專利名稱：作為神經(jīng)激肽拮抗劑的環(huán)狀酰胺類衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的環(huán)狀酰胺類衍生物，更具體地說，本發(fā)明涉及拮抗稱為神經(jīng)激肽(尤其是在神經(jīng)激肽2(NK2)受體上)的一種內(nèi)源性神經(jīng)肽速激肽藥理作用的新的N-取代的苯并稠合的內(nèi)酰胺。一旦需要所述的拮抗作用時，就可以應用本發(fā)明新的環(huán)狀酰胺類衍生物。因此，在治療與NK2受體有關的疾病中，例如在治療哮喘和有關的疾病中，所述化合物是有價值的。本發(fā)明還提供了用于治療所述疾病的含有新的環(huán)狀酰胺類衍生物的藥用組合物，它們的應用方法以及制備該新的環(huán)狀酰胺類衍生物及其中間體的方法。
哺乳動物神經(jīng)激肽含有一類在周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在的肽神經(jīng)遞質(zhì)。三種主要的神經(jīng)激肽是P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)。還有至少NKA的N-末端延伸的形式。對于所述三種主要的神經(jīng)激肽，已知至少有三種受體類型。根據(jù)它們親和神經(jīng)激肽激動劑SP、NKA和NKB各自的相對選擇性，將受體分別歸類成神經(jīng)激肽1(NK1)、神經(jīng)激肽2(NK2)和神經(jīng)激肽3(NK3)受體。在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，SP和NKA集中在C-傳入感覺神經(jīng)元，該神經(jīng)元的特征在于，有稱為C類纖維的無髓鞘的神經(jīng)末梢，并通過這些神經(jīng)元的選擇性除極或C類纖維的選擇性刺激作用而釋放。C類纖維位于氣道上皮，并且已知速激肽可引起明顯類似于哮喘中觀察到的許多癥狀的作用。在哺乳動物氣道中釋放或引入速激肽的結果包括支氣管縮小、微脈管滲透性增加、血管舒張和肥大細胞的活化。因此，速激肽與哮喘中觀察到的病理生理學和氣道過度反應性有關；阻滯釋放速激肽的作用可以用于治療哮喘和有關的疾病。肽的NK2拮抗劑已有報道。例如，稱為L-659，877的環(huán)狀六肽已報道作為選擇性的NK2拮抗劑。非肽的NK2拮抗劑也有報道，例如在歐洲專利申請公布號(EPA)428434、474561、512901、512902和515240以及559538中均有報道。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列非肽NK2拮抗劑，這是我們發(fā)明的基礎。
本發(fā)明提供了下述式I化合物(結構式在實施例后列出，其他結構式也列在后面，并以羅馬數(shù)字表示)，其中Q1為連在Z上的基團，它選自式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ij和Ik基團，其中對于式Ia基團(其中Z代表氮)，Raa為芳基或雜環(huán)；Rab為氫；Rac為氫或羥基，或Rac與Rad以及存在的碳-碳鍵一起形成雙鍵；或Rac與Rad一起形成二價基-(CH2)j-，這里j為整數(shù)1-5，或Rab與Rac一起形成二價基-(CH2)k-，這里k為整數(shù)2-6，或Rab與Rac一起為氧代或式＝N-O-(CH2)q-NRaeRaf二烷氨基烷氧基亞氨基，這里q為整數(shù)2或3，并且Rae和Raf獨立地為氫或(1-4C)烷基，或者NRaeRaf為吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基或嗎啉代；Za為氮或基團CRad，這里Rad為氫，或者Rad與Rac以及存在的碳-碳鍵一起形成雙鍵；對于式Ib基團(其中Z代表氮)，Zb為取代的亞氨基RbaN或RbaCH2N，這里Rba為(3-7C)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)；或Zb為二取代的亞甲基Rbb(CH2)p-C-Rbc，這里Rbb為芳基或雜環(huán)，p為整數(shù)零或1；Rbc為氫、羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)鏈烷酰氧基、COORbd(這里Rbd為氫或(1-3C)烷基)、氰基、NRbeRbf或SRbg，其中Rbe和Rbf獨立地為氫、(1-4C)烷基、(1-4C)羥基烷基或(1-4C)鏈烷酰基，或基團NRbeRbf為吡咯烷子基、哌啶子基或嗎啉代；Rbg為氫或(1-4C)烷基；或Rbc與其連接的碳原子一起以及與哌啶環(huán)中相鄰的碳原子一起形成雙鍵；或Zb為形成一螺環(huán)的二取代的亞甲基RbhCRbi，這里Rbh為由二價的鄰位取代基Xb連接至Rbi的苯基，其中該苯基Rbh還可以另外帶有選自鹵素、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、羥基、(1-3C)烷硫基、(1-3C)烷基亞磺酰基和(1-3C)烷基磺酰基的取代基；二價基Xb為亞甲基、羰基或磺?；?；Rbi為氧或式-NRbj的亞氨基，這里Rbj為氫或(1-3C)烷基；對于式Ic基團(其中Z代表氮)，Rca為芳基或雜環(huán)；Zc為氧、硫、亞磺酰基、磺酰基或式-NRcb的亞氨基，這里Rcb為(1-3C)烷基或RccRcdN-(CH2)q-，其中q為整數(shù)2或3，并且其中Rcc和Rcd獨立地為氫或(1-3C)烷基或基團RccRcdN為吡咯烷子基、哌啶子基或嗎啉代；對于式Id基團(其中Z代表次甲基)，Rda為氫、(1-6C)烷基、芳基、雜環(huán)、α-羥基芐基、苯乙烯基或Rdb-(1-3C)烷基，這里Rdb為芳基、吡啶基、吡啶基硫或1-甲基-2-咪唑基硫，其中Rda的芳香族基團或部分可以帶有1個或多個鹵素、羥基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代基；Xd為氧或-CHRdc；Rdc為氫、羥基、(1-3C)烷氧基、(1-4C)鏈烷酰氧基、NRddRde或(1-4C)鏈烷酰氨基；Rdd和Rde獨立地為氫或(1-4C)烷基或基團NRddRde為吡咯烷子基、哌啶子基或嗎啉代；p為整數(shù)零或1；Zd為單鍵(除了當Rda為氫或p為1時)，亞甲基或羰基；對于式Ie基團(其中Z代表氮)，Je為氧、硫或NRea，其中Rea為氫或(1-3C)烷基；Reb為氫、可以帶有羥基取代基和/或1-3個氟取代基的(1-6C)烷基、(3-6C)鏈烯基(其中乙烯基碳不與氮相連)、2-羥乙基、(3-7C)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)；Rec為氫、可以帶有羥基取代基和/或1-3個氟取代基的(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、(1-5C)烷氧基(只有當Je為氧時)、(3-6C)環(huán)烷氧基(只有當Je為氧時)或含有零～7個碳原子的式NRedRee的氨基，其中Red和Ree各自獨立地為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或基團NRedRee為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基的4位可以帶有(1-3C)烷基取代基)；對于式If基團(其中Z代表氮)，Jf為氧、硫或NRfe，其中Rfa為氫或(1-3C)烷基；Lf為二價烴基，其中1位與帶有基團Jf的碳相連，二價基團Lf選自三亞甲基、順-1，3-亞丙烯基、四亞甲基、順-1，4-亞丁烯基、順-1，4-亞丁-3-烯基、順，順-1，4-亞丁二烯基、五亞甲基和順-1，5-亞戊烯基，這里二價的基團Lf本身可以帶有1個或2個甲基取代基；對于式Ig基團(其中Z代表氮)，Zg為(1-8C)烷基或(3-8C)環(huán)烷基，它們可以帶有1個或多個選自以下的取代基鹵素、(3-6C)環(huán)烷基、氰基、硝基、羥基、(1-4C)烷氧基、(1-5C)鏈烷酰氧基、芳?；㈦s芳?；?、氧代、亞氨基(其可以帶有1個(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、(1-5C)鏈烷?；蚍减；〈?、羥基亞氨基(在該羥基亞氨基的氧上可以帶有1個(1-4C)烷基或苯基取代基)、式NRgaRgb的氨基、式NRgcRgd的氨基、式C(＝NRgg)NRgeRgf的脒基以及式CON(ORgh)Rgi的氨基甲?；?，但是排除其中羥基與氧代取代基一起形成羧基的任何基團，其中式NRgaRgb的氨基含有零～7個碳原子，并且Rga和Rgb各自獨立地為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或者基團NRgaRgb為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(在該哌嗪基4位可以帶有1個(1-3C)烷基取代基)；并且其中Rgc為氫或(1-3C)烷基，Rgd為(1-5C)鏈烷?；?、芳?；螂s芳?；?；或Rgd為式C(＝Jg)NRgeRgf的基團，其中Jg為氧、硫、NRgg或CHRgj；并且其中氨基NRgeRgf含有零～7個碳原子，Rge和Rgf各自獨立地為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或基團NRgeRgf為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(在該哌嗪基4位可以帶有(1-3C)烷基取代基)，或Rge為氫或(1-4C)烷基，并且Rgf與Rgg一起形成1，2-亞乙基或三亞甲基；Rgg為氫、(1-4C)烷基，或與Rgf一起形成1，2-亞乙基或三亞甲基；Rgj為氰基；硝基或SO2Rgk，Rgk為(1-4C)烷基或苯基；Rgh和Rgi獨立地為(1-3C)烷基；并且其中環(huán)狀基團(它是在Zg上的取代基，或通過在Zg上的取代作用形成)的碳上可以帶有1個或多個(1-3C)烷基作為另外的取代基；其中任何芳基或雜芳基(它們是基團Zg的一部分)可以帶有1個或多個鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氰基、三氟甲基或硝基取代基；對于式Ih基團(其中Z代表氮)，Gh代表單鍵、雙鍵或二價烴基；如果Gh代表雙鍵，那么Jh代表通過單鍵連接在環(huán)上的基團，否則Jh代表通過雙鍵連接的基團；Mh代表雜原子、取代的雜原子或單鍵；Lh代表其中1位與Mh連接的烴基；這里Gh、Jh、Mh和Lh選自(a)Gh為單鍵；Jh為氧代或硫代；Mh為氧、硫或NRha；Lh為Lha；(b)Gh為單鍵；Jh為NRhb；Mh為NRha；Lh為Lha；(c)Gh為雙鍵，Jh為ORha、SRha或NRhcRhd；Mh為氮；Lh為Lha；(d)Gh為可以帶有1個或2個甲基取代基的亞甲基；Jh為氧、硫或NRhe；Mh為氧、硫、亞磺酰基、磺酰基或NRha；Lh為Lhb；(e)Gh為單鍵；Jh為氧代、硫代或NRhe；Mh為氮；Lh為Lhc；(f)Gh為次甲基，它可以帶有(1-3C)烷基取代基；Jh為氧代、硫代或NRhe；Mh為氮；Lh為Lhd；(g)Gh為順-1，2-亞乙烯基，它可以帶有1個或2個甲基取代基；Jh為氧代、硫代或NRhe；Mh為氮；Lh為Lhe；(h)Gh為單鍵；Jh為氧代或硫代；Mh為單鍵；Lh為Lhf；其中
Rha為氫或(1-3C)烷基；Rhb為氫、(1-3C)烷基、氰基、(1-3C)烷基磺酰基或硝基；Rhc和Rhd獨立地為氫或(1-3C)烷基，或基團NRhcRhd為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基的4位可以帶有(1-3C)烷基取代基)；Rhe為氫或(1-3C)烷基；Lha為1，2-亞乙基、順-1，2-亞乙烯基、三亞甲基或四亞甲基，基團Lha本身可以帶有1或2個甲基取代基；Lhb為1，2-亞乙基或三亞甲基，基團Lhb本身可以帶有1或2個甲基取代基；Lhc為丙-2-烯-1-亞基-3-基，基團Lhc本身可以帶有1或2個甲基取代基；Lhd為順-1，2-亞乙烯基，基團Lhd本身可以帶有1或2個甲基取代基；Lhe為次甲基，Lhe本身可以帶有(1-3C)烷基取代基；Lhf為4-氧雜丁-1，4-二基；對于式Ij基團(其中Z代表氮)，Xj為(1-6C)烷基、-CH2ORja、-CH2SRja、-CH2S(O)Rjg、-CH2S(O)2Rjg、-CORja、-COORja、-C(＝Jja)NRjbRjc、-C(Rja)(ORjd)(ORje)、-CH2N(Rja)C(＝Jja)Rjf、-CH2N(Rja)COORjg或-CH2N(Rja)C(＝Jja)NRjbRjc；Bj為直連鍵，Lj為其中1位與Bj連接的烴鏈，Lj選自三亞甲基、四亞甲基、順-1，4-亞丁-1-烯基和順，順-1，4-亞丁二烯基；或Bj為N(Rjh)，Lj為選自1，2-亞乙基、三亞甲基和順-1，2-亞乙烯基的烴基；Bj為N，Lj為其中1位與Bj連接的烴鏈，Lj為順，順-丙-2-烯-1-基-3-亞基；Jj和Jia獨立地為氧或硫；Rja、Rjf和Rjh獨立地為氫或(1-6C)烷基；Rjb和Rjc獨立地為氫或(1-6C)烷基；基團NRjbRjc為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基4位可以帶有(1-3C)烷基取代基)；Rjd和Rje獨立地為(1-3C)烷基，或一起形成選自1，2-亞乙基和三亞甲基的二價烴鏈；Rjg為(1-6C)烷基；對于式Ik基團(其中Z代表氮)，Zk為氮連接的式II基團，其中E1、E2、E3和E4形成二價的四元鏈(-E1＝E2-E3＝E4-)，這里E1、E2、E3和E4各自為次甲基；或其中E1、E2、E3和E4中的1個或2個為氮，其余的E1、E2、E3和E4為次甲基；另外，為次甲基的E1、E2、E3和E4中的1個或多個可以帶有鹵素、(1-3C)烷基、羥基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷硫基、(1-3C)烷基亞磺?；?1-3C)烷基磺酰基取代基；并且其中基團Fk、Gk和Ik(Xk)選自(a)Gk為直連鍵，Ik(Xk)是具有式＝C(Zk)-的基團，F(xiàn)k為選自-CH＝和-N＝的基團；(b)Gk為直連鍵，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基團，F(xiàn)k為選自-N(Rkf)-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-N(Rkf)-和-CH＝N-的基團；(c)Gk是具有式-CH2-的基團，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基團，F(xiàn)k選自-CH2-和-N(Rkf)；(d)Gk選自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-和-N＝CH-，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基團，F(xiàn)k為直連鍵；其中Jk為氧或硫；Zk為-ORka、-SRka、-CORka、-COORka、-C(＝Jka)NRkbRkc或-C(Rka)(ORkd)(ORke)；Jka為氧或硫；Rka和Rkf獨立地為氫或(1-6C)烷基；Rkb和Rkc獨立地為氫或(1-6C)烷基；或基團NRkbRkc為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基的4位可以帶有(1-3C)烷基取代基)；Rkd和Rke獨立地為(1-3C)烷基或Rkd與Rke一起形成1，2-亞乙基或三亞甲基；或Zk為酰亞氨基，它選自鄰苯二甲酰亞氨基、琥珀酰亞氨基、馬來酰亞氨基、戊二酰亞氨基以及3-氧雜-、3-硫雜和3-氮雜戊二酰亞氨基，其中所述酰亞氨基可以帶有1個或多個(1-3C)烷基取代基，此外，鄰苯二甲酰亞氨基的芳香族部分可以帶有1個或多個鹵素、羥基或(1-3C)烷氧基取代基；并且其中對于基團Q1，芳基是苯基或是有9-10個環(huán)原子的單邊稠合的雙環(huán)碳環(huán)基團，其中至少1個環(huán)是芳香族的，該芳香族基團可以是未被取代的，或可以帶有1個或多個選自以下的取代基鹵素、氰基、三氟甲基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、亞甲二氧基、羥基、巰基、-S(O)nRxa、(1-5C)鏈烷?；?1-5C)鏈烷酰氧基、硝基、NRxbRxc、NRxdRxe、C(＝NRxf)NRxgRxh、CONRxbRxc和COORxj，這里n為整數(shù)零、1或2；Rxa為(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基或苯基(該苯基可以帶有鹵素、三氟甲基、(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基取代基)；基團NRxbRxc含有零～7個碳，并且Rxb和Rxc各自獨立地為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或基團NRxbRxc為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基的4位可以帶有(1-3C)烷基取代基；并且其中Rxd為氫或(1-4C)烷基，Rxe為(1-5C)鏈烷?；?、苯甲?；?；或式C(＝Jx)NRxgRxh基團，其中Jx為氧、硫、NRxf或CHRxi；Rxf為氫、(1-5C)烷基或與Rxg一起形成1，2-亞乙基或三亞甲基二價基團，基團NRxgRxh含有零～7個碳，并且Rxg和Rxh各自獨立地為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或基團NRxgRxh為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基的4位可以帶有(1-3C)烷基取代基)；或Rxg與Rxf一起形成1，2-亞乙基和三亞甲基二價基團，并且Rxh為氫或(1-5C)烷基；Rxi為氰基、硝基、(1-5C)烷基磺酰基或苯基磺?；?；Rxj為氫、(1-5C)烷基或芐基；雜環(huán)基為通過由碳和選自氧、硫和氮的1～4個雜原子組成的含有5-6個環(huán)原子的單環(huán)芳香族環(huán)的環(huán)碳連接的基團(或其穩(wěn)定的N-氧化物)，或為通過稠合1，3-亞丙烯基、三亞甲基、四亞甲基或苯二價基得到的單邊稠合的雙環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)基可以是未被取代的，或可以在碳上由上面芳基中定義的1個或多個取代基取代，并且在氮上可以由(1-3C)烷基取代；Q2為選自式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf和IIg基團的苯并-稠合的內(nèi)酰胺基團，其中J為氧或硫；M1為CRF或N；M2為亞甲基、1，2-亞乙基、順-1，2-亞乙烯基、羰基或硫代羰基；M3為亞甲基、羰基、硫代羰基或磺?；?；M4為羰基、硫代羰基或磺?；?；條件是在基團式IIg中的M3和M4中之一并且僅有1個為磺?；?；RA為氫或(1-3C)烷基；基團RB、RC、RD和RE各自為氫；或RB、RC、RD和RE中1個或多個為獨立地選自以下的取代基鹵素、三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷硫基、(1-3C)烷基亞磺酰基和(1-3C)烷基磺?；⑶移溆嗟腞B、RC、RD和RE各自為氫；或者RB、RC、RD和RE中二個相鄰的基團形成亞甲二氧基取代基，其余的RB、RC、RD和RE為氫；RF為氫、羥基、(1-3C)烷氧基或(1-3C)烷基；Q3為氫或(1-3C)烷基；Q4為可以帶有1個或2個獨立地選自以下取代基的苯基鹵素、三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基、亞甲二氧基、(1-3C)烷氧基羰基和(1-3C)烷硫基；或Q4為均可以帶有鹵素取代基的噻吩基、咪唑基、苯并[b]噻吩基或萘基；或Q4為聯(lián)苯基；或Q4為在1位可以帶有芐基取代基的碳連接的吲哚基；或(除了當Zd為羰基時)以D表示的哌啶子基氮(或當Za為氮時，Q1的二個堿性哌嗪基氮中任一個)的N-氧化物；或它們的藥學上適用的鹽；或(除了當Zd為羰基時)它們的季銨鹽，其中以D表示的哌啶子基氮(或當Za為氮時，Q1的二個堿性哌嗪基氮中任一個)是四配價的銨氮，其中在在氮上的第4個基團R1為(1-4C)烷基或芐基，并且締合的抗衡離子A為藥學上適用的陰離子。
本發(fā)明提供了式III化合物或其藥學上適用的鹽，其中Q1a為以上式I化合物定義的式Q1基團，這里Z代表氮，Q2a為以上式I化合物定義的式IIa或IIb基團。
本發(fā)明還提供了式I化合物，其中Q4為可以帶有1或2個獨立地選自以下取代基的苯基鹵素、三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基和亞甲二氧基；或Q4為均可以帶有鹵素取代基的噻吩基、咪唑基、苯并[b]噻吩基或萘基；或Q4為聯(lián)苯基；或Q4為在1位可以帶有芐基取代基的碳連接的吲哚基；或(除了當Zd為羰基時)以D表示的哌啶子基氮(或當Za為氮時，Q1的二個基本的哌嗪基氮中任一個)的N-氧化物；或它們的藥學上適用的鹽；或(除了當Zd為羰基時)它們的季銨鹽，其中以D表示的哌啶子基氮(或當Za為氮時，Q1的二個堿性哌嗪基氮中任一個)為四配價的銨氮，其中在氮上的第4個基團R1為(1-4C)烷基或芐基，并且締合的抗衡離子A為藥學上適用的陰離子。
應當明白，式I(或式III)化合物含有1個或多個不對稱取代的碳原子，因此它們可以旋光的、外消旋的和/或非對映的形式進行分離?；衔锞哂薪Y構互變作用。化合物還具有同質(zhì)多晶現(xiàn)象。應當知道，本發(fā)明包括任一外消旋的、旋光的、非對映的、互變異構的、同質(zhì)多晶的或立體異構的形式，或它們的混合物，這些形式具有NK2拮抗劑作用，在本技術領域人們熟知如何制備旋光形式(例如通過外消旋形式的拆分或由具有旋光性的起始原料進行合成)，以及如何用下面所述的標準的試驗測定其NK2拮抗劑作用。優(yōu)選應用具有光學純形式的式I(或III)化合物，它們的特征是含有例如至少95％、98％或99％對映體過量的具體形式。例如優(yōu)選應用式I(或III)化合物，或其具體的非對映體，其特征是含有至少95％、98％或99％(R)或(S)-構型的對映體過量的形式，不對稱中心在式中以★表示。
在本說明書中Raa、Rab、RA、RB、R1、R2等代表一般的基團，并且沒有其他的意思。應該明白，一般的術語“(1-6C)烷基”包括直鏈和支鏈的烷基，但是提到各個烷基如“丙基”，僅包括直鏈(正)基團，支鏈的異構體如“異丙基”會專門地提及。類似的慣例也用于其他一般的基團如烷氧基、鏈烷?；?。鹵素是指氟、氯、溴或碘。芳基(除非如果更具體地定義)代表苯基或有約9～10個環(huán)原子并且其中至少1個環(huán)為芳香族的單邊稠合的雙環(huán)碳環(huán)。雜芳基(除非如果更具體地定義)包括通過由碳和1-4個選自氧、硫和氮的雜原子組成的含有5個環(huán)原子或由碳和1或2個氮組成的含有6個環(huán)原子的單環(huán)芳香族環(huán)的環(huán)碳連接的基團，以及約8-10個原子的由其衍生的單邊稠合的雙環(huán)雜環(huán)的基團，尤其是苯并衍生物或通過稠合1，3-亞丙烯基、三亞甲基或四亞甲基二價基團得到的基團，以及它們穩(wěn)定的N-氧化物。芳?；欠蓟驶?；雜芳酰基是雜芳基羰基。
與提供生理上適用的陰離子的酸反應得到藥學上適用的鹽。
下面列出特別有價值的基團或部分(例如，特別有價值的(1-3C)烷基提供了(1-3C)烷氧基或(1-3C)烷基亞磺?；奶貏e有價值的烷基部分，上面詳細敘述了式I或式III化合物的取代基和范圍，但是它們不排除其他定義的重要性或在基團和取代基的已定義范圍內(nèi)的其他涵義。
特別重要的芳基是未被取代的苯基，或帶有氯、甲基、甲氧基、羥基或甲基亞磺?；〈谋交?。特別重要的雜環(huán)基是呋喃基、噻吩基、2-咪唑基、1，3，4-噁二唑-2-基、吡啶基或嘧啶基，它們可以是未被取代的，或可以帶有氯、甲基、甲氧基、羥基、甲基亞磺?；?、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代基。尤其重要的芳基是苯基。尤其重要的雜芳基是呋喃基、吡啶基或嘧啶基。尤其重要的鹵素是氯或溴。尤其重要的(1-3C)烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基；尤其重要的(1-4C)烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；尤其重要的(1-5C)烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基或異戊基；尤其重要的(1-6C)烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基或異己基；尤其重要的(1-8C)烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、異戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1-丙基丁基或辛基。尤其重要的(3-6C)環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基；對于(3-7C)環(huán)烷基，有環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基；對于(3-8C)環(huán)烷基，有環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。尤其重要的(3-6C)鏈烯基為烯丙基、2-丁烯基或3-甲基-2-丁烯基。尤其重要的(1-4C)鏈烷?；鶠榧柞；?、乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁?；粚τ?1-5C)鏈烷?；屑柞；?、乙?；?、丙酰基、丁?；?、異丁?；?、戊?；?、異戊?；蛐挛祯；?。
更尤其重要的芳基是未被取代的苯基，或帶有甲氧基、羥基或甲基亞磺?；〈谋交?。更尤其重要的雜環(huán)基是未被取代的或帶有甲氧基、羥基或甲基亞磺?；〈倪拎せ蜞奏せ８绕渲匾碾s芳基是吡啶。更尤其重要的鹵素是氯。更尤其重要的(1-3C)烷基是甲基；對于(1-4C)烷基，有甲基或乙基；對于(1-5C)烷基，有甲基、乙基、丙基或異丙基；對于(1-6C)烷基，有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；對于(1-8C)烷基，有甲基、乙基、丙基、異丙基、1-乙基丙基或1-丙基丁基。更尤其重要的(3-6C)環(huán)烷基為環(huán)丙基或環(huán)戊基；對于(3-7C)環(huán)烷基，有環(huán)丙基或環(huán)戊基；對于(3-8C)環(huán)烷基，有環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。更尤其重要的(3-6C)鏈烯基為烯丙基。更尤其重要的(1-4C)鏈烷?；鶠榧柞；蛞阴；?；對于(1-5C)鏈烷?；?，有甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁?；虍惗□；?。
具體的一組本發(fā)明化合物是，其中Je、Jf、Jg、Jj、Jja、Jk和Jka為氧，Jh為氧代；M1為CH或N；M2為亞甲基或羰基；M3為亞甲基、羰基或磺酰基；M4為羰基或磺?；?；RA為氫、甲基或乙基；RB、RC、RD和RE各自為氫，或RB、RC、RD和RE中之一為甲氧基、氫、甲硫基、甲基亞磺?；蚣谆酋；?，RB、RC、RD和RE中其余的為氫；Q3為氫，Q4為帶有1個或2個選自鹵素、三氟甲基或亞甲二氧基取代基的苯基。
尤其重要的Q1是4-芐基哌啶子基、4-(3-甲氧基苯基)哌啶子基、4-(2-甲基亞磺酰苯基)哌啶子基、4-(2-吡啶基)哌啶子基、4-(3-吡啶基)哌啶子基、4-(2-甲基亞磺?；拎?3-基)哌啶子基、4-羥基-4-苯基哌啶子基、4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基、4-(N-苯基乙酰氨基)哌啶子基、4-(2-羥乙基)哌啶子基、4-(1-羥基-1-丙基丁基)哌啶子基、4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶子基、4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基、4-(2-硫代哌啶子基)哌啶子基、4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基、4-乙氧基羰基-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基、4-甲氧基羰基-4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基、4-(1-氧代異吲哚-2-基)哌啶子基、4-(2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-1-基)哌啶子基或4-(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-3-基)哌啶子基。
更尤其重要的Q1是4-(2-甲基亞磺?；交?哌啶子基。
尤其重要的Q2是式IIa、IIb、IIc或IIg基團，更尤其重要的是其中J為氧，M4為羰基。更尤其重要的Q2是式IIa或IIb基團，更尤其重要的是其中J為氧，M1為CH或N，RA為甲基。
尤其重要的Q3為氫。
尤其重要的Q4是例如3，4-二氯苯基或3，4-亞甲二氧基苯基。
尤其重要的R1是甲基或芐基，對于A，有例如氯化物、溴化物或甲磺酸酯。
具體的一組式III化合物或其藥學上適用的鹽是，其中Q1a為式If、Ih或Ig基團，并且其中J為氧，M1為CH或N，其中各基團和各取代基可以為以上定義的任一重要的、尤其重要和更尤其重要的基團和取代基。
更具體的一組式I或式III化合物或其藥學上適用的鹽是其中Q1(或Q1a)選自以上所列出的更重要的Q1；Q2為式IIa，其中J為氧；M1為CH；RA為(1-3C)烷基；RB、RC、RD和RE各自為氫，或RC為甲氧基，RB、RC和RD為氫；Q3為氫；Q4為3，4-二氯苯基。
在各組化合物中，優(yōu)選式I和式III化合物中以★表示的不對稱中心為(S)-構型，以及相鄰的碳(2，3-二氫異吲哚-1-酮部分的3-位碳)為(R)-構型的。
一般來講，對于式I或式III化合物由于命名的順序規(guī)則，雖然作為(R)或(S)的不對稱中心的名稱可以隨具體的分子改變，但是優(yōu)選相應于以上確定的立體化學。
具體的式I化合物(或式III化合物)在下面的實施例中敘述。
式I(或式III)化合物的藥學上適用的鹽包括與提供生理上適用的陰離子的強無機酸或有機酸(例如鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸或?qū)妆交撬?生成的鹽。
可以應用包括化學技術領域中已知的制備結構上類似的雜環(huán)化合物的方式制備式I(或式III)化合物。提供制備以上定義的式I(或式III)化合物及中間體的方法作為本發(fā)明的又一內(nèi)容，并敘述如下，其中一般基團的意義同上，除非另有說明。
(a)對于其中Z代表氮的式I化合物(或式III化合物)，通過還原性烷基化，使式IIIa的哌啶(其中Q1a為以上定義的式I化合物的式Q1基團，其中Z代表氮)與式IV(或式IVa)的醛進行烷基化。該烷基化作用最好按一般的還原性烷基化進行，例如按實施例1所述，在原處進行酸催化形成亞胺鹽，接著用氰基硼氫化鈉于醇溶劑中進行還原。
(b)用式V(或式Va)的烷基化劑將式IIIa的哌啶烷基化，其中Y為離去基團。通常Y為例如碘化物、溴化物、甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等。反應可以在一般的條件下進行，例如在合適的溶劑中于-20～100℃，優(yōu)選0～50℃進行。
(c)對于以△表示的式I(或式III)化合物的哌啶子基氮的N-氧化物，用一般的方法，例如于甲醇中用過氧化氫，或于惰性溶液(如二氯甲烷)中用過乙酸、3-氯過苯甲酸，或于丙酮中用二氧環(huán)丙烷使以△表示的式I化合物的哌啶子基氮進行氧化。
(d)對于以△表示的式I(或式III)化合物的哌啶子基氮的季銨鹽，用式R1Y的烷基化劑將以△表示的式I(或式III)化合物的哌啶子基氮烷基化，或者用式V的烷基化劑將式IIIb的哌啶烷基化，其中Y為離去基團，接著如果需要，用一般的方法，將抗衡離子Y換成不同的抗衡離子A。常用的Y包括以上所述的。交換抗衡離子通?？梢詰谩癆”型陽離子交換樹脂進行。
(e)對于其中Q1為式Id的式I化合物，用一般的方法使相應的起始原料式VI的雙鍵還原。
(f)對于其中Q1為式Id的式I化合物，按一般方法，用式Rda-(Xd)p-Zd基團取代式VIa化合物的氮。
(g)對于帶有亞磺?；氖絀(或式III)化合物，按一般的方法，將帶有硫化物基團的相應的式I(或式III)化合物的硫進行氧化。
(h)對于帶有磺?；氖絀(或式III)化合物，按一般方法，將相應式I(或式III)化合物的硫化物或亞磺?；M行氧化。
(i)對于帶有芳香族羥基的式I(或式III)化合物，按一般方法使相應的帶有芳香族烷氧基的式I(或式III)化合物的醚進行裂解。
在應用全部或部分上述方法時，人們希望任意地應用保護基，然后，當最終化合物形成時再脫去保護基。
對于上述任一方法，如果需要式I化合物的藥學上適用的鹽，那么可以使式I化合物與提供生理上適用的抗衡離子的酸進行反應制得，或通過任一其他常用的方法制得。
應當明白，本發(fā)明化合物中某些任選的取代基可以在上述方法之前或緊隨上述方法之后用一般的芳香族取代反應引入，或通過一般的官能團變換得到，這些均包括在本發(fā)明方法中。所述反應和變換包括例如引入硝基或鹵素以及還原硝基。該方法所需試劑和反應條件在化學技術領域中是熟知的。
如果原料市場上買不到，那么上述方法所需的起始原料可以用選自雜環(huán)化學的一般方法進行制備，用類似于合成已知的結構上類似化合物的方法(尤其是在上面引用的EPA公布號及其對應專利中所述方法)，以及用類似于上述方法或?qū)嵤├兴龇椒ㄟM行制備。起始原料和它們的制備方法是本發(fā)明另一方面的內(nèi)容。
反應路線I和II列出了制備起始原料式IV和V(或相應的式(IVa和Va化合物)一般的合成路線。因此，將其中R2為羥基的芳基乙酸(式X)、其中R2為例如甲氧基或乙氧基的式X相應的酯、或式X的酰胺(例如其中R2為(R)-或(S)-4-芐基-2-氧代-吡咯烷-1-基的手性酰胺)用式R3CH2Y的化合物進行烷基化，得到取代的羧酸衍生物(式XI)(或其中Q3為氫的取代的衍生物式XII)，其中R3為受保護的或潛在的羥甲基或甲?；?，例如四氫-吡喃-2-基氧甲基、乙烯基或二甲氧基甲基(或其他的醛縮醇)，Y為離去基團，如上所述。對于其中Q3不是氫的式XII化合物，可以將式XI的羧酸衍生物用式Q3Y的烷基化劑進一步烷基化。另外，可以首先將式X化合物用式Q3Y的烷基化劑進行烷基化，得到取代的衍生物式XIII，接著用式R3CH2Y化合物烷基化，得到取代的酯衍生物(式XII)。應用常用的方法，例如拆分其中R2為羥基的式XII羧酸，或按上述一方法使手性胺的酰胺進行烷基化，可以方便和優(yōu)選地制得以★表示的不對稱中心的光學純形式的式XII中間體化合物。
然后將式XII化合物的-COR2基團轉變成苯并稠合的內(nèi)酰胺基團Q2。對于其中Q2為碳連接的基團，可以方便地將式XII的碳基碳變成與結構式中以★表示的碳相連的Q2的碳。例如，對于其中J為氧，M1為CH的IIa或IIb的環(huán)系統(tǒng)，可以將式XII的酯或XII相應的N-甲氧基-N-甲基酰胺與二金屬苯甲酰胺或鄰甲苯甲酰胺(如實施例1-7中所述的鋰衍生物或相應的二氯鈰或二氯鑭衍生物)進行縮合，然后再進一步處理，結果生成環(huán)Q2。為了得到單一的對映體，在實施例2.C所述的還原反應中最好應用碘化鋅或氰基硼氫化鈉。(人們認識到，在實施例2.b中開始形成的酮能夠可逆地環(huán)合，得到異構的3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮。)對于其中Q2是氮連接的基團，可以將式XII的羧酸衍生物轉變成相應的胺(式XVI)，然后將該胺的氮加到基團Q2中。(式XVI的胺還可以通過式Q4CH2NO2的硝基化合物的烷基化，接著還原硝基而制得。)另外，尤其當Q3為氫時，其中Y為以上所述離去基團的式XVII化合物可用于使式Q2-H化合物脫保護而得到的陰離子(或用不同方法得到的陰離子)烷基化，結果直接得到式XIV化合物。
式XIV中間體可以按下法轉變成起始原料式IV(或式IVa)醛例如將其中R3為乙烯基的化合物進行氧化裂解，或者如果R3為二甲氧基甲基，那么將該醛縮醇進行水解，使基團R3轉變成甲?；?。另外，對于其中R3為受保護的羥甲基的式XIV化合物，使該醇進行脫保護，得到式XV醇。使式XV醇進行氧化，得到式IV(或式IVa)醛，或通過應用一般的方法使羥基轉變成離去基團Y，結果得到起始原料式V(或式Va)。可以將式XV醇氧化為式IV(或式IVa)醛，例如用草酰氯、二甲亞砜和三乙胺，按實施例1.f，或者用Dess-Martin的periodinane(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-苯并碘氧雜環(huán)戊烯-3(1H)-酮)。
為了制備起始原料式IIIa的哌啶，通常用一般的方法將方便的起始原料1-受保護的4-哌啶酮或1-受保護的4-氨基哌啶制作成所需取代的哌啶，接著將哌啶子基氮脫去保護。如果需要含有硫代羰基的式IIIa化合物，那么可以從含有羰基氧的相應的1-受保護的哌啶中間體，通過與五硫化二磷或與Lawesson氏試劑(2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜丁環(huán)-2，4-二硫化物)反應，接著使哌啶子基氮脫去保護而得到。
起始原料式IIIb哌啶可以按下述方法制得將式IIIa哌啶通過還原性烷基化，以便引入取代基R1，或者起始原料式IIIb哌啶可以按制備式IIIa哌啶類似的方法制得。
式VI起始原料可以從相應的式VIb酮通過一般的方法制得，例如通過與其中Rdx和RdY一起形成基團三苯正膦亞基的式VIc化合物縮合，或者與其中Rdx為基團二甲基磷?；琑dY為氫的式VIc化合物通過脫保護而得到的陰離子縮合。式VIc化合物可以從式V化合物應用一般的方法制得。起始原料式VIa可以類似地由1-受保護的4-吡啶酮制備，接著進行還原和脫保護。
熟悉本技術領域的專業(yè)人員明白，為了制備所述起始原料，許多步驟都是有用的，并且如果合成方法和存在的基團合適的話，那么可以改變制備本發(fā)明起始原料和產(chǎn)物的順序。
通過一般的試驗和臨床的研究，包括以上引用的EPA公布號如EPA 428434或EPA 474561(或US 5,236,921)中所公開的研究以及以下的敘述，可以證明本發(fā)明化合物或其藥學上適用的鹽(以下總起來稱為“本發(fā)明化合物”)的用途。
神經(jīng)激肽A(NKA)受體結合試驗(測定A)本發(fā)明的一種化合物拮抗NKA對NK2受體結合的能力，可用一種測定法來證明，該方法使用在小白鼠紅白血病(MEL)細胞中表達的人NK2受體，正如在下述文獻中所述Aharony，D.，Little，J.，Thomas，C.，Powell，S.，Berry，D.and Graham，A.，Hampster神經(jīng)激肽A受體cDNA的分離及其藥理學特性，Molecular Pharmacology，1994，45，9-19。在這種測定方法的初步應用中，對標準化合物L-659，877測定的IC50，對于結合于MEL的3H-NKA，被發(fā)現(xiàn)是30nM。
一個化合物與NK2受體結合的選擇性，可以用標準的測定方法，通過測定它與其他受體的結合來顯示，例如，一種方法是將一個氚標記的SP衍生物用于一種對NK1受體有選擇性的組織標本中，或者另一種方法是將一個氚標記的NKB衍生物用于一種對NK3受體有選擇性的組織標本中。
豚鼠測定法(測定B)本發(fā)明的化合物拮抗一種激動劑，NKA或[β-ala8]-NKA(4-10)對肺組織作用的能力，可以用豚鼠的氣管以一種功能測定法來證明，其實施方法如下。在下面整個述敘中，被選擇的激動劑稱為AG。
用猛擊頭后部的方法活殺雄性豚鼠。分離出氣管，修整去除過剩的組織，然后分成二段。分別將每段氣管用二個不銹鋼夾子使其懸掛成環(huán)形，置于具有熱水外套的組織浴中(37.5℃)，組織浴是含有下列成分的生理鹽溶液(mM)NaCl，119；KCl，4.6；CaCl2，1.8；MgCl2，0.5；NaH2PO4，1；NaHCO3，25；葡萄糖，11；thiorphan，0.001；以及抗炎吲哚酸，0.005，用95％的氧氣和5％的CO2持續(xù)通氣。施加于每段組織上的起始張力是1克，在加入其他藥物之前整個0.5到1.5小時的平衡期間內(nèi)都保持這個張力。收縮反應借助Grass多道生理記錄儀，經(jīng)過Grass FT-03張力轉換器來測量。
用一個單一濃度的AG(10mM)對組織片段反復給藥，每次間隔30分鐘，并用生理鹽溶液洗組織片，使其張力恢復到基線水平。二次給藥之后，組織片對AG的收縮反應的大小達到一個恒定水平，然后，在第三次或在其后暴露于此激動劑之前15分鐘，把待測化合物加入組織浴，分別測定每個化合物對AG反應的抑制作用。將加入待測化合物后組織片對AG的收縮反應與第二次加入AG(未加入待測化合物)所得到的收縮反應相比較。當一個化合物引起統(tǒng)計學顯著(P＜0.05)的收縮降低時，測定其百分抑制作用，可將第二次加入AG后的收縮反應作為100％來計算。
被選用的待測化合物的效力，可通過對其每個測定濃度計算表觀離解常數(shù)(KB)來評估，標準計算公式是KB＝[拮抗劑濃度]/(劑量比-1)在此，劑量比＝antilog[(AG-log未加待測化合物的摩爾EC50)-(AG-log加待測化合物摩爾EC50)]。KB值可轉換成負對數(shù)，以-log摩爾KB表示(即pKB)。為了進行這種評估，還可以用成對的氣管環(huán)，在未加入和加入待測化合物的情況下，以30分鐘的溫育時間，制作對AG的完整的濃度-反應曲線。AG的效力，由每條曲線中在其本身最大反應水平的50％來測定。EC50值可轉換成負對數(shù)，以-log摩爾EC50表示。組織片對AG的最大收縮反應的測定，是通過將其對AG的最大收縮反應，以由氨甲酰膽堿(30μM)引起的收縮反應的百分數(shù)來表示，氨甲酰膽堿是在起始平衡期之后加入的。當一個待測化合物引起了組織片對AG最大反應統(tǒng)計學顯著(P＜0.05)降低時，其百分抑制作用可計算為相對于氨甲酰膽堿引起收縮的百分數(shù)，在此，將氨甲酰膽堿引起的，未加待測化合物處理的成對組織片的收縮作為100％。
豚鼠受迫腹式呼吸(呼吸困難)測定法(測量C)本發(fā)明的一種化合物作為NKA與NK2受體結合拮抗劑的活性，也可以用實驗動物通過體內(nèi)試驗來測定，例如可設計一個常規(guī)的豚鼠氣溶膠試驗，按Snyder等敘述的用于評價白三烯拮抗劑的試驗方法(Snyder，D.W.，Liberati，N.J.and McCarthy，M.M.，用于評價多肽白三烯拮抗劑的清醒的豚鼠氣溶膠模型，J.pharmacol.Meth.(1988)19，219)。按Snyder等以前述敘的方法，用透明塑料盒，確保僅豚鼠頭部暴露于支氣管收縮激動劑氣溶膠，每次試驗，激動劑是以氣溶膠噴霧的方法對6只清醒豚鼠同時給藥。速激肽NK2選擇性激動劑，[β-ala8]-NKA(4-10)，3×10-5M，在Devilbiss25型超音噴霧器中氣霧化，借助于載氣流，以2升/分鐘的速度進入塑料盒中。
用275-400克的豚鼠，實驗前禁食大約16小時。為了評價化合物對[β-ala8]-NKA(4-10)或其賦形劑(10％聚乙二醇400，溶于生理鹽水)的阻斷作用，在用此激動劑噴霧前的不同時間，將待測化合物經(jīng)口服或靜脈注射給藥。所有實驗動物分別用下列藥物作予處理阿托平(10mg/kg，腹膜內(nèi)給藥，45分鐘前作予處理)，抗炎吲哚酸(10mg/kg，腹膜內(nèi)給藥，30分鐘前作予處理)，萘心安(5mg/kg，腹膜內(nèi)給藥，30分鐘前作予處理)，以及thiorphan(1mg/ml，噴霧處理5分鐘，15分鐘前作予處理)。
用激動劑噴霧給藥先引起呼吸頻率初始增加，隨后降低，伴有腹部肌肉少量參與的早期征候。當噴霧給藥繼續(xù)進行，呼吸頻率進一步降低，呼吸更困難，伴有腹肌較多參與。明顯可識別的終點是豚鼠的呼吸式樣變得持續(xù)緩慢，深沉從容，顯示出腹肌明顯參與呼吸動作。用秒表對每只實驗動物測定其從開始接受激動劑噴霧，到出現(xiàn)上述終點的時間(秒)。到達終點后，實驗動物普遍顯得衰弱，并且不能從這種激動劑誘發(fā)的呼吸疲勞中恢復過來。拮抗劑可使到達終點的時間延長。實驗動物接受激動劑噴霧給藥的最長時間是780秒。
用Student′s t-測驗，對不成對的實驗觀察結果作統(tǒng)計學測定，對動物治療組和平行的賦形劑處理對照組間的差別進行比較。
為驗證本發(fā)明的一種化合物療效的臨床研究，可用標準的方法進行。例如，此化合物預防和治療哮喘或類哮喘病人的能力，可用吸入冷空氣或過敏原刺激的方法來驗證，并且用標準的肺功能測定法進行評估，例如測定FEV1(1秒鐘內(nèi)的受迫呼氣量)和FVC(受迫肺活量)，再用標準的統(tǒng)計學分析法進行分析。
應當理解到，在測定A或測定B中顯示的化合物的活性并不局限于哮喘，而是測定結果提供了對NKA一般拮抗作用的證據(jù)?？偟恼f來，本發(fā)明中的幾個被測定化合物，在測定A中，Ki＝1μM或更小，證明統(tǒng)計學上具有顯著的活性。例如，在實施例4中述敘的化合物是一個典型例子，發(fā)現(xiàn)其Ki＝3.5nM。在測定B中，本發(fā)明的一種化合物的PKB，被典型地測定為5或更大。例如實施例4中描述的化合物，測定其PKB＝7.7。應該注意的是，在測定A中以Ki測定的化合物活性與在其他測定中的值，如測定B中的PKB之間并不總是有直接的關系。
如上所述，式I的一個化合物，或其藥學上適用的鹽，具有NKA拮抗劑的特性。據(jù)此，它應該拮抗至少1種NKA作用，已知NKA的作用包括支氣管收縮，增加微血管通透性，血管舒張和肥大細胞激活作用。因此，本發(fā)明的一個特點是，式I的一個化合物或其藥學上適用的鹽，可用于因患某種疾病而需要治療的人或其他哺乳動物，這種疾病涉及到NKA的作用，并需要通過拮抗它的作用來治療，例如用于治療哮喘或與之相關的疾病。此外，本發(fā)明的另一個特點是，通過將式I的一種化合物或其一種鹽用作一種藥理學標準，還可以用于開發(fā)和標準化新的疾病模型或測定方法，后者又可以用于開發(fā)治療涉及NAK的疾病的新治療藥物，或者開發(fā)用于這些疾病診斷的測定方法。
當用于治療所述疾病時，本發(fā)明化合物通常以合適的藥用組合物的形式給予，該藥用組合物含有以上定義的式I化合物或其藥學上適用的鹽以及藥學上適用的稀釋劑或載體，并且使該組合物適用于所選擇的特定的給藥途徑。提供所述組合物作為本發(fā)明另一方面的內(nèi)容。應用一般的方法和賦形劑及粘合劑可以制得本發(fā)明組合物，并且它可以是許多劑型中的一種。所述劑型包括例如用于口服的片劑、膠囊劑、溶液劑或混懸液劑；用于直腸給藥的栓劑；用于靜脈給藥或肌內(nèi)輸注或注射的無菌的溶液劑或混懸液劑；用于吸入給藥的氣溶膠劑或噴霧溶液劑或混懸液劑；與藥學上適用的固體稀釋劑(如乳糖)一起配制成的用于鼻吸入劑的粉劑。
對于口服給藥，可以方便地應用含有最多到250mg(以及通常含5～100mg)式I化合物的片劑或膠囊劑。對于吸入給藥，給人應用的式I化合物每天的劑量范圍為例如5～100mg，以單次劑量給藥，或?qū)⒚刻靹┝糠殖?～4次給藥。同樣，對于靜脈或肌內(nèi)注射或輸注，可以方便地應用含有最多到10％ w/w(以及通常為0.05～5％ w/w)式I化合物的無菌溶液劑或混懸液劑。
施用的式I化合物的劑量當然可以根據(jù)給藥途徑、需治療患者的疾病嚴重程度以及患者的體重和年齡等本技術領域熟知的原則進行改變。但是，一般來講，給予溫血動物(如人)施用的式I化合物的劑量范圍是例如0.01～25mg/kg(以及通常為0.1～5mg/kg)。人們懂得，通常可以應用相當劑量的式I化合物的藥學上適用的鹽。
本發(fā)明以下述非限制性實施例進行詳細地敘述，其中除非另有說明，否則(i)溫度為攝氏度(℃)；在室溫或環(huán)境溫度下操作是指溫度為18～25℃；(ii)有機溶劑經(jīng)無水硫酸鎂干燥；有機溶劑的蒸發(fā)用旋轉蒸發(fā)器于減壓(600～4000帕斯卡；4.5～30mmHg)和浴溫(最高到60℃)直進行；(iii)層析是指在硅膠上進行快速層析；反相層析是指在涂有十八烷基甲硅烷(ODS)的顆粒直徑為32～74μ的稱為“PREP-40-ODS”的載體(Art731740-100，由Bodman Chemicals，Aston，PA，USA得到)上進行；薄層層析(TLC)是在硅膠板上進行；(iv)一般來講，反應過程以TLC監(jiān)控，反應時間已給出；(v)熔點未經(jīng)校正，(dec)是指分解；給出的熔點是按所述方法制備得到的物質(zhì)的熔點；同質(zhì)多晶現(xiàn)象可以在一些制備中在分離具有不同熔點的物質(zhì)中產(chǎn)生；(vi)最終產(chǎn)物具有滿意的質(zhì)子核磁共振(NMR)譜；(vii)產(chǎn)率已給出，但該產(chǎn)率未必是經(jīng)刻苦的進行方法研究所得到的產(chǎn)率；如果需要更多的物質(zhì)，那么制備可以重復；(viii)給出的NMR數(shù)據(jù)為具有特征的主要質(zhì)子的δ值，相對于作為內(nèi)標的四甲基甲硅烷(TMS)的峰位置以ppm表示，測定在300MHz核磁共振儀上進行，以全氘化的二甲亞砜(DMSO-d6)為溶劑；信號形狀應用縮寫表示；對于AB譜，報告直接觀察到的位移；偶合常數(shù)(J)以Hz表示；如果測定芳香族質(zhì)子，那么以Ar表示；(ix)化學符號具有它們常用的意義；應用國際單位制和符號；(x)減低的壓力以絕對壓力表示，單位為帕斯卡(Pa)；升高的壓力為測量表壓力，以巴表示；(xi)溶劑比例為體積∶體積(v/v)；(xii)質(zhì)譜是以70電子伏的電子能量進行轟擊，用直接暴露的探針以電子撞擊(EI)的方式進行；通過化學電離(CI)或快速原子轟擊(FAB)產(chǎn)生電離；給出m/z值；一般來講僅報告表示母體化合物質(zhì)量的離子。實施例13-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.112g)的甲醇(5ml)溶液用4-羥基-4-苯基哌啶(0.057g)處理，加入乙酸調(diào)節(jié)pH至6。用氰基硼氫化鈉(0.030g)處理后，反應混合物于室溫攪拌16小時，用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，并用二氯甲烷萃取。有機層經(jīng)干燥和蒸發(fā)得到3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.104g)，為泡沫狀物。該物質(zhì)按以下方法轉變成鹽酸鹽。將上述產(chǎn)物溶于無水二氯甲烷(2ml)中并用氯化氫的乙醚溶液(2ml)處理。得到的溶液用無水乙醚稀釋，攪拌2小時，收集生成的沉淀，得到標題化合物(0.075g)；mp 160℃(dec)；MSm/z＝509(M+1)；NMR1.79(寬峰，2)，3.32(s，3)，3.75(寬峰，1)，4.88(m，1)，5.44(s，1)，6.80-7.95(m，12).元素分析C29H30Cl2N2O2·HCl·0.5H2O計算值C，62.76；H，5.81；N，5.13；實測值C，62.79；H，5.89；N，4.89.
按以下方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛a.3，4-二氯苯基乙酸乙酯3，4-二氯苯基乙酸(39g)的乙醇(300ml)溶液用濃硫酸(15ml)處理并回流16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水和乙醚稀釋。有機層經(jīng)洗滌(水和飽和碳酸氫鈉溶液)、干燥和蒸發(fā)得到酯(44.27g)；MSm/z＝233(M+1)；NMR1.2(t，3，J＝4)，3.76(s，2)，4.09(q，2，J＝4)，7.28(dd，1，J＝5，1)7.57(m，2).b.2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧)丁酸乙酯3，4-二氯苯基乙酸乙酯(23.3g)的四氫呋喃(50ml)溶液用氫化鈉(4.0g 60％油分散液)處理，混懸液于室溫攪拌1.5小時。反應混合物冷至0℃，用1-溴-2-(四氫吡喃-2-基氧)乙烷(20.9g)的四氫呋喃(50ml)溶液處理。于室溫攪拌16h，反應混合物用飽和氯化銨溶液、乙醚、氯化鈉溶液和碳酸氫鈉溶液處理。分離有機層，水層用乙醚萃取。合并的有機萃取液用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥和蒸發(fā)，得到油狀物。層析，用二氯甲烷洗脫，得到醚(5.87g)；MSm/z＝277(M-84)；NMR1.14(t，3，J＝7)，1.94(m，1)，2.27(m，1)，3.62(m，2)，3.80(m，1)，4.08(m，2)，4.48(m，1)，7.31(m，1)，7.59(m，2).c.2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧)-丁酰]-N-甲基苯甲酰胺。
將N-甲基苯甲酰胺(0.406g)的四氫呋喃(10ml)溶液冷至0℃并用正丁基鋰(2.4ml 2.5M溶液)處理，得到的黃色溶液于0℃攪拌30分鐘。該期間結束后，于-78℃將上述黃色溶液在氮氣下經(jīng)套管轉移到2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氫吡喃)-2-基氧)丁酸乙酯(1.08g)的四氫呋喃(10ml)溶液中。得到的反應混合物緩慢地溫至室溫。30分鐘后，反應混合物用飽和氯化銨溶液處理，用乙醚萃取。有機層經(jīng)干燥和蒸發(fā)得到油狀物。層析，用己烷和異丙醇(20∶1，9∶1)洗脫，得到酰胺(0.12g)；MSm/z＝366(M-84)；NMR3.00(s，3)，3.345(s，3)，4.4(m，1)，6.65(s，1)，7.12(m，2)，7.33(m，1)，7.34-7.55(m，4).d.(1R*，3′R*)-3′-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-螺-2′-(四氫呋喃)-3-酮2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-四氫吡喃-2-基氧)丁酰]-N-甲基苯甲酰胺(0.913g)的甲醇(50ml)溶液用強酸性離子交換樹脂(0.25g)處理，所得的混懸液加熱至60℃并保持16小時。反應混合物冷至室溫，經(jīng)硅藻土過濾并蒸發(fā)。層析，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫得到二個產(chǎn)物。經(jīng)NMR用質(zhì)子-質(zhì)子偶合試驗研究快速移動的成分(0.199g)和較慢移動的成分(0.215g)，并確定結構。較慢移動的異構體為(1R*，3′R*)-3′-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-螺-2′-(四氫呋喃)-3-酮，不需要進一步特性鑒定即可用于下一步。e.3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-羥基丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(1R*，3′R*)-3′-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-螺-2′-(四氫呋喃)-3-酮(0.619g)的甲醇(50ml)溶液用10％鈀炭(0.1g)處理，并在大氣壓下氫化3小時。反應混合物經(jīng)硅藻土過濾并蒸發(fā)。層析，用乙酸乙酯洗脫，得到所述醇(0.192g)；MSm/z＝350(M+1)；NMR(CDCl3)2.23(m，2)，3.31(s，3)，3.5(m，1)，3.63(m，2)，4.65(d，1，J＝4)，6.50-7.79(m，7).f.3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛將草酰氯(0.095g)的二氯甲烷(10ml)溶液冷至-78℃，并用二甲亞砜(0.117g)處理。反應混合物于-78℃攪拌2分鐘后，加入3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-羥基丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.175g)的二氯甲烷(2ml)溶液；繼續(xù)攪拌30分鐘。加入二異丙基乙基胺(0.388g)，并將反應混合物溫至室溫。于室溫攪拌2小時，反應混合物用水稀釋，并用二氯甲烷萃取。有機層通過活性硅酸鎂(Florisil)并蒸發(fā)，得到所述醛，為油狀物(0.112g)；MSm/z＝348(M+1)。
按以下方法制備中間體1-溴-2-(四氫吡喃-2-基氧)乙烷g.新鮮蒸餾的2-溴乙醇(94.04g)在己烷(200ml)中的混合物于冰上冷卻，并用二氫吡喃(75.85g)緩慢地處理。加完二氫吡喃后，反應混合物溫至室溫同時攪拌30分鐘，然后再攪拌另外的1小時。在大氣壓下將反應混合物蒸除己烷而濃縮，殘余的液體在減壓下蒸餾得到液體(122g)；bp 55-85℃/13.3 Pa.；MSm/z＝209(M+1)；NMR(CDCl3)1.65(m，6)，3.5(m，4)，3.72-4.66，(m，4)，4.68(t，1，J＝8).實施例2(3R*)-3-[(1R*)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例1所述的類似方法，將(3R*)-3-(3，4-二氯苯基)-3-((1R*)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.265g)與4-羥基-4-苯基哌啶(0.135g)偶合。經(jīng)水處理后，產(chǎn)物經(jīng)層析純化。用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脫，得到游離胺(0.186g)，按實施例1所述將游離胺轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.16g)；MSm/z＝509(M+1)；NMR1.78(寬峰，2)，2.09(寬峰，2)，3.25(s，3)，3.77(寬峰，1)，4.90(m，1)，5.43(s，1)，7.14-7.57(m，12). 元素分析C29H30Cl2N2O2·HCl H2O計算值C，61.76；H，5.89；N，4.96；實測值C，62.18；H，5.71；N，4.91.
按以下方法合成中間體(3R*)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[(1R*)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]丙醛a.2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸乙酯于0℃向氫化鈉(4.0g 60％油分散液)的四氫呋喃(25ml)混懸液中加入3，4-二氯苯基乙酸乙酯(23.3g)的溶液，混懸液于室溫攪拌2小時。反應混合物冷卻至-15℃并用烯丙基溴(12.1g)處理。在室溫下攪拌16小時，反應混合物用飽和的氯化銨溶液處理，并用乙醚稀釋。水層用乙醚萃取，合并的有機層用鹽水洗滌。有機層經(jīng)干燥和蒸發(fā)得到鏈烯烴(20.2g)；MSm/z＝273(M+1)；NMR(CDCl3)1.19(t，3，J＝7)，2.7(m，2)，3.57(m，1)，4.11(m，2)，5.0(m，2)，5.7(m，1)，7.15-7.42(m，2).b.2-[2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酰]-N-甲基苯甲酰胺N-甲基苯甲酰胺(6.75g)的四氫呋喃(300ml)溶液冷卻至-15℃，并用叔丁基鋰(59ml 1.7M溶液)處理。生成的亮紅色溶液于-15℃攪拌1小時，冷卻至-78℃并用2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸乙酯(13.65g)的四氫呋喃(50ml)溶液緩慢地處理。溫至室溫并攪拌1小時，反應混合物用飽和的氯化銨溶液處理，用乙醚稀釋，水層用乙醚萃取。有機層用飽和的氯化鈉溶液洗滌，干燥和蒸發(fā)。層析，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到酰胺(1.3g)；MSm/z＝362(M+1)；NMR(CDCl3)1.88(寬峰，1)，2.08(寬峰，1)，2.94(s，3)，3.39(m，1)，4.85(m，2)，5.43(m，1)，6.84-7.6(m，7).c.(3R*)-3-[(1R*)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮2-[2-(3，4-二氯苯基)-戊-4-烯酰]-N-甲基苯甲酰胺(3.91g)的三氟乙酸(100ml)溶液于室溫攪拌直至它完全溶解，然后用三乙基甲硅烷(50ml)處理。該反應混合物回流16小時，然后冷卻至室溫。蒸發(fā)后，殘余物依次用100ml甲苯和甲醇處理，低沸點物質(zhì)在減壓下蒸除。留下的殘余物溶于乙酸乙酯中并用碳酸氫鈉溶液處理。水層用乙酸乙酯萃?。缓喜⒌挠袡C層經(jīng)洗滌(碳酸氫鈉溶液，1N氫氧化鈉溶液，碳酸氫鈉溶液，鹽水)，干燥和蒸發(fā)。層析，用己烷∶異丙醇(9∶1)洗脫，得到二個化合物?？焖僖苿拥某煞质侨〈愡胚嵬?R*，R*)-異構體(0.33g)；MSm/z＝346(M+1)；NMR(CDCl3)2.1(m，2)，3.26(s，3)，4.63(d，1，J＝3.5)，4.95(m，2)，5.56(m，1)，6.77(m，1)，7.07(m，1)，7.32-7.46(m，4)，7.81(m，1).d.(3R*)-3-(3，4-二氯苯基)-3-((1R*)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(3R*)-3-[(1R*)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.27g)的四氫呋喃(9ml)溶液在20分鐘內(nèi)用四氧化鋨溶液(0.3ml，0.128M水溶液)，隨后用1ml高碘酸鈉(0.314g于5ml水中)溶液處理。最后加入完成后，反應混合物攪拌另外的10分鐘，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥和蒸餾，得到醛(0.268g)；MSm/z＝348(M+1)。該物質(zhì)不需要進一步純化即可用于上述步驟中。實施例3(3R*)-3-[(1S*)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例1所述，將醛(3R*)-3-(3，4-二氯苯基)-3-((1S*)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.304g)與4-羥基-4-苯基哌啶(0.156g)偶合。用水處理后，產(chǎn)物經(jīng)層析純化。用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脫，得到(3R*)-3-[(1S*)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.31g)，按實施例1所述的類似方法將其轉變成鹽酸鹽(0.3g)；
MSm/z＝509(M+1)；NMR1.82(寬峰，2)，2.9(m，1)，3.08(s，3)，3.51(寬峰，2)，3.7(寬峰，1)，4.90(m，1)，5.47(s，1)，6.79-7.96(m，12).元素分析C29H30Cl2N2O2·HCl·0.5H2O計算值C，62.77；H，5.81；N，5.04；實測值C，62.57；H，5.58；N，4.80.
按以下方法合成中間體(3R*)-3-(3，4-二氯苯基)-3-((1S*)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛a.(3R*)-3-[(1S*)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮從層析分離液中分離出實施例2.c所述的較慢移動的異構體，得(3R*)-3-[(1S*)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.549g)；MSm/z＝346(M+1)；NMR(CDCl3)2.73(m，2)，3.11(s，3)，3.43(m，1)，4.67(d，1，J＝4)，5.1(m，2)，5.75(m，1)，6.55(dd，1，J＝2，8)，6.80(d，1，J＝2)，7.10-7.73(m，5).b.(3R*)-3-(3，4-二氯苯基)-3-((1S*)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛按實施例2.d.類似的方法，用四氧化鋨(0.55ml，0.128M水溶液)和高碘酸鈉(0.65g)處理(3R*)-3-[(1S*)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.5g)，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)層析純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到(R*，S*)-醛(0.304g)；MSm/z＝348(M+1)。實施例4(-)-(3R/3S)-3-[(1S/1R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽將外消旋的(3R*)-3-[(1S*)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙基)-2-甲基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(1.2g)懸浮在二氯甲烷(200ml)中，并用1N NaOH(3ml)處理。攪拌后pH為9.0，此時加入無水硫酸鈉(35g)。經(jīng)過濾和蒸發(fā)得到游離堿(1.04g)。該物質(zhì)用纖維素OD柱層析，用己烷∶乙醇∶乙腈(60∶40∶2)洗脫。分離出快速移動的部分，得到油狀物，該油狀物按實施例1所述的類似方法轉變成鹽酸鹽，得到標題化合物，為白色固體(0.35g)，
mp 185℃(分解)[a]D＝-20°(c＝1.0， MeOH)；MSm/z＝509(M+1)；NMR1.95(d，2，J＝14)，2.71(寬峰，2)，3.0(寬峰，3)，3.13(s，3)，3.64(寬峰，1)，4.71(s，1)，6.66(d，1，J＝7)，6.83(s，1)，7.17-7.75(m，10).元素分析C29H30Cl2N2O2·HCl·0.66H2O計算值C，62.44；H，5.84；N，5.02；實測值C，62.21；H，5.72；N，4.97.實施例5(+)-(3R/3S)-3-[(1S/1R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽將層析分離液中較慢移動的部分(3R*)-3-[(1S*)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-4-苯基-哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮進行分離，得到(+)-異構體，為油狀物。該物質(zhì)按實施例1所述的類似方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.345g)；mp 185℃(分解)[a]D＝+22°(c＝1.0，MeOH)；MSm/z＝509(M+1)；NMR(CDCl3)1.93(d，2，J＝12)，2.69(寬峰，2)，3.10(寬峰，3)，3.63(寬峰，1)，4.69(s，1)，6.65(寬峰，1)，6.83(s，1)，7.15-7.71(m，10).元素分析C29H30Cl2N2O2·HCl·0.66H2O計算值C，62.44；H，5.84；N，5.02；實測值C，62.49；H，5.85；N，4.91.實施例63-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-4-苯基-哌啶子基)丙基]-2-甲基-2H-異喹啉-1-酮按實施例1所述的類似方法，將3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-氧丙基]-2-甲基-2H-異喹啉-1-酮(0.303g)與4-羥基-4-苯基-哌啶(0.15g)偶合。用水處理后，產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化。先用乙酸乙酯洗脫，然后用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脫，得到標題化合物，為固體；mp100-102℃；MSm/z＝521(M+1)；NMR1.55(t，2，J＝12)，1.89(m，2)，2.10(m，1)，2.28(m，5)，3.35(s，3)，4.46(寬峰，1)，6.90(s，1)，7.17-7.71(m，11)，8.18(d，1，J＝8). 元素分析C30H30Cl2N2O2·0.5H2O計算值C，67.92；H，5.89；N，5.28；實測值C，68.22；H，5.86；N，5.16.
按以下方法合成中間體3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-氧丙基]-2-甲基-2H-異喹啉-1-酮a.2-[3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代-5-(四氫吡喃-2-基氧)戊基]-N-甲基苯甲酰胺于-15℃將N-甲基鄰甲苯甲酰胺(1.49g)的四氫呋喃(50ml)溶液用叔丁基鋰(14ml，1.7M溶液)處理。反應混合物攪拌1小時，生成的亮紅色溶液冷至-78℃。向反應混合物中加入2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧)丁酸乙酯(3.61g)的四氫呋喃(10ml)溶液，生成的無色溶液在1小時內(nèi)溫至室溫。用飽和的氯化銨溶液終止反應，然后用乙醚稀釋。水層用乙醚萃取，有機層用鹽水洗滌，干燥和蒸發(fā)，得到酮(5.2g)，該酮不需要進一步純化即可在下一步應用。b.3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-羥基丙基]-2-甲基-2H-異喹啉-1-酮2-[3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代-5-(四氫吡喃-2-基氧)戊基]-N-甲基苯甲酰胺的200ml甲醇溶液用強酸性離子交換樹脂(0.5g)處理并加熱回流16小時。將反應混合物冷至室溫，經(jīng)硅藻土過濾并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。層析，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到醇(1.65g)；MSm/z＝361(M+1)；NMR(CDCl3)2.08(m，1)，2.37(m，1)，3.47(s，3)，3.77(m，1)，3.80(m，1)，4.39(m，1)，6.58(s，1)，7.11(dd，1，J＝2，8)，7.33-7.69(m，5)，8.41(dd，1，J＝1，8).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-氧代丙基]-2-甲基-2H-異喹啉-1-酮按實施例1.f.所述的類似方法，將3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-羥基丙基]-2-甲基-2H-異喹啉-1-酮(0.36g)氧化，得到醛(0.33g)，為油狀物；MSm/z＝360(M+1)。該物質(zhì)不需要進一步純化即可用于上述反應中。實施例73-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-4-苯基-哌啶子基)丙基]-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例1所述的方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.75g)與4-羥基-4-苯基-哌啶(0.34g)偶合。層析后，用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)作為洗脫劑，游離胺轉變成鹽酸鹽，得到標題化合物，為白色固體(0.4g)；mp190℃(dec)；MSm/z＝495(M+1)；NMR(CDCl3)2.02(寬峰，4)，2.70(寬峰，4)，4.92(寬峰，1)，6.95-7.73(m，12).元素分析C28H28Cl2N2O2·HCl·0.5H2O計算值C，62.17；H，5.59；N，5.18；實測值C，62.01；H，5.54；N，4.98.
按以下方法制備中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-丙醛a.N-叔丁基苯甲酰胺于0℃將苯甲酰氯(14.0g)的二氯甲烷(100ml)溶液緩慢地用叔丁胺(14.6g)處理。加畢后，反應混合物在1小時內(nèi)溫至室溫，并用二氯甲烷稀釋。用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)有機層，得到酰胺，用熱的乙酸乙酯(50ml)結晶，得到固體(11.7g)；MSm/z＝178(M+1)；NMR(CDCl3)1.48(s，9)，5.94(寬峰，1)，7.44(m，3)，7.73(m，2).b.2-[2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酰]-N-叔丁基苯甲酰胺于-78℃，將N-叔丁基苯甲酰胺(5.31g)的四氫呋喃溶液(200ml)用叔丁基鋰(35.3ml，1.7M溶液)處理，生成的橙色溶液于-78℃攪拌15分鐘，溫至0℃并攪拌30分鐘，最后溫至室溫。所得的黃色溶液于-78℃通過套管轉移到2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸乙酯(8.19g)的四氫呋喃(100ml)溶液中。反應混合物返回進行鋰化反應(lithiation)的容器中，溫至室溫并用飽和的氯化銨溶液終止反應。然后反應混合物用乙醚稀釋，水層用另外的乙醚萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥和蒸發(fā)，得到半固體；MSm/z＝404(M+1)。該物質(zhì)不需要進一步純化即可用于下一步。c.3-[1-(3，4-二氯苯基)亞丁-3-烯基]-2，3-二氫-異吲哚-1-酮2-[2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酰]-N-叔丁基苯甲酰胺(5.12g)的三氟乙酸(50ml)溶液回流16小時，然后蒸發(fā)。殘留物懸浮于碳酸氫鈉溶液中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機層經(jīng)干燥和蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。層析，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1，1∶1)洗脫，得到含有鏈烯烴E-和Z-異構體混合物的二個級分。該物質(zhì)不需要進一步純化即可用于下一步。d.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2，3-二氫異吲哚-1-酮(E)-和(Z)-3-[1-(3，4-二氯苯基)亞丁-3-烯基]-2，3-二氫異吲哚-1-酮的混合物(1.69g，按實施例7.c.制備)在三氟乙酸(30ml)中的溶液用三乙基甲硅烷(15ml)處理，并加熱回流20小時。該期間結束后，將反應混合物蒸發(fā)，殘余物溶于乙酸乙酯中。有機層用碳酸氫鈉洗滌，干燥和蒸發(fā)。層析，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到3-[1-(3，4-二氯苯基)-丁-3-烯基]-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.64g)；MSm/z＝332(M+1)；NMR(CDCl3)2.4-2.8(m，2)，3.1-3.3(m，1)，4.9(m，2)，5.1(m，1)，5.6(m，1)，6.9-8.05(m，8).e.3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛按實施例2.d.所述的類似方法，將3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.64g)氧化成相應的醛，得到棕色油狀物(0.75g)；MSm/z＝334(M+1)。該醛不需要進一步純化即可用于下一步驟中。實施例8(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-甲基-亞磺?；交?-哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[(1R)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]丙醛(0.54g)的甲醇(10ml)溶液用4-(2-甲基亞磺?；交?哌啶(0.61g)處理，用乙酸和三乙胺將pH調(diào)節(jié)至3。用氰基硼氫化鈉(189g)處理后，反應混合物于室溫攪拌16小時，用10％鹽酸酸化，攪拌15分鐘，然后用飽和的碳酸氫鈉溶液稀釋。用二氯甲烷萃取，將有機層干燥和蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。該物質(zhì)經(jīng)層析純化，用20∶1二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑，得到所需的3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-甲基亞磺?；交?哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.414g)。該物質(zhì)按以下方法轉變成鹽酸鹽。該物質(zhì)溶于二氯甲烷(2ml)中，并用鹽酸的乙醚(2ml)溶液處理。所得的溶液用無水乙醚(80ml)稀釋，攪拌4小時，收集生成的沉淀，得到標題化合物(0.35g)；mp 180-188℃；MSm/z＝555(M+1)；NMR(CD3SOCD3)2.0(寬峰，2)，2.3(寬峰，2)，2.7(s，3)，3.1(s，3)，3.6(t，2，J＝15)，3.76(m，1)，4.9(d，1，J＝2.4)，6.8(d，1，J＝7.8)，7.0(s，1)，7.3-7.98(m，9).元素分析C30H32C·HCl·H2O計算值C，59.07；H，5.78；N，4.59；實測值C，59.06；H，5.72；N，4.45.
按實施例57a.～c.所述的方法，制備中間體(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[(1R)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]丙醛按實施例66d.～h.所述的方法，制備中間體4-(2-甲基亞磺酰基苯基)哌啶。實施例93-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-羥乙基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.387g)與4-(2-羥乙基)哌啶(0.13g)偶合。反應產(chǎn)物不經(jīng)層析純化，但按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.178g)；mp 119-125℃(d)；MSm/z＝461(M+1)；NMR(CDCl3)2.5-2.4(m，15)，3.1(s，3)，3.56(寬峰，2)，3.7(寬峰，2)，4.7(s，1)，6.6(d，1，J＝7.5)，6.8(s，1)，7.13(d，1，J＝8)，7.4-7.7(m，4).元素分析C25H30Cl2N2O2·HCl計算值C，56.19；H，6.03；N，5.24；實測值C，56.01；H，5.77；N，5.06.實施例103-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(3-甲氧基苯基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.52g)與4-(3-甲氧基苯基)哌啶(0.41g)偶合。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，并按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.16g)；mp 210-220℃；MSm/z＝523(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.98-2.1(m，4)，2.79(m，2)，3.06(s，3)，3.7(s，3)，4.87(d，1，J＝3.2)，6.8(m，4)，6.98(s，1)，7.23-7.35(m，2)，7.5(s，2)，7.65(m，1)，7.95(d，1，J＝7.5).元素分析C30H32Cl2N2O2·1.5HCl計算值C，62.32；H，5.84；N，4.85；實測值C，62.51；H，5.77；N，4.76.
按以下方法制備中間體4-(3-甲氧基苯基)哌啶a.1-芐氧基羰基-4-羥基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶除反應不溫至-78℃以上和用3-溴茴香醚代替茴香醚外，按實施例13b.所述的類似方法制備醇。產(chǎn)物摻雜起始的哌啶酮(經(jīng)NMR表明為2∶1)；NMR(CDCl3)1.72-1.77(寬峰，2)，2.04(寬峰，2)，3.25(寬峰，2)，3.8(s，3)，4.0-4.25(寬峰，2)，5.1(s，2)，6.83(m，2)，7.02-7.4(m，2)，7.26-7.39(m，6)；MSm/z＝324(M+18).該物質(zhì)不需要進一步純化即可用于下一步。b.1-芐氧基羰基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶1-芐氧基碳基-4-羥基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶(1.79g)按實施例13c.所述的類似方法處理。將粗產(chǎn)物層析，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫劑，得到脫羥基化合物(1.29g)；MSm/z＝326(M+1)；該物質(zhì)的NMR譜表明是復雜的。該物質(zhì)不需要進一步純化即可用于下一步。c.4-(3-甲氧基苯基)哌啶1-芐氧基羰基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶(0.42g)置于乙醇(5ml)中，用10％鈀/炭(0.04g)處理，并在大氣壓下氫化16小時。反應混合物經(jīng)硅藻土過濾，蒸發(fā)，得到4-(3-甲氧基苯基)哌啶，為淡黃色油狀物(0.19g)；NMR(CDCl3)1.64-1.77(m，2)，1.85(寬峰，2)，2.74(m，2)，3.21-3.25(寬峰，2)，3.80(s，3)，6.73-6.83(m，3)，7.21-7.26(t，1，J＝8)；MSm/z＝192(M+1).該物質(zhì)不需要進一步純化即可用于下一步。實施例113-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.375g)與4-乙酰氨基-4-苯基哌啶(0.28g)偶合。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，并按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.263g)；mp185-192℃；MSm/z＝550(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.91(s，3)，2.3(m，2)，3.06(s，3)，3.15(m，2)，4.87(d，1，J＝3.5)，6.8(d，1，J＝8)，7.0(d，1，J＝1.8)，7.23(m，1)，7.34(m，5)，7.48(m，2)，7.65(m，1)，7.90(d，1，J＝7.6)，8.1(s，1).元素分析C31H33Cl2N3O2·1.5HCl計算值 C，60.64；H，6.07；N，6.84；實測值C，60.98；H，5.91；N，6.75.實施例123-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(4-羥基苯基)-哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.378g)與4-(4-羥基-苯基)哌啶(0.191g)偶合。反應產(chǎn)物不經(jīng)層析純化，但按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得標題化合物(0.414g)；mp150-160℃；MSm/z＝508(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.93-2.06(m，4)，2.65-2.73(m，3)，3.06(s，3)，3.35(m，4)，3.6-3.7(m，3)，4.87(d，1，J＝3.5)，6.7-6.8(m，3)，6.9-7.0(m，3)，7.32(d，1，J＝8.3)，7.50(s，2)，7.64(m，1)，7.95(d，1，J＝7.7).元素分析C29H30Cl2N2O2·1.0HCl·1.0H2O計算值C，61.87；H，5.73；實測值C，62.13；H，5.94.
按以下方法制備中間體4-(4-羥基苯基)哌啶a.4-芐氧基溴苯將4-溴苯酚(17.3g)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液用碳酸鉀(15.2g)處理，隨后用芐基溴(17.1g，11.9ml)處理。在室溫下攪拌16小時后，反應混合物用水和己烷稀釋。水層用己烷∶乙醚(5∶1)萃取。將有機萃取液洗滌(水、1N氫氧化鈉、鹽水)，干燥和蒸發(fā)，得到溴苯，為白色固體(23.4g)；NMR(CDCl3)5.03(s，2)，6.85(dd，2，J1＝5，J2＝2)，7.3-7.4(m，7)；MSm/z＝263(M+1).該物質(zhì)不需要進一步純化即可用于下一步。b.1-芐氧基羰基-4-羥基-4-(4-芐氧基苯基)哌啶將4-芐氧基溴苯(6.6g)的四氫呋喃(125ml)溶液冷卻至-78℃并用正丁基鋰(10ml 2.5M己烷溶液)處理。于-78℃攪拌20分鐘后，加入1-芐氧基羰基-4-哌啶酮(5.85g)的四氫呋喃(5ml)溶液；反應混合物于-78℃攪拌1小時，隨后于0℃攪拌2小時。所得的溶液用水(10ml)處理并用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥和蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，將其層析，用己烷∶異丙醇(9∶1)作為洗脫劑，得到二個組分(分別為1.91和4.05g)。經(jīng)NMR表明第一個組分為醇和起始酮(1∶1)的混合物，同時第二個組分為醇(產(chǎn)率39％)；NMR(CDCl3)1.74(d，2，J＝13)，2.04(寬峰，1)，3.32(m，2)，4.09(寬峰，2)，5.05(s，2)，5.14(s，2)，6.96(m，2)，7.29-7.49(m，12)；MSm/z＝450(M+18).c.1-芐氧基羰基-4-(4-芐氧基苯基)哌啶1-芐氧基羰基-4-羥基-4-(4-芐氧基苯基)哌啶按實施例13c.所述的類似方法進行處理。將生成的產(chǎn)物層析，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫劑，得到含有相應鏈烯烴的脫羥基化合物(3.48g)；MSm/z＝402(M+1)；該物質(zhì)的NMR譜表明是復雜的。該物質(zhì)不需要任何進一步純化即可用于下一步。d.4-(4-羥基苯基)哌啶1-芐氧基羰基-4-(4-芐氧基苯基)哌啶(0.65g)按實施例10c.所述的類似方法進行處理，得到4-(4-羥基苯基)哌啶，為棕色固體(0.28g)；NMR(CDCl3)1.3-1.5(m，2)，1.6(寬峰，2)，2.9-3.0(寬峰，2)，6.66(d，J＝8)，6.99(d，2，J＝8)；MSm/z＝178(M+1).該物質(zhì)不需進一步純化即可用于下一步。實施例133-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽。
按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.368g)與4-(2-甲氧基苯基)哌啶(0.203g)偶合。反應產(chǎn)物不經(jīng)層析純化，但按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到所需的標題化合物(0.469g)；mp 175-182℃；MSm/z＝523(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.83-1.90(m，3)，2.05-2.13(m，2)，2.80m(1)，3.07(s，3)，3.57(m，2)，3.8(s，3)，4.89(d，1，J＝3.7)，6.7(dd，1，J＝8.4，2)，7.0(m，3)，7.12-7.6(m，6)，7.94(d，1，J＝7.5).元素分析C30H32Cl2N2O2·1.0HCl·1.5H2O計算值C，61.39；H，6.18，N，4.77；實測值C，61.33；H，6.12；N，4.99.
按以下方法制備中間體4-(2-甲氧基苯基)哌啶a.1-芐氧基羰基-4-哌啶酮將4-哌啶酮鹽酸鹽(11.96g)的四氫呋喃(150ml)混懸液冷卻至0℃并用氯甲酸芐基酯(14.3ml)處理。反應混合物用67ml氫氧化鈉水溶液(7.84g氫氧化鈉于76ml水中)滴加處理，并攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用水洗滌、干燥和蒸發(fā)，得到哌啶酮，為淡黃色油狀物(20.58g)。
NMR(CDCl3)2.45(t，4，J＝6)，3.79(t，4，J＝6)，5.18(s，2)，7.32-7.38(m，5)；MSm/z＝234(M+1).該物質(zhì)不需要進一步純化即可用于下一步。b.1-芐氧基羰基-4-羥基-4-(2-甲氧基苯基)哌啶將茴香醚(2.19g)的四氫呋喃(50ml)溶液冷卻至-78℃，并用叔丁基鋰(12ml，1.7M戊烷溶液)處理。生成的反應混合物溫至-15℃并攪拌45分鐘。反應混合物重新冷至-78℃并用1-芐氧基羰基-4-哌啶酮(4.67g)的四氫呋喃(5ml)溶液處理。反應混合物溫至-15℃并攪拌1小時，然后使其達到室溫并攪拌72小時。反應混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取數(shù)次。將合并的有機層干燥和蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。層析，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫劑，得到醇和起始物質(zhì)的混合物(2.98g)；NMR(CDCl3)1.95-2.04(m，4)，2.9(寬峰，2)，3.90(s，3)，5.15(s，2)，6.93-6.99(m，2)，7.21-7.36(m，7)；MSm/z＝342(M+1).該物質(zhì)不需要進一步純化即可用于下一步。c.1-芐氧基羰基-4-(2-甲氧基苯基)哌啶1-芐氧基羰基-4-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-哌啶(2.59g)的二氯甲烷(45ml)溶液用三氟乙酸(8.6g)處理，隨后用三乙基甲硅烷(17.5g)處理。所得的棕色反應混合物攪拌5分鐘，然后倒入飽和的碳酸氫鈉溶液中。碳酸氫鹽溶液用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷溶液干燥和蒸發(fā)，得到脫羥基化合物(2.1g)；NMR(CDCl3)1.55-1.66(m，2)，1.78-1.82(br，2)，2.91，(m，2)，3.11(m，1)，3.8和3.82(s，3)，4.32(br，2)，5.12-5.28(m，2)，6.84(d，4，J＝9)，6.87-6.95(m，1)，7.11-7.25(m，2)，7.29-7.38(m，5)；MSm/z＝326(M+1).
該物質(zhì)不需要進一步純化即可用于下一步。d.4-(2-甲氧基苯基)哌啶1-芐氧基羰基-4-(2-甲氧基苯基)哌啶(0.67g)的乙醇(10ml)溶液用環(huán)己烯(4.2ml)處理，隨后用10％鈀/炭(0.13g)處理。加熱回流2小時后，反應混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋并用1N鹽酸萃取。水層用碳酸氫鈉堿化并用二氯甲烷萃取。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥和蒸發(fā)，得到哌啶(0.2g)；NMR(CDCl3)1.60(d ofq，2，J1＝12，J2＝4)，1.73-1.82(寬峰，2)，2.74-2.83(d of t，2，J1＝12，J2＝2)，1.02-3.2(m，3)，3.82(s，3)，6.85(d，1，J＝8)，6.9(m，1)，7.15-7.26(m，2)；MSm/z＝192(M+1).該物質(zhì)不需要進一步純化即可用于下一步。實施例143-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-羥基苯基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.368g)與4-(2-甲氧基苯基)哌啶(0.177g)偶合。反應產(chǎn)物不經(jīng)層析純化，但按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.424g)；mp150-160℃；MSm/z＝508(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.93-2.08(m，4)，2.75(m，1)，3.07(s，3)，3.39(m，5)，3.67-3.71(m，32)，4.87(d，1，J＝3.7)，6.77-6.80(m，3)，6.97-7.07(m，3)，7.31(m，1)，7.50(m，2)，7.67(m，1)，7.94(d，1，J＝7.7).元素分析C29H29Cl2N2O2·1.5HCl·0.5H2O計算值C，60.88；H，5.55，N，4.90；實測值C，61.09；H，5.64；N，4.73.
按以下方法制備中間體4-(2-羥基苯基)哌啶a.2-芐氧基溴苯2-溴苯酚(17.3g)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液用碳酸鉀(15.2g)處理，隨后用芐基溴(17.1g，11.9ml)處理。于室溫攪拌3小時后，反應混合物用水和己烷稀釋。水層用己烷萃??；將有機層洗滌(水、1N氫氧化鈉、鹽水)、干燥和蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，為無色油狀物(22.94g)。該物質(zhì)在減壓下分餾得到溴苯(16.52g)。bp110-145℃(1333Pa)；NMR(CDCl3)5.17(s，2)，6.65(d of t，1，J＝8，J＝1)，6.92-6.96(d of d，1，J＝8，J＝1)，7.19-7.26(m，1)，7.33-7.42(m，3)，7.46-7.50(m，2)，7.55(d of d，1，J＝9，J＝2).該物質(zhì)不需要純化即可用于下一步。b.1-芐氧基羰基-4-羥基-4-(2-芐氧基苯基)-哌啶除用2-芐氧基溴苯外，按實施例12b.所述的類似方法制備粗品羥基化合物。將所得到的產(chǎn)物層析，用己烷∶異丙醇(9∶1)作為洗脫劑，得到羥基化合物(2.86g)；NMR(CDCl3)2.04(m，4)，3.4(寬峰，2)，4.0-4.1(寬峰，3)，5.13-5.16(m，4)，6.96-7.02(m，2)，7.22-7.27(m，3)，7.30-7.41(m，9)；MSm/z＝418(M+1).c.1-芐氧基羰基-4-(2-芐氧基苯基)哌啶1-芐氧基羰基-4-羥基-4-(2-芐氧基苯基)哌啶按實施例13c.所述的類似方法進行處理。將所得的產(chǎn)物層析，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑，得到哌啶(1.67g，含雜質(zhì))；NMR(CDCl3)1.60-1.64(m，2)，1.84(寬峰，2)，2.89(寬峰，2)，3.15-3.2(m，1)，4.31(s，2)，5.09(d，2，J＝7)，5.17(d，2)，6.91-7.15(m，2)，7.17-7.21(m，2)，7.25-7.41(m，10)；MSm/z＝402(M+1).該物質(zhì)不需要進一步純化即可用于下一步。d.4-(2-羥基苯基)哌啶1-芐氧基羰基-4-(2-芐氧基苯基)哌啶按實施例10c.所述的類似方法進行處理，得到4-(2-羥基苯基)-哌啶，為棕色固體(0.36g)；NMR(CDCl3)1.7-1.9(m，4)，2.77-2.86(m，2)，2.99-3.04(m，1)，3.23(d，2，J＝12)，4.17(s，2)，6.72(d，1，J＝8)，6.84(t，1，J＝7)，7.05(m，1)；MSm/z＝178(M+1).該物質(zhì)不需要進一步純化即可用于下一步。實施例153-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.333g)與4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶(0.183g)偶合。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，并按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.424g)；mp160-185℃；MSm/z＝514(M+1)；45數(shù)據(jù)4NMR(CD3SOCD3)1.65(d，2，J＝13)，1.78(s，1)，2.18(m，2)，3.06(s，3)4.39(m，1)，4.87(d，1，J＝3.5)，6.77(d，1，J＝8.4)，6.96(s，1)，7.33(d，1，J＝8.3)，7.50(m，2)，7.67(m，1)，7.94(d，1，J＝7.6).元素分析C27H32Cl2N4O2·2.0HCl·0.5H2O計算值C，54.28；H，5.90，N，9.37；實測值C，54.36；H，5.86；N，9.10.
按實施例16e-h所述的方法制備中間體4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶。實施例163-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.378g)與4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶(0.22g)偶合，得到標題化合物(0.420g)；mp165-175℃(d)；MSm/z＝545(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.65(d，2，J＝12)，1.78(s，2)，2.18(m，2)，3.08(s，3)，3.8(s，3)，4.78(d，1，J＝3.5)，6.77(d，1，J＝8.5)，7.01(s，2)，7.18(dd，1，J＝8.3，2.4)，7.25(d，1，J＝8.2)，7.8(d，1，J＝8.4).元素分析C28H34Cl2N4O3·1.5HCl·1.5H2O計算值C，53.61；H，6.18，N，8.93；實測值C，53.56；H，6.01；N，8.33.
按以下方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛a.N-甲基-2-溴-5-甲氧基苯甲酰胺2-溴-5-甲氧基苯甲酸(50g)的二氯甲烷(500ml)溶液于冰浴上冷卻，并用二甲基甲酰胺(1ml)處理，隨后用草酰氯(29ml)處理。攪拌1小時，移去冰浴，反應混合物再攪拌另外的3小時，蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘余物溶于二氯甲烷(500ml)中，于冰浴上冷卻并用40％甲胺水溶液處理。于室溫攪拌16小時，反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用鹽酸酸化。水層用乙酸乙酯萃取，有機層用碳酸氫鈉溶液洗滌。將合并的有機層干燥并蒸發(fā)，得到N-甲基-2-溴-5-甲氧基苯甲酰胺，為白色結晶狀固體(47.54g)；mp154～157℃。b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羥基-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮N-甲基-2-溴-5-甲氧基苯甲酰胺(4.88g)的四氫呋喃(100ml)溶液冷卻至-76℃，并用正丁基鋰(16ml，0.25M溶液)緩慢地處理，使反應混合物的溫度保持在-72℃以下。將所得的黃色溶液于-76℃攪拌1小時，加入2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸乙酯(5.46g)的四氫呋喃溶液。反應混合物于-76℃攪拌15分鐘，并使其溫至0℃，于該溫度攪拌30分鐘，該期間結束后，加入10％鹽酸水溶液(100ml)，反應混合物用乙酸乙酯萃取。水層用另外的300ml乙酸乙酯萃取，有機層用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥和蒸發(fā)。所得的物質(zhì)與乙酸乙酯(50ml)一起回流并過濾，得到3-[1-(3，4-二氯苯基)-丁-3-烯基]-3-羥基-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮，為白色固體(1.27g)；MSm/z＝392(M+1)；NMR(CDCl3)2.54(m，1)，2.90(s，3)，3.15(m，1)，3.34(dd，1，J＝12，3)，3.85(s，3)，4.91(m，2)，5.50(m，1)，6.37(dd，J＝6，2)，6.65(d，1，J＝2)，7.08-7.18(m，3)，7.65(d，1，J＝8).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)-丁-3-烯基]-3-羥基-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(1.0g)的二氯乙烷(100ml)溶液用氰基硼氫化鈉(1.28g)和碘化鋅(1.22g)處理。于室溫攪拌16小時后，反應混合物用10％鹽酸水溶液處理并攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用亞硫酸鈉水溶液洗滌，干燥和蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。該物質(zhì)經(jīng)層析純化，用己烷∶異丙醇(9∶1)作為洗脫劑，得到3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.486g)；MSm/z＝376；NMR(CDCl3)2.74(t，J＝7，2)，3.10(s，3)，3.38(m，1)，4.62(d，1，J＝3.8)，5.10(m，2)，5.71(m，1)，6.53(dd，1，J＝8，2)，6.82(d，1，J＝2)，7.11-7.26(m，3)，7.48(d，1，J＝8.4).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛按實施例2d.所述的類似方法，從3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(7.44g)制備所述醛。經(jīng)層析純化得到所需要的醛(4.52g)；MSm/z＝378(M+1)；NMR(CDCl3)3.06(s，3)，3.84(s，3)，4.60(d，1，J＝3.6)，6.65(dd，1，J＝8，2)，6.93(m，1)，7.12-7.49(m，5)，9.76(s，1).
按以下方法制備中間體4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶e.N-芐氧基羰基-4-哌啶酮4-哌啶酮鹽酸鹽(70g)在1.4L飽和的碳酸氫鈉溶液中的溶液用芐氧基碳酰氯(75ml)的40ml二噁烷溶液滴加處理。將反應混合物攪拌過夜，并用3份乙酸乙酯萃取。有機層用1N鹽酸水和鹽水洗滌，干燥和蒸發(fā)，得到油狀物(96.62g)。f.1-芐氧基羰基-4-(3-氨基丙基氨基)哌啶按實施例1所述的類似方法，將N-芐氧基羰基-4-哌啶酮和1，3-二氨基丙烷還原性偶合。蒸發(fā)反應混合物，殘余物溶于1N鹽酸中。滴加濃鹽酸，繼續(xù)攪拌直至氣體停止逸出。酸性的混合物水溶液用二氯甲烷洗滌，用10N氫氧化鈉堿化至pH10，并用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷萃取液干燥和蒸發(fā)，得到1-芐氧基羰基-4-(3-氨基丙基氨基)哌啶，為粘性油狀物；MSm/z＝292(M+1)；NMR(CD3OD)7.34(m，5)，5.10(s，2)，4.13(m，2)，2.86(m，2)，2.65(m，5)，1.90(m，2)，1.65(m，2)，1.23(m，2).
g.1-芐氧基羰基-4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶在攪拌下將1-芐氧基羰基-4-(3-氨基丙基氨基)哌啶(10.1g)和1，1′-羰基二咪唑(6.2g)的氯仿(250ml)溶液加熱回流2小時?；旌衔镉盟礈?，分離的有機相經(jīng)干燥、蒸發(fā)和層析，用二氯甲烷/甲醇(90∶10)作為洗脫劑，得到脲，為白色固體(7.4g)；MSm/z＝318(M+1)；NMR(CDCl3)7.35(m，5)，5.12(s，2)，4.75(m，1)，4.50(m，1)，4.26(m，2)，3.27(m，2)，3.13(m，2)，1.89(m，2)，1.63(m，4).h.4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶按實施例66h.所述的類似方法，1-芐氧基羰基-4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶用三氟乙酸處理。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，得到哌啶。實施例173-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(3-吡啶基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.378g)與4-(3-吡啶基)哌啶(0.162g)偶合。反應混合物不經(jīng)層析純化，但按實施例8所述方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.447g)；mp165-220℃(d)z；MSm/z＝524(M+1)；NMR(CD3SOCD3)2.12(m，5)，3.06(s，3)，3.8(s，3)，4.8(m，1)，6.77(m，1)，7.04(m，2)，7.06(m，1)，7.18(m，1)，7.32(m，1)，7.86(m，1)，8.00(m，1)，8.39(m，1)，8.82(m，2).元素分析C29H31Cl2N3O2·2.0HCl·2.5H2O計算值C，54.35；H，5.94，N，6.56；實測值C，54.36；H，5.75；N，6.01.實施例183-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-甲基亞磺?；交?-哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-5-甲氧基-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.38g)與4-(2-甲基亞磺?；交?哌啶(0.29g)偶合。反應混合物經(jīng)層析純化，按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.447g)；mp 155-178℃(d)；MSm/z＝585(M+1)；NMR(CD3OD)2.0-2.3(m，4)，2.6(m，2)，2.8-3.0(m，3)，3.0-3.3(m，7)，3.5-3.8-(m，4)，3.85(s，3)4.8(d，1，J＝4)，6.7-7.3(m，5)，7.5-8.0(m，5).
元素分析C31H34Cl2N2O3S·HCl·1.5H2O計算值C，59.86；H，5.67，N，4.50；實測值C，57.05；H，5.64；N，4.19.
按實施例16a～d.所述的方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。
按實施例66d～h.所述的方法制備中間體4-(2-甲基亞磺?；交?哌啶。實施例193-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(5-甲氧基-2-甲磺?；交?-哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.38g)與4-(2-甲磺酰基苯基)哌啶(0.29g)偶合。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，并按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.447g)；mp155-178℃(d)；MSm/z＝601(M+1)；NMR(CD3OD)2.1-2.2(m，4)，2.6(m，2)，2.9-3.0(m，1)，3.1-3.3(m，9)，3.6-3.8(m，7)，4.8(d，1，J＝4)，7.1(d，1，J＝2.4)，7.2(d，1，J＝2.8)，7.3(d，1，J＝2.8)，7.4-8.1(m，5).元素分析C31H34Cl2N2O4S·HCl·0.5H2O計算值C，58.36；H，5.53，N，4.39；實測值C，57.22；H，5.57；N，3.99.實施例203-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氟-3-吡啶基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.38g)與4-(2-氟-3-吡啶基)哌啶(0.47g)偶合。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，并按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.25g)mp99-148℃(d)；MSm/z＝542(M+1)；NMR(CD3OD)2.1(m，4)，2.5-2.6(m，2)，2.9(m，1)，3.1-3.2(m，5)，3.6-3.8(m，6)，4.8(d，1，J＝4)，6.7-7.5(m，6)，7.8-8.1(m，3).元素分析C28H30Cl2N3O2F·HCl·H2O計算值C，58.35；H，5.57，N，7.04；實測值C，57.99；H，5.47；N，7.18.實施例213-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.38g)與4-乙酰氨基-4-苯基哌啶(0.29g)偶合。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，并按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.7g)；mp 182-210℃(d)；MSm/z＝580(M+1)；NMR(CD3OD)2.1(s，3)，2.3(m，2)，2.9(m，1)，2.6(m，2)，2.7-3.0(m，3)，3.1-3.3(m，7)，3.6-3.7(m，3)，3.95(s，3)，4.9(m，1)，6.7(dd，1，J＝8，2)，6.9(d，1，J＝2)，7.2(d，1，J＝2)，7.2-7.4(m，8)，7.8(d，1，J＝8)，7.8-8.1(m，3).元素分析C32H34Cl2N3O3·HCl·H2O計算值C，60.53；H，6.03，N，6.62；實測值C，60.47；H，5.93；N，6.43.
按上面實施例16敘述的方法預先合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。實施例223-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-甲氧基-3-吡啶基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.38g)與4-(2-甲氧基-3-吡啶基)哌啶(0.60g)偶合。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，并按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到所需的標題化合物(0.26g)；
mp135-194℃(d)；MSm/z＝554(M+1)；NMR(CD3OD)1.9-2.1(m，4)，2.6(m，2)，2.9-3.1(m，8)，3.6-3.8(m，4)，3.8(s，3)，4.0(s，3)，4.8(d，1，J＝4)，6.7-8.1(m，9).元素分析C30H33Cl2N3O3·1.5HCl·0.5H2O計算值C，58.29；H，5.79，N，6.80；實測值C，58.25；H，5.71；N，6.68.
按上面實施例16敘述的方法預先合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。實施例233-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(6-甲氧基-2-甲硫基-3-吡啶基)-哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.38g)與4-(2-甲硫基-3-吡啶基)哌啶(0.23g)偶合。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，并按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.38g)；mp122-158℃(d)；MSm/z＝570(M+1)；NMR(CD3OD)2.0-2.2(m，4)，2.5-2.7(m，2)，2.7-2.9(m，4)，3.1-3.3(m，4)，3.6-3.8(m，5)，4.8(d，1，J＝4，3)，6.7-7.2(m，5)，7.5-8.5(m，4).元素分析C30H33Cl2N3O2S·2.0HCl·1.0H2O計算值C，54.47；H，5.64，N，6.35；實測值C，54.22；H，5.52；N，6.27.實施例243-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-甲基亞磺?；?3-吡啶基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.33g)與4-(2-甲基亞磺?；?3-吡啶基)哌啶(0.423g)偶合。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，并按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.26g)；mp120-182℃(d)；MSm/z＝586(M+1)；NMR(CD3OD)2.0-2.3(m，4)，2.6(m，2)，2.9(m，5)，3.2-3.3(m，4)，3.6-3.9(m，8)，4.8(m，1)，6.7-7.3(m，5)，7.5-8.1(m，3)，8.7(寬峰，1).元素分析C30H33Cl2N3O3S·2.0HCl·1.0H2O計算值C，53.18；H，5.50，N，6.20；實測值C，53.39；H，4.49；N，6.53.
按上面實施例16敘述的方法預先合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。實施例253-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.59g)與4-羥基-4-苯基哌啶(0.27g)偶合。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，并按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.26g)；mp154-180℃(d)；MSm/z＝539(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.73-1.77(m，2)，2.0(m，1)，3.79(二個峰，3)，5.46(d，1，J＝9.5)，6.98(d，1，J＝8)，7.03(m，2)，7.17-7.58(m，7)，7.82(d，1，J＝8).元素分析C30H32Cl2N2O3·2.0HCl計算值C，58.83；H，5.59，N，4.57；實測值C，58.39；H，5.60；N，4.66.實施例263-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-甲氨基羰基)-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫-6-甲氧基-異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.767g)與4-(甲氨基羰基)-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶(0.485g)偶合。反應產(chǎn)物不經(jīng)層析純化，但按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.714g)；mp180-185℃(d)；MSm/z＝601(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.64-1.79(m，4)，2.80(m，1)，3.04(s，3)，3.35(s，3)，3.79(s，3)，4.77(d，1，J＝3)，6.76(d，1，J＝8)，7.0(s，1)，7.17(d，1，J＝6.7)，7.34(m，1)，7.54(m，1)，7.82(m，1).元素分析C31H38Cl2N4O4·1.5HCl·0.5H2O計算值C，55.97；H，6.14，N，8.02；實測值C，55.62；H，6.11；N，7.81.
按以下方法制備中間體4-(甲氨基羰基)-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶。a.8-芐基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2，4-二酮向機械攪拌的碳酸銨(488.5g)和氰化鈉(70.0g)在水(700ml)和乙醇(700ml)的混懸液中一次加入1-芐基-4-哌啶酮(100g)。反應混合物于60℃攪拌12小時。無機鹽逐步溶于溶液并且生成螺乙內(nèi)酰脲結晶。冷至室溫，過濾收集固體，用溫水(2L)洗滌，用80％乙醇(2L)重結晶，用乙醇洗滌，于50℃在真空干燥箱中干燥，得到乙內(nèi)酰脲(122g)，為白色固體；MSm/z＝260(M+1)；NMR(DMSO-d6)10.64(bs，1)，8.45(寬峰s，1)，7.29(m，5)，3.48(s，2)，2.69(m，2)，2.28(m，2)，1.81(m，2)，1.51(m，2).b.4-氨基-1-芐基-4-羧基哌啶將攪拌的乙內(nèi)酰脲(40.0g)和氫氧化鋰一水合物(32.4g)的水(500ml)溶液加熱回流40小時?；旌衔锢渲潦覝兀^濾除去白色沉淀，將濾液蒸發(fā)。濃縮液的pH用濃鹽酸從pH12調(diào)節(jié)至pH5并將溶液蒸發(fā)至干。殘余物懸浮于甲醇中，得到白色沉淀，過濾，用甲醇洗滌，并空氣干燥，得到胺(32.7g)，為白色固體；MSm/z＝235(M+1)；NMR(DMSO-d6)7.40(m，5)，3.89(m，2)，2.92(m，4)，2.12(m，2)，1.84(m，2).c.4-氨基-1-芐基-4-乙氧基羰基哌啶于0℃，向上述氨基酸(23.0g)的乙醇(400ml)混懸液中滴加亞硫酰氯(43.0ml)，得到澄清溶液。反應混合物溫至室溫，回流5小時，并于室溫攪拌過夜。將混合物蒸發(fā)并用甲苯萃取2次。得到的油狀物溶于水中，用1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH3，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用二氯甲烷萃取。將有機萃取液干燥和蒸發(fā)，得到酯(21.5g)，為油狀物；MSm/z＝263(M+1)；NMR7.28(m，5)，4.17(q，2，J＝7.1)，3.52(s，2)，2.50(m，4)，2.13(m，2)，1.54(m，4)，1.27(t，3，J＝7.1).d.1-芐基-4-(5-氯戊酰氨基)-4-乙氧基羰基哌啶于0℃，向上面氨基酯(20.3g)和吡啶(13.1ml)的二氯甲烷(250ml)溶液中滴加5-氯戊酰氯(13.2g)的二氯甲烷(50ml)溶液，在20分鐘內(nèi)形成稠漿狀物。溫至室溫后過夜，泥漿狀物用碳酸氫鈉水溶液稀釋，得到澄清的兩相溶液，再用二氯甲烷萃取。將有機萃取液干燥和蒸發(fā)，得到淡棕色的半固體。該物質(zhì)混懸于乙醚中并過濾，得到酰胺(16.8g)，為白色固體；MSm/z＝381(M+1)；NMR(CD3OD)7.28(m，5)，4.11(q，2，J＝7.1)，3.55(m，4)，2.68(m，2)，2.26(m，4)，2.05(m，4)，1.75(m，4)，1.21(t，3，J＝7.1).e.1-芐基-4-乙氧基羰基-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶上面酰胺(16.8g)的四氫呋喃(50ml)溶液經(jīng)套管加入氫化鈉(2.1g)的四氫呋喃(150ml)混懸液中。攪拌過夜后，反應混合物用水終止反應，濃縮(除去四氫呋喃)，用水稀釋，并用二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取液干燥和蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)層析，用二氯甲烷∶甲醇(梯度為97∶3，95∶5)作為洗脫劑，得到1-芐基-4-乙氧基羰基-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶(13.2g)，為固體；MSm/z＝345(M+1)；NMR(CD3OD)7.30(m，5)，4.11(q，2，J＝7.1)，3.54(s，2)，3.44(m，2)，2.66(m，2)，2.52(m，2)，2.32(m，2)，2.20(m，2)，2.01(m，2)，1.85(m，2)，1.74(m，2)，1.20(t，3，J＝7.1).f.4-乙氧基羰基-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶在氫氣(1bar)下，1-芐基-4-乙氧基羰基-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶(12.4g)和20％氫氧化鈀-炭(2.0g)的乙醇(150ml)溶液攪拌過夜。反應混合物經(jīng)硅藻土過濾，蒸發(fā)濾液，得到4-乙氧基羰基-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶(9.1g)，為粘性油狀物；MSm/z＝255(M+1)；NMR(CD3OD)4.13(q，2，J＝7.1)，3.44(m，2)，2.95(m，4)，2.32(m，2)，2.19(m，2)，1.88(m，4)，1.74(m，2)，1.23(t，3，J＝7.1).
g.1-芐氧基羰基-4-(乙氧基羰基)-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶向N-(芐氧基羰氧基)琥珀酰亞胺(8.8g)和三乙胺(5.4ml)的二氯甲烷(150ml)溶液中加入4-乙氧基羰基-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶(9.0g)的二氯甲烷(25ml)溶液。1.5小時后，反應混合物依次用1.0N鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將分離的有機層干燥和蒸發(fā)，得到1-芐氧基羰基-4-(乙氧基羰基)-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶(11.6g)，為淡黃色固體；MSm/z＝389(M+1)；NMR(CDCl3/CF3COOH)7.37(m，5)，5.16(s，2)，4.28(q，2，J＝7.1)，4.09(m，2)，3.40(m，2)，3.28(m，2)，2.53(m，2)，2.34(m，2)，1.83(m，6)，1.30(t，3，J＝7.1).
h.1-芐氧基羰基-4-羧基-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶
1-芐氧基羰基-4-乙氧基羰基-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶(11.4g)的四氫呋喃(150ml)、1.0N氫氧化鈉(50ml)和甲醇(以得到澄清溶液所需的體積)溶液加熱回流10小時。將反應混合物蒸發(fā)，得到的水溶液用水稀釋，并用二氯甲烷萃取，回收未反應的起始物質(zhì)(3.7g)。水相用1.0N鹽酸酸化至pH3，并用二氯甲烷萃取。合并的有機萃取液用水洗滌，干燥和蒸發(fā)，得到淡黃色固體。該物質(zhì)混懸在乙醚中并過濾，得到酸(6.3g)，為白色固體；MSm/z＝361(M+1)；NMR(CDCl3/CF3COOH)7.37(m，5)，5.17(s，2)，4.11(m，2)，3.45-3.32(m，4)，2.55(m，2)，2.37(m，2)，1.94-1.78(m，6).i.1-芐氧基羰基-4-(甲氨基羰基)-4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶將1-芐氧基羰基-4-羧基-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶(1.45g)、鹽酸甲胺(0.32g)、4-(二甲氨基)吡啶(0.59g)、三乙胺(0.67ml)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺-鹽酸鹽(0.92g)的二氯甲烷(20ml)溶液攪拌過夜。反應混合物用二氯甲烷稀釋，并依次用1.0N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。將分離的有機層干燥和蒸發(fā)，得到酰胺(1.37g)，為白色固體，它不需要純化；NMR(CD3OD)7.35(m，5)，5.11(s，2)，3.71(m，2)，3.36(m，2)，3.19(m，2)，2.69(s，3)，2.14(m，2)，1.96(m，4).j.4-(甲氨基羰基)-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶1-芐氧基羰基-4-(甲氨基羰基)-4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶按實施例10c.的類似方法進行處理，得到所述哌啶；MSm/z＝241(M+1)；(CD3OD)3.41(m，2)，3.19(m，2)，3.05(m，2)，2.89(m，2)，2.69(s，3)，2.16(m，2)，2.00(m，4).實施例273-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.366g)與4-(2-氧代哌啶子基)哌啶(0.176g)偶合。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，并按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.158g)；
mp154-156℃；MSm/z＝544(M+1)；NMR(CD3OD)2.3(m，13)，3.4(s，3)，4.5(m，1)，4.8(d，1，J＝3.8)，6.71(dd，1，J＝2，8.4)，6.9(d，1，J＝2)，7.13(d，1，J＝2.4)，7.24(m，2)，7.77(d，1，J＝8.4).
元素分析C29H35Cl2N3O3·1.0HCl·1.1H2O計算值C，59.95；H，6.24，N，7.23；實測值C，57.97；H，6.24；N，6.73.實施例283-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙基]-7-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.95g)與4-羥基-4-苯基哌啶(0.44g)偶合。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，并按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.838g)；mp 163-185℃；MSm/z＝539(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.78(m，2)，2.10(m，1)，2.98-3.22(二個峰，3)，3.77(s，3)，4.77(m，1)，5.45(m，1)6.69-7.58(m，11).元素分析C30H32Cl2N3O2·1.0·HCl，1.0H2O計算值C，60.66；H，5.94，N，4.71；實測值C，60.67；H，5.94；N，4.71.
按以下所述的方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。
a.2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺于0℃向2-甲氧基苯甲酰氯(12g)的四氫呋喃(50ml)溶液中加入甲胺(12g)的水溶液。攪拌15分鐘后，反應混合物在室溫下攪拌7天并稀釋(水)。用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取，將有機層洗滌(水)、干燥和蒸發(fā)，得到油狀物。該物質(zhì)在減壓下蒸發(fā)，得到酰胺；bp 160℃(225乇)；MSm/z＝166(M+1)；NMR3.0(d，3 J＝4.8)，3.92(s，3)，6.96(d，1 J＝8.4)，7.04(m，1)，7.41(m，1)，7.90(寬峰，1)，8.20(dd，1，J＝7.8，1.8).b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羥基-7-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮于-40℃向2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(2.0g)的四氫呋喃(70ml)溶液中加入14.25ml 1.7M叔丁基鋰的戊烷溶液。該溶液于-40℃攪拌1小時，溫至-30℃保持30分鐘，重新冷卻至-40℃。向反應混合物中加入2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸乙酯(3.3g)的四氫呋喃(25ml)溶液。于-40℃攪拌15分鐘，反應混合物溫至10℃，并用氯化銨水溶液處理，稀釋(水)并用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)層析純化，用二氯甲烷∶甲醇(30∶1)作為洗脫劑，得到醇(0.78g)；MSm/z＝392(N+1)；NMR1.90(m，1)，2.16(m，1)，3.96(s，3)，3.38(dd，1，J＝12，3.41)，3.77(s，3)，4.87(m，2)，5.44(m，1)，6.4(d，1，J＝7.5)，6.7(d，1，J＝7.5)，7.05(dd，1，J＝8.4，2)，7.31(m，3).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-7-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮向3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羥基-7-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.4g)的三氟乙酸(0.78ml)溶液中加入三乙基甲硅烷(1.6ml)，反應混合物回流攪拌16小時。該期間結束后蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物用甲苯處理并蒸發(fā)。所得的物質(zhì)經(jīng)層析純化，用己烷∶異丙醇(7∶1)作為洗脫劑，得到脫氧化合物(0.37g)；MSm/z＝376(M+1)；NMR2.68(m，2)，3.05(s，3)，3.39(m，1)，3.92(s，3)，4.6(m，1)，5.08(m，2)，5.69(m，1)，6.37-7.53(m，6).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二羥基-1H-異吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-7-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.35g)按實施例2d.所述的類似方法進行處理。生成的物質(zhì)經(jīng)層析純化，得到醛(0.25g)；MSm/z＝378(M+1)；NMR2.89 3，17(二個峰，3)，3.91和3.94(二個峰，3)，4.6(m，1)，6.2-7.56(m，6).實施例293-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙基]-5-氟-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-氟-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(2.05g)與4-羥基-4-苯基哌啶(1.0g)偶合。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，并按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(2.05g)；mp160-205℃；MSm/z＝527(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.78(m，2)，2.17(m，1)，3.12(s，3)，4.89(m，1)，6.88(d，1，J＝8.3)，7.10-7.59(m，9)，7.84(d，1，J＝8.7). 元素分析C29H29Cl2N2O2F·1.0HCl.1.0H2O計算值C，59.85；H，5.54，N，4.81；實測值C，60.15；H，5.39；N，4.81.
按以下所述方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-氟-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。a.N-甲基-4-氟苯甲酰胺除用N-甲基-4-氟苯甲酰氯代替2-甲氧基苯甲酰氯外，用實施例28a.所述的類似方法制得酰胺。產(chǎn)物經(jīng)結晶純化，得到白色固體(9.56g)；mp 117-122℃；MSm/z＝154(M+1)。b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-氟-3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮除用N-甲基-4-氟苯甲酰胺(1.53g)代替N-甲基苯甲酰胺外，應用實施例2 b.類似的方法進行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)層析純化，用己烷∶異丙醇(10∶1)作為洗脫劑，得到一物質(zhì)，將其混懸于己烷中并過濾，得到所需的物質(zhì)，為固體(2.31g)；mp 144-156℃；MSm/z＝380(M+1)；NMR(CDCl3)1.92(m，1)，2.73′and 2.92(二個峰，3)，3.32(m，1)，4.91(m，2)，5.45(m，1)，6.33-7.52(m，6).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氫-5-氟-1-H-異吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-氟-3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(2.29g)按實施例2c.所述的類似方法進行處理。粗產(chǎn)物經(jīng)層析純化，用己烷∶異丙醇(7∶1)作為洗脫劑，得到3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氫-5-氟-1-H-異吲哚-1-酮，為固體(2.11g)；MSm/z＝364(M+1)；NMR(CDCl3)2.08(m，1)，2.73(m，1)，3.24和3.39(二個峰，3)，3.51(m，1)，4.6(dd，1，J＝15，3.8)，4.96(m，1)，5.17(m，2)，5.72(m，1)，6.44-7.8(m，6).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-氟-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氫-5-氟-1-H-異吲哚-1-酮按實施例2d.所述的類似方法進行處理，得到醛(2.1g)；
MSm/z＝366(M+1)；NMR(CDCl3)3.06和3.2(二個峰，3)，4.03(m，2)，4.67(dd，1，J＝14，3.5)，6.34-7.83(m，6)，9.78(s，1).實施例303-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙基]-5-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.59g)與4-羥基-4-苯基哌啶(0.26g)偶合。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，并按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.418g)；mp 145-172℃；MSm/z＝539(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.78(m，2)，2.17(m，1)，3.21(s，3)，4.80(s，1)，6.73-7.58(m，11).元素分析 C29H29Cl2N2O2F·1.0HCl·1.0H2O計算值C，60.66；H，5.94，N，4.72；實測值C，60.77；H，5.70；N，4.93.
按以下方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。a.4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺除用4-甲氧基苯甲酰氯(10g)代替2-甲氧基苯甲酰氯外，按實施例28a.所述的類似方法制備酰胺(7.22g)，為固體；mp111-113℃；MSm/z＝166；NMR(CDCl3)3.0(d，J＝4.9，3)，3.84(s，3)，6.90(m，2)，7.74(m，2).b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-氟-3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮除用4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(1.65g)代替2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺外，按實施例28b.所述的類似方法進行制備。粗產(chǎn)物經(jīng)層析純化，用己烷∶異丙醇(10∶1)為洗脫劑，得到醇(0.89g)；MSm/z＝392(M+1)；NMR(CDCl3)2.49(m，1)，2.61(s，3)，3.10(m，1)，3.24(dd，1，J＝12，2.9)，3.94(s，3)，4.90(m，2)，5.5(m，1)，6.34(dd，1，J＝8.3，2)，6.61(d，1 J＝2)，6.94(dd，1 J＝8.3，2.2)，7.06(d，1，J＝8.3)，7.19(d，1，J＝2)，7.38(d，1 J＝8.3).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-氟-3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮按實施例2c.所述的類似方法進行處理。粗產(chǎn)物經(jīng)層析純化，用己烷∶異丙醇(7∶10)作為洗脫劑，得到脫氧化合物(1.47g)；MSm/z＝376(M+1)；NMR(CDCl3)2.08(m，2)，3.6(s，3)，3.51(m，1)，4.6(m，1)，4.96(m，2)，5.57(m，1)，6.19(d，1，J＝2)，6.87-7.71(m，5).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮按實施例2d.所述的類似方法進行處理，得到醛(0.6g)；MSm/z＝378(M+1)；NMR(CDCl3)3.98 and 3.2(二個峰，3)，4.03(m，2)，4.61(dd，1，J＝21，3.5)，6.0(d，1 J＝2)，6.73-7.75(m，5)，9.66和9.74(二個峰，1).實施例313-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)丙基]-7-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.20g)與4-乙酰氨基-苯基哌啶(0.14g)偶合。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，并按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.27g)；mp185-205℃；MSm/z＝566(M+1)；NMR(CD3SOCD3)2.88(m，1)，2.96(s，3)，4.79(d，1，J＝3.5)，6.86(m，2)，7.09(d，1，J＝1.8)，7.20-7.47(m，8).元素分析C31H33Cl2N3O2·1.0HCl·1.5H2O計算值C，59.10；H，5.91，N，6.67；實測值C，59.51；H，5.63；N，6.23.
按以下所述方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。a.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-7-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-7-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(1.8g)的二氯甲烷(25ml)溶液冷卻至0℃，并用1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(16.7ml)處理，攪拌10分鐘。反應混合物加熱回流18小時，冷卻至室溫并稀釋(水)?；旌衔镉枚燃淄檩腿?，二氯甲烷層經(jīng)洗滌(鹽水)、干燥和蒸發(fā)。層析純化，用二氯甲烷∶異丙醇(60∶1)洗脫，得到羥基化合物(1.44g)；MSm/z＝362(M+1)；NMR1.76(m，3)，2.75(m，1)，4.66(m，2)，5.74(m，1)，6.55-7.48(m，6).b.3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氫-7-羥基-1-H-異吲哚-1-酮(1.38g)按實施例2d.所述的類似方法處理，得到醛(0.2g)；MSm/z＝364(M+1)；NMR3.04(s，3)，4.02(m，1)，4.69(d，1，J＝3.7)，6.68(dd，1，J＝8.3，2.2)，6.9(d，1，J＝8.25)，6.96(d，1 J＝2.18)，7.06(d，1，J＝7.5)，7.2(m，1)，7.45(m，1)，8.46(s，1)，9.79(s，1).實施例323-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基)丙基]-7-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.31g)與4-(2-代氧哌啶子基)哌啶(0.156g)偶合。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，并按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.378g)；mp 230-240℃；MSm/z＝530(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.69(m，5)，3.36(s，3)，3.6(m，3)，4.55(寬峰，1)，4.76(d，1，J＝3)，6.81(m，2)，7.04(d，1 J＝1.7)，7.37(m，3). 元素分析C28H33Cl2N3O3·1.2HCl·1.0H2O計算值C，56.72；H，6.16，N，7.09；實測值C，56.71；H，5.91；N，7.06.
依次按實施例31a-b.所述的類似方法，從3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-7-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(按實施例28c.制得)合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。
按國際專利申請公布號WO94/10146實施例8所述的方法制備中間體4-(2-氧代哌啶子基)哌啶。實施例333-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-7-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.31g)與4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶(0.156g)偶合。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，并按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.378g)；mp 225-240℃；MSm/z＝531(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.60(m，2)，1.65(m，2)，2.98(s，3)，4.37(寬峰，1)，4.76(d，1，J＝3.5)，6.82(m，2)，7.37(m，4).元素分析C27H32Cl2N4O3·1.2′HCl·1.0H2O計算值C，54.66；H，5.98，N，9.44；實測值C，54.70；H，5.76；N，9.15.實施例343-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-7-異丙氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-異丙氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.15g)與4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶(0.068g)偶合。反應產(chǎn)物不經(jīng)層析純化，但按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.08g)；mp180-200℃C(d)；MSm/z＝573(M+1)；NMR1.14(m，6)，1.77(寬峰，4)，2.17(m，2)，2.98(s，3)，4.32(m，1)，4.74(m，1)，6.76-7.02(m，3)，7.34-7.55(m，3).元素分析C30H38Cl2N4O3·1.0HCl·2.0H2O計算值C，55.77；H，6.71，N，8.67；實測值C，55.91；H，6.45；N，8.44.
按以下所述的方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-異丙氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛a.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-7-異丙氧基-3-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮按實施例31所述方法制備的3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-7-羥基-3-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.3g)用實施例42a.所述方法處理，得到粗產(chǎn)物。層析，用己烷∶異丙醇(2∶1)洗脫，得到所述異丙基醚(0.225g)；
MSm/z＝404；NMR1.34(m，6)，2.7(t，J＝7.8，2)3.04(s，3)，3.37(m，1)，4.6(m，2)，5.09(m，2)，5.71(m，1)，7.01(m，6).b.3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-異丙氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-7-異丙氧基-3-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.22g)按實施例2d.所述的類似方法進行處理。層析，得到醛(0.16g)；MSm/z＝406(M+1)；NMR1.33(m，6)，2.97(s，3)，4.0(m，1)，4.54(m，2)，7.06(m，6)，9.74(s，1).實施例353-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-5-異丙氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-異丙氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.50g)與4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶(0.225g)偶合。反應產(chǎn)物不經(jīng)層析純化，但按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.567g)；mp160-170℃(d)；MSm/z＝573(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.38(m，6)，1.83(寬峰，5)，3.29(s，3)，4.82(m，1)，6.74-6.97(m，2)，7.18-7.64(m，4).元素分析C30H38Cl2N4O3·1.0HCl·1.5H2O計算值C，56.56；H，6.64，N，8.79；實測值C，56.49；H，6.40；N，8.78.
按實施例31a.所述的方法，用3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-甲氧基-3-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(按實施例30c.所述方法制得)為原料，通過處理該醚，得到相應的醇，隨后依次按實施例42a～b.所述的類似方法進行處理，制備中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-異丙氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。實施例363-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙基]-5-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-羥基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(1.0g)與4-乙酰氨基-4-苯基哌啶(0.7g)偶合。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，并按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.94g)；mp203-223℃；MSm/z＝566(M+1)；NMR(CD3SOCD3)2.98(s，3)，3.54(m，1)，4.75(m，1)，6.90(m，2)，7.10(d，1，J＝1.8)，7.22-7.4(m，8).
依次按實施例31a-b.所述的類似方法，從3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(按實施例30c.所述方法制得)合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-羥基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。實施例373-[1-甲基-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-甲基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(下面所述的異構體A)(0.35g)與4-乙酰氨基-4-苯基哌啶(0.25g)偶合。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，并按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.354g)；mp 195-225℃；MSm/z＝564(M+1)；NMR(CDCl3)1.0(s，3)，1.91(s，1)，2.50(s，3)，2.98(m，4)，3.37(m，2)，7.22-7.72(m，10)，7.79(s，1)，8.13(s，1).
元素分析C32H35Cl2N3O2·1.0HCl·2.0H2O計算值C，60.33；H，6.33，N，6.59；實測值C，60.09；H，5.97；N，6.28.
按以下所述方法合成中間體3-甲基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。
a.3-[1-甲基-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮按實施例28b.所述的類似方法，但用N-甲基苯甲酰胺代替2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，用2-甲基-2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸乙酯代替2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸乙酯，制備醇；MSm/z＝376(M+1)；NMR(CDCl3)1.98和1.07(二個峰，3)，2.22和2.77(二個峰 3)，2.38(m，1)，3.0和3.4(m，1)，4.9(m，2)，5.2(m，1)，6.12(d，J＝7.6，1)，7.17-7.58(m，7).b.3-[1-甲基-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-酮3-[1-甲基-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮按實施例28c.所述的類似方法進行處理，得到所需產(chǎn)物；MSm/z＝360(M+1)； NMR(CDCl3)0.95和1.00(二個峰，3)，2.58和3.24(二個峰，3)，4.98(m，2)，5.3(m，1)，6.05(d，1，J＝7.6)，7.17-7.5(m，5)，7.85(m，2).c.3-甲基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛3-[1-甲基-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(1.13g)按實施例2d.所述方法進行處理。經(jīng)層析得到醛的二個異構體；異構體AMSm/z＝362(M+1)；NMR(CDCl3)1.37(s，3)，2.72(s，3)，2.8(m，1)，3.0(m，1)，4.77(s，1)，6.97(m，1)，7.28(m，1)，7.43-7.55(m，4)，7.86(m，1)，9.47(t，1 J＝2.3)；異構體BMSm/z＝362(M+1)；NMR(CDCl3)1.34(s，3)，2.71(dd，1，J＝16，2)，3.0(s，3)，3.16(dd，1，J＝16，1.8)，4.73(s，1)，6.36(d，1，J＝7.7)，7.24-7.56(m，4)，7.85(dd，1，J＝8.3，0.86)，9.47(t，1，J＝2.3).實施例383-[1-甲基-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽(立體化學)按實施例8所述的類似方法，將3-甲基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(按以上實施例37c.所述方法制備的異構體B)(0.52g)與4-乙酰氨基-4-苯基哌啶(0.36g)偶合。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，并按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.55g)；mp200-228℃；MSm/z＝564(M+1)；NMR1.0(s，3)，1.99(s，1)，2.36(m，2)，2.7(m，2)，3.26(s，3)，4.65(s，1)，5.94(d，1，J＝7.7)，7.18-7.41(m，9)，7.54(d，1 J＝8.3)，7.77(d，J＝7.5).元素分析C32H35Cl2N3O2·1.0HCl·1.0H2O計算值C，62.09；H，6.18，N，6.79；實測值C，62.32；H，6.24；N，6.66.實施例393-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-6-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-羥基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.23g)與4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶(0.136g)偶合。反應產(chǎn)物不經(jīng)層析純化，但按實施例8所述的方法轉變成鹽酸鹽，得到標題化合物(0.220g)；mp200-210℃；MSm/z＝531(M+1)；NMR1.0(s，3)，1.99(s，1)，2.36(m，2)，2.7(m，2)，3.26(s，3)，4.65(s，1)，5.94(d，1，J＝7.7)，7.18-7.41(m，9)，7.54(d，1，J＝8.31)，7.77(d，J＝7.5).元素分析C32H35Cl2N3O2·1.0HCl·1.5H2O計算值C，54.51；H，6.09，N，9.41；實測值C，54.82；H，5.78；N，9.41.
按以下所述的方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-羥基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。a.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-羥基-3-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-甲氧基-3-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.25g，按實施例16a-c所述方法制備)按實施例31a.所述的類似條件進行處理。該物質(zhì)用甲苯結晶，得到所需的醇(0.1g)；MSm/z＝362(M+1)；NMR(CD3SOCD3)2.69(m，2)，3.01(s，3)，3.62(m，1)，4.7(d，1，J＝3.5)，5.06(m，2)，5.73(m，1)，7.15(m，6)，9.8(s，1).b.3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-羥基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)-丁-3-烯基]-6-羥基-3-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.6g)按實施例2d.所述的類似方法進行處理。經(jīng)層析得到醛(0.4g)；MSm/z＝364(M+1)；NMR2.99(s，3)，3.14(m，2)，4.06(寬峰，1)，4.7(s，1)，7.22(m，6)，9.63(s，1)，9.81(s，1).實施例403-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-6-(二甲氨基)-2-甲基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-[5-(二甲氨基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]丙醛(0.2g)與4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶(0.093g)偶合。反應產(chǎn)物不經(jīng)層析純化，但按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.085g)；MSm/z＝558(M+1)；NMR1.60(寬峰，3)，1.78(寬峰，3)，2.14(寬峰，3)，2.73(寬峰，3)，3.02(m，3)，3.57(m，3)；4.37(寬峰，1)，4.74(寬峰，1)，7.27(m，6).元素分析C29H37Cl2N5O2·2.0HCl·2.0H2O計算值C，52.18；H，6.4N，10.49；實測值C，51.94；H，6.71；N，10.27.
按以下所述的方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-[5-(二甲氨基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]丙醛。a.N-甲基-3-(二甲氨基)苯甲酰胺3-(二甲氨基)苯甲酸(25g)按實施例16a.所述的方法處理。層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到酰胺(13g)；MSm/z＝179(M+1)；NMR2.97(d，3，J＝6.2)，6.29(broad，1)，6.98(m，4).b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-(二甲氨基)-3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮含有四甲基乙二胺(6.09g)的四氫呋喃(80ml)于-74℃用40.4ml 1.3M仲丁基鋰溶液處理，反應混合物的溫度保持在-74℃以下。加畢后，滴加N-甲基-3-(二甲氨基)苯甲酰胺(4.46g)的四氫呋喃(60ml)溶液，并保持反應混合物的溫度低于-68℃。加畢后，反應混合物于-76℃攪拌1.5小時，并用2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸乙酯(6.8g)的四氫呋喃(10ml)溶液處理。于-76℃攪拌10分鐘后，使反應混合物溫至室溫，并攪拌18小時。反應混合物在減壓下濃縮至一半體積，用10％鹽酸水溶液處理直至pH為5，并用乙酸乙酯稀釋。水層用乙酸乙酯萃取，洗滌(水)有機層。將有機層干燥(無水碳酸鉀)和蒸發(fā)。所得物質(zhì)經(jīng)層析純化，用己烷∶異丙醇(9∶1)作為洗脫劑，得到醇(1.04g)；MSm/z＝405(M+1)；NMR2.00(m，2)，2.77(m，1)，3.48(寬峰，1)，4.88(m，4)，5.47(m，2)，6.91(m，12).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-(二甲氨基)-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-(二甲氨基)-3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(1.0g)按實施例28c.所述的類似方法處理，得到脫羥基化合物(0.3g)；MSm/z＝389(M+1)；NMR2.68(t，2，J＝8.2)，3.04(m，9)，3.32(m，1)，4.57(d，1，J＝3.9)，5.08(m，2)，5.72(m，1)，6.98(m，6).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-[5-(二甲氨基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-(二甲氨基)-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.3g)按實施例2d.所述的類似方法進行處理。層析，得到醛(0.2g)；MSm/z＝391(M+1)；NMR2.88(m，11)，3.89(m，1)，4.45(d，1，J＝3.3)，6.8(m，6)，9.61(s，1).實施例413-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-6-甲磺?；?2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-5-甲磺?；?2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.358)與4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶(0.15g)偶合。反應產(chǎn)物不經(jīng)層析純化，但按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.1g)；MSm/z＝593(M+1)；NMR1.16(m，5)，2.21(m，5)，3.65(m，1)，4.25(m，1)，5.01(d，1，J＝3.9)，6.73(m，2)，7.21(m，1)，8.18(m，3).元素分析C28H34Cl2N4O24S·2.0H2O計算值C，53.14；H，6.08，N，8.89；實測值C，53.58；H，5.73；N，8.56.
按以下所述的方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-5-甲磺?；?2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。a.N-甲基-3-硝基苯甲酰胺按實施例16a.所述的類似方法，將3-硝基-苯甲酸(30g)轉變成酰胺(18g)；MSm/z＝259(M+1)；NMR3.06(d，3，J＝4.9)，6.07(寬峰，1)，7.79(d，1 J＝8.7)，8.11(m，1)，8.36(d，1 J＝2.7).b.N-甲基-3-氨基苯甲酰胺N-甲基-3-硝基苯甲酰胺(20g)的乙酸(500ml)溶液用阮內(nèi)鎳催化劑(50ml漿狀水溶液)處理，并于15psi氫氣壓下氫化1.75小時。該過程結束后反應混合物經(jīng)過濾除去催化劑，蒸發(fā)，殘余物溶于二氯甲烷中。二氯甲烷層用碳酸氫鈉溶液萃取，水層用碳酸鉀溶液堿化，并用二份乙酸乙酯萃取。合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到固體，該固體用乙酸乙酯結晶，得到胺(12.7g)；mp115-116℃；MSm/z＝229(M+1)；NMR2.97(d，3 J＝9.7)，3.84(s，2)，6.12(寬峰，1)，6.55(m，1)，6.84(d，1，J＝2.9)，7.27(d，1，J＝8.6).c.N-甲基-3-甲硫基苯甲酰胺向含有濃鹽酸(12.7ml)的水(50ml)中加入N-甲基-3-氨基苯甲酰胺(12.7g)，得到的混懸液攪拌15分鐘，并用亞硝酸鈉(3/75g)的水(75ml)溶液處理。反應混合物的溫度保持在5℃以下，將其加入保持在5℃的硫代甲醇鈉(8.93g)的水(100ml)溶液中。加畢后反應混合物于0℃攪拌1小時，然后使其溫至15℃。將生成的沉淀過濾和洗滌(水)。真空干燥，固體用乙酸乙酯結晶，得到所需的N-甲基-3-甲硫基苯甲酰胺(10.2g)；MSm/z＝260(M+1)；NMR2.47(s，3)，3.00(d，3，J＝3)，6.06(寬峰，1)，7.19(m，3).d.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羥基-6-甲硫基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮于-74℃將N-甲基-3-甲硫基苯甲酰胺(6.0g)的四氫呋喃(150ml)溶液用19.3ml 2.5M正丁基鋰處理。反應混合物于-76℃攪拌30分鐘，并用2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸乙酯(6.25g)的四氫呋喃(10ml)溶液滴加處理，并保持反應混合物的溫度低于-73℃。反應混合物于-76℃攪拌35分鐘，然后使其溫至0℃。反應混合物再用10％鹽酸水溶液處理，并用乙酸乙酯稀釋。水層用乙酸乙酯萃取，并用有機層洗滌(碳酸氫鈉)、干燥(無水硫酸鈉)并蒸發(fā)。用乙酸乙酯結晶，得到標題化合物醇；MSm/z＝405(M+1)；NMR(CDCl3)2.51(m，5)，2.75(s，3)，3.14(m，1)，3.27(m，1)，3.71(s，1)，4.89(m，2)，6.3(m，1)，6.6(s，1)，7.32(m，4).e.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-甲基-6-甲硫基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羥基-6-甲硫基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(1.3g)按實施例16c.所述的類似方法進行處理，得到脫羥基化合物(0.5g)；MSm/z＝392(M+1)；NMR(CDCl3)2.51(s，3)，2.7(t，J＝7.5，2)，3.09(s，3)，3.4(m，1)，4.63(d，1，J＝3.8)，5.1(m，2)，5.71(m，1)，7.02(m，6).f.3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-5-甲磺?；?2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛除應用0.98g高碘酸鈉外，3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-甲基-6-甲硫基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(0.5g)按實施例2d.所述的類似方法處理。層析，得到所需的醛(0.4g)；MSm/z＝426(M+1)；NMR1.58(s，1)，3.08(m，8)，4.12(m，1)，4.80(d，1，J＝3.5)，6.76(m，2)，7.25(m，1)，7.78(m，1)，8.25(m，2)，9.82(s，1).實施例423-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-6-異丙氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-異丙氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.3g)與4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶(0.135g)偶合。反應產(chǎn)物不經(jīng)層析純化，但按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.25g)；mp192-200℃；MSm/z＝573(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.24(d，6，J＝5.9)，1.77(寬峰，2)，2.19(m，2)，2.5(m，2)，2.73(寬峰，1)，3.58(m，3)，4.39(m，1)，4.74(m，2)，7.06(m，5)，7.79(d，1，J＝8.4).元素分析C30H38Cl2N4O3·2.0HCl計算值C，55.74；H，6.24，N，8.67；實測值C，56.11；H，6.22；N，8.60.
按以下所述方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-異丙氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。a.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-異丙氧基-3-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-羥基-3-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.4g)的四氫呋喃溶液用氫化鈉(0.05g)處理，所述的溶液用2-碘丙烷(0.8g)處理。加熱回流24小時，將反應混合物稀釋(水)，用乙酸乙酯萃取2次，有機層經(jīng)洗滌(水和鹽水)、干燥和蒸發(fā)。層析，用己烷∶異丙醇(9∶1)作為洗脫劑，得到含有起始物質(zhì)的醚。將該物質(zhì)溶于乙酸乙酯中并洗滌(1N氫氧化鈉溶液、水和鹽水)、干燥和蒸發(fā)，得到醚(0.35g)；MSm/z＝404；NMR(CDCl3)1.32(d，6，J＝6.1)，2.7(t，2，J＝7.8)3.09(s，3)，3.37(m，1)，4.6(m，2)，5.09(m，2)，5.71(m，1)，7.01(m，6).b.3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-異丙氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-異丙氧基-3-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.55g)按實施例2d.所述的類似方法進行處理。經(jīng)層析得到醛(0.3g)；MSm/z＝406(M+1)；NMR(CDCl3)1.33(s，1)，3.01(m，6)，4.0(m，1)，4.60(m，2)，7.06(m，6)，9.74(s，1).實施例433-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-6-乙氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-乙氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.3g)與4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶(0.135g)偶合。反應產(chǎn)物不經(jīng)層析純化，但按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.28g)；mp190-200℃；MSm/z＝559(M+1)；NMR(CDCl3)1.33(t，6，J＝6.9)，1.71(m，4)，2.20(m，2)，2.5(m，2)，2.74(寬峰，1)，3.52(m，3)，4.04(m，2)，4.31(m，1)，4.76(m，2)，7.05(m，5)，7.81(d，1，J＝8.41).元素分析C29H36Cl2N4O3·2.0HCl·0.5H2O計算值C，54.30；H，6.13，N，8.73；實測值C，54.02；H，6.00；N，8.47.
按以下所述的方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-乙氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。
a.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-乙氧基-3-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-羥基-3-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.4g)的四氫呋喃(5ml)溶液用氫化鈉(0.05g)的四氫呋喃(10ml)混懸液處理，回流30分鐘，然后用乙基碘(0.2g)的四氫呋喃(5ml)溶液處理。加熱回流2小時，加入另外量的乙基碘(0.2g)，并繼續(xù)回流另外的3小時。將反應混合物稀釋(水)，用乙酸乙酯萃取2次，有機層經(jīng)洗滌(水和鹽水)、干燥和蒸發(fā)。層析，用己烷∶異丙醇(9∶1)作為洗脫劑，得到醚(0.24g)；MSm/z＝390；NMR1.39(t，3，J＝7)，2.81(m，2)，3.09(s，3)，3.14(s，3)，3.58(m，1)，4.05(q，2，J＝7)，4.77(d，1，J＝3.9)，4.98(m，2)，5.76(m，1)，6.92(m，5)，7.70(d，1，J＝8.4).
b.3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-乙氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-乙氧基-3-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.389g)按實施例2d.所述的類似方法進行處理。層析，得到醛(0.3g)；MSm/z＝392(M+1)；NMR1.43(t，3，J＝4.8)，3.05(m，5)，4.02(m，3)，4.61(d，1，J＝3.5)，7.05(m，6)，9.75(s，1).實施例443-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-6-乙酰氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-乙酰氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.35g)與4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶(0.135g)偶合。反應產(chǎn)物不經(jīng)層析純化，但按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.25g)；mp190-200℃；
MSm/z＝573(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.63(寬峰，6)，2.14(寬峰，3)，2.27(s，3)，2.7(寬峰，1)，3.6(m，3)，4.22(m，1)，4.85(d，1，J＝3.6)，7.09(m，5)，7.95(d，1 J＝8.2).元素分析C29H34Cl2N4O4·2.0HCl·1.0H2O計算值C，52.42；H，5.76，N，8.43；實測值C，52.83；H，5.58；N，8.31.
按以下所述的方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-乙酰氧基-2-甲基-3-氧代2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。a.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3 烯基]-6-乙酰氧基-3-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-羥基-3-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.4g)的四氫呋喃(5ml)溶液用氫化鈉(0.05g)的四氫呋喃(10ml)混懸液處理，回流30分鐘，用乙酰氯(0.13ml)的四氫呋喃(5ml)溶液處理。于室溫攪拌5分鐘后，反應混合物用碳酸氫鈉溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取2次。將有機層洗滌(水和鹽水)，干燥和蒸發(fā)，得到乙酰氧基化合物(0.4g)；mp155-157℃；MSm/z＝404；NMR(CDCl3)2.33(s，3)，2.71(t，J＝7，2)，3.1(s，3)，3.42(m，1)，4.66(d，1，J＝3.8)，5.11(m，2)，5.72(m，1)，7.08(m，6).b.3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-乙酰氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-乙酰氧基-3-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.4g)按實施例2d.所述的類似方法進行處理。層析，得到醛(0.38g)；MSm/z＝406(M+1)；NMR2.32(s，3)，3.06(m，5)，4.04(m，1)，4.62(d，1，J＝3.5)，7.1(m，6)，9.71(s，1).實施例453-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-6-氟-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氟-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.27g)與4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶(0.135g)偶合。反應產(chǎn)物不經(jīng)層析純化，但按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.3g)；mp180-205℃(d)；MSm/z＝533(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.73(m，4)，2.17(寬峰，2)，2.5(寬峰，2)，2.74(寬峰，1)，3.49(m，5)，3.69(m，1)，4.36(m，1)，4.86(d，1，J＝3.3)，6.75(d，1，J＝8.2)7.07(s，1)，7.35(m，3)，7.92(m，1).元素分析C27H31Cl2N4O4F·2.0HCl計算值C，53.48；H，5.49，N，9.24；實測值C，53.15；H，5.53；N，9.04.
按以下所述的方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氟-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。a.2-溴-5-氟苯甲酸將含有高錳酸鉀(189g)和氫氧化鈉(8.3g)的2-溴-5-氟甲苯(50g)在水(1.2L)中的混懸液回流6小時，用硅藻土處理并過濾。濾液用乙酸乙酯萃取2次。水層經(jīng)過濾并用濃鹽酸酸化，收集生成的沉淀，得到酸(16.33g)；MSm/z＝219；NMR7.16(m，2)，7.71(m，2).b.N-甲基-2-溴-5-氟苯甲酰胺應用實施例16a.所述的類似方法，將2-溴-5-氟苯甲酸(18.36g)轉變成酰胺(14.36g)；mp105-107℃；MSm/z＝232(M+1)；NMR2，99(d，3，J＝4.8)，6.25(寬峰，1)，7.25(m，3).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-氟-3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮于-74℃，N-甲基-2-溴-5-氟苯甲酰胺(6.0g)的四氫呋喃(150ml)溶液用19.3ml 2.5M正丁基鋰溶液處理。反應混合物于-76℃攪拌30分鐘。滴加2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸乙酯(6.25g)的四氫呋喃(10ml)溶液，并保持反應混合物的溫度低于-73℃。反應混合物于-76℃攪拌35分鐘，然后使其溫至0℃。反應混合物用10％鹽酸水溶液處理，并用乙酸乙酯稀釋。水層用乙酸乙酯萃取，將有機層洗滌(碳酸氫鈉)，干燥(無水硫酸鈉)和蒸發(fā)。用乙酸乙酯結晶，得到醇；MSm/z＝364(M+1)；NMR2.68(t，J＝7.1，2)，3.01(s，3)，3.38(m，1)，4.62(d，J＝3.3，1)，5.1(m，2)，5.69(m，1)，6.99(m，6).d.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-氟-3-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮除反應混合物加熱回流2小時外，3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-氟-3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(2.6g)按實施例2c.所述的類似方法處理，得到脫羥基化合物(0.6g)；MSm/z＝364(M+1)；NMR2.71(t，J＝7.4，2)，3.05(s，3)，3.4(m，1)，4.65(d，J＝3.7)，5.1(m，2)，5.72(m，1)，6.52(m，1)，6.81(d，1，J＝21)，7.42(m，4).e.3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氟-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛將3-[1-(3，4-二氯苯基)-丁-3-烯基]-6-氟-3-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.5g)按實施例2d.所述的類似方法進行處理，得到醛(0.27g)；MSm/z＝366(M+1)；NMR3.04(m，8)，3.99(m，1)，4.61(d，1，J＝3.5)，7.02(m，6)，9.69(s，1).實施例463-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-5-氯-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.23g)與4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶(0.135g)偶合。反應產(chǎn)物不經(jīng)層析純化，但按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.19g)；mp220℃；MSm/z＝549(M+1)；NMR1.73(m，4)，2.09(m，2)，2.5(寬峰，2)，2.44(m，2)，2.75(s，1)，3.07(m，9)，3.56(m，4)，4.88(d，1，J＝3)，6.83(d，1，J＝8)，7.08(s，1)，7.49(m，3)，8.04(m，1).元素分析C27H31Cl3N4O4計算值C，52.87；H，5.75，N，9.13；實測值C，53.27；H，5.64；N，8.85.
按以下所述的方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛a.N-甲基-4-氯苯甲酰胺應用實施例16a.所述的類似方法，將2-溴-5-氟苯甲酸(23.5g)轉變成酰胺(15g)；mp158-159℃；MSm/z＝170(M+1)；NMR2，98(d，3，J＝4.8)，6.49(寬峰，1)，7.37(d，2)，7.7(d，2 J＝4.8).
b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-氯-3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮除用N-甲基-4-氯-苯甲酰胺代替N-甲基-3-(二甲氨基)苯甲酰胺外，應用實施例40b.所述的類似方法。層析，用己烷∶異丙醇(9∶1)作為洗脫劑，得到醇；MSm/z＝396(M+1)；NMR1.87(m，1)，1.99(m，1)，2.5(m，1)，2.7(s，3)，2.89(s，3)，2.89(m，1)，3.3(m，2)，4.42(寬峰，1)，4.92(m，4)，5.42(m，2)，7.0(m，12).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-氯-2-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-酮除反應混合物加熱回流2小時外，3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-氯-3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(2.6g)按實施例2c.所述的類似方法處理，得到脫羥基化合物(0.6g)；MSm/z＝364(M+1)；NMR2.71(t，2，J＝7.4)，3.05(s，3)，3.4(m，1)，4.65(d，1，J＝3.7)，5.1(m，2)，5.72(m，1)，6.52(m，1)，6.81(d，1 J＝2)，7.42(m，4).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-氯-2-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(0.93g)按實施例2d.所述的類似方法進行處理。層析，得到醛(0.30g)；MSm/z＝380(M+1)；NMR2.7(t，2，J＝7.3)，3.1(s，3)，3.43(m，1)，4.65(d，1，J＝3.7)，5.11(m，2)，5.73(m，1)，7.12(m，6).實施例473-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-4，5，6，7-四氟-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(4，5，6，7-四氟-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.43g)與4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶(0.183g)偶合。反應產(chǎn)物不經(jīng)層析純化，但按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到所需的3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫-4，5，6，7-四氟-異吲哚-1-酮鹽酸鹽(0.465g)；mp220℃(d)；MSm/z＝587(M+1)；NMR1.18(m，4)，2.67(m，4)，3.36(s，3)，4.58(m，1)，4.90(s，1)，6.87-7.37(m，3).元素分析C27H28Cl2N4O2F4·1.5.HCl·2H2O計算值C，47.82；H，4.98，N，8.26；實測值C，48.15；H，4.73；N，7.99.
按以下所述的方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(4，5，6，7-四氟-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。
a.N-甲基-2，3，4，5-四氟苯甲酰胺除用2，3，4，5-四氟苯甲酸(15g)代替2-溴-5-氟苯甲酸外，應用實施例16a.所述的類似方法得到酰胺(7.2g)；mp97-99℃；MSm/z＝208；NMR3.04(s，3)，6.61(broad，1)，7.76(m，1).
b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-4，5，6，7-四氟-3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮除用N-甲基-2，3，4，5-四氟苯甲酰胺(4.14g)代替N-甲基-3-(二甲氨基)苯甲酰胺外，應用實施例40b.所述的類似方法。層析，用己烷∶異丙醇作為洗脫劑，得到醇(1.092g)；MSm/z＝434(M+1)；NMR2.3-2.5(m，1)，2.8和3.0(二個峰 3)，3.47(ddd，1，J＝2.2，11，28)，4.92(m，2)，5.47(m，1)，6.64-7.28(m，3).
c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-4，5，6，7-四氟-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-[1-(2，3-二氯苯基)丁-3-烯基]-4，5，6，7-四氟-3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(1.0g)按實施例2c.所述的類似方法處理，得到脫羥基化合物(0.716g)；MSm/z＝418(M+1)；NMR2.61(m，2)，3.3(s，3)，5.1(m，2)，5.65(m，1)，6.78-7.30(m，3).
d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(4，5，6，7-四氟-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-4，5，6，7-四氟-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.70g)按實施例2d.所述的類似方法進行處理。層析，得到醛(0.436g)；MSm/z＝420(M+1)。實施例483-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-5-甲氧基羰基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-甲氧基羰基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.3g)與4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶(0.135g)偶合。反應產(chǎn)物不經(jīng)層析純化，但按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.280g)；MSm/z＝573(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.72(m，4)，2.11(m，2)，2.50(m，2)，2.77(m，1)，3.05(m，5)，3.77(寬峰，1)，3.94(s，3)，4.33(m，1)，4.96(寬峰，1)，6.83(d，J＝8.8，1)，7.1(s，1)，7.37(d，J＝8.2，1)，(d，1，J＝7.8)，8.06(d，1，J＝7.8)，9.34(s，1).元素分析C29H34Cl2N4O4·0.5H2O·2.0HCl計算值C，53.14；H，5.68，N，8.55；實測值C，53.34；H，5.57；N，8.56.
按以下所述的方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-甲氧基羰基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。a.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-三氟-甲磺酰基-3-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(1.81g)的二氯甲烷溶液用三乙胺(0.66g)處理，隨后用三氟甲磺酰酐(2.32g)處理。層析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)作為洗脫劑，得到三氟甲磺?；衔?0.252g)；MSm/z＝494(M+1)；NMR2.11(m，2)，2.75(m，2)，3.16(s，4)，3.2(s，2)，3.49(m，2)，4.72(m，1)，5.05(m，4)，5.68(m，2)，7.21(m，12).b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-甲氧基羰基-3-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮在含甲醇(45ml)的二甲亞砜(60ml)中的3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-三氟甲磺酰基-3-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(2.52g)的溶液用乙酸鈀(0.24g)、三乙胺(1.26ml)和1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(0.42g)處理，當反應混合物溫至70℃時使一氧化碳氣體成泡通入。反應混合物于70℃在一氧化碳氣壓下攪拌16小時，然后倒入300ml水中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，干燥(無水硫酸鈉)和蒸發(fā)。層析，用乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到酯(0.5g)；MSm/z＝404(M+1)；NMR2.76(t，2，J＝7.4)，3.11(s，3)，3.48(m，1)，4.00(s，3)，4.74(d，1，J＝3.7)，5.13(m，2)，5.71(m，1)，6.54(m，1)，6.82(d，1，J＝2)，7.1(d，1，J＝5.3)，7.74(d，1，J＝7.9)，8.13(d，1，J＝，)，8.29(s，1).c.3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-甲氧基羰基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-甲氧基羰基-3-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.5g)按實施例2d.所述的類似方法進行處理。層析，得到醛(0.3g)；MSm/z＝406(M+1)；NMR3.15(m，5)，3.99(s，3)，4.11(m，1)，4.77(d，1，J＝3.5)，6.8(m，3)，7.14(d，1，J＝8.3)，7.74(d，1，J＝7.9)，8.2(m，2)，9.78(s，1).實施例493-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基羰基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基羰基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.28g)與4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶(0.126g)偶合。反應產(chǎn)物不經(jīng)層析純化，但按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.370g)；mp185-190℃(d)；MSm/z＝573(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.02(s，1)，1.14(m，1)，1.69-1.93(m，5)，3，14(s，3)，3.94(s，3)，4.59(m，1)，4.79，4.79(s，1)，6.6(d，1，J＝8)，6.89(s，1)，7.16(d，1，J＝81)，7.86(d，1，J＝8)，8.33(m，2).元素分析C29H34Cl2N4O4·1.5H2O·1.0HCl計算值C，54.68；H，6.01，N，8.80；實測值C，54.86；H，5.98；N，8.89.
按以下所述的方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基羰基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。a.N-甲基-2，5-二溴苯甲酰胺按實施例16a.所述的類似方法，從2，5-二溴苯甲酸(25g)制備酰胺(15.8g)；mp155-156℃；MSm/z＝292(M+1)；NMR3.0(d，3，J＝4.83)，7.41(m，2)，7.64(d，1，J＝2.4).b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-溴-3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮N-甲基-2，5-二溴苯甲酰胺(5.86g)的四氫呋喃(100ml)溶液冷卻至-76℃，并用苯基鋰(22.2ml 1.8M溶液)處理。于-76℃攪拌2小時，加入2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸乙基酯(5.46g)的四氫呋喃溶液，將得到的反應混合物溫至室溫，并攪拌1小時。該過程結束后加入10％鹽酸水溶液，反應混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。該物質(zhì)用乙酸乙酯結晶，得到醇，為白色固體(2.7g)；mp 225-229℃；MSm/z＝441(M+1)；NMR(CDCl3)2.5(m，1)，2.82(s，3)，3.12(m，1)，3.28(dd，J＝12，3)，4.90(m，2)，5.47(m，1)，6.31(dd，1，J＝6，2)，6.65(d，1，J＝2)，7.10(d，1，J＝8.3)，7.60(m，2)，7.76(m，1).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-溴-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-溴-3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(2.17g)按實施例2c.所述的類似方法進行處理。層析，用己烷∶異丙醇(9∶1)作為洗脫劑，得到脫羥基化合物(0.75g)；MSm/z＝426(M+1)；NMR2.72(m，2)，3.10(s，3)，3.39(m，1)，4.6(d，1，J＝3.8)，5.11(m，2)，5.70(m，1)，6.50(m，1)，6.81(m，1)，7.14(m，1)，7.48(m，1)，7.70(m，1)，7.85(m，1).d.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-甲氧基羰基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-2-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-溴-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.212g)的二甲亞砜(2ml)和甲醇(3ml)溶液用三乙胺(0.168ml)和Pd(1，1′-雙二苯基膦基-二茂鐵)Cl2(0.146g)處理。在一氧化碳氣壓下將所得的混合物加熱至60℃并保持4小時。該過程結束后反應混合物用水稀釋，用乙醚萃取2次，有機層用水洗滌。將合并的有機層干燥和蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。層析.用己烷∶異丙醇(9∶1)作為洗脫劑，得到酯(0.105g)；MSm/z＝404(M+1)；NMR2.73(m，2)，3.13(s，3)，3.46(m，1)，4.72(d，1，J＝3.8)，5.13(m，2)，5.71(m，1)，6.50(m，1)，6.85(m，1)，7.10(m，1)，7.70(m，1)，7.82(m，1)，8.36(d1，J＝1.2).e.3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲氧基羰基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-甲氧基羰基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.404g)按實施例2d.所述的類似方法進行處理。層析，得到醛(0.24g)；MSm/z＝406(M+1)。實施例503-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-6-溴-2-甲基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮鹽酸鹽按照實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-溴-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.325g)與4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶(0.139g)偶合。反應產(chǎn)物不經(jīng)層析純化，但按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.34g)；mp195-205℃(d)；MSm/z＝595(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.67-1.92(m，5)，3.29(s，3)，4.64(m，2)，5.21(s，1)，6.63(d，1，J＝7.6)，6.89(s，1)，7.20(d，1，J＝8)，7.63-7.82(m，3).元素分析C27H31Cl2N4O2Br·0.75H2O·1.0HCl計算值C，50.33；H，5.24，N，8.70；實測值C，50.31；H，5.33；N，8.43.
按以下所述的方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-溴-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。a.3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-溴-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-溴-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.425g，實施例49c.)按實施例2d.所述的類似方法進行處理。層析，得到醛(0.326g)；MSm/z＝428(M+1)。實施例513-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-6-氨基羰基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氨基羰基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.2g)與4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶(0.093g)偶合。反應產(chǎn)物不經(jīng)層析純化，但按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(0.19g)；mp240-250℃(d)；MSm/z＝558(M+1)；NMR2.60-2.77(m，3)，3.29(寬峰，3)，4.67(m，1)，5.21(s，1)，6.63(m，1)，6.85(s，1)，7.19(d，J＝8，1)，7.63-7.82(m，3).
元素分析C27H31Cl2N4O2Br·1.0H2O·1.3HCl·0·2C4H10O計算值C，54.16；H，6.04，N，10.96；實測值C，54.21；H，5.86；N，10.74.
按以下所述的方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氨基羰基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。a.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基-6-羧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-甲氧基羰基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.45g)的甲醇(10ml)溶液用1N氫氧化鈉水溶液(2ml)處理，并攪拌1.5小時。該過程結束后反應混合物用鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，有機層減壓下濃縮，得到酸；MSm/z＝390(M+1)；NMR2.74(t，2，J＝7.3)，3.15(s，3)，3.47(m，1)，4.76(dd，1，J＝12.9，3.7)，5.0(m，2)，5.73(m，1)，6.53(m，1)，6.87(m，1)，7.07(m，1)，7.47(m，1)，7.71(m，1).b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯]-6-氨基羰基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-羧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.435g)的二氯甲烷(10ml)溶液在冰浴上冷卻，并用二滴二甲基甲酰胺處理，隨后用草酰氯(0.175ml)處理。將反應混合物溫至室溫，攪拌16小時并蒸發(fā)。得到的殘余物溶于四氫呋喃(20ml)中，并用氫氧化銨水溶液處理。攪拌1小時，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，并洗滌(鹽水)、干燥和蒸發(fā)。用乙酸乙酯結晶，得到酰胺，為固體(0.307g)；mp＞213℃；MSm/z＝389(M+1)；NMR2.74(t，J＝7.4)，3.14(s，3)，3.45(m，1)，4.75(d，1，J＝3.8)，5.13(m，2)，5.72(m，1)，6.53(dd，1，J＝8.3，2.1)，6.83(d，1，J＝2)，7.13(d，1，J＝8.3)，7.75(d，1，J＝8)，8.03(d，1，J＝1.1)，8.24(m，1)c.3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氨基羰基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-氨基羰基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.307g)按實施例2d.所述的類似方法進行處理。層析，得到醛(0.20g)；m/z＝391(M+1)；NMR3.11(s，3)，4.10(m，1)，4.75(m，2)，6.6-8.2(m，6)，9.80(s，1).實施例523-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2，6-二甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮檸檬酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氫異吲哚-1-基)丙醛(0.215g)與4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶(0.108g)偶合。反應產(chǎn)物按實施例8所述的方法層析純化。該物質(zhì)用檸檬酸(0.317g)的甲醇溶液處理，并在減壓下濃縮，轉變成相應的檸檬酸鹽。所得的物質(zhì)與乙醚一起研磨，并濃縮除去乙醚，得到標題化合物(0.177g)；mp86-88℃；MSm/z＝566(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.80(m，6)，3.00(s，3)，4.4(m，1)，6.68(dd，1，J＝2，8.3，)，6.87(d，1，J＝2)，7.19(d，1，J＝8)，7.41(s，1)，7.5(d，1，J＝7.73)，7.75(d，1，J＝7.75). 元素分析C28H34Cl2N4O2·0.15H2O·1.2C6H8O7·0.1C4H10O計算值C，56.59；H，5.86，N，7.76；實測值C，55.90；H，6.05；N，6.74.
按以下所述的方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(2，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氫異吲哚-1-基)丙醛。a.N-甲基-2-溴-5-甲基苯甲酰胺除應用2-溴-5-甲基苯甲酸作為酸外，按實施例16a.所述的類似方法進行處理，得到酰胺。b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羥基-2，6-二甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮N-甲基-2-溴-5-甲基-苯甲酰胺(5.0g)按實施例16b.所述的類似方法進行處理。層析，用己烷∶異丙醇(9∶1)作為洗脫劑，得到醇(2.17g)；NMR2.7(m，9)，5.0(m，2)，5.6(m，2)，7.2(m，6).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-2-烯基]-2，6-二甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-[1-3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羥基-2，6-二甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(2.10g)按實施例2c.所述的類似方法進行處理。層析，用己烷∶異丙醇(9∶1)作為洗脫劑，得到脫羥基化合物(0.43g)；MSm/z＝390(M+1)；NMR2.3(s，3)，2.7(m，2)，3.0(s，3)，3.4(m，1)，4.63(d，1，J＝3.7)，5.1(m，2)，5.7(m，1)，6.5(dd，1，J＝2，8)，6.81(d，1，J＝2)，7.3(m，4).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(2，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基)-2，6-二甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.43g)按實施例2d.所述的類似方法進行處理。層析，得到醛(0.11g)；MSm/z＝364(M+1)；NMR2.4(m，4)，3.0(m，5)，3.4m，1)，4.5(d，1，J＝4.4)，7.3(m，6)，9.7(s，1).實施例533-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-7-氯-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.695g)與4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶(0.31g)偶合。反應產(chǎn)物不經(jīng)層析純化，但轉變成鹽酸鹽，得到標題化合物(0.220g)；mp175-185℃；MSm/z＝549(M+1)；NMR(CD3OD)1.92(m，4)，2.13(m，2)，2.54(m，2)，3.29(s，3)，3.66(m，3)，4.37(m，1)，6.76(dd，1，J＝8.3，21)，6.96(d，1，J＝21)，7.29(d，1，J＝8)，7.5(d，1，J＝8)，7.65(t，1，J＝7.8)，7.83(d，1，J＝7.5).元素分析C29H31Cl3N4O2·2.5H2O·1.0HCl計算值C，53.14；H，5.69，N，8.55；實測值C，53.13；H，5.67；N，9.51.
按以下所述的方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。a.N-甲基-2-氯苯甲酰胺2-氯苯甲酸按實施例16a.所述的類似方法進行處理，得到酰胺。b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羥基-7-氯-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮除溫度保持在-76℃而不是在-40℃外，應用實施例28b.所述的類似方法進行處理。層析，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫劑，得到醇(1.1g)；MSm/z＝396(M+1)；NMR2.44(m，1)，2.69(s，3)，3.1(m，1)，3.3(dd，1，J＝12，2.9)，4.12(m，1)，4.89(m，2)，5.45(m，1)，6.30(dd，1，J＝8.3，1.9)，6.58(d，1，J＝1.9)，7.08(d，1，J＝8.2)，7.34(d，1，J＝7.9)，7.53(t，1，J＝7.8)，7.64(d，1，J＝7.5).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-7-氯-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮上述醇按實施例2c.所述的類似方法進行處理。層析，用己烷∶異丙醇(9∶1)洗脫，得到脫羥基化合物(0.77g)；MSm/z＝380(M+1)；NMR1.9(m，1)，2.68(m，1)，3.08(s，3)，3.4(m，1)，4.63(dd，1，J＝21，3.7)，5.15(m，1)，5.7(m，1)，6.5(m，1)，6.87(dd，1，J＝13，2)，7.17(m，1)，7.5(m，3).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-7-氯-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.65g)按實施例2d.所述的類似方法進行處理。反應產(chǎn)物不需要層析即可應用；MSm/z＝382(M+1)；NMR1.29(m，1)，1.94(m，1)，3.04(二個峰，3)，4.57(dd，1，J＝27，3.3)，6.53-7.53(m，6).實施例543-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-7-三氟甲基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-三氟甲基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.416g)與4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶(0.183g)偶合。反應產(chǎn)物不經(jīng)層析純化，但轉變成鹽酸鹽，得到標題化合物(0.34g)；mp190-205℃(d)；MSm/z＝583(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.66(m，2)，2.11(m，1)，3.05(s，3)，4.37(m，1)，4.96(m，1)，6.31(m，1)，6.75(m，1)，6.90(s，1)，7.34(m，1)，7.82(s，1)，8.22(m，1).元素分析C28H31Cl2N4O2F3·1.0H2O·1.0HCl計算值C，52.71；H，5.37，N，8.78；實測值C，52.48；H，5.22；N，8.46.
按以下所述的方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-三氟甲基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。a.N-甲基-2-三氟甲基苯甲酰胺向冰冷卻的甲胺水溶液(100ml 40％溶液)的二氯甲烷混懸液中加入2-三氟甲基苯甲酰氯(50g)的二氯甲烷溶液。反應混合物于室溫攪拌1小時，用二氯甲烷稀釋。有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到所需的物質(zhì)，為固體(47.73g)mp110-112℃；MSm/z＝204；NMR2.0(d，3，J＝4.8)，7.56(m，5).b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羥基-7-三氟甲基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮N-甲基-2-三氟甲基苯甲酰胺(10.15g)按實施例53b.所述的類似方法進行處理。層析，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫劑，得到醇(3.36g)；MSm/z＝430(M+1)；NMR2.79和3.0(二個峰，3)，3.4(dd，1，J＝12，3.6)，4.91(m，2)，5.45(m，1)，6.32-7.95(m，6).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-7-三氟甲基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羥基-7-三氟-甲基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮按實施例2c.所述的類似方法進行處理。層析，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫劑。得到脫羥基化合物(2.2g)； MSm/z＝414(M+1)；NMR2.65(m，2)，3.09(s，3)，3.4(m，1)，4.71(d，1，J＝3.6)，5.1(m，2)，5.7(m，1)，6.59(dd，1，J＝8.2，2.1)，6.83(d，1，J＝2.1)，7.2(d，1，J＝8.3)，7.7(m，3).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-三氟甲基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-7-三氟甲基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(2.0g)按實施例2d.所述的類似方法進行處理。所得物質(zhì)(1.7g)不需進一步純化即可用于下一步；MSm/z＝416(M+1)；NMR2.83(dd，1，J＝18，5.6)，3.04(s，3)，4.09(m，1)，4.74(d，1，J＝3)，6.74(dd，1，J＝8.3，2.2)，6.95(d，1，J＝2.2)，7.26(d，1，J＝8.2)，7.75(m，3)，9.75(s，1).實施例553-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代哌啶子基)-4-(甲氨基羰基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮檸檬酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二羥基-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.62g)與4-(2-氧代哌啶子基)-4-(甲氨基羰基)哌啶(0.469g)偶合。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，并按實施例52所述的方法轉變成檸檬酸鹽，得到標題化合物；MSm/z 571(M+1)；NMR(CD3OD)1.74-1.76(m，2)，1.85-1.88(m，2)，1.93-2.04-(m，2)，2.20-2.34(m，7)，2.41-2.63(m，5)，2.66(s，3)，3.15(s，3)，3.41-3.45(m，2)，3.57-3.65(m，1)，4.86(d，1，J＝4.1)，6.57(dd，1，J＝8.4，2.1)，6.83(d，1，J＝2.1)，7.16(d，1，J＝8.3)，7.54(m，1)，7.61(m，1)，7.67(m，1)，7.94(m，1).元素分析C30H36N4O3Cl2·1.4H2O·1.05C6H8O7計算值C，54.60；H，5.96；N，7.02；實測值C，54.60；H，5.94，N，6.84.
按實施例2a-d.所述的方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。實施例563-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙基]-5-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-羥基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(1.5g)與4-乙酰氨基-4-苯基哌啶(0.7g)偶合。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，并按實施例8所述的方法轉變成相應的鹽酸鹽，得到標題化合物(1.26g)；mp212-225℃；MSm/z＝566(m+1)；NMR2.00(s，3)，2.22(m，5)，2.5(m，2)，2.7(m，2)，2.99(s，3)，3.54(m，1)，4.54(d，1，J＝3.4)，5.81(s，1)，6.6(m，1)，6.7(m，1)，6.97(m，1)，7.11(m，2)，7.31(m，6)，7.50(d，1，J＝8).
依次按實施例31a-b.所述的類似方法，從3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-5-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(實施例30c.所述)合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(6-羥基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。實施例57(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例1所述的類似方法，將(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-((1R)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(2.09g)與4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶(1.111g)偶合，得到標題化合物(3.31g)；mp170-210℃(d)；[α]D＝36°(c＝1.0)；MSm/z＝515(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.66(m，2)，1.78(m，2)，2.18(m，2)，3.05(s，3)，4.39(m，1)，4.86(d，1，J＝4)，6.75(m，1)，6.95(d，1，J＝1.6)，7.3(d，1，J＝8)，7.5(m，2)，7.64(m，1)，7.94(d，1，J＝7.6).
元素分析C27H32Cl2N4O·1.5H2O·1.5HCl計算值C，54.30；H，6.16，N，9.38；實測值C，54.33；H，5.92；N，9.19.
按以下方法制備中間體(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[(1R)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]丙醛。a.3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮N-甲基苯甲酰胺(11.49g)的四氫呋喃溶液冷卻至-78℃，并用叔丁基鋰(100ml 1.7M戊烷溶液)處理，使混合物的溫度不超過-65℃。將反應混合物溫至0℃，并攪拌15分鐘。反應混合物冷卻至-78℃，并用無水三氯化鑭(26.42g，在真空下于120℃將三氯化鑭七水合物加熱16小時而制得)處理。所得的混懸液溫至0℃并攪拌15分鐘?；旌衔锢鋮s至-78℃，并用(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基戊-4-烯酰胺(14.36g)的四氫呋喃(150ml)溶液處理。將混合物溫至0℃，攪拌至混合物達到12℃，并用鹽酸水溶液處理?；旌衔镉靡颐演腿。瑢⒑喜⒌囊颐褜酉礈?鹽水、碳酸氫鈉水溶液)、干燥和蒸發(fā)。得到的物質(zhì)用乙酸乙酯處理，攪拌16小時，冷至0℃并過濾，得到所需的物質(zhì)，為固體。母液經(jīng)層析純化，用己烷∶異丙醇(9∶1)作為洗脫劑，得到另外的3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯]-3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(6.43g)；[α]D＝40°(c＝1.0，乙醇)；MSm/z＝288(M+1)；NMR2.51(m，1)，2.91(s，3)，3.16(m，1)，3.30(dd，1，J＝12，3)，4.91(m，2)，5，48(m，1)，6.31(dd，1，J＝8，1.8)，6.53(d，1，J＝2)，7.05(d，1J＝8)，7.15(m，1)，7.29(m，1)，7.57(t，1，J＝7.4)，7.72(m，1).b.(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(6.0g)按實施例16c.所述的類似條件進行處理。層析，用己烷∶異丙醇(9∶1)作為洗脫劑，得到(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(2.41g)；[α]D＝75°(c＝1 乙醇)；MSm/z＝346(M+1)；NMR2.05(m，2)，3.25(s，3)，3.5(m，1)，4.63(d，1，J＝3.6)，4.95(m，2)，5.7(m，1)，6.77(m，1)，7.07(dd，1，J＝8.2，2.1)，7.3-7.5(m，3)，7.8(m，1).c.(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[(1R)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]丙醛(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(3.9g)按實施例2d.所述的類似條件進行處理。層析，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到所需的(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[(1R)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]丙醛(3.92g)；MSm/z＝348(M+1)；NMR3.04(s，3)，4.07(m，1)，4.69(d，1，J＝3.5)，6.68(dd，1，J＝8.3，2.2)，6.9(d，1，J＝2.1)，7.2(d，1，J＝8.3)，7.57(m，3)，7.76(d，1，J＝7.5)，9.77(s，1).
按以下方法制備中間體(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基戊-4-烯酰胺。d.(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基戊-4-烯酰胺(2S)-2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸(48.8g)的250ml二氯甲烷溶液于冰上冷卻，并用二滴二甲基甲酰胺處理，隨后用19.25ml草酰氯處理。反應混合物在16小時內(nèi)溫至室溫，并在減壓下濃縮。所得的物質(zhì)溶于二氯甲烷(600ml)中，冷至0℃并用N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(22.17g)處理。得到的混懸液與滴加的三乙胺(53.9ml)反應。將反應混合物攪拌30分鐘，并用1N鹽酸(200ml)處理。分離有機層，用1N鹽酸和鹽水洗滌2次，干燥和蒸發(fā)，得到所需的(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基戊-4-烯酰胺(53.29g)；[α]D＝51°(c＝3.35 乙醇)；MSm/z＝288(M+1)；NMR2.43(m，1)，2.77(m，1)，3.16(s，3)，3.54(s，3)，4.03(t，1，J＝7.2)，5.03(m，2)，5.68(m 1)，7.17(dd，1，J＝8.3，2)，7.37(m 2).實施例58(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-甲磺?；交?哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的方法，(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-((1R)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.468g)的甲醇(10ml)溶液用4-(2-甲磺?；交?哌啶(0.3g)處理。所得的物質(zhì)不經(jīng)層析純化，但轉變成鹽酸鹽，得到標題化合物(0.51g)；[α]D＝21°(c＝1.0 乙醇)；mp 190-200℃(分解)；MSm/z＝571(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.99(寬峰，2)，2.37(寬峰，2)，3.35(s，3)，3.60(s，3)，4.9(d，1，J＝3.6)，6.8(dd，1，J＝8.4，2)，7.0(s，1)，7.3-7.98(m，9).元素分析C30H32Cl2N2O2S·HCl.H2O計算值C，57.55；H，5.63；N，4.47；實測值C，57.32；H，5.33；N，4.50.實施例59(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的方法，(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-((1R)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.596g)用4-(2-氧代哌啶子基)哌啶(0.311g)處理。所得的物質(zhì)不經(jīng)層析純化，但轉變成鹽酸鹽，得到標題化合物(0.51g)；[α]D＝28°(c＝1.0 乙醇)；mp 150-160℃(分解)；MSm/z＝514(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.69(寬峰，5)，2.23(寬峰，3)，3.06(s，3)，4.57(m，1)，4.87(d，1，J＝3.7)，6.75(dd，1，J＝8.4，2)，6.96(d，1，J＝2)，7.33(d，1，J＝8)，7.50(m，2)，7.62(m，1)，7.92(d，1，J＝7.6).元素分析C28H33Cl2N3O2·1.5HCl·H2O計算值C，57.27；H，6.26；N，7.16；實測值C，57.24；H，6.15；N，7.26.實施例603-[1-(3，4-二氯苯基)-3-[4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的方法，3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.476g)用4-(2-氧代哌啶子基)哌啶(0.945g)處理。所得的物質(zhì)不經(jīng)層析純化，但轉變成鹽酸鹽，得到標題化合物(0.51g)；mp135-140℃(分解)；MSm/z＝558(M+1)；NMR(CD3OD)1.22(m，3)，2.2(m，12)，3.0(m，11)，4.5(m，1)，5.04(d，1，J＝3.85)，7.27(m，7).元素分析C29H35Cl2N3O2·HCl·H2O計算值C，59.74；H，6.56；N，7.20；實測值C，59.77；H，6.33；N，6.83.
按以下所述的方法合成中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛a.N-乙基苯甲酰胺向在冰上冷卻的24.27ml(之70％乙胺水溶液在100ml二氯甲烷中的混懸液中加入苯甲酰氯(14.06g)的二氯甲烷溶液。于室溫攪拌16小時后，反應混合物用5％氫氧化鈉水溶液稀釋。將有機層干燥(無水硫酸鈉)和蒸發(fā)，得到酰胺(13.86g)；mp62-63℃；MSm/z＝150(M+1)；NMR1.24(t，3，J＝7)，3.49(m，2)，6.29(s，1)，7.4(m，3)，7.7(m，2).b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羥基-2-乙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮N-乙基苯甲酰胺(2.235g)的四氫呋喃(200ml)溶液冷卻至-76℃，并用叔丁基鋰(17.64ml 1.7M溶液)緩慢地處理，使反應混合物的溫度保持在-76℃以下。得到的黃色溶液于-76℃攪拌45分鐘，并溫至0℃。將所得的溶液冷卻至-78℃，并加入2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸乙酯(4.095g)的四氫呋喃溶液。反應混合物于-76℃攪拌15分鐘，然后使其溫至0℃，并于該溫度攪拌30分鐘。該過程結束后，加入飽和的氯化銨溶液(200ml)，反應混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用氯化銨洗滌，干燥和蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。層析，用己烷∶異丙醇(9∶1)洗脫，得到醇的二個異構體異構體A(0.938g)；mp145-150℃；MSm/z＝406(M+1)；NMR(CDCl3)1.3(m，3)，2.54(m，1)，1.9(m，1)，2.1(m，1)，3.0(s，1)，3.4(m，2)，3.7(m，1)，4.8(m，2)，5.41(m，1)，7.4(m，7)異構體B(0.92 g)；mp 68-70℃；MSm/z＝406(M+1)；NMR(CDCl3)1.2(m，3)，2.5(m，1)，3.2(m，4)，4.92(m，2)，5.5(m，1)，6.31(d，d，J＝8.2，2，1)，6.56(d，J＝2，1)，7.59(m，5).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-乙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羥基-2-乙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(3.1g)按實施例2c.所述的類似方法處理，得到脫羥基化合物(2.46g)；MSm/z＝390(M+1)；NMR(CDCl3)1.2(m，3)，2.7(m，1)，3.3(m，2)，3.48(m，2)，4.2(m，1)，4.75-4.88(m，1)，5.0(m，2)，5.6(m，1)，7.4(m，7).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-乙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(2.5g)按實施例2d.所需的方法進行處理。層析，得到醛(0.74g)；MSm/z＝392(M+1)；NMR(CDCl3)1.17(t，J＝7，3)，2.4(m，1)，3.2(m，2)，4.1(m，2)，4.78-4.84(m，1)，7.4(m，7)，9.6-9.7(m，1).實施例613-[1-(3，4-二氯苯基)-3-[4-(2-甲基亞磺?；交?哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例1所述的類似條件，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.24g)與4-(2-甲基亞磺?；交?哌啶(0.224g)偶合，得到標題化合物(0.198g)；mp150℃(分解)；MSm/z＝571(M+1)；NMR(CD3OD)1.3(m，3)，2.0(m，6)，2.6(m，1)，3.3(m，12)，5.05(m，1)，7.28(m，11).元素分析C31H34Cl2N2O2S·1.0HCl·0.9H2O計算值C，59.83；H，5.96；N，74.50；實測值C，59.55；H，5.76；N，4.89.
按實施例66d-h.所述的方法制備中間體4-(2-甲基亞磺?；交?哌啶。實施例623-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的方法，3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙基-3-氧代-2，3-二氫吲哚-1-基)丙醛(0.36g)用4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶(0.183g)處理。所得的物質(zhì)經(jīng)層析純化，并轉變成鹽酸鹽，得到標題化合物(0.23g)；mp165-170℃；MSm/z＝557(M+1)；NMR(CD3OD)2.3(m，7)，2.9(m，10)，3.45(m，1)，4.0(m，1)，4.3(m，1)，5.0(m，1)，7.25(m，7).元素分析C28H34Cl2N4O2·1.0HCl·1.2H2O計算值C，57.22；H，6.41；N，9.53；實測值C，57.16；H，6.21；N，9.28.實施例633-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-甲硫基苯基)哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.724g)與4-(2-甲硫基苯基)哌啶(0.414g)偶合。反應產(chǎn)物不經(jīng)層析純化，但轉變成鹽酸鹽，得到標題化合物(0.63g)；mp110-140℃(d)；MSm/z＝553(M+1)；NMR(CDCl3)1.19(m，3)，2.0(m，2)，2.45(s，3)，2.68(m，7)，3.16(m，3)，3.56(m，4)，4.18(m，1)，4.86(d，1，J＝3.7)，6.56-7.79(m，11).元素分析C31H34Cl2N2OS·HCl計算值C，63.1；H，5.97，N，4.75；實測值C，62.94；H，5.94；N，4.82.實施例643-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-甲磺酰基苯基)-哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.724g)與4-(2-甲磺?；交?哌啶(0.706g)偶合。反應產(chǎn)物不經(jīng)層析純化，但轉變成鹽酸鹽，得到標題化合物(0.64g)；mp168-175℃(d)；MSm/z＝585(M+1)；NMR(CDCl3)1.19(m，3)，2.0(m，3)，2.35(m，7)，2.95(s，3)，4.87(m，1)，6.56-8.01(m，11).元素分析C31H34Cl2N2O3S·1.5HCl·1.5H2O計算值C，55.79；H，5.82，N，4.20；實測值C，55.90；H，5.45；N，4.20.實施例653-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-甲基亞磺?；交?哌啶子基)丙基]-2-丙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的方法，3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.235g)的溶液用4-(2-甲基亞磺?；交?哌啶(0.236g)處理。所得的物質(zhì)經(jīng)層析純化，并轉變成鹽酸鹽，得到標題化合物(0.09g)；mp 78-85℃(分解)；MSm/z＝583(M+1)；NMR(CD3OD)0.92(m，3)，1.5-4.3(m，21)，4.98-5.04(m，1)，7.27(m，11).元素分析C32H36Cl2N2O2S·1.0HCl·0.5H2O計算值C，61.09；H，6.08；N，4.45；實測值C，60.78；H，5.68；N，4.67.
按以下方法制備中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。a.N-丙基苯甲酰胺向在冰上冷卻的17.73g丙胺的100ml二氯甲烷溶液中加入苯甲酰氯(11.61g)的二氯甲烷溶液。于室溫攪拌16小時，反應混合物用5％氫氧化鈉水溶液稀釋，有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)有機層得到粗產(chǎn)物(14.93g)。該物質(zhì)在減壓下蒸發(fā)，得到所需的物質(zhì)，為固體mp72-74℃；MSm/z＝164(M+1)；NMR0.97(t，3，J＝7)，1.64(m，2)，6.39(s，1)，7.4(m，3)，7.76(m，2).b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羥基-2-丙基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-酮除用N-丙基苯甲酰胺(2.44g)代替N-乙基苯甲酰胺外，按實施例60b.所述的類似方法制備醇(3.8g)；MSm/z＝389(M+1)；NMR(CDCl3)1.21(m，3)，2.7(m，2)，3.4(m，3)，4.1(m，2)，5.0(m，3)，5.7(m，1)，7.4(m，7).c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-丙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-3-羥基-2-丙基-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(3.68g)按實施例2c.所述的類似方法處理，得到脫羥基化合物(0.68g)MSm/z＝376(M+1)；NMR(CDCl3)0.97(m，3)，1.6(m，2)，2.8(m，1)，3.0(m，1)，3.4(m，1)，4.0(m，1)，4.8(d，1，J＝3.6)，5.1(m，2)，5.7(m，1)，7.4(m，7).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-丙基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(0.65g)按實施例2d.所述的類似方法進行處理。層析，得到醛(0.256g)；
MSm/z＝375(M+1)；NMR(CDCl3)0.87(t，3，J＝7)，3.0(m，3)，4.0(m，4)，4.80(d，1，J＝3.5)，7.2(m，7)，9.9(m，1).實施例66(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-甲基亞磺?；交?哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例1所述的類似方法，將(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[(1R)-2-乙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]丙醛(0.4g)與4-(2-甲基亞磺酰基苯基)哌啶(0.36g)偶合，得到標題化合物(0.25g)；mp120-125℃(d)；MSm/z＝569(M+1)；NMR(CDCl3)1.20(m，3)，2.69(s，3)，4.88(m，1)，6.59-7.9(m，11).元素分析C31H34Cl2N2O2S·HCl·1.5H2O計算值C，53.82；H，6.05，N，4.43；實測值C，58.51；H，6.07；N，4.59.
按以下所述的方法制備中間體(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[(1R)-2-乙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]丙醛。a.(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-乙基-3-羥基-2，3-二氫異吲哚-1-酮除用N-乙基苯甲酰胺(1.79g)代替N-甲基苯甲酰胺外，按實施例57a.所述的類似方法，制備(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-乙基-3-羥基-2，3-二氫吲哚-1-酮(0.722g)；MSm/z＝376(M+1)。b.(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-乙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-乙基-3-羥基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.32g)按實施例16c.所述的類似條件進行處理，得到(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-乙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.152g)；MSm/z＝360(M+1)。c.(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[(1R)-2-乙基-3-氧代-2，3-二氫異吲哚-1-基]丙醛(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-乙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.5g)按實施例2d.所述的類似條件進行處理，得到醛(0.4g)；MSm/z＝360(M+1)；NMR1.74(t，3，J＝7)，3.13(m，3)，4.06(m，2)，4.84(d，1，J＝3.5)，6.63(dd，1，J＝8.3，2.1)，6.84(d，1，J＝2.2)，7.17(d，1，J＝8.3)，7.49(m，1)，7.60(m，2)，7.74(d，1，J＝7.4)，9.80(s，1).
按以下方法制備中間體4-(2-甲基亞磺?；交?哌啶。d.1-芐氧基羰基-4-哌啶酮4-哌啶酮鹽酸鹽(70g)的1.4L飽和碳酸氫鈉溶液用芐氧基碳酰氯(75ml)的40ml二噁烷溶液滴加處理。反應混合物攪拌過夜，并用三份乙酸乙酯萃取。將有機層洗滌(1N鹽酸、水和鹽水)、干燥和蒸發(fā)，得到油狀物(96.62g)。e.1-芐氧基羰基-4-羥基-4-(2-甲硫基苯基)哌啶鎂屑(1.5g)在100ml無水四氫呋喃中的混懸液用二溴乙烷(11.6g)的四氫呋喃(10ml)溶液處理。所得的溶液于室溫攪拌2小時。該溶液加到-溶液中(該溶液由冷卻至-70℃的2-溴苯硫基甲烷(12.5g)在四氫呋喃(80ml)中的溶液用正丁基鋰的戊烷溶液(24.6ml，2.5M)處理，并于-70℃攪拌1小時而制得)。得到的反應混合物溫至0℃并攪拌2小時。將反應混合物冷卻至-78℃，并用1-芐氧基羰基-4-哌啶酮(14.36g)的四氫呋喃(25ml)溶液處理。使反應混合物溫至室溫，攪拌16小時，并用飽和氯化銨的水溶液(120ml)處理。分離有機層，水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層洗滌(碳酸氫鈉水溶液)、干燥和蒸發(fā)，得到的物質(zhì)經(jīng)層析純化，用己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到1-芐氧基羰基-4-羥基-4-(2-甲硫基苯基)哌啶(10g)；MSm/z＝357(M+1)；NMR2.1(m，4)，2.53(s，3)，3.41(寬峰1，2)，4.11(s，2)，4.42(s，1)，5.15(s，2)，7.34(m，9).f.1-芐氧羰基-4-(2-甲硫基苯基)哌啶1-芐氧基羰基-4-羥基-4-(2-甲硫基苯基)哌啶(10g)的100ml二氯甲烷溶液用三氟乙酸(17ml)和三乙基甲硅烷(68ml)處理。反應混合物于室溫攪拌16小時，并用碳酸氫鈉水溶液(300ml)處理。攪拌30分鐘后，分離有機層，干燥(無水硫酸鈉)和蒸發(fā)。所得的物質(zhì)經(jīng)層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑。所得的物質(zhì)在減壓下于80℃加熱30分鐘，得到1-芐氧基羰基-4-(2-甲硫基苯基)哌啶；MSm/z 342(M+1)；NMR1.61(m，2)，1.82(m，2)，2.45(s，3)，2.91(s，2)，3.04(m，1)，4.33(s，2)，5.16(s，2)，7.26(m，9).g.1-芐氧基羰基-4-(2-甲基亞磺酰基苯基)哌啶1-芐氧基羰基-4-(2-甲硫基苯基)哌啶(3.27g)的60ml氯仿溶液于冰上冷卻，并用反式-2-(苯磺?；?-3-苯基氧雜氮丙啶(2.5g)(Vishwakarma等，Org.Syn，66，203-210)處理。將反應混合物溫至室溫1小時，并蒸發(fā)溶劑。層析，用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)作為洗脫劑，得到亞磺?；衔?1.71g)；MS358；NMR1.6-1.9(m，4)，2.7(s，3)，2.8-3.0(寬峰，3)，4.4-4.5(寬峰，2)，5.2(s，2)，7.2-7.3(m，1)，7.3-7.4(m，5)，7.4-7.5(m，2)，8.0(m，1).h.4-(2-甲基亞磺酰基苯基)哌啶1-芐氧基羰基-4-(2-甲基亞磺?；交?哌啶(1.66g)的8ml三氟乙酸溶液加熱回流45分鐘。將反應混合物蒸發(fā)，殘余物用甲苯處理。蒸除溶劑，殘余物用另外的甲苯處理并重復上述操作。最后的殘余物在減壓下干燥并層析純化，用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺(19∶1∶1)作為洗脫劑，得到所述哌啶(0.87g)；MS224；NMR1.6-2.4(m，4)，2.7(二個峰，3)，2.9-3.2(m，3)，3.3-3.5(m，2)，5.3-5.7(寬峰，1)，7.4-7.5(m，3)，7.9-8.0(m，1).實施例67(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(R*)-2-甲基亞磺?；交?哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮檸檬酸鹽按實施例1所述的類似方法，將(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[(1R)-2-乙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]丙醛(1.02g)與4-((R*)-2-甲基亞磺酰基苯基)哌啶(0.94g)偶合。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作為洗脫劑，并轉變成檸檬酸鹽(1.11g)；mp96-110℃(d)；[α]D＝4.0°(c＝1 乙醇)；MSm/z＝569(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.13(t，3，J＝7)，2.7(m，23)，5.02(d，1，J＝3.4)，7.32(m，11).元素分析C31H34Cl2N2O2S·1.2C6H8O7·1.0H2O(計算值C，56.08；H，5.61，N，3.42；實測值C，56.06；H，5.22；N，3.57.
按以下方法制備中間體4-[(R*)-2-甲基亞磺?；交鵠哌啶。a.1-芐氧基羰基-4-((R*)-2-甲基亞磺?；交鵠哌啶2.86g(R)-(+)-1，1′-聯(lián)-2-萘酚的四氯化碳(100ml)溶液用四異丙醇鈦(33ml)處理，然后用水(0.39ml)處理。攪拌2小時后，加入1-芐氧基羰基-4-(2-甲硫基苯基)哌啶(5g，按實施例66f.所述方法制備)的四氯化碳(20ml)溶液，隨后加入叔丁基過氧化氫(8ml)。得到的反應混合物攪拌16小時，經(jīng)層析純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑，經(jīng)高壓液相色譜證實得到2∶1對映體的混合物(2g)。該物質(zhì)用乙酸乙酯∶己烷混合液分級結晶而純化，得到單一的對映體，它經(jīng)高壓液相色譜測定為至少99％對映體純。高壓液相色譜在Analytical OD柱(4.6×250mM，Catalog Number7195-00，DIACEL化學工業(yè)有限公司，紐約，美國)上進行，用乙醇作為洗脫劑，流速為0.3ml/分并帶有紫外檢測器(254nM)。主要對映體的保留時間為16.5分鐘，次要對映體的保留時間為17.5分鐘。未測定在該亞砜中心上的絕對構型。該制備的主要對映體為1-芐氧基羰基-4-[(R*)-2-甲基-亞磺酰基苯基]哌啶(0.58g)；[α]D＝-98.6°(C＝0.73，乙醇)；mp137-138℃；MSm/z＝368(M+1)；NMR1.79(m，2)，2.71(s，3)，2.94(m，3)，4.36(s，2)，5.7(s，2)，7.64(m，9).b.4-[(R*)-2-甲基亞磺?；交鵠哌啶1-芐氧基羰基-4-[(R*)-2-甲基亞磺酰基苯基]哌啶(0.55g)的三氟乙酸(12ml)溶液回流30分鐘。將反應混合物蒸發(fā)，殘余物與乙醚一起研磨。得到的物質(zhì)在減壓下干燥，得到哌啶，為吸濕的固體(0.52g)；MSm/z 224；NMR1.88(m，2)，2.2(s，3)，3.11(m，3)，3.57(s，2)，7.73(m，4).
另外，可按以下方法制備中間體1-芐氧基羰基-4-[(R*)-2-甲基-亞磺酰基苯基]哌啶c.N-芐氧基羰基-4-[(R*)-2-甲基亞磺?；交鵠-哌啶向-D-酒石酸二乙基酯(3.4ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入四異丙醇鈦(3.0ml)，隨后加入水(0.18ml)。所得溶液劇烈攪拌30分鐘，并用N-芐氧基羰基-4-(2-甲硫基苯基)哌啶(3.41g)處理，并冷卻至-15℃。反應混合物在1分鐘內(nèi)滴加叔丁基過氧化氫(2ml)處理，于-15℃攪拌40小時。加入水(4ml)，該溶液劇烈攪拌1小時，并通過硅藻土墊過濾。濾液與5％氫氧化鈉水溶液(100ml)一起攪拌1小時，并用鹽水(50ml)洗滌。水層用二氯甲烷萃取，將合并的有機層洗滌(鹽水)、干燥(無水硫酸鈉)和蒸發(fā)，得到固體產(chǎn)物，用二異丙基醚結晶，得到N-芐氧基羰基-4-[(R*)-2-甲基-亞磺酰基苯基]哌啶(3.0g)。實施例68(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-((S*)-2-甲基亞磺?；交?哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮檸檬酸鹽按實施例1所述的類似方法，將(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[(1R)-2-乙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]丙醛(0.492g)與4-[(S*)-2-甲基亞磺酰基苯基]哌啶(0.43g)偶合。得到的物質(zhì)轉變成檸檬酸鹽(0.504g)；mp163-179℃；[α]D＝59°(c＝1 乙醇)；MSm/z＝569(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.13(t，3，J＝7)，2.85(m，23)，5.02(d，1，J＝3.4)，7.32(m，11).元素分析 C31H34Cl2N2O2S·C6H8O7·2.0H2O計算值C，55.71；H，5.81，N，3.51；實測值C，55.76；H，5.60；N，3.51.
按以下方法制備中間體4-[(S*)-2-甲基亞磺?；交鵠哌啶。a.N-芐氧基羰基-4-[(S*)-2-甲基亞磺酰基苯基]-哌啶除用(S)-(-)-聯(lián)-2-萘酚代替(R)-(+)-聯(lián)-2-萘酚外，按實施例67a.所述的類似方法制備N-芐氧基羰基-4-((S*)-2-甲基亞磺?；交?哌啶，(0.6g)；[α]D＝97°(c＝1.0，乙醇)；MSm/z＝358(M+1)；NMR1.78(m，4)，2.71(s，3)，2.92(m，3)，4.36(s，2)，5.17(s 2)，7.64(m，9).b.4-[(S*)-2-甲基亞磺?；交?哌啶按實施例67b.所述的類似方法，將N-芐氧基羰基-4-[(S*)-2-甲基亞磺?；交鵠哌啶(0.575g)轉變成4-[(S*)-2-甲基亞磺?；交鵠哌啶(0.56g)；MSm/z224(M+1)；NMR1.88(d，2，J＝12)，2.2(m，4)，2.75(s，3)，3.11(m，3)，3.57(s，2)，7.63(m，4).
另外，可按以下方法制備中間體N-芐氧基羰基-4-[(S*)-2-甲基亞磺?；交鵠哌啶。
c.N-芐氧基羰基-4-[(S*)-2-甲基亞磺?；交鵠哌啶除用-S-酒石酸二乙基酯代替-D-酒石酸二乙基酯外，按實施例67c.所述的類似方法將N-芐氧基羰基-4-(2-甲硫基苯基)哌啶氧化，得到N-芐氧基羰基-4-[(S*)-2-甲基亞磺?；交鵠哌啶。實施例69(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-哌啶-3-基-哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽。
按實施例8所述的方法，(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-((1R)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.428g)用4-吡啶-3-基哌啶(0.20g)處理。所得的物質(zhì)不經(jīng)層析純化，但轉變成鹽酸鹽，得到標題化合物(0.535g)；[α]D＝34°(c＝1.0乙醇)；mp170-210℃(dec)；MSm/z＝494(M+1)；NMR2.12(m，4)，3.03(s，3)，3.69(m，7)，4.88(m，1)，6.75(m，1)，6.96(m，1)，7.32(m，1)，7.49(m，2)，7.63(m，1)，7.92(m，2)，8.37(m，1)，8.81(m，2).元素分析C28H29Cl2N3O·2HCl·H2O計算值C，57.45；H，5.68；N，7.18；實測值C，57.22；H，5.67；N，7.12.
按實施例57a-d.所述的方法合成中間體(3S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[(1R)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]丙醛實施例703-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-4-苯基-哌啶子基)丙基]-6-氯-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽。
按實施例74所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二羥基-1H-異吲哚-1-基)丙醛與4-羥基-4-苯基哌啶進行還原性偶合，得到標題化合物；MSm/z＝571(M+1)；NMR(selectedsignals)7.70(s，1)，7.49-7.58(m，4)，7.26-7.40(m，3)，7.20(d，1)，6.87(s，1)，6.53(d，1)，4.62(d，1).元素分析C29H29Cl3O2N2·0.25H2O計算值C，63.51；H，5.42；N，5.11；實測值C，63.47；H，5.56；N，5.09.
按實施例99a-c.所述的方法，制備中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二羥基-1H-異吲哚-1-基)丙醛。實施例713-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-1-基)丙醛(0.6g)與4-羥基-4-苯基哌啶(0.344g)偶合。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，并轉變成鹽酸鹽，得到標題化合物(0.25g)；mp140-145℃(d)；MSm/z＝507(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.83(寬峰，2)，3.44(s，3)，5.49(t，1，J＝8)，7.16-7.75(m，12).元素分析C30H32Cl2N2O·1.0H2O·1.0HCl計算值C，59.43；H，5.71，N，7.43；實測值C，60.04；H，5.55；N，7.42.
按以下所述方法制備中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-1-基)丙醛a.2-硝基-N-甲基苯甲酰胺除用2-硝基苯甲酰氯(9.23g)代替O-茴香酰氯外，按實施例28a.所述的類似方法制備所需的2-硝基-N-甲基苯甲酰胺(8.26g)，為固體；MSm/z＝181(M+1)；NMR(CDCl3)3.01(d，3，J＝5)，5.91(寬峰，1)，7.49-7.69(m，3)，8.06(dd，1，J＝8，1.2).b.2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑2-硝基-N-甲基苯甲酰胺(8.26g)的50ml甲醇溶液用100ml 1N氫氧化鈉溶液處理，隨后用9.8g鋅處理，所得混懸液回流24小時。該過程結束后，將反應混合物過濾并洗滌(甲醇)殘余物。合并的濾液經(jīng)蒸發(fā)，用1N鹽酸酸化至pH7.0，并用二氯甲烷萃取。有機層經(jīng)干燥和蒸發(fā)得到物質(zhì)，并將其懸浮于50ml乙酸乙酯中。將生成的固體過濾，得到標題吲唑(1.57g)；MSm/z＝149(M+1)；NMR(CDCl3)3.49(s，3)，7.23(m，2)，7.33(寬峰，1)，7.51(m，1)，7.84(m，1).c.3-[1-3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑的20ml二甲基甲酰胺溶液用0.16g 60％氫化鈉油分散液處理。所得的混懸液攪拌1小時，并用1.08g 1-溴-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯處理。反應混合物攪拌16小時，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，并將有機層洗滌(鹽水)、干燥和蒸發(fā)。層析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫，得到3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑(0.769g)；
MSm/z＝347(M+1)；NMR(CDCl3)2.75(m，2)，3.37(s，3)，5.05(m，2)，5.68(m，1)，6.98(d，1，J＝8)，7.15-7.26(m，2)，7.41-7.53(m，3)，7.83(d，1，J＝7.6).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吲唑(0.95g)按實施例2d.所述的類似方法進行處理。該醛(0.6g)不經(jīng)純化即可應用；MSm/z＝349(M+1)；NMR(CDCl3)2.74(m，1)，3.14(m，1)，3.34(s，3)，5.62(m，1)，6.87(d，1，J＝8.3)，7.22(m，2)，7.43(m，3)，7.85(d，1，J＝7.7).
按以下方法制備中間體1-溴-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯。e.1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯-1-醇于0℃將3，4-二氯苯甲醛(22.68g)的四氫呋喃(200ml)溶液用130ml1M烯丙基溴化鎂的乙醚溶液處理。反應混合物溫至室溫16小時，并倒入氯化銨溶液。用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，干燥和蒸發(fā)，得到物質(zhì)，將其層析純化，用己烷∶異丙醇(9∶1)作為洗脫劑，得到醇(5.04g)；MSm/z＝217(M+1)；NMR(CDCl3)2.1(m，1)-，2.49(m，2)，4.71(m，1)，5.20(m，2)，5.76(m，1)，7.15(m，1)，7.47-7.67(m，2).f.1-甲磺酰基氧基-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯-1-醇的二氯甲烷溶液冷卻至-5℃，用三乙胺處理，隨后用甲磺酰氯處理。反應混合物溫至室溫并攪拌2小時?；旌衔锝?jīng)洗滌(5％鹽酸溶液、碳酸氫鈉溶液)、干燥和蒸發(fā)，得到甲磺酰基氧基化合物，該物質(zhì)不經(jīng)進一步鑒定即可用于下一步。g.1-溴-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯1-甲磺酰氧基-1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯的丙酮溶液用溴化鋰處理并加熱回流16小時。反應混合物冷至室溫，蒸發(fā)，用乙醚稀釋并用水洗滌。水層用乙醚萃取，有機層用鹽水洗滌，蒸發(fā)，得到油狀物。層析，用己烷作為洗脫劑，得到的物質(zhì)在減壓下蒸發(fā)得到溴代化合物；mp75-85℃/0.25毫托；MSm/z＝199(M-寬峰)；NMR(CDCl3)2.92(m，2)，4.85(t，1，J＝7.5)，5.14(m，2)，5.67，(m，1)，7.23(m，1)，7.40-7.48(m，2).實施例723-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-4-苯基-哌啶子基)丙基]-2-異丙基)-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.375g)與4-羥基-4-苯基哌啶(0.177g)偶合。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，并轉變成鹽酸鹽，得到標題化合物(0.233g)；mp140℃(d)；MSm/z＝537(M+1)；NMR(CD3SOCD3)1.3(m，3)，1.44(m，3)，3.7(寬峰，1)，3.95(m，1)，4.90(m，1)，6.69-7.95(m，12).元素分析C31H34Cl2N2O2·1.0H2O·1.0HCl計算值C，62.89；H，6.30，N，4.73；實測值C，63.15；H，6.16；N，4.78.
按以下所述的方法制備中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。a.N-異丙基苯甲酰胺除用苯甲酰氯(14.05g)代替2-甲氧基苯甲酰氯和用異丙基胺代替甲基胺外，按實施例28a.所述的類似方法制得標題酰胺(14.2g)，為固體；MSm/z＝164(M+1)；NMR(CDCl3)1.27(d，1，J＝6.5)，4.30(m，1)，7.45(m，3)，7.76(m，2).b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-異丙基-3-羥基-2，3-二氫異吲哚-1-酮除用N-異丙基苯甲酰胺(4.1g)代替N-甲基苯甲酰胺和用溫度-40℃代替-15℃外，應用實施例2b.所述的類似方法。粗產(chǎn)物(9.02g)不經(jīng)純化或進一步鑒定即可用于下一步。c.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-異丙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-異丙基-3-羥基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(9.02g)按實施例2c.所述的類似方法進行處理。層析，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫劑，得到脫羥基化合物(4.363g)；MSm/z＝374(M+1)；NMR(CDCl3)1.5(m，6)，2.72(m，1)，3.87(m，1)，4.75(m，1)，4.94(m，1)，5.17(m，1)，5.73(m，1)，6.57(m，1)，7.08(m，1)，7.15-7.82(m，5).d.3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-異丙基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-2-異丙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.374g)按實施例2d.所述的類似方法進行處理。所得的物質(zhì)(0.375g)不經(jīng)進一步純化即可應用MSm/z＝376(M+1)。實施例73(3R*)-3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2-甲基異喹諾-1-酮鹽酸鹽按實施例8所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-1-氧代-異喹啉-3-基)丙醛(2.94g)與4-羥基-4-苯基哌啶(1.35g)偶合。所得物質(zhì)用CHIRALCE OD柱(5cm ID×50cm，由日本DAICEL化學工業(yè)有限公司提供)進行高壓液相色譜層析，用己烷∶乙醇∶乙腈60∶40∶2作為洗脫劑，流速為54ml/分鐘。第一個異構體(0.47g)轉變成鹽酸鹽，得到所需的(3R*)3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2-甲基異喹諾-1-酮鹽酸鹽(0.42g)；mp193-215℃(d)；[α]D＝-80.8(c＝1.0甲醇)； MSm/z＝521(M+1)；NMR(CD3OD)2.0(d，2，J＝14)，2.3-2.7(m，4)，3.1-3.6(m，8)，4.46(t，1，J＝8)，7.1(s，1)，7.2-7.6(m，10)，7.7-7.8(m，2)，8.3(d，1，J＝8).元素分析C30H30Cl2N2O2·1.5H2O·1.0HCl計算值C，61.6；H，5.86；N，4.79；實測值C，61.56；H，5.61；N，4.53.
按以下方法制備中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-1-氧代-異喹啉-3-基)丙醛。a.3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-丙基]-3-羥基-2-甲基-3，4-二氫異喹諾-1-酮除用N-甲基-2-甲基苯甲酰胺(2.99g)代替N-甲基苯甲酰胺和叔丁基鋰代替丁基鋰以外，按實施例1c.所述的類似方法制備醇。反應產(chǎn)物(11.59g)直接用于下一步。b.3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-羥基丙基]-2-甲基-異喹諾-1-酮3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]-3-羥基-2-甲基-3，4-二氫異喹諾-1-酮(11.59g)按實施例1d.g.所述的類似方法進行處理。反應產(chǎn)物經(jīng)層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)為洗脫劑，得到3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-羥基丙基]-2-甲基-異喹諾-1-酮(0.7g)；MSm/z＝363(M+1)；NMR(CD3SOCD3)2.0-2.3(m，2)，2.6-3.5(m，5)，4.5(m，1)，4.7(t，1，J＝5)，6.8(s，1)，7.2-7.7(m，6)，8.2(d，1，J＝8，).c.3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-異喹啉-1-基)丙醛按實施例1f.所述的類似方法，將3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-羥基丙基]-2-甲基-異喹諾-1-酮(2.74g)進行氧化。反應產(chǎn)物(2.94g)摻雜有起始物質(zhì)，但可直接用于下一步反應；MSm/z＝360(M+1)；NMR(CDCl3)2.5-3.8(m，5)4.1-4.8(m，1)，6.5-6.6(m，1)，7.1-7.6(m，6)，8.4(m，1).實施例743-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛(0.3g)的甲醇(4ml)溶液用4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶(0.183g)和乙酸(0.06ml)處理。攪拌5分鐘后，加入氰基硼氫化鈉(0.063g)，將混合物攪拌48小時。加入飽和的碳酸氫鈉溶液(50ml)終止反應，產(chǎn)物萃取入二氯甲烷中。有機溶液經(jīng)干燥和除去溶劑得到油狀物。該油狀物經(jīng)層析純化，用甲醇∶二氯甲烷(15∶85)洗脫，得到純的游離堿。將其溶于甲醇(4ml)中，并加入無水檸檬酸(0.094g)。蒸發(fā)溶劑得到標題化合物，為白色固體(0.33g)；MSm/z＝491(M+1)；NMR(選擇的信號-)7.84(d，1)，7.63(m，1)，7.47(2)，6.64(d，1)，6.29(m，3)，5.87(d，2).元素分析for C28H34O4N4·C6H8O7·H2O計算值C，58.28；H，6.32；N，7.99；實測值C，58.13；H，6.22；N，7.73.
按以下方法制備中間體3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛。a.3，4-亞甲二氧基苯基乙酸甲酯3，4-亞甲二氧基苯基乙酸(10g)和濃硫酸(1ml)的甲醇(139ml)溶液于60℃加熱12小時。加入飽和的碳酸氫鈉溶液(50ml)終止反應，并蒸發(fā)溶劑。生成的油狀物經(jīng)蒸發(fā)(主要的沸程為129℃，1乇)得到酯；m/z＝195(M+1)。b.2-(3，4-亞甲二氧基苯基)戊-4-烯酸甲酯向-78℃的雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰溶液(11.7ml 1.0M己烷溶液)中加入上述酯(2.05g)的四氫呋喃(30ml)溶液。攪拌1小時后，加入烯丙基溴(1ml于5ml四氫呋喃中的溶液)，并將該溶液溫至室溫。加入飽和的氯化銨溶液終止反應，將產(chǎn)物萃取到乙醚中。乙醚溶液經(jīng)洗滌(水)、干燥和蒸發(fā)。層析，用乙醚∶己烷(5∶95)洗脫，得到2-(3，4-亞甲二氧基苯基)戊-4-烯酸甲酯(2.0g)；TLC∶Rf＝0.5，乙醚∶己烷(5∶95)；MSm/z＝235(M+1)。c.3-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)丁-3-烯基]-3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮于-78℃向N-甲基苯甲酰胺(3.51g)的四氫呋喃(70ml)溶液中加入正丁基鋰(21.3ml 2.5M己烷溶液)，該溶液溫至0℃并攪拌1小時。溶液再次冷卻至-78℃，并向該溶液中加入2-(3，4-亞甲基二氧苯基)戊-4-烯酸甲酯(6.0g)的四氫呋喃(20ml)溶液。溶液攪拌2小時，然后溫至0℃。加入飽和氯化銨溶液終止反應，將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。有機溶液用飽和氯化銨溶液、水和鹽水洗滌。溶液經(jīng)干燥并蒸發(fā)溶劑，得到結晶狀物質(zhì)，與乙醚一起研磨，收集并干燥，得到羥基化合物(4.66g)；TLC∶Rf＝0.4，甲醇∶二氯甲烷(3∶97)；MSm/z＝338(M+1)。d.3-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮向羥基化合物(9.2g)的三氟乙酸(38ml)溶液中加入氫化三乙基甲硅烷(40ml)，得到的溶液攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，所得的物質(zhì)用乙酸乙酯稀釋，用飽和的碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌。將有機層干燥，并蒸發(fā)溶劑。所得物質(zhì)經(jīng)層析純化，用異丙醇/己烷(5∶95～10∶90)洗脫，得到脫羥基化合物(4.1g)；TLC∶Rf＝0.5，甲醇∶二氯甲烷(3∶97)；MSm/z＝322(M+1)。e.3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛向3-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.35g)的四氫呋喃(10ml)和水(5ml)溶液中加入高碘酸鈉(0.52g)、四氯化鋨(0.1ml 4％水溶液)，得到的混合物攪拌3小時。反應混合物經(jīng)硅藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，并用飽和的硫代硫酸鈉、水和鹽水洗滌。將有機部分干燥，并蒸發(fā)除去溶劑。層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到醛(0.3g)；TLC∶Rf＝0.35，乙酸乙酯；MSm/z＝324(M+1)。
實施例75～97除用需要的醛代替3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二羥基-1H-異吲哚-1-基)丙醛，用需要的哌啶代替4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶外，按實施例74所述的類似還原性偶合的方法制備以下式I化合物，其中Q2為2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基，Q3為氫，并且Q1和Q4具有所述定義。實施例75Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q4＝3，4-亞甲二氧基苯基；MSm/z＝526(M+1)；NMR(選擇的信號)7.80(m，2)，7.61(t，1)，7.51(m，2)，7.35(m，3)，7.17(m，1)，6.60(d，1)，6.33(d，3)，6.22(s，1)，5.86(d，2)，4.80(d，1).元素分析C32H35O4N3·C6H8O7·0.1H2O計算值C，62.03；H，6.16；N，5.71；實測值C，62.10；H，6.27；N，5.51.實施例76Q1＝4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基，Q4＝4-氯苯基；MSm/z＝481(M+1)；NMR(選擇的信號)7.88(d，1)，7.64-7.44(m，3)，7.10(d，2)，6.76(d，2)，4.81(d，1)，4.40-4.20(m，1).元素分析C27H33O2N4Cl·C6H8O7·1.25H2O計算值C，58.32；H，6.45；N，8.24；實測值C，58.20；H，6.25；N，8.16.實施例77Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q4＝4-氯苯基；MSm/z＝516(M+1)；NMR(選擇的信號)7.91(d，1)，7.70-7.15(m，10)，6.87(d，2)，4.88(d，1)，3.65-3.57(m，3).元素分析C31H34O2N3Cl·C6H8O7·0.20H2O計算值C，62.43；H，6.00；N，5.90；實測值C，62.19；H，5.96；N，5.76.實施例78Q1＝4-羥基-4-苯基哌啶子基，Q4＝4-氯苯基；MSm/z＝475(M+1)；NMR(選擇的信號)7.92(d，1)，7.66(t，1)，7.55-7.25(m，9)，7.16(d，2)，6.85(d，2)，4.88(d，1)，3.68-3.52(m，4).元素分析C29H31O2N2Cl·C6H8O7·0.20H2O計算值C，62.67；H，5.92；N，4.18；實測值C，62.27；H，5.85；N，4.03.實施例79Q1＝4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基，Q4＝4-溴苯基；MSm/z＝525(M+1)；NMR(選擇的信號)7.87(d，1)，7.65(t，1)，7.50(m，2)，7.26(d，2)，6.72(d，2)，6.24(s，1)，4.84(d，1).元素分析C27H33O2N4Br·C6H8O7·0.25H2O計算值C，54.89；H，5.79；N，7.76；實測值C，54.72；H，5.85；N，7.69.實施例80Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q4＝4-溴苯基；MSm/z＝560(M+1)；NMR(選擇的信號)7.98(s，1)，7.84(d，1)，7.62(m，1)，7.49(m，2)，7.34-7.20(m，7)，6.74(d，2)，4.83(d，1).元素分析C31H34O2N3Br·C6H8O7·0.25H2O計算值C，58.69；H，5.66；N，5.55；實測值C，58.30；H，5.60；N，5.53.實施例81Q1＝4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基，Q4＝4-三氟甲基苯基；MSm/z＝515(M+1)；元素分析C28H33O2N4F3·C6H8O7·0.5H2O計算值C，57.05；H，5.91；N，7.82；實測值C，56.83；H，5.85；N，7.60.實施例82Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q4＝4-三氟甲基-苯基；MSm/z＝550(M+1)；元素分析C32H34O2N3F3·C6H8O7·0.25H2O計算值C，61.16；H，5.74；N，5.63；實測值C，60.97；H，5.83；N，5.62.實施例83Q1＝4-羥基-4-苯基哌啶子基，Q4＝4-三氟甲基-苯基；MSm/z＝509(M+1)；元素分析C30H31O2N2F3·C6H8O7·0.5H2O計算值C，60.93；H，5.68；N，3.95；實測值C，60.85；H，5.74；N，3.92.實施例84Q1＝4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基；Q4＝3-氯苯基，以游離堿形式分離；
MSm/z＝509(M+1)；NMR(選擇的信號)7.71(d，1)，7.53-7.63(m，2)，-7.47(t，1)，7.08(d，1)，6.99(t，1)，6.72(s，1)，6.60(d，1)，4.62(d，1).元素分析C27H33O2N4Cl·0.5H2O計算值C，66.18；H，6.99；N，11.43；實測值C，66.23；H，6.80；N，11.56.實施例85Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q4＝3-氯苯基；MSm/z＝544(M+1)；NMR(選擇的信號)7.88(d，1)，7.69(d，1)，7.59(d，1)，7.50(t，1)，7.23-7.42(m，5)，7.04-7.12(m，2)，6.71(m，2)，4.92(d，1).元素分析C31H34O2N3Cl·C6H8O7·0.5H2O計算值C，61.96；H，6.04；N，5.86；實測值C，61.76；H，6.20；N，5.56.實施例86Q1＝4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基，Q4＝3，4-二氟苯基；MSm/z＝483(M+1)；NMR(選擇的信號)7.81(d，1)，7.62(dt，1)，7.45(m，2)，7.09(m，2)，6.73(m，1)，6.69(寬峰s，1)，4.82(d，1).元素分析C27H32O2N4F2·C6H8O7·0.7H2O計算值C，57.66；H，6.07；N，8.15；實測值C，57.59；H，6.07；N，8.15.實施例87Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q4＝3，4-二氟苯基；MSm/z＝518(M+1)；NMR(選擇的信號)7.80(dd，2)，7.60(t，1)，7.48(m，2)，7.09(m，2)，6.73(m，1)，6.69(寬峰s，1)，4.82(d，1).元素分析C31H33O2N3F2·C6H8O7·0.5H2O計算值C，61.83；H，5.89；N，5.84；實測值C，61.78；H，6.01；N，5.56.實施例88Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q4＝4-甲氧基苯基；MSm/z＝512(M+1)；NMR(選擇的信號)8.03(s，1)，7.85(d，1)，7.60(m，1)，7.48(m，2)，7.32(m，3)，7.21(m，1)，6.64(m，4)，4.80(d，1).元素分析C32H37O3N3·C6H8O7·0.7H2O計算值C，63.71；H，6.52；N，5.86；實測值C，63.67；H，6.47；N，5.74.實施例89Q1＝4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基，Q4＝2，4-二氯苯基；
MSm/z＝515(M+1)；NMR(選擇的信號)7.81(d，1)，7.51-7.70(m，4)，7.15(dd，1)，6.75(d，1)，6.23(寬峰s，1)，4.88(d，1)，3.99-4.13(m，2).元素分析C27H32O2N4Cl2·C6H8O7·1.0H2O計算值C，54.62；H，5.83；N，7.72；實測值C，54.68；H，5.66；N，7.74.實施例90Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q4＝2，4-二氯苯基；MSm/z＝550(M+1)；NMR(選擇的信號)7.51-7.95(m，6)，7.18-7.35(m，7)，6.88(d，1)，4.88(d，1)，4.00-4.04(m，1).元素分析C31H33O2N3Cl2·C6H8O7·0.7H2O計算值C，58.42；H，5.69；N，5.52；實測值C，58.40；H，5.54；N，5.84.實施例91Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基，Q4＝4-甲氧羰基苯基；MSm/z＝504(M+1)；NMR(選擇的信號)7.86(d，1)，7.62(m，3)，7.45(d，2)，6.91(d，2)，4.87(d，1)，4.36(寬峰 t，1).元素分析C30H37O4N3·1.0C6H8O7·1.0H2O計算值C，59.97；H，6.57；N，5.73；實測值C，59.78；H，6.30；N，5.84.實施例92Q1＝4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基，Q4＝3-三氟甲基苯基。
元素分析C28H33F3N4O2·1.0C6H8O7·0.25H2O計算值C，57.41；H，5.88；N，7.87；實測值C，57.29；H，5.95；N，7.56實施例93Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q4＝3-三氟甲基-苯基。元素分析C32H34F3N3O2·1.0C6H8O7·0.5H2O計算值C，60.79；H，5.77；N，5.57；實測值C，61.02；H，5.65；N，5.88.實施例94元素分析C30H31F3N2O2·1.0C6H8O7·0.5H2O計算值C，60.92；H，5.68；N，3.94；實測值C，60.65；H，5.99；N，3.65.實施例95Q1＝4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基，Q4＝3，4-二甲基苯基。
元素分析C29H38N4O2·1.2C6H8O7·1.0H2O計算值C，60.12；H，6.91；N，7.74；實測值C，60.21；H，6.95；N，7.96.實施例96Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q4＝3，4-二甲基苯基；元素分析C33H39N3O2·1.0C6H8O7·0.8H2O計算值C，65.40；H，6.83；N，5.86；實測值C，65.56；H，6.99；N，5.61.實施例97Q1＝4＝(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基，Q4＝4-甲氧基苯基。元素分析C28H36N4O3·1.0C6H8O7·1.7H2O計算值C，58.39；H，6.83；N，8.01；實測值C，58.02；H，6.75；N，7.80.
依次按實施例74a～e.所述的類似方法，用所需的酸代替實施例74a.中所用的3，4-亞甲二氧基-苯基乙酸，制備實施例75～97的中間體醛。實施例983-[1-(4-甲氧基羰基苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽。
按實施例74所述的類似方法，將3-(4-甲氧基羰基苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛與4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶進行還原性偶合，得到標題化合物；MSm/z＝505(M+1)；NMR(選擇的信號)7.37(d，1)，7.64(m，3)，7.45(d，2)，6.91(d，2)，6.24(寬峰s，1)，4.87(d，1)，4.18(m，1).元素分析C29H36O4N4·1.0C6H8O7·1.0H2O計算值C，58.81；H，6.48；N，7.83；實測值C，58.62；H，6.21；N，7.81.
按以下方法制備中間體3-(4-甲氧基羰基苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛a.3-[1-(4-羥基苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮向0℃的3-[1-(4-甲氧基-苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.56g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入三溴化硼(1.82ml)，該溶液溫至室溫并攪拌12小時。加入水終止反應，將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。有機部分用1N氫氧化鈉洗滌，分離水層并用1N HCl調(diào)節(jié)酸度為pH5。該溶液用乙酸乙酯萃取，將有機部分干燥并蒸發(fā)溶劑。所得物質(zhì)靜置結晶，得到醇，為白色固體(0.15g)；TLC∶Rf＝0.25，乙酸乙酯∶己烷(1∶1)；MSm/z＝294(M+1)。b.3-[1-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮向上述醇(0.77g)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入N-苯基三氟-甲磺酰亞胺(1.22g)，三乙基胺(0.47ml)，并將反應液攪拌12小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫，得到三氟甲磺酸酯(1.0g)；TLC∶Rf＝0.40，乙酸乙酯∶己烷(1∶1)；MSm/z＝426(M+1)。c.3-[1-(4-甲氧基羰基苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮上述三氟甲磺酸酯(0.95g)、雙(二苯膦基)丙烷(0.2g)、三乙胺(0.8ml)、乙酸鈀(0.1g)和二甲亞砜(10ml)的甲醇(20ml)溶液于一氧化碳氣氛下，并于70℃加熱12小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，并用水和鹽水洗滌。將有機層干燥并蒸發(fā)除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫，得到甲基酯(0.37g)；TLC∶Rf＝0.45，乙酸乙酯∶己烷(1∶1)；MSm/z＝336(M+1)。d.3-(4-甲氧基羰基苯基)-3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二羥基-1H-異吲哚-1-基)丙醛3-[1-(4-甲氧基羰基苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮按實施例74e.所述的類似方法進行處理，得到醛；TLCRf＝0.35，乙酸乙酯∶己烷(3∶1)；MSm/z＝338(M+1)。實施例993-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-6-氯-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例74所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基)丙醛與4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶進行還原性偶合，得到標題化合物；MSm/z＝577(M+1)；NMR(選擇的信號)7.70(s，1)，7.54(s，2)，7.13(d，1)，6.84(s，1)，6.49(d，1)，4.60(d，1)，4.55(s，1).元素分析C27H31Cl3O2N4·0.5H2O計算值C，58.02；H，5.77；N，10.02；實測值C，58.22；H，5.79；N，9.79.
按以下方法制備中間體3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二羥基-1H-異吲哚-1-基)丙醛。a.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-氯-3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮除用N-甲基-2-溴-5-氯苯甲酰胺代替N-甲基苯甲酰胺外，按實施例74c.所述的類似方法制備醇；TLC∶Rf＝0.45，己烷∶異丙醇(90∶10)，MSm/z＝396(M+1)。b.3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯基]-6-氯-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮上述醇按實施例74d.所述的類似方法進行處理，得到脫羥基化合物；TLC Rf＝0.36，己烷∶異丙醇(90∶10)，MSm/z＝380(M+1)。c.3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二羥基-1H-異吲哚-1-基)丙醛上述脫羥基化合物按實施例74e.所述的類似方法進行處理，得到醛；TLC∶Rf＝0.1，己烷∶異丙醇(90∶10)，MSm/z＝382(M+1)。實施例1003-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶子基)丙基]-6-氯-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽按實施例74所述的類似方法，將3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二羥基-1H-異吲哚-1-基)丙醛與4-乙酰氨基-4-苯基哌啶進行還原性偶合，得到標題化合物；MSm/z＝584(M+1)；NMR(選擇的信號)7.71(s，1)，7.54(s，2)，7.21-7.41(m，5)，7.16(d，1)，6.87(s，1)，6.53(d，1)，5.46(s，1).元素分析C31H32Cl3O2N3·0.5H2O計算值C，62.69；H，5.60；N，7.07；實測值C，62.73；H，5.50；N，7.00.實施例101(3R*)-3-[(1S*)-1-(4-溴-3-氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮檸檬酸鹽按實施例74所述的類似方法，將(3S*)-3-(4-溴-3-氯苯基)-3-((1R*)-2-甲基-3-氧代-2，3-二羥基-1H-異吲哚-1-基)丙醛與4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶進行還原性偶合，得到標題化合物，為白色固體；mp105℃(分解)；TLC溶劑(游離堿)9∶1二氯甲烷∶甲醇，Rf＝0.44；NMR(選擇的信號)4.26(m，1)，4.84(d，1)，6.28(s，1)，6.65(d，1)，6.92(d，1)，7.49(m，3)，7.64(m，1)，7.90(d，1)；MS(CI，CH4)m/z＝561(M+1).元素分析C27H32BrClN4O2·1.0 C6H8O7·1.0H2O計算值C，51.47；H，5.49；N，7.28；實測值C，51.53；H，5.53；N，6.79.a.2-(4-溴-3-氯苯基)戊-4-烯酸甲基酯除用4-溴-3-氯苯基乙酸甲基酯[O.K.Behens等，美國專利2,479,295(1949)]代替3，4-亞甲二氧基苯基乙酸甲基酯外，按實施例74b.所述的類似方法制備乙烯基化合物。層析，用己烷∶乙酸乙酯(梯度，100∶0-95∶5)作為洗脫劑，得到黃色油狀物；TLC(95∶5己烷∶乙酸乙酯)，Rf＝0.32；NMR2.45(m，1)，2.71(m，1)，3.59(s，3)，3.85(t，1)，4.99(m，1)，5.67(m，1)，7.22(dd，1)，7.58(d，1)，7.72(d，1)；MSm/z＝305(M+1).b.(3*)-3-[(1*)-1-(4-溴-3-氯苯基)丁-3-烯基]-3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮按實施例74c.所述的類似方法制備醇；層析，依次用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)、己烷∶異丙醇(93∶7)和己烷∶異丙醇(9∶1)洗脫，得到所需的順式-非對映體，它稱為(3*)-3-[(1*)-1-(4-溴-3-氯苯基)丁-3-烯基]-3-羥基-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮，為發(fā)粘的固體；TLC(溶劑，己烷∶異丙醇9∶1)，Rf＝0.26；NMR譜表明為3∶1順式/反式混合物；MSm/z＝408(M+1)。反式非對映體Rf＝0.31(溶劑，己烷∶異丙醇9∶1)。c.(3R*)-3-[(1S*)-1-(4-溴-3-氯苯基)丁-3-烯基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮上述醇按實施例74d.所述的類似方法進行處理，得到脫羥基化合物。層析，用己烷∶異丙醇(9∶1)作為洗脫劑，得到順式化合物，為粘滯的黃色油狀物；TLC(9∶1己烷∶異丙醇)，Rf＝0.19；
NMR2.72(m，2)，3.04(s，3)，3.70(m，1)，4.84-5.15(m，3)，5.73(m，1)，6.64(dd，1)，6.95(d，1)，7.40-7.66(m，4)，7.84(d，1)；MSm/z＝392(M+1).d.(3S*)-3-(4-溴-3-氯苯基)-3-((1R*)-2-甲基-3-氧代-2，3-二羥基-1H-異吲哚-1-基)丙醛上述脫羥基化合物按實施例74e.所述的類似方法進行處理，得到醛。層析，用己烷∶異丙醇(9∶1)作為洗脫劑，得到發(fā)粘的固體；TLC(9∶1己烷∶異丙醇)，Rf＝0.07；NMR3.03(s，3)，3.12-3.18(m，2)，4.02-4.13(m，1)，4.85(d，1)，6.75(dd，1)，7.05(d，1)，7.43-7.66(m，4)，7.85(d，1)，9.65(s，1)；MSm/z＝394(M+1).實施例102(3R*)-3-[(1S*)-1-(4-溴-3-氯苯基)-3-(4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮檸檬酸鹽按實施例74所述的類似方法，將(3S*)-3-(4-溴-3-氯苯基)-3-(1R*)-2-甲基-3-氧代-2，3-二羥基-1H-異吲哚-1-基)丙醛與4-(2-氧代哌啶子基)哌啶進行還原性偶合，得到標題化合物。為白色固體；mp115～120℃(分解)；NMR選擇的信號4.39(m，1)，4.86(d，1)，6.65(d，1)，6.93(s，1)，7.50(m，3)，7.67(m，1)，7.88(d，1)；MSm/z＝560(M+1).元素分析C28H33BrClN3O2·1.0C6H8O7·1.0H2O計算值C，53.10；H，5.54；N，4.61.實測值C，53.09；H，5.46；N，4.99.實施例103(3R*)-3-[(1S*)-1-(4-溴-3-氯苯基)-3-(4-(2-氧代哌啶子基)-4-(甲氨基羰基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮檸檬酸鹽按實施例74所述的類似方法，將(3S*)-3-(4-溴-3-氯苯基)-3-((1R*)-2-甲基-3-氧代-2，3-二羥基-1H-異吲哚-1-基)丙醛與4-(2-氧代哌啶子基)-4-(甲氨基羰基)哌啶進行還原性偶合，得到標題化合物。為白色固體；mp 130-135℃(分解)；NMR選擇的信號4.84(d，1)，6.68(d，1)，6.93(s，1)，7.45(m，3)，7.66(m，1)，7.85(d，1)；MSm/z＝617(M+1).元素分析C30H36BrClN4O3·1.05C6H8O7·0.75H2O計算值C，52.45；H，5.57；N，6.74.實測值C，52.84；H，5.67；N，6.58.實施例104(3R*)-3-[(1S*)-1-(4-聯(lián)苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮檸檬酸鹽向劇烈攪拌的(3R*)-3-[(1S*)-1-(4-溴苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.50g，實施例79)、四(三苯膦)鈀(0.03g)、2M碳酸鈉水溶液(1.5ml)和甲苯(3ml)的混合物中加入苯基硼酸(0.13g)在最少量95％乙醇中的溶液。攪拌的混合物于90-95℃加熱6小時，冷卻，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥，并蒸發(fā)。層析，用二氯甲烷∶甲醇(梯度95∶5～90∶10)作為洗脫劑，得到標題化合物的游離堿(0.22g)。于甲醇中制備檸檬酸鹽，蒸發(fā)溶劑，殘余物與乙醚一起研磨。蒸除乙醚，并重復處理，得到0.20g(28％)標題化合物；mp150℃(分解)；NMR選擇的信號4.19(m，1)，4.85(d，1)，6.33(寬峰s，1)，6.85(d，2)，7.29-7.67(m，10)，7.89(d，1)；MSm/z＝523(M+1).元素分析C33H38N4O2·1.0C6H8O7·2.0H2O計算值C，62.39；H，6.71；N，7.46.實測值C，62.41；H，6.61；N，7.52.實施例105(3R*)-3-[(1S*)-1-(4-甲硫基苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮檸檬酸鹽攪拌的(3R*)-3-[(1S*)-1-(4-溴苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.5g，實施例79)、硫代甲醇鈉(0.11g)，四(三苯膦)鈀(0.04g)和正丁醇(5ml)的混合物加熱回流過夜。冷卻的混合物經(jīng)硅藻土墊抽濾，濾液用水處理，并用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥和蒸發(fā)。層析，用二氯甲烷∶甲醇(梯度95∶5-90∶10)作為洗脫劑，得到標題化合物的游離堿(0.13g)，為淡褐色固體。于甲醇中制備檸檬酸鹽，蒸發(fā)溶劑，殘余物與乙醚一起研磨，蒸除乙醚，并重復處理，得到標題化合物(0.14g)，為褐色固體；mp140℃(分解)。NMR譜表明存在一些異構化；選擇的信號
4.15(寬峰m)，4.82(m)，6.24(寬峰s)，6.68(d)，6.76(d)，6.92(d)，7.06(d)，7.20(s)，7.26-7.63(m)，7.86(d)；MSm/z＝493(M+1).元素分析C28H36N4O2S·1.0C6H8O7·1.0H2O計算值C，58.11；H，6.60；N，7.97.實測值C，58.37；H，6.41；N，7.97.實施例106(3S*)-3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2-甲基異喹諾-1-酮鹽酸鹽將從實施例73g，手性OD柱上洗脫下來的第2個異構體轉變成鹽酸鹽，得到所需的(3S*)-3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-4-苯基-哌啶子基)丙基]-2-甲基異喹諾-1-酮鹽酸鹽(0.41g)；mp193-215℃(d)；[α]D＝80(c＝1.0甲醇)；MSm/z＝521(M+1)；NMR(CD3OD)2.0(d，2，J＝14)，2.3-2.5(m，3)，2.7(m，1)，3.2(m，1)，3.3-3.6(m，8)，4.5(t，1，J＝8)，7.0(s，1)，7.2-7.4(m，4)，7.2-7.4(m，4)，7.5-7.69(m，5)，7.8(m，2)，8.3(d，1，J＝8).元素分析C30H30Cl2N2O2·1.0H2O·1.0HCl計算值C，62.56；H，5.77；N，4.86；實測值C，62.72；H，5.74；N，4.67.
通常式XVIII的非對映混合物可通過層析分離，得到式XIX順式非對映體和式XX反式非對映體，見反應路線III。中間體式XIX和式XX可轉變成式I化合物，其中順式或反式立體化學可以保留。一般來說，對于其中Q2為式IIa基團(這里M1為-CH-)的式I化合物，順式非對映體是優(yōu)選的。上述實施例中，實施例9-27、31-36、39-46、48-55、60-65、70和74-105化合物可制備成順式非對映體，實施例56化合物被制備成反式非對映體，實施例28-30、47和72化合物被制備成順式和反式非對映體的混合物。
式
反應路線I
反應路線II
權利要求
1.式I化合物 其中Q1為連在Z上的基團，它選自式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ij和Ik基團， 其中對于式Ia基團(其中Z代表氮)，Raa為芳基或雜環(huán)；Rab為氫；Rac為氫或羥基，或Rac與Rad以及存在的碳-碳鍵一起形成雙鍵；或Rac與Rad一起形成二價基-(CH2)j-，這里j為整數(shù)1-5，或Rab與Rac一起形成二價基-(CH2)k-，這里k為整數(shù)2-6，或Rab與Rac一起為氧代或式＝N-O-(CH2)q-NRaeRaf的二烷氨基烷氧基亞氨基，這里q為整數(shù)2或3，并且Rae和Raf獨立地為氫或(1-4C)烷基，或者基團NRaeRaf為吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基或嗎啉代；Za為氮或基團CRad，這里Rad為氫，或者Rad與Rac以及存在的碳-碳鍵一起形成雙鍵；對于式Ib基團(其中Z代表氮)，Zb為取代的亞氨基RbaN或RbaCH2N，這里Rba為(3-7C)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)；或Zb為二取代的亞甲基Rbb(CH2)p-C-Rbc，這里Rbb為芳基或雜環(huán)，p為整數(shù)零或1；Rbc為氫、羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)鏈烷酰氧基、COORbd(這里Rbd為氫或(1-3C)烷基)、氰基、NRbeRbf或SRbg，其中Rbe和Rbf獨立地為氫、(1-4C)烷基、(1-4C)羥基烷基或(1-4C)鏈烷?；?，或基團NRbeRbf為吡咯烷子基、哌啶子基或嗎啉代；Rbg為氫或(1-4C)烷基；或Rbc與其連接的碳原子一起以及與哌啶環(huán)中相鄰的碳原子一起形成雙鍵；或Zb為形成一螺環(huán)的二取代的亞甲基RbhCRbi，這里Rbh為由二價的鄰位取代基Xb連接至Rbi的苯基，其中該苯基Rbh還可以另外帶有選自鹵素、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、羥基、(1-3C)烷硫基、(1-3C)烷基亞磺?；?1-3C)烷基磺酰基的取代基；二價基Xb為亞甲基、羰基或磺?；?；Rbi為氧或式-NRbj的亞氨基，這里Rbj為氫或(1-3C)烷基；對于式Ic基團(其中Z代表氮)，Rca為芳基或雜環(huán)；Zc為氧、硫、亞磺酰基、磺?；蚴?NRcb的亞氨基，這里Rcb為(1-3C)烷基或RccRcdN-(CH2)q-，其中q為整數(shù)2或3，并且其中Rcc和Rcd獨立地為氫或(1-3C)烷基或基團RccRcdN為吡咯烷子基、哌啶子基或嗎啉代；對于式Id基團(其中Z代表次甲基)，Rda為氫、(1-6C)烷基、芳基、雜環(huán)、α-羥基芐基、苯乙烯基或Rdb-(1-3C)烷基，這里Rdb為芳基、吡啶基、吡啶基硫或1-甲基-2-咪唑基硫，其中Rda的芳香族基團或部分可以帶有1個或多個鹵素、羥基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代基；Xd為氧或-CHRdc；Rdc為氫、羥基、(1-3C)烷氧基、(1-4C)鏈烷酰氧基、NRddRde或(1-4C)鏈烷酰氨基；Rdd和Rde獨立地為氫或(1-4C)烷基或基團NRddRde為吡咯烷子基、哌啶子基或嗎啉代；p為整數(shù)零或1；Zd為單鍵(除了當Rda為氫或p為1時)，亞甲基或羰基；對于式Ie基團(其中Z代表氮)，Je為氧、硫或NRea，其中Rea為氫或(1-3C)烷基；Reb為氫、可以帶有羥基取代基和/或1-3個氟取代基的(1-6C)烷基、(3-6C)鏈烯基(其中乙烯基碳不與氮相連)、2-羥乙基、(3-7C)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)；Rec為氫、可以帶有羥基取代基和/或1-3個氟取代基的(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、(1-5C)烷氧基(只有當Je為氧時)、(3-6C)環(huán)烷氧基(只有當Je為氧時)或含有零～7個碳原子的式NRedRee的氨基，其中Red和Ree各自獨立地為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或基團NRedRee為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基的4位可以帶有(1-3C)烷基取代基)；對于式If基團(其中Z代表氮)，Jf為氧、硫或NRfa，其中Rfa為氫或(1-3C)烷基；Lf為二價烴基，其中1位與帶有基團Jf的碳相連，二價基團Lf選自三亞甲基、順-1，3-亞丙烯基、四亞甲基、順-1，4-亞丁烯基、順-1，4-亞丁-3-烯基、順，順-1，4-亞丁二烯基、五亞甲基和順-1，5-亞戊烯基，這里二價的基團Lf本身可以帶有1個或2個甲基取代基；對于式Ig基團(其中Z代表氮)，Zg為(1-8C)烷基或(3-8C)環(huán)烷基，它們可以帶有1個或多個選自以下的取代基鹵素、(3-6C)環(huán)烷基、氰基、硝基、羥基、(1-4C)烷氧基、(1-5C)鏈烷酰氧基、芳?；?、雜芳?；⒀醮?、亞氨基(其可以帶有1個(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、(1-5C)鏈烷酰基或芳?；〈?、羥基亞氨基(在該羥基亞氨基的氧上可以帶有1個(1-4C)烷基或苯基取代基)、式NRgaRgb的氨基、式NRgcRgd的氨基、式C(＝NRgg)NRgeRgf的脒基以及式CON(ORgh)Rgi的氨基甲?；?，但是排除其中羥基與氧代取代基一起形成羧基的任何基團，其中式NRgaRgb的氨基含有零～7個碳原子，并且Rga和Rgb各自獨立地為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或者基團NRgaRgb為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(在該哌嗪基4位可以帶有1個(1-3C)烷基取代基)；并且其中Rgc為氫或(1-3C)烷基，Rgd為(1-5C)鏈烷?；?、芳酰基或雜芳酰基；或Rgd為式C(＝Jg)NRgeRgf的基團，其中Jg為氧、硫、NRgg或CHRgj；并且其中氨基NRgeRgf含有零～7個碳原子，Rge和Rgf各自獨立地為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或基團NRgeRgf為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(在該哌嗪基4位可以帶有(1-3C)烷基取代基)，或Rge為氫或(1-4C)烷基，并且Rgf與Rgg一起形成1，2-亞乙基或三亞甲基；Rgg為氫、(1-4C)烷基，或與Rgf一起形成1，2-亞乙基或三亞甲基；Rgj為氰基；硝基或SO2Rgk，Rgk為(1-4C)烷基或苯基；Rgh和Rgi獨立地為(1-3C)烷基；并且其中環(huán)狀基團(它是在Zg上的取代基，或通過在Zg上的取代作用形成)的碳上可以帶有1個或多個(1-3C)烷基作為另外的取代基；其中任何芳基或雜芳基(它們是基團Zg的一部分)可以帶有1個或多個鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氰基、三氟甲基或硝基取代基；對于式Ih基團(其中Z代表氮)，Gh代表單鍵、雙鍵或二價烴基；如果Gh代表雙鍵，那么Jh代表通過單鍵連接在環(huán)上的基團，否則Jh或代表通過雙鍵連接的基團；Mh代表雜原子、取代的雜原子或單鍵；Lh代表其中1位與Mh連接的烴基；這里Gh、Jh、Mh和Lh選自(a)Gh為單鍵；Jh為氧代或硫代；Mh為氧、硫或NRha；Lh為Lha；(b)Gh為單鍵；Jh為NRhb；Mh為NRha；Lh為Lha；(c)Gh為雙鍵，Jh為ORha、SRha或NRhcRhd；Mh為氮；Lh為Lha；(d)Gh為可以帶有1個或2個甲基取代基的亞甲基；Jh為氧、硫或NRhe；Mh為氧、硫、亞磺酰基、磺酰基或NRha；Lh為Lhb；(e)Gh為單鍵；Jh為氧代、硫代或NRhe；Mh為氮；Lh為Lhc；(f)Gh為次甲基，它可以帶有(1-3C)烷基取代基；Jh為氧代、硫代或NRhe；Mh為氮；Lh為Lhd；(g)Gh為順-1，2-亞乙烯基，它可以帶有1個或2個甲基取代基；Jh為氧代、硫代或NRhe；Mh為氮；Lh為Lhe；(h)Gh為單鍵；Jh為氧代或硫代；Mh為單鍵；Lh為Lhf；其中Rha為氫或(1-3C)烷基；Rhb為氫、(1-3C)烷基、氰基、(1-3C)烷基磺酰基或硝基；Rhc和Rhd獨立地為氫或(1-3C)烷基，或基團NRhcRhd為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基的4位可以帶有(1-3C)烷基取代基)；Rhe為氫或(1-3C)烷基；Lha為1，2-亞乙基、順-1，2-亞乙烯基、三亞甲基或四亞甲基，基團Lha本身可以帶有1或2個甲基取代基；Lhb為1，2-亞乙基或三亞甲基，基團Lhb本身可以帶有1或2個甲基取代基；Lhc為丙-2-烯-1-亞基-3-基，基團Lhc本身可以帶有1或2個甲基取代基；Lhd為順-1，2-亞乙烯基，基團Lhd本身可以帶有1或2個甲基取代基；Lhe為次甲基，Lhe本身可以帶有(1-3C)烷基取代基；Lhf為4-氧雜丁-1，4-二基；對于式Ij基團(其中Z代表氮)，Xj為(1-6C)烷基、-CH2ORja、-CH2SRja、-CH2S(O)Rjg、-CH2S(O)2Rjg、-CORja、-COORja、-C(＝Jja)NRjbRjc、-C(Rja)(ORjd)(ORje)、-CH2N(Rja)C(＝Jja)Rjf、-CH2N(Rja)COORjg或-CH2N(Rja)C(＝Jja)NRjbRjc；Bj為直連鍵，Lj為其中1位與Bj連接的烴鏈，Lj選自三亞甲基、四亞甲基、順-1，4-亞丁-1-烯基和順，順-1，4-亞丁二烯基；或Bj為N(Rjh)，Lj為選自1，2-亞乙基、三亞甲基和順-1，2-亞乙烯基的烴基；或Bj為N，Lj為其中1位與Bj連接的烴鏈，Lj為順，順-丙-2-烯-1-亞基-3-基；Jj和Jia獨立地為氧或硫；Rja、Rjf和Rjh獨立地為氫或(1-6C)烷基；Rjb和Rjc獨立地為氫或(1-6C)烷基；基團NRjbRjc為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基4位可以帶有(1-3C)烷基取代基)；Rjd和Rje獨立地為(1-3C)烷基，或一起形成選自1，2-亞乙基和三亞甲基的二價烴鏈；Rjg為(1-6C)烷基；對于式Ik基團(其中Z代表氮)，Zk為氮連接的式II基團，其中E1、E2、E3和E4形成二價的四元鏈(-E1＝E2-E3＝E4-)，這里E1、E2、E3和E4各自為次甲基；或其中E1、E2、E3和E4中的1個或2個為氮，其余的E1、E2、E3和E4為次甲基；另外，為次甲基的E1、E2、E3和E4中的1個或多個可以帶有鹵素、(1-3C)烷基、羥基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷硫基、(1-3C)烷基亞磺?；?1-3C)烷基磺?；〈徊⑶移渲谢鶊FFk、Gk和Ik(Xk)選自(a)Gk為直連鍵，Ik(Xk)是具有式＝C(Zk)-的基團，F(xiàn)k為選自-CH＝和-N＝的基團；(b)Gk為直連鍵，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基團，F(xiàn)k為選自-N(Rkf)-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-N(Rkf)-和-CH＝N-的基團；(c)Gk是具有式-CH2-的基團，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基團，F(xiàn)k選自-CH2-和-N(Rkf)；(d)Gk選自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-和-N＝CH-，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基團，F(xiàn)k為直連鍵；其中Jk為氧或硫；Zk為-ORka、-SRka、-CORka、-COORka、-C(＝Jka)NRkbRkc或-C(Rka)(ORkd)(ORke)；Jka為氧或硫；Rka和Rkf獨立地為氫或(1-6C)烷基；Rkb和Rkc獨立地為氫或(1-6C)烷基；或基團NRkbRkc為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基的4位可以帶有(1-3C)烷基取代基)；Rkd和Rke獨立地為(1-3C)烷基或Rkd與Rke一起形成1，2-亞乙基或三亞甲基；或Zk為酰亞氨基，它選自鄰苯二甲酰亞氨基、琥珀酰亞氨基、馬來酰亞氨基、戊二酰亞氨基以及3-氧雜-、3-硫雜和3-氮雜戊二酰亞氨基，其中所述酰亞氨基可以帶有1個或多個(1-3C)烷基取代基，此外，鄰苯二甲酰亞氨基的芳香族部分可以帶有1個或多個鹵素、羥基或(1-3C)烷氧基取代基；并且其中對于基團Q1，芳基是苯基或是有9-10個環(huán)原子的單邊稠合的雙環(huán)碳環(huán)基團，其中至少1個環(huán)是芳香族的，該芳香族基團可以是未被取代的，或可以帶有1個或多個選自以下的取代基鹵素、氰基、三氟甲基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、亞甲二氧基、羥基、巰基、-S(O)nRxa、(1-5C)鏈烷?；?1-5C)鏈烷酰氧基、硝基、NRxbRxc、NRxdRxe、C(＝NRxf)NRxgRxh、CONRxbRxc和COORxj，這里n為整數(shù)零、1或2；Rxa為(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基或苯基(該苯基可以帶有鹵素、三氟甲基、(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基取代基)；基團NRxbRxc含有零～7個碳，并且Rxb和Rxc各自獨立地為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或基團NRxbRxc為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基的4位可以帶有(1-3C)烷基取代基；并且其中Rxd為氫或(1-4C)烷基，Rxe為(1-5C)鏈烷酰基、苯甲酰基；或式C(＝Jx)NRxgRxh基團，其中Jx為氧、硫、NRxf或CHRxi；Rxf為氫、(1-5C)烷基或與Rxg一起形成1，2-亞乙基或三亞乙基二價基團，基團NRxgRxh含有零～7個碳，并且Rxg和Rxh各自獨立地為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或基團NRxgRxh為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基的4位可以帶有(1-3C)烷基取代基)；或Rxg與Rxf一起形成1，2-亞乙基和三亞甲基二價基團，并且Rxh為氫或(1-5C)烷基；Rxi為氰基、硝基、(1-5C)烷基磺?；虮交酋；?；Rxj為氫、(1-5C)烷基或芐基；雜環(huán)基為通過由碳和選自氧、硫和氮的1～4個雜原子組成的含有5-6個環(huán)原子的單環(huán)芳香族環(huán)的環(huán)碳連接的基團(或其穩(wěn)定的N-氧化物)，或為通過稠合1，3-亞丙烯基、三亞甲基、四亞甲基或二價苯基得到的單邊稠合的雙環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)基可以是未被取代的，或可以在碳上由上面芳基定義的1個或多個取代基取代，并且在氮上可以由(1-3C)烷基取代；Q2為選自式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf和IIg基團的苯并-稠合的內(nèi)酰胺基團， 其中J為氧或硫；M1為CRF或N；M2為亞甲基、1，2-亞乙基、順-1，2-亞乙烯基、羰基或硫代羰基；M3為亞甲基、羰基、硫代羰基或磺?；籑4為羰基、硫代羰基或磺酰基；條件是在基團式IIg中的M3和M4中之一并且僅有1個為磺?；?；RA為氫或(1-3C)烷基；基團RB、RC、RD和RE各自為氫；或RB、RC、RD和RE中1個或多個為獨立地選自以下的取代基鹵素、三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷硫基、(1-3C)烷基亞磺?；?1-3C)烷基磺酰基，并且其余的RB、RC、RD和RE各自為氫；或者RB、RC、RD和RE中二個相鄰的基團形成亞甲二氧基取取代基，其余的RB、RC、RD和RE為氫；RF為氫、羥基、(1-3C)烷氧基或(1-3C)烷基；Q3為氫或(1-3C)烷基；Q4為可以帶有1個或2個獨立地選自以下取代基的苯基鹵素、三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基、亞甲二氧基、(1-3C)烷氧基羰基和(1-3C)烷硫基；或Q4為均可以帶有鹵素取代基的噻吩基、咪唑基、苯并[b]噻吩基或萘基；或Q4為聯(lián)苯基；或Q4為在1位可以帶有芐基取代基的碳連接的吲哚基；或(除了當Zd為羰基時)以D表示的哌啶子基氮(或當Za為氮時，Q1的二個堿性哌嗪基氮中任一個)的N-氧化物；或它們的藥學上適用的鹽；或(除了當Zd為羰基時)它們的季銨鹽，其中以D表示的哌啶子基氮(或當Za為氮時，Q1的二個堿性哌嗪基氮中任一個)是四配價的銨氮，其中在氮上的第4個基團R1為(1-4C)烷基或芐基，并且締合的抗衡離子A為藥學上適用的陰離子。
2.權利要求1所述化合物，其中Q4為可以帶有1個或2個獨立地選自以下取代基的苯基鹵素、三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基和亞甲二氧基；或Q4為均可以帶有鹵素取代基的噻吩基、咪唑基、苯并[b]噻吩基或萘基；或Q4為聯(lián)苯基；或Q4為在1位可以帶有芐基取代基的碳連接的吲哚基；或(除了當Zd為碳基時)以D表示的哌啶子基氮(或當Za為氮時，Q1的二個堿性哌嗪基氮中任一個)的N-氧化物；或它們的藥學上適用的鹽；或(除了當Zd為羰基時)它們的季銨鹽，其中以D表示的哌啶子基氮(或當Za為氮時，Q1的二個堿性哌嗪基氮中任一個)為四配價的銨氮，其中在氮上的第4個基團R1為(1-4C)烷基或芐基，并且締合的抗衡離子A為藥學上適用的陰離子。
3.權利要求1所述的化合物，即式III化合物， 其中Q1a為以上對其中Z代表氮的式I化合物定義的式Q1基團，Q2a為以上對式I化合物定義的式IIa或IIb基團；或以D表示的哌啶子基氮(或當Za為氮時，Q1的二個堿性哌嗪基氮中任一個)的N-氧化物；或其藥學上適用的鹽；或其季銨鹽，其中以D表示的哌啶子基氮(或當Za為氮時，Q1的二個堿性哌嗪基氮中任一個)是四配價的銨氮，其中在氮上的第4個基團R1為(1-4C)烷基或芐基，并且締合的抗衡離子A為藥學上適用的陰離子。
4.權利要求1-3中任何一項所述的化合物，其中Q1為4-芐基哌啶子基、4-(3-甲氧基苯基)哌啶子基、4-(2-甲基亞磺酰基苯基)哌啶子基、4-(2-吡啶基)哌啶子基、4-(3-吡啶基)哌啶子基、4-(2-甲基亞磺?；拎?3-基)哌啶子基、4-羥基-4-苯基哌啶子基、4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基、4-(N-苯基乙酰氨基)哌啶子基、4-(2-羥乙基)哌啶子基、4-(1-羥基-1-丙基丁基)哌啶子基、4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶子基、4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基、4-(2-硫代哌啶子基)哌啶子基、4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基、4-乙氧基羰基-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基、4-甲氧基羰基-4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基、4-(1-氧代異吲哚-2-基)哌啶子基、4-(2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-1-基)哌啶子基或4-(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-3-基)哌啶子基，或(除了當Zd為羰基時)以D表示的哌啶子基氮(或當Za為氮時，Q1的二個堿性哌嗪基氮中任一個)的N-氧化物；或其藥學上適用的鹽；或(除了當Zd為羰基時)它們的季銨鹽，其中以D表示的哌啶子基氮(或當Za為氮時，Q1的二個堿性哌嗪基氮中任一個)是四配價的銨氮，其中在氮上的第4個基團R1為(1-4C)烷基或芐基，并且締合的抗衡離子A為藥學上適用的陰離子。
5.權利要求4所述化合物，其中Q2為式IIa， 這里J為氧；M1為CH；RA為(1-3C)烷基；RB、RC、RD和RE各自為氫，或RC為甲氧基，RB、RC和RD為氫；Q3為氫；Q4為3，4-二氯苯基；或(除了當Zd為羰基時)以D表示的哌啶子基氮(或當Za為氮時，Q1的二個堿性哌嗪基氮中任一個)的N-氧化物；或其藥學上適用的鹽；或(除了當Zd為羰基時)它們的季銨鹽，其中以D表示的哌啶子基氮(或當Za為氮時，Q1的二個堿性哌嗪基氮中任一個)是四配價的銨氮，其中在氮上的第4個基團R1為(1-4C)烷基或芐基，并且締合的抗衡離子A為藥學上適用的陰離子。
6.權利要求1所述化合物，即(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮；3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-[4-(2-甲基亞磺?；交?-哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮；(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-甲基亞磺酰苯基)哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮；(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-((R*)-2-甲基亞磺酰苯基)哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮；或(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-((S*)-2-甲基亞磺酰苯基)哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮；或以D表示的哌啶子基氮(或當Za為氮時，Q1的二個堿性哌嗪基氮中任一個)的N-氧化物；或其藥學上適用的鹽；或它們的季銨鹽，其中以D表示的哌啶子基氮(或當Za為氮時，Q1的二個堿性哌嗪基氮中任一個)是四配價的銨氮，其中在氮上的第4個基團R1為(1-4C)烷基或芐基，并且締合的抗衡離子A為藥學上適用的陰離子。
7.權利要求1所述化合物，它是(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-((R*)-2-甲基亞磺酰苯基)哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮；或其藥學上適用的鹽。
8.權利要求1所述化合物，它是(3R)-3-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-((S*)-2-甲基亞磺酰苯基)哌啶子基)丙基]-2-乙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮；或其藥學上適用的鹽。
9.含有下述化合物以及藥學上適用稀釋劑或載體的藥物組合物，所述化合物是如權利要求1-8中任何一項所定義的式I化合物；或(除了當Zd為羰基時)以D表示的哌啶子基氮(或當Za為氮時，Q1的二個堿性哌嗪基氮中任一個)的N-氧化物；或其藥學上適用的鹽；或(除了當Zd為羰基時)其季銨鹽，其中以D表示的哌啶子基氮(或當Za為氮時，Q1的二個堿性哌嗪基氮中任一個)是四配價的銨氮，其中在氮上的第4個基團R1為(1-4C)烷基或芐基，并且締合的抗衡離子A為藥學上適用的陰離子。
10.制備下述化合物的方法，所述化合物是如權利要求1-8中任何一項定義的式I化合物；或(除了當Zd為羰基時)以D表示的哌啶子基氮(或當Za為氮時，Q1的二個堿性哌嗪基氮中任一個)的N-氧化物；或其藥學上適用的鹽；或(除了當Zd為羰基時)其季銨鹽，其中以D表示的哌啶子基氮(或當Za為氮時，Q1的二個堿性哌嗪基氮中任一個)是四配價的銨氮，其中在氮上的第4個基團R1為(1-4C)烷基或芐基，并且締合的抗衡離子A為藥學上適用的陰離子，本方法的特征在于(a)對于其中Z代表氮的式I化合物(或式III化合物)，通過還原性烷基化，使式IIIa的哌啶(其中Q1a為以上式I化合物定義的式Q1基團，其中Z代表氮)與式IV(或式IVa)的醛進行烷基化， (b)用式V(或式Va)的烷基化劑將式IIIa的哌啶烷基化， 其中Y為離去基團，(c)對于以D表示的式I(或式III)化合物的哌啶子基氮的N-氧化物，使以D表示的式I化合物的哌啶子基氮進行氧化；(d)對于以D表示的式I(或式III)化合物的哌啶子基氮的季銨鹽，用式R1Y的烷基化劑將以D表示的式I(或式III)化合物的哌啶子基氮進行烷基化，或者用式V的烷基化劑將式IIIb的哌啶進行烷基化， 其中Y為離去基團；(e)對于其中Q1為式Id的式I化合物，使相應的式VI起始原料之雙鍵還原， (f)對于其中Q1為式Id的式I化合物，用式Rda-(Xd)p-Zd-基團取代式VIa化合物的氮； (g)對于帶有亞磺?；氖絀(或式III)化合物，將帶有硫化物基團的相應的式I(或式III)化合物進行氧化；(h)對于帶有磺?；氖絀(或式III)化合物，將相應式I(或式III)化合物的硫化物或亞磺?；鶊F進行氧化；或(i)對于帶有芳香族羥基的式I(或式III)化合物，使帶有芳香族烷氧基的相應的式I(或式III)化合物的醚進行裂解。
全文摘要
式I化合物(其中Q
文檔編號C07D401/06GK1142822SQ9419494
公開日1997年2月12日 申請日期1994年12月13日 優(yōu)先權日1993年12月15日
發(fā)明者A·B·森維, R·T·雅各斯, S·C·米勒, 小·C·J·昂馬特, C·A·維勒 申請人:曾尼卡有限公司