專利名稱：烯胺季銨化合物和制造方法及其在肌肉松弛劑中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到新穎的烯胺季銨化合物和含有這種化合物的藥用組成物及其制造方法，這種化合物在用作肌肉松弛劑時(shí)是非常有用的。
眾所周知，作為肌肉松弛劑的藥品是通過下列兩種途徑來影響神經(jīng)脈沖對肌肉纖維的傳遞(a)對被乙酰膽堿誘發(fā)肌肉神經(jīng)單元的后接連膜的去極化加以阻滯(例如，一種非去極化的肌肉松弛劑)，或者(b)促進(jìn)或延長去極化作用來防止肌肉神經(jīng)單元返回到靜止?fàn)顟B(tài)，從而可以增加肌肉對神經(jīng)脈沖的不反應(yīng)性(例如，一種去極化的肌肉松弛劑)。參見《麻醉劑化合物的結(jié)構(gòu)形式》，HughS.Mathewson，M.D.(CharlesC.Tbomas，1961)。
諸如琥珀酰膽堿之類的去極化的肌肉松弛劑所具有的主要缺點(diǎn)是，它們不容易通過抗膽堿酯酶藥物來使之逆轉(zhuǎn)。
非去極化的藥劑諸如d-簡箭毒堿和潘庫銨鹽(pancuronium)等已被知道具有某些缺陷，這就是說限止了它們作為肌肉松弛劑的效應(yīng)。例如，它們將麻痹維持得過長，而他們的回復(fù)周期又過慢。采用諸如新斯的明和滕西龍之類的抗膽堿酯酶來抵消這種肌肉松弛劑的效力并不少見。非去極化物的另一缺點(diǎn)是它們可能引起諸如心動過緩，心動過速，低血壓和高血壓等副作用，因此必須謹(jǐn)慎地給藥和控制。
申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種新穎種類的如同下文所描述的化合物，這種化合物呈現(xiàn)出一種非去極化型的非常有效的、松弛肌肉的活力，并且能呈現(xiàn)出人們所希望有的起始時(shí)間，延續(xù)時(shí)間和回復(fù)時(shí)間，本發(fā)明的這種化合物產(chǎn)生血液動力學(xué)參數(shù)的變化比較小(如心率，動脈壓力，心肌收縮性和心臟血液輸出)。
本發(fā)明的一個(gè)目的就是提供新穎的、作為肌肉松弛劑是非常有效的烯胺季銨化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有這種新型化合物的藥用組成物，它對熱血動物給藥時(shí)可顯示使肌肉松弛的活力。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供一種制造這種新穎的烯胺季銨化合物的方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供一種烯胺季銨化合物的中間體，該中間體是一種用于制造新穎的烯胺季銨化合物肌肉松弛劑的有價(jià)值的建筑單元。
本發(fā)明是針對一種具有下述分子式的烯胺季銨化合物
其中，m＝1，2或3，n＝1，2或3，但須以m1n＝3，4或5為條件;R1和R2分別是低烷基或氫，R3和R4是分別是選自于低烷基、低環(huán)烷基低烷基、低鏈烯基、苯基低烷基、噻嗯基低烷基、呋喃基低烷基、低烷氧基低烷基、鹵代低烷基、低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基;或者其中NR3R4合在一起形成一種雜環(huán)，即選自于包括下列雜環(huán)的基團(tuán)
其中，p是1，2或3，q是1或2，R5、R6和R7分別是氫，羥基低烷基、低烷氧基苯基、苯基低烷基，其中苯基是未取代的，或頂多用二個(gè)低烷氧基基團(tuán)取代，或者R5和R6相結(jié)合生成低烷基橋，或R5和R6合在一起形成低縮酮或低乙縮醛部分;R8是一個(gè)低烷基或二苯亞甲基，其中苯基可以是未取代的或者被一個(gè)鹵素所取代;R9和R10分別是選自于低烷基和氫;R11和R12可在相同或不同的碳上和分別是氫，低烷基或低烷氧基;其中X-表示在藥學(xué)上可以接受的陰離子，諸如鹵代物，硫酸鹽，甲烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，硝基苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽和萘磺酸鹽。這種甲基芐磺酸鹽和溴化物鹽類在臨床使用上是較佳的。
通過將低烷基，低烷氧基或?qū)ⅰ暗汀钡淖志溆糜谂c任何其它的基團(tuán)，意味著“低的”是含有1至7個(gè)碳原子，最好是1至4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
本發(fā)明的化合物具有肌肉松弛或肌肉神經(jīng)的阻斷特性。它們可被用于氣管內(nèi)插入和維持外科手術(shù)的松弛的必需。很多這種化合物提供了可以被接受的效力，迅速地開始顯示效力和迅速回復(fù)以及短暫的生效時(shí)間，這一點(diǎn)對于那種準(zhǔn)備治好即走的門診病人在進(jìn)行外科手術(shù)時(shí)是特別期望的，本發(fā)明的化合物能夠與藥物上可接受的載體一起使用從而提供出一種藥用組成物，這種化合物也可以被允許以足夠的劑量在諸如人類這樣的哺乳動物上使用以便提供肌肉神經(jīng)的阻斷作用或肌肉的松弛作用。
一種優(yōu)選的化合物是與上述描述化合物相同，但是其中R3和R4是分別地為可以取代的或未取代的低烷基和低環(huán)烷基低烷基。
在本發(fā)明的范圍之中一種優(yōu)選的這種化合物所具有的分子式如下
其中m＝1，2或3，n＝1，2或3，但是必需以m+n＝3，4或5為條件;R1和R2分別是低烷基或氫，R3和R4分別選自由低烷基、低環(huán)烷基低烷基、低鏈烯基、苯基低烷基、噻嗯基低烷基、呋喃基低烷基、低烷氧基低烷基、鹵代低烷基、低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基等組成的一組，并且其中X-代表一種諸如鹵化物、硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、硝基苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和萘磺酸鹽之類的在藥學(xué)上可接受的陰離子。
在本發(fā)明范圍中的另一種優(yōu)選的這種化合物所具有的分子式如下
其中R1和R2分別是低烷基或氫;R3和R4分別選自于由低烷基、低環(huán)烷基低烷基、低烷氧基低烷基、或用氟取代的低烷基。
制造肌肉松弛劑的中間體也是作為一種發(fā)明提出來的，它具有下列分子式
其中R是一種可離去的基團(tuán)，例如，低烷基，甲磺?；?，或triflate，R1和R2分別是低烷基或氫，R3和R4分別是選自于低烷基，低環(huán)烷基低烷基，低鏈烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷氧基低烷基，鹵代低烷基，低烷酰氧基或低烷酰氧低烷基或其中NR3R4合在一起組成雜環(huán)，即選自可含有下列雜環(huán)的基團(tuán)
其中p是2或3，q是1或2，R5、R6和R7分別是氫，羥基低烷基，低烷氧基苯基，苯基低烷基，其中苯基是未取代的，或頂多用二個(gè)低烷氧基基團(tuán)，或R5和R6連結(jié)成是一種低烷基橋，或R5和R6合在一起形成一種低縮酮或低乙縮醛部分;R8是低烷基或二苯亞甲基，其中苯基可以是不被取代的或者被一個(gè)鹵素取代;R11和R12分別選自于低烷基和氫;R11和R12可在相同的或不同的碳上，它們分別是氫，低烷基或低烷氧基，和其中X-代表一個(gè)在藥學(xué)上可以接受的陰離子，諸如鹵代物，硫酸鹽，甲烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，硝基苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽和萘磺酸鹽。
在本發(fā)明范圍之內(nèi)的一種優(yōu)選的中間體的分子式為
其中R是一種可離去的基團(tuán)，例如低烷基，甲磺?；騮riflate;R3和R4分別是選自于低烷基，低環(huán)烷基低烷基，低鏈烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃低烷基，低烷氧基低烷基，鹵代低烷基，低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基的基團(tuán)，而X-代表一個(gè)在藥學(xué)上可以被接收的陰離子，諸如鹵代物，硫酸鹽，甲烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，硝基苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽和萘磺酸鹽。
在本發(fā)明范圍之內(nèi)的一種優(yōu)選化合物的分子式為
其中R被定義為與上述相同，R1和R2，R3和R4是分別選自于低烷基，低環(huán)烷基低烷基，低烷氧基低烷基，或被氟取代的低烷基。
這種化合物可以通過將4，4-二羥基哌啶酮的鹽(例如鹽酸鹽)和季戊四醇的混合物進(jìn)行反應(yīng)以獲得一種螺旋雙胺的鹽。這種鹽接著又與堿反應(yīng)以獲得具有下列分子式的第一起始物質(zhì)
其中m和n分別是1，2或3，但m1n必須是以3，4或5為條件。哌啶環(huán)可以是被低烷基所取代。
第二起始物質(zhì)可以通過對六亞甲基亞胺和5，5-二甲基-1，3-環(huán)己烷二酮在溶劑中并且在溫?zé)嵯逻M(jìn)行反應(yīng)制備。將所得到的產(chǎn)品再與有機(jī)鹽進(jìn)行反應(yīng)(例如甲基碘化物)來獲得具有下列分子式的第二起始物質(zhì)
其中對R1、R2、R3和R4及NR3R4的定義如上。
將第一和第二起始物質(zhì)在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)以獲得季胺碘化物，這種物質(zhì)可以和相應(yīng)的銀鹽(例如對甲苯磺酸銀鹽)制得一個(gè)藥學(xué)上可以接受的陰離子，諸如甲烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，萘磺酸鹽，硝基苯磺酸鹽等。
本發(fā)明的組成物可以通過使化合物與適當(dāng)?shù)囊后w載體合用，這種液體載體是通常那些可作為注射液用的液體，包括蒸餾水和食鹽水。
這種可作為注射用的組成物是這樣制備的活性組分的有效劑量的范圍是從0.1mg/kg到7.0mg/kg，較好是從大約0.15mg/kg到大約2.5mg/kg。
例一、螺二胺一種季戊四醇(13.6g，0.1mol)和4-4-二羥基哌啶酮鹽酸鹽(31.2g，0.2mol)的混合物，這兩種藥劑在商業(yè)上采用Alclrich化學(xué)公司出品，在有0.2g的對甲苯磺酸鹽酸-水化合物的存在下，將這種混合物放在一個(gè)Dean-Stark回流設(shè)備中的甲苯中(250ml)回流24小時(shí)，在收集了7ml的水后，將反應(yīng)混合物冷卻，再傾出上面的溶劑，這種所得到的氫氧化物鹽與甲醇一起研磨成粉末，然后通過過濾加以收集(30.5g，82%產(chǎn)率)，將所得氫氧化物鹽溶解于最低限度數(shù)量的水中(例如，大約100ml)和濾去不溶物。濾液和50%的氫氧化鈉水溶液合并至pH為11。將生成的白色固體產(chǎn)品用三氯甲烷(300ml)萃取三次，合并三氯甲烷萃取液并用50ml水洗滌三次，并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)三氯甲烷留下了一種固體產(chǎn)物，接著將產(chǎn)物干燥，得22g(74產(chǎn)率)，從而獲得了一種具有下列分子式的化合物(m.p.133-135℃)
例二、烯胺一種環(huán)六亞甲基亞胺(9.91g，0.1mol)和5，5-二甲基-1，3-環(huán)己烷二酮(14g，0.1mol)的混合物，這兩者在商業(yè)上可得到，采用Aldriclo化學(xué)公司的產(chǎn)品，這種混合物在一個(gè)裝有Dean-Stark分水器的設(shè)備中回流收集水。在收集到大約0.2ml的水后，濃縮這種反應(yīng)混合物。所得到的橙黃色的油與石油醚(b.p.30°-60℃)研磨以獲得22.1g的烯胺酮粉末。將這種烯胺酮溶于碘甲烷(30ml)并回流48小時(shí)。分離出的物質(zhì)并加到200ml的醋酸乙酯中，從而形成一種白色固體(23.0g)，這種白色固體再用甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶得17.7g(49%產(chǎn)率，熔點(diǎn)145°-148℃)
分析(由對C15H26NOI計(jì)算而得)理論值測定值C49.5949.54H7.167.21N3.864.06例三、螺二胺烯胺將例1中的數(shù)量為1.00g的(0.000335mol)反應(yīng)產(chǎn)物溶解到5ml的甲醇中。在其中加入例2中的分子式的部分反應(yīng)產(chǎn)物2.432g(0.0067mol)。并將這種反應(yīng)混合物在室溫下攪拌三天，然后過濾并將甲醇除去，從而獲得一種粉狀的殘余物，這種殘余物用醋酸乙酯一起研磨成粉末。通過過濾采集到一種生成的白色帶黃色、具有下列分子式的粉狀殘余物(3.10g，92%產(chǎn)率，m.p.165-170℃)。
分析(按C43H70N4I2O4H2O計(jì)算)理論值測定值測定值C52.7653.0053.01H7.417.207.26N5.725.815.86例四、甲苯磺酸鹽將例3中的數(shù)量為0.495g的化合物添加到15ml的甲醇中。并將在250ml甲醇中的0.29克的對甲苯磺酸銀鹽被添加到混合物中。所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌通宵。取出生成的固體，溶劑被蒸發(fā)從而獲得一種油狀物，這種油狀物與乙醚一起研磨以得到一種固體產(chǎn)物，一種甲苯磺酸鹽)(0.17g，31%產(chǎn)率，m.p.81°-86℃)即是分析(按C57H86N4S2O103H2O計(jì)算)C理論值測定值測定值H61.9261.6161.80N8.387.938.205.064.884.68例五.螺二胺一個(gè)園底燒瓶，裝有一個(gè)Dean-Stark分水器、冷凝器和加熱罩，在燒瓶中加入1-芐基-3-哌啶酮?dú)溲趸锼?25g，0.11mol)，季戊四醇(7.53g，0.055mol)，對-甲苯-磺酸(0.05g，0.003mol)和300ml甲苯，將這種溶液回流14小時(shí)，接著被濃縮成棕色的油狀物。這種棕色的油狀物被溶解到水中，加入氧使呈堿性，然后被萃取至三氯甲烷中。用鹽水對有機(jī)層進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉使其干燥，并蒸發(fā)成油，用大約600mg硅膠(230-400目)層析，采用梯度洗脫這種第一溶媒為80%的醋酸乙酯，20%的正己烷它可以除去非極性雜質(zhì)層析，再用純凈的醋酸乙酯的產(chǎn)物。在用醋酸乙酯進(jìn)行洗脫時(shí)，通過薄層色譜法在硅膠板上觀察到主要斑點(diǎn)，這種所期望的產(chǎn)品RF＝0.41，這種單縮酮RF＝0.14，再經(jīng)醋酸乙酯-己烷中結(jié)晶后，得到9.25g的所希望的產(chǎn)品。為N-芐基-1-3-縮酮-三螺二胺(m.p.125-127℃，約30%產(chǎn)率)。
將例5中得到的所有產(chǎn)物溶解于200ml溫?zé)岬募状己鸵掖?∶1的液體中。這種芐基化合物在溶液中冷卻，再用Pearlman's催化劑使其脫芐基。反應(yīng)混合物在帕爾振蕩器中用50磅/平方英寸的氫處理過夜，經(jīng)用玻璃纖維紙過濾。澄清的濾液經(jīng)真空濃縮得到一種澄清的油狀物，放置后形成結(jié)晶(定量收率)。該反應(yīng)可用薄層層析監(jiān)控。當(dāng)用二氯甲烷∶甲醇為2∶8洗脫時(shí)，起始物質(zhì)的RF為0.7，而脫芐基的產(chǎn)物RF為0.25。
例七、螺二胺草酸鹽例6中的胺的粗制品被溶解到大約100ml的三氯甲烷中并用乙醚稀釋到大約250ml。將在乙醚中的草酸飽和溶液加進(jìn)去，這種鹽很快就沉淀出來。將它過濾并溶解到甲醇中和加水結(jié)晶?？色@得定量收率(如在成鹽之前將例6的脫芐基產(chǎn)品放置過夜，則產(chǎn)率會下降約60%)。這種鹽在0.05至0.1mmHg，50℃下干燥過夜(m.p.＝235-237℃)。
分析(按C15H26N2O4Cl4H8O4計(jì)算)理論值測定值測定值C(47.69)47.7047.72
H(6.32)6.206.25N(5.86)6.186.24
例八、螺二胺將N-芐氧羰基全氫化吖康因-4酮(13g，0.526mol)(見用于合成的例13)，季戍四醇(3.58g，0.0263mol)，和對甲苯磺酸均放到300ml的甲苯中并回流16小時(shí)用Dean-Stark分水器反應(yīng)，混合物在真空中被濃縮從而生產(chǎn)出澄清的黃色油?；亓饔陀霉枘z柱層析純化，并用乙烷/乙酸乙酯為7/3洗脫。將所需的流份合并并蒸發(fā)。從而產(chǎn)生一種粘稠的、黃色的油，重量＝13.9g(88.9%)。
分析(按C33H42N2O8計(jì)算)測定值測定值理論值C66.0665.97(66.64)H7.167.12(7.12)N4.784.71(4.71)例九將例8中的N，N-1-二芐氧基-三螺(13.9g，0.0234mol)放到50ml的甲醇中，并聯(lián)接至pam高壓振蕩氫化鍋，在50磅/平方英寸的氫氣壓力下維持16個(gè)小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)由一個(gè)玻璃纖維過濾紙過濾，然后濾液在真空中被濃縮從而產(chǎn)生粗的三螺二胺(白色固體)。將這種二胺溶解在200ml的異丙醇中。再加入草酸(4.5克，0.15摩爾)溶于200ml的異丙醇的溶液。一種白色的沉淀物很快形成。將這種溶液加熱到接近沸騰，然后再冷卻到室溫，進(jìn)行過濾和真空干燥以產(chǎn)生10.6g(81.7%)的二草酸鹽(ml174-177℃)。
分析(按C25H34N2O12計(jì)算)測定值理論值C49.38(49.79)H6.63(6.77)N5.65(5.53)
例十、環(huán)丙基烯胺-醚季銨鹽將N-丙基環(huán)丙烷甲胺(14g，0.124mol)和5，5-二甲基-1，3-環(huán)己二酮(17.34g，0.124mol)放到350ml的甲苯中，然后采用一個(gè)Dean-Stark分水器回流16小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)真空中蒸發(fā)從而產(chǎn)生一種橙紅色的油，這種粗制品油用氧化鋁柱上純化并用醋酸乙酯己烷(1∶1)洗脫，從而產(chǎn)生一種22.3g(76.4%)的烯胺-酮。將這種烯胺-酮加至甲基碘35ml中并被回流16小時(shí)，形成一種沉淀物。反應(yīng)物被冷卻到室溫再將300ml的醋酸乙酯加入到反應(yīng)混合物中。攪拌二小時(shí)以后，濾出沉淀物并從甲醇/乙醚中重結(jié)晶從而得到11.84g(33.3%)的純醚季銨鹽(m.p.148°-149℃)。
分析(按C16H28NOI計(jì)算)測定值測定值理論值C50.9250.89(50.93)H7.367.48(7.48)N3.623.59(3.71)例十一、甲基哌啶烯胺醚季胺鹽將化合物3-甲基哌啶(0.25g，0.252mol)和5，5-二甲基-1，3-環(huán)己二酮(35.33g，0.252mol)放到650ml的甲苯中和采用Dean-Stark分水器回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮以得到一種紫紅色的油。這種油在氧化鋁柱上純化且用乙酸乙酯洗脫。合并所測餾份，然后在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生一種橙黃色的晶體。這種結(jié)晶的材料再從醋酸乙酯石油醚中重結(jié)晶從而得到一種27.5g(67.2%)的純烯胺-酮。將這種烯胺-酮(25g)在有50ml的甲基碘的情況下回流16小時(shí)。再在反應(yīng)瓶中形成了一種沉淀物。在這種反應(yīng)混合物中加入200ml的醋酸乙酯，然后攪拌2小時(shí)，濾出粗沉淀物，并用甲醇/醋酸乙酯重結(jié)晶從而產(chǎn)生39.79(84%)mp.148～149℃的結(jié)晶物。
分析(按C15H26NOI計(jì)算)測定值理論值C49.37(49.59)H7.25(7.21)N3.73(3.86)
例十二、烯胺二-季銨鹽將一種按照例1中的方法制備的螺二胺10.4g，0.0013mol)和一種按照例10中的方法制備的烯胺乙醚季銨(0.98，0.006mol)的混合物放到10ml的甲醇中并在室溫中攪拌48小時(shí)。蒸去溶劑，而所得到的松軟的物質(zhì)通過采用氧化鋁柱層純化，以乙酸乙酯作為溶媒并用(EtOAcMeOH，9∶1)洗脫。所得到的固體在醋酸乙酯中攪拌，使其干燥并加以收集(m.p.105-131℃)分析(按C45H74N4O4I2計(jì)算)理論值測定值測定值C(54.65)54.1754.26H(7.54)7.207.79N(5.66)7.365.90
例十三、芐氧基羰基全氧化吖康固C13H15NO3(ⅰ).將4-哌啶酮鹽酸鹽-水合物從乙醇乙醚中重結(jié)晶。并將該重結(jié)晶在50℃下以0.22mmHg干燥。將三乙基胺(56ml，0.4mol)添加到500ml氯仿中的4-哌啶酮鹽酸鹽懸浮液中。這種鹽便很快地進(jìn)入溶液，反應(yīng)是在室溫下通過攪拌45分鐘，然后冷卻到0℃。加入甲氨基吡啶(600mg)，接著滴加氯甲酸芐酯(28.5ml，0.2摩爾)。這種反應(yīng)混合物在室溫條件下攪拌過夜。這種反應(yīng)物用水洗滌三次(每次200ml，三次)，再用鹽水洗滌，然后用無水的硫酸鈉使其干燥并加以過濾。這種有機(jī)層被濃縮到呈一種黃色的油狀物。加入乙醚形成沉淀。通過過濾將沉淀物濾出。濾液濃縮液以得到一種澄清的黃色油狀物，進(jìn)一步將這種油狀物在硅膠柱(230至400目)層析，采用3∶7乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑使其進(jìn)一步提純。得到70至90%產(chǎn)率的產(chǎn)品。參見由Finney，Z.G.，Riley，J.N.，《J.Med.Chems23，895-899(1980)所描述的方法。
分析(按C13H15NO3計(jì)算)計(jì)算值測定值測定值C66.9366.7666.95H6.486.726.71N6.016.026.00
(ⅱ)將芐氧羰基哌啶酮(20.3g，0.90mol)溶解于100ml乙醚中并冷卻到-40℃。將醚合三氟化硼(在25ml的乙醚中為11.5ml，0.092mol)和重氮基乙酸乙酯(在25ml乙醚中11.4ml即0.114mol)同時(shí)加入其中。加入后反應(yīng)混合物被保持在25℃的溫度1小時(shí)，然后加熱到室溫，將250ml的含有80%的碳酸鉀慢慢地添加到反應(yīng)混合物中。對乙醚層加以收集，用硫酸鈉使其干燥，然后進(jìn)行過濾，再使其濃縮，從而得到作為澄明的黃油狀物的(28.5g)的酮-酯。
(ⅲ)將這種酮-酯(31g，0.097mol)氯化鈉(6.25g，0.107mol)和水(6ml，0.33mol)放到45ml的硫酸二甲酯和在180℃加熱48小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻，用250ml的水稀釋和用150ml的乙醚萃取三次。合并乙醚萃取液并用硫酸鈉干燥，再進(jìn)行過濾以及在真空條件下濃縮從而產(chǎn)生23.3g的粗產(chǎn)物。這種產(chǎn)物能夠通過蒸餾(b.p.＝178-180℃，以0.03mmHg)并通過在硅膠柱層析來提純。用于層析分離法的洗脫劑是2∶8的醋酸乙酯/己烷，隨之用3∶7的醋酸乙酯/己烷。從而獲得50%產(chǎn)率的產(chǎn)物。
分析(按C14H17NO3計(jì)算)計(jì)算值測定值測定值67.9967.8967.776.937.195.50
例十四、烯胺-季銨鹽-Ⅰ合成法將31.24g的胺(3，4-二甲氧-苯乙胺和24.04g的氧化苯乙烯放在一起并在攝氏110-120°加熱18小時(shí)。將這種反應(yīng)混合物用石油醚洗滌，再將其輕輕傾出，從而形成一種黃色的結(jié)晶物質(zhì)。這種物質(zhì)再使其通過硅膠柱加以提純，在提純時(shí)開始用50%醋酸乙酯/50%己烷加以洗脫再增加溶媒系統(tǒng)的極性至80%醋酸乙酯/20%己烷直至最小極性的斑點(diǎn)從柱中除去，這個(gè)系統(tǒng)接著被修正到90%的醋酸乙酯/10%的己烷，最終為100%的醋酸乙酯。直至在所希望物質(zhì)流出之前的兩個(gè)斑點(diǎn)從柱上被除去，接著再用90%的醋酸乙酯/10%的甲醇和85%的醋酸乙酯/15%的甲醇來洗脫所希望的物質(zhì)，并加以分離法。其重量是19.2(31.9%)，熔點(diǎn)是94-95℃，所形成的9.7g的氨基醇被分批地添加到65ml冷的(0℃)濃硫酸中去。在加入以后，將反應(yīng)混合物攪拌一小時(shí)，再將反應(yīng)混合物倒入500ml的冰和水上，和用50%的氫氧化鈉溶液使其堿化(pH10)，這種堿化的溶液接著用乙醚提取三次，(每一次提煉用250ml乙醚，并在其分離之前攪拌15分鐘)。乙醚提取液經(jīng)用無水硫酸鈉干燥和蒸發(fā)，產(chǎn)生一種黃色的油狀物。這種油被溶解到400ml的二氯甲烷中，用100ml的水和100ml的鹽水洗滌，然后用無水的硫酸鈉干燥。經(jīng)過濾除去干燥劑，溶劑被蒸發(fā)從而回收得到一種黃色的油。7.1g的化合物(77.9%其結(jié)構(gòu)通過核磁共振譜NMR確證)。仲胺物(7.4g)被添加至3.7g的5，5-二甲基-1，3環(huán)己二酮和300ml的苯，采用Dean-Stark設(shè)備回流。這種反應(yīng)混合物在真空中濃縮從而產(chǎn)生一種紅色的油。將這種粗油流經(jīng)一個(gè)氟化鋁柱提純，最初是用70%的醋酸乙酯/30%的己烷洗脫，再轉(zhuǎn)到95%的醋酸乙酯/5%的甲醇洗脫。將這種所希望的流份收集在一起以產(chǎn)生7.52g(72%)的烯胺酮化合物。
將這種烯胺酮溶解到18ml的甲基碘化物中，并回流過夜，在容器中形成了沉淀物。這種反應(yīng)物被冷卻到室溫，加入150ml的醋酸乙酯，再在室溫下攪拌三小時(shí)。過濾粗的沉淀物，用醋酸乙酯洗滌和從甲醇/乙醚中結(jié)晶從而產(chǎn)生6.84g(68.3%)的下列純凈化合物，(熔點(diǎn)為攝氏140-143度)
C.H.N計(jì)算值實(shí)際值%C59.2359.22%H6.266.40%N2.562.70例十五、烯胺-季銨鹽Ⅱ的合成方法將22.16g的N-芐基-3-哌啶酮鹽酸鹽-水化物、8.7g的乙正二醇及500mg的對-甲苯磺酸-水合物放到300ml的甲苯中，然后采用Dean-Stark分水器回流。將這種反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)從而產(chǎn)生出棕色的油。這種粗油被放到200ml的水中和100ml的氯仿中，然后用氫氧化銨使其呈堿性。合并氯仿提取液再用鹽水洗滌，接著再用無水硫酸鈉干燥。除去干燥劑后接著減壓蒸發(fā)從而提供了一種棕色的粗油，這種粗油在一個(gè)硅膠柱上被提純，硅膠柱用50%的醋酸乙酯/50%己烷洗脫，從而產(chǎn)生出一種10.8g(46.4%)的縮酮。再將這種縮酮放到50ml的乙醇中。將900mg的Pearlmen's催化劑加到這種乙醇溶液中(在活性炭上的氫氧化鈀)。這種反應(yīng)混合物被連接到在50psi的氫氣壓的氫化器上。脫芐基作用在14個(gè)小時(shí)后完成，在這個(gè)時(shí)間，該產(chǎn)物經(jīng)過一微孔纖維紙過濾并用乙醇完善地洗滌催化劑。母液在真空中被蒸發(fā)從而產(chǎn)生4.45g(69.1%)的澄清的、淡黃色的油。NMR分析證實(shí)了這種產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。將仲胺和4.36g的5.5-二甲基-1，3-環(huán)己二酮放到150ml的甲苯中，再用一個(gè)Dean-Stark設(shè)備回流。反應(yīng)混合物被冷卻到室溫并形成沉淀物。沉淀物被過濾和用甲苯洗凈從而產(chǎn)生粗的黃色固體。母液在真空中被濃縮從而產(chǎn)生一種橙紅色的固體。這種粗的固體物經(jīng)過一個(gè)氯化鋁柱加以提純，并用醋酸乙酯洗脫。將所得流份合并并蒸發(fā)從而產(chǎn)生一種橙色固體。這種橙色固體用己烷洗滌，接著過濾且與原始的沉淀物合并在一起，在橙色醋酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，從而產(chǎn)生5.5g(66.7%)的烯胺酮橙色晶體。將這種稀腙酮放到15ml的甲基碘中并進(jìn)行回流達(dá)一整夜(添加1ml的乙腈以便將烯胺酮帶到溶液中去)。形成一種沉淀物，再添加70ml的醋酸乙酯，并在室溫下連續(xù)攪拌四小時(shí)。這種粗晶體用乙腈/醋酸乙酯重結(jié)晶從而產(chǎn)生一種白色的固體，6.25g(76.2%)，熔點(diǎn)154-156℃，即為下列化合物
C.H.N計(jì)算值測定值%C47.1847.46，47.29%H6.446.21，6.42%N3.443.67，3.57例十六.烯胺-季銨鹽Ⅲ合成物將18.18gN-甲基芐基胺，15g環(huán)丙基甲基氯化物，40g碳酸鉀和12g碘化鉀放到300ml的乙腈中并回流三天。然后，將反應(yīng)物冷卻到室溫，將無機(jī)鹽用過濾方法移出。濾液接著被蒸發(fā)，再被放到500ml的二氧甲烷中，用200ml的水洗滌兩次，用無水的硫酸鈉使其干燥和蒸發(fā)從而形成一種澄清的黃色液體。這種產(chǎn)物在攝氏182-186°以大于5mmHg進(jìn)行蒸餾，從而得到19.6g(74%)，通過NMR確證了這種產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。將叔胺溶解到含1.5g的10%pd/c的50ml甲醇中并使之處于50psi的氫之下從而對其進(jìn)行脫芐基作用，將反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾，并將過濾液蒸餾從而提供6g的N-甲基-環(huán)丙基甲基胺，再將其放到250ml的苯中，并用DearStark分離器與5.5-二甲基-1.3-環(huán)己甲基胺一起回流。反應(yīng)物混合物在真空中蒸發(fā)，然后再在一個(gè)用50%醋酸乙酯/50%己烷洗脫的氧化鋁柱中提純。將所要的流分收集在一起和使其蒸發(fā)從而產(chǎn)生一種黃色的油。NMR證實(shí)了這種產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。再將烯胺酮放到15ml的甲基碘中并回流6小時(shí)，(在二小時(shí)以后形成沉淀物)。將這種反應(yīng)混合物冷卻到室溫和將150ml的醋酸乙酯添加進(jìn)去并在室溫下連續(xù)攪拌過夜。過濾這種反應(yīng)混合物和用醋酸乙酯洗滌從而形成一種白色固體，這種粗產(chǎn)物從甲醇/醋酸乙酯中重結(jié)晶從而產(chǎn)生8.23g的下列化合物(46.8%;熔點(diǎn)153-155℃)
C.H.N計(jì)算值測定值%C48.1448.03%H6.936.86%N4.013.84例十七.烯胺季銨鹽TV的合成方法將10g環(huán)丙基甲基氯化物，19.33gN-芐基甘氨酸乙酯，27.0g碳酸鉀和8g碘化鉀放到250ml的乙腈中并將其回流2天半，將混合物冷卻到室溫，然后將其過濾以便移出無機(jī)鹽。再使過濾液在真空中蒸，再放到600ml的氯仿中和用150ml的水洗滌兩次，用鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，通過過濾將干燥劑移出，接著蒸發(fā)出溶劑，從而產(chǎn)生一種澄清的橙色的液體。將這種粗產(chǎn)物通過用95%的己烷/5%醋酸乙酯洗滌的硅膠柱進(jìn)行提純。將所要的流份收集在一起，并加以濃縮從而產(chǎn)生粗胺，這種胺在150℃/0.25mmHg上蒸留從而提供出20.46g(82.7%)的下列化合物
這種產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)已由NMR鑒定如下(相對于ppm值為零的四甲基硅烷的ppm值)7.3(s，5H芳香環(huán));4.2(g，2H，COCH2);3.85(s，2H，NCH2CO);3.45(s，2H，NCH2ph);2.55(d，2H，NCH2環(huán)丙基);1.3(t，3H，COCH2CH3＊);0.1-0.6(m，5H，環(huán)丙基)。這種產(chǎn)物接受脫芐基作用，這種作用是通過將其在有51psi的氫的條件下在活性碳上有2g鈀的存在下，以產(chǎn)物溶于75ml的乙醇中，進(jìn)行脫芐基反應(yīng)，通過微孔玻璃纖維將反應(yīng)物過濾，并將所得的濾液蒸發(fā)從而產(chǎn)生一種澄清的液體。在132℃且大于5mm Hg的條件下將其蒸餾而使其純化從而產(chǎn)生10.75g的(82.7%)的產(chǎn)物。將仲胺和9.6g的5.5-二甲基-1.3-環(huán)己二酮放到250ml的苯中并用Dear-Stark分水器回流。完成后蒸發(fā)溶劑從而產(chǎn)生一種暗紅色的油。將這種粗油流經(jīng)氧化鋁柱并用50%己烷/50%醋酸乙酯洗脫時(shí)而進(jìn)行提純，將所要的烯胺酮流份收集起來并使其蒸發(fā)以產(chǎn)生7.43(40%)的有下列結(jié)構(gòu)的有機(jī)油
紅外(IR)結(jié)構(gòu)分析證實(shí)了酯(1740cm)和共軛的酮(1610cm)。這種烯胺酮被溶解到10ml的甲基碘中并將其回流過夜。這種反應(yīng)混合物被冷卻，再將200ml的醋酸乙酯添加進(jìn)去并連續(xù)攪拌三小時(shí)。通過過濾將一種白色固體分離出來，并使其從乙醇/醋酸乙酯中重結(jié)晶(產(chǎn)物5.15;46%，熔點(diǎn)138-140℃)，并具有下列結(jié)構(gòu)
C.H.N計(jì)算值測定值%C48.4647.94，48.15%H6.696.51，6.56%N3.333.26，3.43例十八.烯胺-季胺鹽Ⅴ的合成方法將20g芐氧基全氫化吖庚-4-酮，7.54g乙二醇和800ml的對-甲苯磺酸-水化物放入300ml的甲苯中并用Dean-stark分水器回流一整夜。將這種反應(yīng)混合物冷卻并在降壓條件下將溶劑移出。這種粗油采用硅胺柱純化并用70%己烷/30%醋酸乙酯洗脫從而產(chǎn)生17.7/g(75.2%)的縮酮。將17.2g的縮酮溶解到50ml的乙醇中，1.35的Pearlman催化劑(在碳上的鈀氫氧化物)被添加到溶液中。將混合物連到一個(gè)有50psi的氫化器上一整夜。這種反應(yīng)物被過濾和蒸發(fā)從而得到9.4g(86.6)的產(chǎn)物，NMR分析證實(shí)了所建議的結(jié)構(gòu)。
這種產(chǎn)物被放到150ml的苯中并添加7.54g的5-甲基-1.3-環(huán)己二酮使其進(jìn)一步發(fā)生化學(xué)反應(yīng)并用Dean-stark分水器使整個(gè)系統(tǒng)回流一整夜。在降壓的情況下將溶劑移出從而產(chǎn)生一種橙色油。再用一種由醋酸乙酯洗脫的氧化鋁柱使這種粗油提純從而獲得10g(63%)的純的烯胺酮，NMR已經(jīng)確證了它的被建議的結(jié)構(gòu)。
將這種烯胺酮放到10ml的甲基碘中并使其分餾一整夜，將這種反應(yīng)混合物冷卻到室溫，醋酸乙酯被添加進(jìn)去，然后在室溫下連續(xù)攪拌三小時(shí)。將它初步提純并使其從乙腈/醋酸乙酯中重結(jié)晶從而獲得9g(58.6%)所想要的產(chǎn)物。熔點(diǎn)133-135℃)。
C.H.N計(jì)算值測定值%C47.1846.40，46.40%H6.436.26，6.02%N3.443.22，3.29例十九.烯胺-季胺鹽Ⅴ將環(huán)丙基甲基胺(13ml;0.1mol)，三乙基胺(23ml;0.165mol)和4-二甲基氨基吡啶(500mg)放入300ml的氯仿中。將這種溶液冷卻到0℃，再在25ml中的氯仿中一滴一滴地滴入環(huán)丙烷羧酰氯(17.25g;0.165mol)。反應(yīng)混合物被加溫到室溫并攪拌過夜。將這種反應(yīng)混合物用200ml的水，150ml的1NHCl，和200ml的水和150ml的鹽水洗滌。在無水硫酸鈉上使有機(jī)層干燥并在降壓條件下使其蒸發(fā)從而產(chǎn)生一種澄清的油，它是在室溫條件下結(jié)晶出來的。這種粗的結(jié)晶物質(zhì)用醋酸乙酯/己烷來加以重結(jié)晶從而產(chǎn)生出15.62g(75%)的下列結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物(熔點(diǎn)65-67℃)
C.H.N計(jì)算值測定值%C69.0369.23%H9.419.41%N10.069.93將13.2g的上面所描述的產(chǎn)物溶解到150ml的無水四氫呋喃中。通過金屬管將這種溶液添加到在400ml的無水四氫化呋喃中的鋰鋁氫(15克)中。將這種反應(yīng)混合物回流18小時(shí)。再將反應(yīng)物冷卻到0℃并一滴一滴地添加10ml的水，15ml的10%的NaoH，和15ml的水來進(jìn)行急劇冷卻。將反應(yīng)混合物攪拌一整夜并通過過濾移出無機(jī)鹽。這種過濾物被蒸發(fā)從而產(chǎn)生13.5g的粗胺。這種粗胺通過真空蒸餾(80℃，25mmHg)加以提純從而產(chǎn)生9.3g的純的化合物(78.2%)。將這種雙(環(huán)丙基甲基)胺和10.1g的5，5-甲基-1.3-環(huán)己二酮溶解于300ml的苯并用Dean-stark分水器將其回流5天，在將這種溶劑以降壓條件移出的同時(shí)產(chǎn)生一種紅橙色的油，這種油通過一種由70%己烷/30%醋酸乙酯洗脫的氧化鋁柱提純。再用第二級層析柱以便獲得烯胺酮產(chǎn)物9.1g(51%)。將烯胺酮放到15ml的甲基碘中并回流一整夜，從而形成了一種沉淀物，再將混合物冷卻到室溫，加入醋酸乙酯，再將這種混合物攪拌若干小時(shí)。過濾收集沉淀物并使其從乙醇/醋酸乙酯中重結(jié)晶從而獲得6.29g(44.0%)的具有下列結(jié)構(gòu)的季銨鹽
例二十.烯胺季銨鹽Ⅶ的合成物將10gN-芐基-3-甲基-4-哌啶酮?dú)溲趸铮?.85g的乙二醇和500mg的對-甲苯磺酸放入300ml的甲苯中并用Dean-stark分水器對其進(jìn)行回流，以便除去所形成的水。完成后，將反應(yīng)化合物在真空中濃縮從而產(chǎn)生一種暗紅色粘性的油。將這種油放入200ml的二氨甲烷和200ml的水中，并用氫氧化銨使其堿化。有機(jī)層用水洗滌一次，用鹽水洗一次，用無水硫酸鈉干燥并加以過濾。將溶劑在降壓條件下移出從而產(chǎn)生一種11g的暗紅色油。將這種油用80%己烷/20%/醋酸乙酯洗脫的硅膠層析柱提純，并伴隨產(chǎn)生6.5g(63.1%)的縮酮。
這種縮酮被放到75ml的乙醇中。800mg的Pearlman催化劑被添加到這種溶液中。將這種混合物連接到一個(gè)有53psi的氫的氫化器上，在完成了脫芐基作用以后，反應(yīng)混合物經(jīng)過微孔纖維紙過濾。將母液在真空中加以濃縮從而產(chǎn)生3.9g(96%)的澄清的油。
將這種經(jīng)脫芐基作用的產(chǎn)物和3.4g的5.5-二甲基-1.3-環(huán)己二酮放入150ml的甲基中，并用Dean-stark分水器回流。在降壓條件下除去溶劑，從而變成了一種橙色油，這種油是在真空中結(jié)晶的，這種粗結(jié)晶材料在己烷中攪拌48小時(shí)，然后加以過濾，從而產(chǎn)生5.6g的產(chǎn)物。用采用醋酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫的氧化鋁柱對這種產(chǎn)物加以提純從而得到4g(60%)的純凈的烯胺酮。
將這種烯胺酮放入12ml的甲基碘中并使其回流一整夜。在反應(yīng)的容器中形成了一種沉淀物。將混合物冷卻到室溫，再加入150ml的醋酸乙酯并加以攪拌2小時(shí)。將粗產(chǎn)物加以過濾，用醋酸乙酯加以洗滌并從乙腈/醋酸乙酯中重結(jié)晶從而形成4.54g(77.2%)的純凈的具有下列結(jié)構(gòu)的化合物(熔點(diǎn)163-165℃)
C.H.N計(jì)算值測定值%C48.4648.36%H6.696.48%N3.333.23例二十一.烯胺-季銨鹽將15g環(huán)丙基甲基氯化物，20.28gN-乙基芐基胺，40g碳酸鉀和12g碘化鉀放入300ml的乙腈中并將其回流三天。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，進(jìn)行過濾以除去無機(jī)鹽。蒸發(fā)母液，將殘余物放到500ml的氯仿中。用150ml的水將混合物洗滌兩次，再用鹽水洗滌一次，用無水硫酸鈉干燥，經(jīng)過濾并揮發(fā)從而形成40g粗的產(chǎn)物。將這種產(chǎn)物在250℃/0.1mmHg的條件下蒸餾從而產(chǎn)生28.2g(100%)的純凈化合物。這種叔胺通過將其溶解到乙醇中并添加2.5gPearlman催化劑(在碳上的鈀氫氧化物)并將燒瓶連接到具有51psi的氫的氫化器上來實(shí)行脫芐基作用。脫芐基作用進(jìn)行得很慢，所以將溶液過濾，2g的10%的在碳上的鈀被添加進(jìn)去，繼續(xù)氫化。當(dāng)薄層色譜法揭示了沒有起始材料時(shí)，過濾溶液，蒸發(fā)濾液從而提供一種清潔的、無色的液體，這種液體經(jīng)蒸餾后產(chǎn)生12g(81.2)具有下列結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物
將該仲胺(9.7g)和5.5-二甲基-1.3-環(huán)己二酮(13.79)溶解到苯中并用Dean-stark分水器加以回流。將混合物進(jìn)行真空濃縮，并用氧化鋁柱純化，采用70%己烷/30%乙酸乙酯作為洗脫劑，從而獲得10g(46.1%)的烯胺酮。將烯胺酮放到10ml的甲基磺中并回流過夜，產(chǎn)生一種沉淀，將反應(yīng)物冷卻到室溫，加入醋酸乙酸，并將反應(yīng)物攪拌二小時(shí)。濾出沉淀物并從乙醇/乙醚中重結(jié)晶從而獲得一種具有下列結(jié)構(gòu)的8g(48.8%)純凈的產(chǎn)物(熔點(diǎn)139-140℃)
C.H.N計(jì)算值測定值%C49.5949.70%H7.217.32%N3.863.65例二十二.烯胺季銨化合物將13.5gN-二基芐基胺，19.9g2-(2-溴乙基)-1.3二氧戊環(huán)，8.3g碘化鉀和41.4g碳酸鉀在250ml的乙腈中回流2天半。將反應(yīng)混合物過濾，使濾液真空濃縮以得到一種橙色液體和無機(jī)鹽，將它放在40毫升二氧甲烷中，經(jīng)濾紙過濾，濾液裝入硅膠柱先用90%己烷/10%乙酸乙酯洗脫再調(diào)節(jié)至70%己烷/30%乙酸乙酯洗脫。將所要的流份收集起來并使它在真空中蒸發(fā)從而產(chǎn)生一種澄清的黃色液體(19.98g，84.9%)，它具有下列結(jié)構(gòu)
C.H.N計(jì)算值測定值%C71.4571.21%H8.999.29%N5.955.76將15.1g的叔胺放到50ml的甲醇中，將1.3g的10%的在活性碳上的鈀加到乙醇中。使燒瓶與在50psi氫條件下的氫化器連接。在完成了脫芐基作用后，使反應(yīng)混合物通過微孔纖維過濾紙過濾使溶劑蒸發(fā)以產(chǎn)生一種澄清的液體。NMR分析證實(shí)了這種產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)。將粗品放到苯中，并添加9g5.5-二甲基-1.3-環(huán)己二酮，再采用Dean-stark分水器對這種混合物進(jìn)行回流。將5.8g(33.9%)的烯胺酮添加到10ml的甲基碘中并使其回流一整夜。反應(yīng)混合物被冷卻，加入醋酸乙酯，從混合物中沉淀出一種油狀物，將上層溶劑傾出，粗油被放到甲醇中去，通過添加醋酸乙酯和乙醚將粗產(chǎn)品重結(jié)晶從而得到5.053g(56.9%)的具有下列結(jié)構(gòu)的所希望得到的產(chǎn)品
C.H.N計(jì)算值測定值%C46.9546.95%H6.897.11%N3.423.25例二十三.
將5g氫化鈉(50%懸浮在油中)放入一個(gè)三頸燒瓶，再將100ml的無水二甲基甲酰胺倒入。另在一個(gè)200ml的圓底燒并中，將20g1-芐基-3-羥基-4，4-二甲氧基哌啶溶解于100ml的無水二甲基甲酰胺。將它們通過金屬管轉(zhuǎn)移到氫化物的懸浮液中，然后將反應(yīng)物在90℃加熱25小時(shí)，加熱后，采用冰浴將燒瓶冷卻，用注射器加入5.2g的甲基碘，然后攪拌二天。在降壓的條件下蒸去溶劑，殘余物分布在水和醋酸乙酯之間。有機(jī)層通過無水硫酸鈉進(jìn)行干蒸發(fā)，從而形成一種黃色的油。將這種油用氧化鋁柱純化并用90%己烷/10%乙酸乙酯洗脫，從而產(chǎn)生16.94g(80.2%)的正如TLC分析所顯示的那種(單一班點(diǎn))純凈化合物。將這種產(chǎn)品進(jìn)一步溶解到40ml的甲醇中，并加入1.5g的Pearlman催化劑(在碳上的鈀氫氧化物)使起始材料在51psi的氫的條件下進(jìn)行脫芐基反應(yīng)18小時(shí)。將溶液進(jìn)行過濾，溶劑被蒸發(fā)得11g(100%)的澄清的液體，它的結(jié)構(gòu)已通過60MHzNMR得到證實(shí)。將該仲胺和8.8g的5.5-二甲基-1.3-環(huán)己二酮放到苯中和用Dean-stark分水器進(jìn)行回流，從而除去所生成的水。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)成一種橙色油，這種油在氧化鋁柱純化，并用乙酸乙酯洗脫。將所要的流分收集起來，使其蒸發(fā)成一種澄清的金色油，這種油放置后凝固，采用醋酸乙酯/己烷使其重結(jié)晶以形成9.4g(50.3%)的烯胺酮，再將其放到10ml的甲基碘中并回流12小時(shí)。形成一種沉淀物，反應(yīng)物被冷卻到室溫。將150ml的醋酸乙酯加入到這種反應(yīng)混合物中，并攪拌2小時(shí)，粗沉淀物通過真空過濾加以收集，用醋酸乙酯洗凈并用乙醇/醋酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，從而得到具有下列結(jié)構(gòu)的8.4g(60.50%)的純凈產(chǎn)品(熔點(diǎn)137-138℃)
CHNOIC.H.N計(jì)算值測定值%C46.4746.25%H6.886.80%N3.192.91正如將為本技術(shù)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員所容易理解的那樣，根據(jù)本發(fā)明，類似的烯胺季銨鹽中間化合物可以用類似上面描述的操作步驟的方法來合成。正如將為本技術(shù)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員所容易理解的那樣。下面的表1提供了一個(gè)此類化合物的目錄，這些化合物被用作為制取本發(fā)明的最終產(chǎn)品的中間體。

例二十四一種具有例三中所示的結(jié)構(gòu)式的本發(fā)明的化合物，其中X是一碘化物陰離子，將這種化合物與蒸餾水合用從而形成一種注射液。具有表Ⅰ中所示的化合物的劑量的幾種注射液已被制備。
對Mongrel狗注射50mg/kg的戊巴比妥直至這麻醉發(fā)作可通過觀察眼睛反射試驗(yàn)來加以確定。將上面制備的注射液通過靜脈注射到已被麻醉的mongrel狗，從而可取得肌肉放松弛劑的效果的測量結(jié)果，包括最大的抽搐的抑制，持續(xù)時(shí)間和回復(fù)時(shí)間等在通常的臨床實(shí)踐中可達(dá)到的最大值。上面各項(xiàng)指標(biāo)都將與一個(gè)接受蒸餾水注射液的、對照的動物進(jìn)行比較。這種方法已在Ali.H.A.和Savarese，J.J的《Anesthesiology》《麻醉學(xué)》，45216-242(1976)和Savarese，J.J.等人的“高劑量的阿曲庫鈹(Atracariun)的臨床藥理學(xué)”(在《Anesthanalg》一書中，655137(1986))中得到闡述。
正如在表Ⅱ中的結(jié)果所顯示的那樣，本發(fā)明的化合物顯示出強(qiáng)有力的肌肉松弛作用，而且一般是迅速發(fā)作和快速回復(fù)。
表Ⅱ本發(fā)明的化合物在狗中的試驗(yàn)結(jié)果劑量最大抽搐最大抽搐發(fā)作時(shí)間持續(xù)時(shí)間回復(fù)時(shí)間(mg/kg)抑制抑制(%)(秒)(秒)(分)(分)0.2005822513514.914.90.2518721011315.511.5f0.3169618010020.216.0f0.501991658039.529.7f0.6311001959728.918.40.7949828516233.317.81.2591001202639.717.21.9951001205850.226.93.16310016543108.965.9E0.3409020511222.816.9f＝雌E＝等效劑量＝計(jì)算出來的(采用回歸分析法)，以便可抑制90%的抽搐的劑量最大抽搐抑制(%)＝用采用力轉(zhuǎn)換器測量，和對照相比的抽搐抑制的降低的最大百分比(例如100%＝無抽搐)最大抽搐抑制(秒)＝抽搐抑制達(dá)到最大抽搐的時(shí)間(秒)Onset＝計(jì)算所得的，達(dá)到85%的最大抽搐抑制所需的時(shí)間(秒)。
Train-of-fourratio(即T4)-經(jīng)四次電脈沖(Hz)后，經(jīng)四次抽搐的相應(yīng)振幅與第一次抽搐的相應(yīng)振幅之比，這些振幅是相應(yīng)振幅的使比率返回到對照的75%的回復(fù)是臨床指標(biāo)。
回復(fù)時(shí)間＝由計(jì)算所得的，抽搐降低100%到使Train-of-fourratio回復(fù)到可控制的75%的時(shí)間(分)。
持續(xù)時(shí)間(分)＝對犬給藥后和由T4回復(fù)75%之間的時(shí)間(分)例二十五在例三中的、本發(fā)明的同樣化合物被用來制備表Ⅳ中所示的劑量的注射液。這種注射液被給藥至以例24中的試驗(yàn)動物相同的方法將其麻醉的新西蘭白兔中，肌肉松弛活力也以例24中相同的方式測定。
正如表Ⅳ中所示的，本發(fā)明的組成物呈玻出肌肉松弛效力和短暫的持續(xù)時(shí)間，迅速的發(fā)作和回復(fù)時(shí)間。
表Ⅲ本發(fā)明的化合物在兔子中的試驗(yàn)結(jié)果劑量最大抽搐最大抽搐發(fā)作時(shí)間持續(xù)時(shí)間回復(fù)時(shí)間(mg/kg)抑制抑制(%)(秒)(秒)(分)(分)0.1264075533.93.90.1585075394.14.10.158801358310.517.50.25195120519.87.10.25185120649.79.40.28298165589.45.80.316932409510.85.60.316951805810.29.50.398991054910.46.50.501961054310.27.60.63198903610.75.20.7941002404115.89.91.25999903820.68.91.995992704418.46.63.981100451534.712.17.9431002702368.923.5E0.24090125566.66.0例二十六通過對例12中的化合物在免子和狗中的試驗(yàn)評價(jià)，并將其與不同的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，呈現(xiàn)出短暫的持續(xù)時(shí)間和迅速的發(fā)作及再生時(shí)間，心血管變化是在可接受的范圍內(nèi)。所得的結(jié)果被列入下面的表Ⅳ和Ⅴ中。
表Ⅳ兔爪抽搐等效劑量數(shù)據(jù)化合物劑量發(fā)作回復(fù)持續(xù)HRBP(MG/時(shí)間時(shí)間時(shí)間KG)(秒)(分)(分)%%阿曲庫銨0.046126.912.214.3-1.0-3.4BW9380.010282.4101.7167.0-3.8-5.2BW10900.50448.57.38.7-0.41.2conotox.G10.008367.252.573.4-0.13.3conotox.M10.010407.151.371.90.52.8十烴溴銨0.165104.041.7＊41.7＊-2.8-2.6descuronium0.053129.413.121.5-4.1-7.6d-簡箭毒堿0.22985.034.837.3-0.34.8Ex.12Compound0.20947.75.87.11.07.3二甲基簡箭毒堿0.02572.434.937.80.2-1.6拌庫銨0.022147.517.432.50.02.7丁二酰膽占人0.44739.418.6＊18.6＊0.2-4.1RGH-42010.07035.46.17.70.32.6維庫銨0.01997.39.616.801.91.1因?yàn)榛衔锸侨O化劑，上述數(shù)據(jù)是基于抽搐的回復(fù)而不是T4。
表Ⅴ.狗爪陣痛等效劑量數(shù)量化合物劑量發(fā)作再生持續(xù)HRBP(MG/時(shí)間時(shí)間時(shí)間KG)(秒)(分)(分)%%阿曲庫銨0.086159.420.427.93.30.3BW10900.39195.570.375.00.7-3.1d簡箭毒堿＊0.254 150.8 55.3 60.0 8.7 -25.8Ex.12Compound0.227128.611.915.64.97.9拌庫銨0.013169.035.645.70.2-1.8丁二酰膽占人0.04398.95.4＊8.8＊34.925.7RGH-42010.077123.622.028.311.31.4維庫銨0.019171.021.826.63.52.3因?yàn)榛衔锸侨O化劑，上述數(shù)據(jù)是基于抽搐的回復(fù)而不是T4。
根據(jù)本發(fā)明的一些化合物已對其神經(jīng)肌肉的阻斷特性進(jìn)行了試驗(yàn)，特別是這些化合物的酸性成鹽已被溶解于用于注射器的無菌水中。在下面表Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ中列出的化合物都已經(jīng)過如上面所解釋的那樣的兔爪抽搐方法的試驗(yàn)，根據(jù)所指出的劑量，可以發(fā)現(xiàn)這些化合物具有列于表Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ的右面行中的發(fā)作和持續(xù)特性，但是那些被列出進(jìn)行老鼠試驗(yàn)的化合物卻是例外，因這些化合物被發(fā)現(xiàn)諦∈第匝櫓它們的肌肉松弛作用大于2mg/kg的劑量。
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應(yīng)當(dāng)理解的是，此處描述的實(shí)施例僅僅是作為一種示范，作了一個(gè)對本技術(shù)領(lǐng)域中的熟練技術(shù)人員來說可以在不離開本發(fā)明的精神和范圍的情況下作出的各種變動和改進(jìn)。正如下面所定義的權(quán)利要求那樣，所有的這些改進(jìn)的變動都盡量被包括到本發(fā)明的范圍之中。
權(quán)利要求
1.一種具有下列分子式的烯胺季銨鹽化合物
其中m=1，2或3，n=1，2或3，但須m1n=3，4或5為條件，R1和R2分別是低烷基或氫，R3和R4分別選自于由低烷基，低環(huán)烷基低烷基，低鏈烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷基氧基低烷基，鹵代低烷基，低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基構(gòu)成的基團(tuán)，或者其中NR3R4合在一起組成一種雜環(huán)，即選自于包括下列雜環(huán)的基團(tuán)
其中p是1，2或3，q是1或2，R5，R6和R7分別是氫，羥基低烷基，低烷氧基苯基，苯基低烷基，其中苯基非取代的，或頂多用二個(gè)低烷氧基基團(tuán)取代，R5及R6可結(jié)合成一種低烷基橋，或R5和R6合在一起是一個(gè)低縮酮或低乙縮醛部分；R8是一個(gè)低烷基或二苯亞甲基，其中苯基可以是不被取代的或者被一個(gè)鹵素取代；R9和R10分別是選自可低烷基和氫；R11和R12可在相同或不同的碳上和分別是氫，低烷基或低烷氧基；其中X-是一種在藥學(xué)上可以被接受的陰離子。
2.一種下列分子式的烯胺季銨鹽化合物
其中m＝1，2或3，n＝1，2或3，但須m1n＝3，4或5為條件;R1和R2分別是低烷基或氫，R3和R4分別是選自于由低烷基，環(huán)低烷基，低鏈烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷氧基低烷基，鹵代低烷基，低烷酰氧基，低烷酰氧基低烷基構(gòu)成的基團(tuán)，其中X-是一種在藥學(xué)上可以接受的陰離子。
3.一種下列分子式的烯胺季銨鹽化合物
其中R1和R2分別是低烷基或氫，R3和R4分別選自由低烷基，低環(huán)烷基低烷基，低鏈烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷氧基低烷基，鹵代低烷基，低烷酰氧基，低烷酰氧基低烷基所構(gòu)成的基團(tuán)，其中X-是一種在藥學(xué)上可以被接受的陰離子。
4.據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，其中R3是低環(huán)烷基低烷基，R4是低烷基，氟化的低烷基或低烷氧基低烷基。
5.據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，包括
6.據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，包括
7.據(jù)權(quán)利要求1中所述的烯胺季胺鹽化合物，其中X-是選自于鹵代物，硫酸鹽，甲烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，硝基苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽和萘磺酸鹽。
8.一種肌肉松弛劑組成物，它包括一種起肌肉松弛作用的有效量的具有下列分子式的烯胺季銨鹽化合物
其中m＝1，2或3，n＝1，2或3，但須m1n＝3，4或5為條件;R1和R2分別是低烷基或氫，R3和R4分別選自由低烷基，低環(huán)烷基低烷基，低鏈烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷氧基低烷基，鹵代低烷基，低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基，其中NR3R4合在一起組成一種雜環(huán)，即選自于包括下列雜環(huán)的基團(tuán)
其中p是1，2或3，q是1或2，R5，R6和R7分別是氫，羥基低烷基，低烷氧基苯基，苯基低烷基，其中苯基是未取代的，或頂多用二個(gè)低烷氧基基團(tuán)取代，R5及R6在一起形成一種低烷基橋，或R5和R6合在一起形成一低縮酮或低乙縮醛部分;R8是低烷基或二苯亞甲基，其中苯基可以是末取代的或者被一個(gè)鹵素取代;R9和R10分別是選自低烷基和氫;R11和R12可在相同或不同的碳上和分別是氫，低烷基或低烷氧基;其中X-是一種在藥學(xué)上可以被接受的陰離子;及一種在藥學(xué)上可以接受的載體。
9.一種肌肉松弛劑組成物，包含一種起肌肉松弛作用的，有效量的，具有下列分子式的烯胺季胺鹽化合物
其中m＝1，2或3，n＝1，2或3，但須m1n＝3，4或5為條件;R1和R2分別是低烷基或氫，R3和R4分別是選自于由低烷基，低環(huán)烷基低烷基，低鏈烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷氧基低烷基，鹵代低烷基，低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基;其中X-是代表一種在藥學(xué)上可以被接受的陰離子;和一種在藥學(xué)上可以接受的載體。
10.一種肌肉松弛劑組成物，包括一種起肌肉松弛作用的，有效量的，具有下列分子式的烯胺季胺鹽化合物
其中R1和R2分別是低烷基或氫，R3和R4分別選自于由低烷基，低環(huán)烷基低烷基，低鏈烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷氧基低烷基，鹵代低烷基，低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基;和其中X-是一種在藥學(xué)上可以被接受的低烷酰氧基陰離子;和一種在藥學(xué)上可以被接受的載體。
11.據(jù)權(quán)利要求8所述的組成物，其中R3是低環(huán)烷基低烷基，R4是低烷基，氟化的低烷基或低烷氧基低烷基。
12.據(jù)權(quán)利要求8所述的組成物，包括一種起肌肉松弛作用的，有效量的
13.據(jù)權(quán)利要求8所述的組成物，包括一種起肌肉松弛作用的，有效量的
14.據(jù)權(quán)利要求8所述的組成物，其中載體是蒸餾水或食鹽水溶液。
15.據(jù)權(quán)利要求8所述的組成物，其中X-選自于鹵代物，硫酸鹽，甲烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，硝基苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽和萘磺酸鹽。
16.據(jù)權(quán)利要求8所述的組成物，其中，起肌肉松弛作用的上述化合物的有效量在大約0.1mg/kg至7.0mg/kg之間這樣一個(gè)范圍內(nèi)。
17.據(jù)權(quán)利要求8所述的組成物，其中，起肌肉松弛作用的上述化合物的有效量在大約0.15mg/kg至2.5mg/kg之間這樣一個(gè)范圍內(nèi)。
18.在熱血動物中獲得肌肉松弛作用的方法包括采用靜脈注射向熱血動物給予一種包含有下列分子式的烯胺季胺鹽化合物的，有肌肉松弛作用的和有有效量的藥用組成物
其中m＝1，2或3，n＝1，2或3，但須m+n＝3，4或5為條件;R1和R2分別是低烷基或氫，R3和R4分別是選自于由低烷基，低環(huán)烷基低烷基，低鏈烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷氧基低烷基，鹵代低烷基，低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基構(gòu)成的基團(tuán)或其中NR3R4一起形成一種雜環(huán)，即選自于包括有下列雜環(huán)的基團(tuán)
其中p是1，2或3，q是1或2，R5，R6和R7分別是氫，羥基低烷基，低烷氧基苯基，苯基低烷基，其中苯基是未取代的。或頂多用二個(gè)低烷氧基基團(tuán)取代，或者，R5及R6連接在一起形成一種低烷基橋，或R5和R6合在一起形成一個(gè)低縮酮或低乙縮醛部分;R8是一個(gè)低烷基或二苯亞甲基，其中苯基可以是不被取代的或者被一個(gè)鹵素取代的;R7和R10分別是選自于低烷基和氫;R11和R12是在相同或不同的碳上，它們分別是氫，低烷基或低烷氧基;其中X-是一種在藥學(xué)上可被接受的陰離子;和一種在藥學(xué)上可被接受的載體。
19.一種在溫血動物中達(dá)到肌肉松弛效應(yīng)的方法，包括通過靜脈注射向溫血動物提供一種包含有下列分子式的烯胺季銨鹽化合物的，具有肌肉松弛作用有效量的藥用組成物
其中m＝1，2或3，n＝1，2或3，但須m+n＝3，4或5為條件;R1和R2分別是低烷基或氫，R3和R4分別是選自于由低烷基，低環(huán)烷基低烷基，低鏈烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷氧基低烷基，鹵代低烷基，低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基構(gòu)成的基團(tuán)和其中X-是一種藥學(xué)上可接受的陰離子;和一種藥學(xué)上可接受的載體。
20.一種在溫血動物中達(dá)到肌肉松弛效應(yīng)的方法，包括通過靜脈注射向溫血動物提供一種包含有下列分子式的烯胺季銨鹽化合物的，有肌肉松弛作用的，有效量的藥用組成物
其中R1和R2分別是低烷基或氫，R3和R4分別是選自于由低烷基，低環(huán)烷基低烷基，低鏈烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷氧基低烷基，鹵代低烷基，低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基構(gòu)成的基團(tuán);和其中X-是一種藥學(xué)上可接受的陰離子;和一種藥學(xué)上可接受的載體。
21.據(jù)權(quán)利要求18的方法，包括提供一種上述分子式的化合物，其中R3是低環(huán)烷基低烷基，R4是低烷基，氟化的低烷基或低烷氧基低烷基。
22.據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中上述化合物是
23.據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中上述化合物是
24.據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中上述載體是蒸餾水或食鹽水溶液。
25.據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中X-選自于鹵代物，硫酸鹽，甲烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，硝基苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽和萘磺酸鹽。
26.據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中有肌肉松弛作用烯胺季銨化合物的有效量是從大約0.1mg/kg到大約7.0mg/kg的范圍。
27.據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中烯胺季銨化合物的肌肉松弛作用的有效量是從大約0.15mg/kg至大約2.5mg/kg的范圍。
28.一種生產(chǎn)下列分子式的烯胺季銨鹽化合物的方法
其中m是1，2或3，n＝1，2或3，但須m1n＝3，4或5為條件;R1和R2分別是低烷基或氫，R3和R4分別是選自由低烷基，低環(huán)烷基，低環(huán)烷基低烷基，低鏈烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷氧基低烷基，鹵代低烷基，低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基構(gòu)成的基團(tuán)或其中NR3R4合在一起組成一個(gè)雜環(huán)，即選自于含有下列雜環(huán)的基團(tuán)
其中R5和R6和R7分別是氫，羥基低烷基，低烷氧基苯基，苯基低烷基，其中苯基是未取代的，或頂多用二個(gè)低烷氧基基團(tuán)或R5及R6連結(jié)成一低烷基橋或R5和R6合在一起形成低縮酮或低乙縮醛部分;R8是低烷基或二苯亞甲基，其中苯基可以是未取代的，或者被一個(gè)鹵素取代，R9和R10分別是選自低烷基和氫;R11和R12可在相同或不同的碳上和分別是氫，低烷基或低烷氧基;和其中X-是一種藥學(xué)上可接受的陰離子;包括(a)對下列分子式的化合物
使其與下列分子式的化合物進(jìn)行反應(yīng)
其中R是一個(gè)可離去的基團(tuán)，R1，R2，R3和R的定義如上，X-是一個(gè)藥用上可接受的陰離子，反應(yīng)是在有機(jī)溶液中進(jìn)行的。
29.據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中上述可離去的基團(tuán)是一個(gè)低烷基，甲或酰基和triflate基團(tuán)。
30.據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中烷基基團(tuán)是甲基。
31.據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中可離去基團(tuán)R在堿的情況下可被除去從而形成烷氧離子。
32.據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中有機(jī)溶劑是甲醇。
33.據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中反應(yīng)是在環(huán)境溫度的條件下進(jìn)行的。
34.一種在作為制取肌肉松弛劑的中間體，它具有下列分子式的烯胺季銨鹽化合物
其中R是一個(gè)可離去的單元，R1和R2分別是低烷基或氫，R3和R4分別選自于由低烷基，低環(huán)烷基低烷基，低鏈烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷氧基低烷基，鹵代低烷基，低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基或其中NR3R4合在一起含有一種雜環(huán)，即選自于包括下列雜環(huán)的基團(tuán)
其中p是2或3，q是1或2，R5，R6和R7分別是氫，羥基低烷基，低烷氧基苯基，苯基低烷基，其中苯基是未取代的?；蝽敹嘤枚€(gè)低烷氧基基團(tuán)取代或R5及R6結(jié)合在一起形成一低烷基橋或R5和R6合在一起是一個(gè)低縮酮或低乙縮醛部分;R8是一個(gè)低烷基或二苯亞甲基，其中苯基可以是不被取代的或者被一個(gè)鹵素取代的;R9和R10分別是選自于低烷基和氫，R11和R12可在相同和不同的碳上和分別是氫，低烷基或低烷氧基;其中X-是一種在藥學(xué)上可接受的陰離子。
35.一種具有下列分子式的烯胺季銨鹽化合物
其中R是一種可離去的基團(tuán)，R1和R2分別是低烷基或氫，R3和R4分別選自于由低烷基，低環(huán)烷基低烷基，低鏈烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷氧基低烷基，鹵代低烷基，低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基構(gòu)成的基團(tuán)和其中X-是一種藥學(xué)上可接受的陰離子。
36.一種具有下列分子式的烯胺季銨鹽化合物
其中，R是一種可離去的基團(tuán)，R1和R2分別是低烷基或氫，R3和R4分別是選自于由低烷基，低環(huán)烷基，低鏈烯基，低烷氧基低烷基或鹵代低烷基，和其中X-是一種藥學(xué)上可接受的陰離子。
37.據(jù)權(quán)利要求34的一種中間化合物，其中R是低環(huán)烷基低烷基，R是低烷基，氟化的低烷基或低烷氧基低烷基。
38.據(jù)權(quán)利要求34的一種中間體，具有下列結(jié)構(gòu)
39.據(jù)權(quán)利要求34的一種中間體，具有下列結(jié)構(gòu)
40.據(jù)權(quán)利要求22的一種烯胺四元化合物，其中X-選自鹵化物，硫酸鹽，甲烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，硝基苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽和萘球磺酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種新穎的烯胺季銨化合物及其制備方法，其分子式為(I)
文檔編號C07D333/22GK1039591SQ8810829
公開日1990年2月14日 申請日期1988年11月30日 優(yōu)先權(quán)日1988年7月19日
發(fā)明者康蒂·加拉, 羅斯·卡拉·泰魯 申請人:Boc公司