專利名稱：一種醫(yī)藥中間體3,5-二羥基苯甲酸甲酯的合成及工業(yè)化生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明設(shè)計(jì)一種重要的醫(yī)藥中間體3，5_ 二羥基苯甲酸甲酯的合成及工業(yè)化生產(chǎn)工藝。
背景技術(shù)：
3，5_ 二羥基苯甲酸甲酯，熔點(diǎn)164_169°C，是一種重要的醫(yī)藥化工中間體。是化工原料3，5-二羥基苯甲醛和3，5-二羥基苯乙酮的合成中間體，也是白藜蘆醇等多酚類等合興化合物的重要原料，這些化合物多用于保健品和食品添加劑，同時(shí)還是原料藥如亮菌甲素、伯尼康力和溴莫普林等的重要合成中間體。所以，有及其廣闊的市場(chǎng)，每年全球用量不小于1000噸。所以，建立一個(gè)高效、低能耗、低成本的3，5_ 二羥基苯甲酸甲酯合成工藝是非常重要，目前，絕大多數(shù)3，5- 二羥基苯甲酸甲酯的制備途徑主要是以3，5- 二羥基苯甲酸為原料進(jìn)行合成。已有文獻(xiàn)報(bào)道，在裝有回流分水裝置的三頸瓶中加入10.0g3，5-二羥基苯甲酸，300ml甲醇，120ml環(huán)己烷，5.23g對(duì)甲基苯磺酸，回流分出反應(yīng)產(chǎn)生的水，4h停止反應(yīng)，低壓旋除體系中的甲醇和環(huán)己烷，加入IOml飽和NaHCO3溶液，用50ml乙酸乙酯萃取3次，合并，再用IOml水洗滌乙酸乙酯相，用無水硫酸鎂干燥，旋除溶劑后得白色固體10.2g，收率93.5%。上述路線中，反應(yīng)裝置復(fù)雜，需分水裝置；反應(yīng)體系為混合溶劑，不利于回收重復(fù)利用，增加成本；反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)等缺點(diǎn).

發(fā)明內(nèi)容
在150L的玻璃反應(yīng)釜中加入與原料摩爾比為10: 1-25: I的(甲醇，乙酸乙酯，石油醚，丙酮)，原料重量0.01 % -20 %催化劑(TFA，濃硫酸，鹽酸，對(duì)甲基苯磺酸)，5kg3，5- 二羥基苯甲酸，加熱回流2-6h，TLC檢測(cè)原料點(diǎn)消失，減壓蒸出溶劑，加入IOL溶劑(乙酸乙酯，石油醚，二氯甲烷，三氯甲烷，二氯乙烷)溶解，分兩次加入20L堿液(氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉)中和過量的酸Ph = 7，再用IOL清水洗滌有機(jī)相，水相合并萃取兩次，合并有機(jī)相，減壓濃縮干溶劑得到白色固體，用20L溶劑(甲醇，乙酸乙酯，丙酮，7K，50 %甲醇，5 %甲醇)重結(jié)晶，得到純度99 %以上的3，5- 二羥基苯甲酸甲酯5.3kg，收率98%。


附圖為3，5_ 二羥基苯甲酸甲酯合成反應(yīng)式
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
在IOOL的玻璃反應(yīng)釜中加入80L甲醇，攪拌下加入800g對(duì)甲基苯磺酸，5kg3，5 二羥基苯甲酸，加熱回流4h，TLC檢測(cè)原料點(diǎn)消失，減壓蒸出溶劑，加入IOL乙酸乙酯溶解，分兩次加入20L飽和NaHC03溶液中和過量的酸，再用IOL清水洗滌有機(jī)相，水相合并加入IOL乙酸乙酯萃取四次，合并有機(jī)相，減壓濃縮干溶劑得到白色固體，用5%的甲醇20L重結(jié)晶，得到3，5-二羥基苯甲酸甲酯4.9kg，收率90.7%。實(shí)施例2在100L的玻璃反應(yīng)釜中加入50L甲醇，攪拌下加入600g對(duì)甲基苯磺酸，5kg3，5二羥基苯甲酸，加熱回流4h，TLC檢測(cè)原料點(diǎn)消失，減壓蒸出溶劑，加入IOL乙酸乙酯溶解，分兩次加入20L飽和NaHC03溶液中和過量的酸，再用IOL清水洗滌有機(jī)相，水相合并加入IOL乙酸乙酯萃取四次，合并有機(jī)相，減壓濃縮干溶劑得到白色固體，用20L水重結(jié)晶，得到純度99%以上的3，5- 二羥基苯甲酸甲酯4.8kg，收率88.88%。實(shí)施例3在100L的玻璃反應(yīng)釜中加入80L甲醇，5_10°C，攪拌下緩慢加入800ml濃硫酸，5kg3，5 二羥基苯甲酸，加熱回流2h，TLC檢測(cè)原料點(diǎn)消失，減壓蒸出溶劑，加入IOL乙酸乙酯溶解，分兩次加入20L飽和NaHC03溶液中和過量的酸，再用IOL清水洗滌有機(jī)相，水相合并加入IOL乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，減壓濃縮干溶劑得到白色固體，用20L水重結(jié)晶，得3，5- 二羥基苯甲酸甲酯5kg，收率92.6 %。實(shí)施例4在100L的玻璃反應(yīng)釜中加入50L甲醇，室溫?cái)嚢柘录尤?00ml濃硫酸，5kg3，5 二羥基苯甲酸，加熱回流2h，TLC檢測(cè)原料點(diǎn)消失，減壓蒸出溶劑，加入IOL乙酸乙酯溶解，分兩次加入20L飽和NaHC03溶液中和過量的酸，再用IOL清水洗滌有機(jī)相，水相合并加入IOL乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，減壓濃縮干溶劑得到白色固體，用5%的甲醇20L重結(jié)晶，得到純度99 %以上的3，5 - 二羥基苯甲酸甲酯5.3kg，收率98 %。
權(quán)利要求
1.一種3，5_ 二羥基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步驟:(1)酯化:以3，5-二羥基苯甲酸為起始原料，甲醇體系中，以濃硫酸做催化劑，溫度80 85V ’反應(yīng)2h，回收甲醇(甲醇與原料的體積重量比為10: 1，濃硫酸與原料的體積重量比為1: 10，反應(yīng)溫度80 85°C) ；(2)純化:將酯化過程中的3，5-二羥基苯甲酸甲酯，5%的甲醇作溶齊U，溫度50°C溶解，降溫至5 10°C以下，過濾(溶劑與原料的體積重量比4: 1，溶解溫度50°C，結(jié)晶溫度5 10°C以下)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟(I)中所使用的催化劑為硫酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟(2)中重結(jié)晶所用的溶劑為5%的甲醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種重要的醫(yī)藥中間體3，5-二羥基苯甲酸甲酯的合成。其是以3，5-二羥基苯甲酸為原料，經(jīng)過酸催化酯化得到高含量3，5-二羥基苯甲酸甲酯，然后經(jīng)結(jié)晶純化得到高純度合格產(chǎn)品。主要特征在于反應(yīng)中采用簡(jiǎn)單易得的酸性催化降低了成本；并使用簡(jiǎn)單的溶劑粗品純化，得到純度極高的產(chǎn)品。
文檔編號(hào)C07C69/84GK103193651SQ20131012538
公開日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2013年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月12日
發(fā)明者趙金召, 張梅, 彭學(xué)東, 楊學(xué)兵 申請(qǐng)人:張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司