2，6- 二甲基苯基)-4- ((2R, 4R) -4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6- (2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 6_ (5-異丙基-2-甲基苯基)-4-( (2R，4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)_2_ (5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(2，6-二甲基苯基)-4-( (2R，4R) -4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2- (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-6- (5-異丙基_2_甲基苯基)~4~ ((2R, 4R) ~4~甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2-(3,5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R, 4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2- (2，4- 二甲基吡啶-3-基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-4- ((2R, 4R) -4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2-(2，6-二甲基苯基)-6-(5-氟-2-甲基苯基)-4-( (2R，4R) -4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2-(2，6-二甲基苯基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-4-( (2R，4R) -4-甲氧基_2_甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2- (2，6- 二甲基苯基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-4- ((3-內(nèi))-3-甲氧基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 6- (5-環(huán)丙基-2-甲基苯基)-2- (2，6- 二甲基苯基)-4- ((3-內(nèi))-3-甲氧基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2-(2,6- 二甲基苯基)-4-((3-內(nèi))-3-甲氧基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-((3-內(nèi))-3-甲氧基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛燒-8-基)-2-(5-( 二氟甲基)-1H-吡咯并[2, 3-b]吡唳~4~基)_5，6, 7, 8-四氫吡卩定并[4，3-d]嘧啶； (S) -6- (5-環(huán)丙基-2-甲基苯基)-4- (4-甲氧基-3，3- 二甲基哌啶-1-基)_2_ (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (R) -2- (2，6- 二甲基苯基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)_4_ (4-甲氧基-3，3- 二甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (R)-2-(2，6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)_6_(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (R) -6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(2，6- 二甲基苯基)_4_(4-甲氧基-3，3- 二甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (R)-2-(2，6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)_6_ (2-甲基-5-(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3_d]嘧啶； 6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-( (2R，4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶_1_基)_2_ (5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (S) -2- (2，6- 二甲基苯基)-6- (3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)~4~ (4-甲氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 6- (3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2- (2，6- 二甲基苯基)-4- ((3S, 4S) ~4~甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2- (2，6- 二甲基苯基)-6- (3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)_4_ ((2R, 4R) ~4~甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 6- (3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2- (2，6- 二甲基苯基)-4- ((2R, 4R) ~4~甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (R) -2- (2，6- 二甲基苯基)-6- (3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)~4~ (4-甲氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (R) -2- (4- (2- (2，5- 二甲基苯基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺； (R)-2-(4-(2-(2，6-二甲基苯基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環(huán)丁烷_3_基)苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺； (R) -2- (2-甲 基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；(R) -2- (4- (2- (2，6- 二甲基苯基)-6-(鄰-甲苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺； (R)-2-(2-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(鄰-甲苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺； (R) -2- (4- (6- (5-氯-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺； (R) -2- (4- (6- (5-氯-2-甲基苯基)-2- (2，6- 二甲基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺； (R)-2-(4-(6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7,8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺； (R) -2- (2-甲基-4- (2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6- (2-(三氟甲基)苯基)_5，6，7，8四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺； (R) -2- (4- (6- (5-氟-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺； (R) -2- (4- (6- (4-氟-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺； (R)-2-(2-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基_5_(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[ 4，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺； (R) -2- (4- (6- (3-氟-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺； (R) -2- (4- (6- (2，4- 二氟苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺； (R) -2- (4- (6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (2-(三氟甲基)苯基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺； (R) -2- (4- (6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺； (R) -2- (4- (2- (2，5- 二甲基苯基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺； (R) -2- (4- (6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺； (R)-2-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7,8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺； (R)-1-(4- (6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮； (R)-1-(4- (6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮； (R)-1-(4- (6- (5-環(huán)丙基-2-甲基苯基)-2- (3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮；1-(4- (6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (2-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮； (R)-1-(4- (6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (2-(三氟甲基)苯基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮； (R)-1-(4- (6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-2- (2-(三氟甲基)苯基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮； (R)-1-(4- (2- (2，5- 二甲基苯基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮； (R)-1-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7,8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮； (R)-1-(4- (2- (2，5- 二甲基苯基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮； (R)-1-(3-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮； 外消旋的1-(4-(2-(2，6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5，6，7,8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-(反式)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮； 外消旋的1_((反式)-4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶_4_基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮；外消旋的2- (-4- (2- (2，6- 二甲基苯基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-(反式)-2，5- 二甲基哌嗪-1-基)乙酰胺； 外消旋的2-(4-(6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶_4_基)-(反式)-2，5- 二甲基哌嗪_1_基)乙酰胺； (R)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚_4_基)-4-(3-甲基_4_(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (R)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基_4_(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4-乙基-3-甲基哌嗪_1_基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基_4_(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基_4_(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2- (5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)_4_甲氧基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2-(3-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (S)-2-(3-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 外消旋的2-(2，6- 二甲基苯基)-4-(4-甲氧基_3，3- 二甲基哌啶-1-基)-6-((S)-1-苯基乙基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 外消旋的2- (2，6- 二甲基苯基)-4- (4-甲氧基-3，3- 二甲基哌啶-1-基)-6- ((R) 1-苯基乙基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 6_ (4-氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (R) -4-甲基-1- (2- (3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)~4~ (3-甲基-4- ((2-硝基苯基)磺?；?哌嗪-1-基)-7，8- 二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)戊烷_1，3- 二酮； (R)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺?；?哌嗪-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (R)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (R) -2-(4- (6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺； (R)-2-(4-(2-(2，6- 二甲基苯基)-6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺； (R) -2- (4- (6- (4-氯-3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑~5~基)-2-(3-甲基-1H-叼丨哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺； (S) -6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-((3R, 4R) ~4~甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (S) -6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基_3，3- 二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 外消旋的1-(6-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶_4_醇； 2-(2，6_ 二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7,8-四氫-1，6-萘啶； 2-(2，6-二乙基苯基)-4-甲基-6-(鄰-甲苯基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶；2-(2,6- 二乙基苯基)-6-(1-乙基-3,5- 二甲基-1H-吡唑-4-基)_4_甲基-5，6，7,8-四氫-1,6-萘啶2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1-乙基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氫-1, 6-萘啶；，2- (2，6- 二乙基苯基)-6-(1, 3- 二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶； ，2-(2，6-二乙基苯基)-6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲基_5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶； ， 2-(2，6-二乙基苯基)-6-(2，5-二甲基苯基)-4-甲基_5，6，7,8-四氫_1，6-萘啶； ，2-(2，6-二乙基苯基)-6-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-5，6，7,8-四氫-1，6-萘啶； ，2-(2，6-二乙基苯基)-6-(2，4-二甲基苯基)-4-甲基_5，6，7,8-四氫_1，6_萘啶； ，6- (5-環(huán)丙基-2-甲基苯基)-2- (2，6- 二乙基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶； ，6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(2，6-二乙基苯基)-4-甲基_5，6，7,8-四氫_1，6_萘啶；，2- (2，6- 二乙基苯基)-4-甲基-6- (1，3，5-三甲基-1H-吡唑~4~基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶； ，6-(1-乙基-3，5- 二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7，8-四氫-1, 6-萘啶； ，6-(3-環(huán)丙基-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7，8-四氫-1, 6-萘啶； ，6-(1-乙基-3，5- 二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶； ， 2-(2，6-二乙基苯基)-6-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基_5，6，7,8-四氫_1，6_萘啶；，2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基_5，6，7,8-四氫(2H2)-1, 6-萘啶； ，6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7,8-四氫-1，6-萘啶； ，6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7,8-四氫-1，6-萘啶； ， 2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5，6，7,8-四氫-1，6-萘啶； ，2-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5，6，7,8-四氫-1，6-萘啶； ，4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧雜環(huán)丁烷_3_基)苯基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶； ，6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7,8-四氫_1，6-萘啶； ，2- (2，6- 二乙基苯基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶； ， 6- (3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2- (2，6- 二乙基苯基)-4，7- 二甲基-5，6，7，8-四氫(5，5-2?)-1, 6-萘啶； ， 6- (4-氯-3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2- (2，6- 二乙基苯基)~4~甲基-5，6，7，8-四氫(5，5-2?)-1, 6-萘啶； 2- (2，6- 二乙基苯基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-4，7- 二甲基-5，6，7，8-四氫(5，5-2Η2)-1，6-萘啶； 6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7,8-四氫(5，5-2Η2)-1，6-萘啶； 6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7,8-四氫(5，5-2Η2)-1，6-萘啶； 2- (5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氫(5，5-2?)-1, 6-萘啶； 6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫(5，5-2?)-1, 6-萘啶； 2-(2,6- 二乙基苯基)-6-(2,4- 二甲基吡啶-3-基)_4_甲基-5，6，7，8-四氫(5，5-2Η2)-1，6-萘啶； 2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2, 6- 二甲基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氫(5，5-2Η2)-1，6-萘啶； 6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7，8-四氫(5，5-2Η2)-1，6-萘啶； 6- (3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2- (5-異丙基-1H-吲唑~4~基)_4_甲基-5，6，7,8-四氫-1，6-萘啶； 6_ (4-氯-3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(5-異丙基-1H-吲唑-4-基)-4-甲基-5，6，7,8-四氫-1，6-萘啶； 2-(2,6- 二乙基苯基)-6-(1-乙基-3,5- 二甲基-1H-吡唑-4-基)_4_甲基-5，6，7，8-四氫(5，5-2?)-1, 6-萘啶； 2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(1-乙基-3，5- 二甲基-1H-吡唑~4~基)_4_甲基-5，6，7，8-四氫(5，5-2?)-1, 6-萘啶； 2- (2，6- 二乙基苯基)-4-甲基-6- (1-甲基-1H-四唑-5-基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶；2-(2，6- 二甲基苯基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基5，6，7，8-四氫_1，6-萘啶； 2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基5，6，7，8-四氫(5，5-2-1，6-萘啶； (S) -2- (2，6- 二甲基苯基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-4- (4-甲氧基-3，3- 二甲基哌啶-1-基)-7, 8- 二氫-1，6-萘啶-5 (6H)-酮； 2-(2，6- 二甲基苯基)-4- ((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)氨基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-7，8- 二氫-1，6-萘啶-5 (6H)-酮； 4_((環(huán)丙基甲 基)(丙基)氨基)-2-(2，6- 二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)_7，8- 二氫-1，6-萘啶-5 (6H)-酮； 2-(2，6- 二甲基苯基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-4- ((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)_7，8- 二氫-1，6-萘啶-5 (6H)-酮；2- (2，6- 二甲基苯基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-4- ((2R, 4R) -4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-7, 8- 二氫-1，6-萘啶-5 (6H)-酮； (S) -2- (2，6- 二甲基苯基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-4- (4-甲氧基-3，3- 二甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶； 1-((2- (2，6- 二甲基苯基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基丙烷-2-醇； N-(環(huán)丙基甲基)-2-(2，6_ 二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-N-丙基-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-4-胺； 2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-4-胺； 2- (2，6- 二甲基苯基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-4- ((2R, 4R) -4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶； 2-(3,5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R, 4R)-4-乙氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6_ (5-異丙基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (R) -6- (3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2-(3,5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R, 4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6_ (1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5，6，7,8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (S) -2-(3, 5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3，3- 二甲基哌啶-1-基)-6_ (1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5，6，7,8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶；(R)-6-(3-( 二氟甲基)-1_ 甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3, 5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-5，6，7,8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶；(R) -6- (3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-乙氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶；(R) -6- (4-氯-3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3, 5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-5，6，7,8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶；(R) -6- (4-氯-3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3, 5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-乙氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶；(R) -6- (4-氯-3- ( 二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)~2~ (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶；6-(4-氯-3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3, 5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R，4R)-4-乙氧基_2_甲基哌啶_1_基)_5，6，7,8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 6-(4-氯-3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-( (2R, 4R) ~4~甲氧基_2_甲基哌啶-1-基)-2_ (5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (S) -6-(4-氯-3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3, 5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶；6-(4-氯-3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3, 5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R，4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶_1_基)_5，6，7,8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (R) -2-(3, 5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-乙氧基_3，3- 二甲基哌啶-1-基)-6_ (1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5，6，7,8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 6-(3-環(huán)丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3, 5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((3-內(nèi))-3-甲氧基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷_8_基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶；(S) -6-(3-環(huán)丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3, 5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶；(R) -6- (3-環(huán)丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)_2_(3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶；和 (R) -6- (3-環(huán)丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)_2_(3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-乙氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶；(S) -6-(3-環(huán)丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3, 5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶；外消旋的(順式)-3- (2- (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-6- (1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-7-氧雜-3-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛烷； (R) -2- (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)~4~ (2-甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 4-環(huán)丙基-2- (2- (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)_4_ ((4S, 6R) -6-甲基 _1_ 氧雜 _7_ 氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-7，8- 二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)芐腈； (R)-1-(2- (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-6- (5-甲氧基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-N, N- 二甲基吡咯烷-3-胺；(R) -6- (4-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)~2~ (3，5- 二甲基-1H- 口引唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶；(R) -6- (3- ( 二氟甲基)-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)~2~ (3，5- 二甲基-1H-叼丨唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶；(R) -2- (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-6- (4-氟-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-批唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2-(3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4- (2-氟乙氧基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 4-(2，2- 二氟乙氧基)-2- (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 2-((2- (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)乙胺；2-((2- (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-N-甲基乙胺； (S) -2- (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-6- (5-異丙基_2_甲基苯基)~4~ ((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 4- (2- ((2- (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-6- (5-異丙基 _2_ 甲基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)乙基)嗎啉； (R) -3- ((2- (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙烷-1，2- 二醇； 1-(2- (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-N, N- 二甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺； (R)-1-(2- (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-N, N- 二甲基吡咯烷-3-胺； 1-(2-(3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，3- 二氟哌啶-4-醇； (R)-1-(2-(3，5-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_4_基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-N，N- 二甲基吡咯烷-3-胺；(3S，4S)-l-(2-(3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)_4_甲氧基-N，N- 二甲基吡咯烷-3-胺；(3R，4R)-l-(2-(3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)_4_甲氧基-N，N- 二甲基吡咯烷-3-胺；(3R，4R)-l-(2-(3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)_4_甲氧基-N，N- 二甲基吡咯烷-3-胺；(3S，4S)-l-(2-(3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-異丙基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)_4_甲氧基-N，N- 二甲基吡咯烷-3-胺；(R) -2- (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)_4_ (2-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (S) -2- (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)_4_ (2-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (R) -4- (2- (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-6- (5-異丙基 _2_ 甲基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉； 2-(3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-6- (5-異丙基-2-甲基苯基)_4_ (4-(甲基磺?；?哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 6- (4-氯-3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4- (2，2- 二氟乙氧基)-2- (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 6-(4-氯-3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3, 5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-乙氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (R)-1-(6- (4- 氯-3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)~2~ (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-N，N- 二甲基吡咯烷_3_胺； (R) -6- (4-氯-3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3, 5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (S) -6-(4-氯-3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3, 5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (3R, 4R)-1-(6- (4-氯-3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)~2~ (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7,8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)_4_甲氧基-N，N-二甲基吡咯燒-3-胺； (3S, 4S)-1-(6- (4-氯-3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑 ~5~ 基)~2~ (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)_4_甲氧基-N，N- 二甲基吡咯燒-3-胺； 外消旋的(反式)-1- (6- (4-氯-3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2- (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)_2_甲基氮雜環(huán)丁烷-3-醇； 外消旋的6- (4-氯-3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2- (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((反式)-3-甲氧基-2-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)_5，6，7,8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 1-(6-(4-氯-3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3, 5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-N，N- 二甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺；(R) -6- (4-氯-3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3, 5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2，4- 二甲 基哌嗪-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； 外消旋的(1S*，6S*) -3- (6- (4-氯-3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)~2~ (3，5_ 二甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-7-氧雜-3-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛烷； 外消旋的(順式)-3-(6-(4-氯-3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3, 5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶_4_基)-7-氧雜-3-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛烷； (R) -4- (6- (4-氯-3-環(huán)丙基-1-乙基-1H-吡唑 ~5~ 基)~2~ (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉； (R) -6- (4-氯-3-環(huán)丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3, 5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (S)-6-(4-氯-3-環(huán)丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3, 5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (R) -4- (6- (4-氯-3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑 ~5~ 基)~2~ (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉； 1-(6-(4-氯-3-環(huán)丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3, 5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-N，N- 二甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺；(R) -6- (3-環(huán)丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶；(R) -6- (3-環(huán)丙基-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-5-基)-2-(3, 5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶；(R) -6- (4-氯-3-環(huán)丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3, 5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶； (R) -3- ( 二氟甲基)-5- (2- (3，5- 二甲基-1H-吲唑 ~4~ 基)~4~ (4-甲氧基 _3，3_ 二甲基哌啶-1-基)_7，8- 二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈 外消旋的(1S*，6S*) -3- (6- (3- ( 二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2- (3，5_ 二甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基_7_氧雜-3-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛烷； (R) -4- (6- (3-環(huán)丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑 ~5~ 基)~2~ (3，5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉； (R) -6- (3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)_5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶；和 (R) -6- (4-氯-3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3, 5- 二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶。
14.一種藥物組合物，其包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的權(quán)利要求I至13中任意一項(xiàng)的化合物。
15.一種組合、特別是一種藥物組合，其包含治療有效量的權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所述的化合物和第二治療活性劑。
16.抑制個(gè)體的C5a誘導(dǎo)的過敏癥的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所述的化合物。
17.治療個(gè)體的由補(bǔ)體活化介導(dǎo)的障礙或疾病的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所述的化合物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述疾病或障礙選自年齡相關(guān)性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、色素性視網(wǎng)膜炎、黃斑水腫、貝赫切葡萄膜炎、多灶性脈絡(luò)膜炎、福-小柳-原田綜合征、中間葡萄膜炎、鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天皰瘡、眼天皰瘡、非動(dòng)脈炎性缺血性視神經(jīng)病、手術(shù)后炎癥、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、神經(jīng)病學(xué)障礙、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、吉-巴綜合征、創(chuàng)傷性腦損傷、帕金森病、不適宜的或不希望的補(bǔ)體活化障礙、血液透析并發(fā)癥、超急性同種異體移植物排斥、異種移植物排斥、IL-2治療期間白介素-2誘導(dǎo)的毒性、炎性障礙、自身免疫性疾病的炎癥、克隆病、成人型呼吸窘迫綜合征、心肌炎、缺血后再灌注病癥、心肌梗死、球囊血管成形術(shù)、心肺動(dòng)脈分流手術(shù)或腎分流手術(shù)中的泵后綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動(dòng)脈重建、感染性疾病或膿毒癥后腸系膜動(dòng)脈再灌注、免疫復(fù)合物障礙和自身免疫性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增殖性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重癥肌無力、組織再生、神經(jīng)再生、呼吸困難、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺纖維化、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、支氣管縮窄、過敏性肺炎、寄生蟲病、古德曼綜合征、肺脈管炎、寡免疫性脈管炎、免疫復(fù)合物相關(guān)炎癥、抗磷脂綜合征、腎小球腎炎和肥胖。
19.治療年齡相關(guān)性黃斑變性的方法，其包括給需要其的個(gè)體施用有效量的包含權(quán)利要求I至14中任意一項(xiàng)的化合物的組合物。
20.用作藥劑的權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所述的化合物。
21.權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備藥劑中的用途，所述藥劑用于治療個(gè)體的由補(bǔ)體活化介導(dǎo)的障礙或疾病。
22.權(quán)利要求 1至13中任意一項(xiàng)所述的化合物用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性的用途。
【文檔編號】C07D471/04GK103814027SQ201280045758
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2012年7月20日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月22日
【發(fā)明者】C·格林, A·弗萊爾, C·M·亞當(dāng)斯, V·達(dá)西格尼, T·B·赫爾利, R·G·卡爾基, 嵇楠, 川波紀(jì)雄, E·梅萊迪斯, M·H·塞拉諾-武, C·拉奧, C·索羅威, G·T-S·李, C·陶勒爾, D·哈爾, L·沈, B·胡, 姜興龍, C·卡帕奇-丹尼爾 申請人:諾華股份有限公司