專(zhuān)利名稱(chēng)：制備3－哌嗪基苯并異噻唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備作為藥物制劑生產(chǎn)中間體的有用化合物3-哌嗪基苯并異噻唑的新方法。
就制備3-哌嗪基苯并異噻唑的衍生物而言，迄今已知主要有兩種方法。其中之一為按照下列反應(yīng)圖解(1)使3-鹵代-1，2-苯并異噻唑與哌嗪化合物反應(yīng)的方法
(JP-A 63-83067；JP-A 63-83085；EP-A 196096；J.Chem.Soc.，Perkin.Trans.，1(8)，2141.1988；Ger.Offen.，3530089；J.Med.Chem.，29(3)，359,1986)，及其中另一方法為由本申請(qǐng)者在先申請(qǐng)，在JP-A 8-291134中公開(kāi)的方法，它根據(jù)反應(yīng)圖解(2)
其中，X代表Cl或Br，R代表H，具有1-6個(gè)碳原子的烷基或具有1-6個(gè)碳原子的取代亞烷基，然而，上述公知技術(shù)需要大大過(guò)量的哌嗪及非常長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間并導(dǎo)致很低的收率，因而，認(rèn)為它們不是工業(yè)化有效的方法。
同樣，使用任何公知的方法，難于在工業(yè)上有效地制備3-哌嗪基苯并異噻唑。
因此，本發(fā)明的目的是提供用于制備3-哌嗪基苯并異噻唑的工業(yè)上有效的方法。
通過(guò)下列說(shuō)明，上述目的及其它目的和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。
鑒于上述情況，本發(fā)明者進(jìn)行了深入的研究，以便提供用于經(jīng)濟(jì)地和有效地制備3-哌嗪基苯并異噻唑的容易的方法。結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)，在通過(guò)使3-鹵代-1，2-苯并異噻唑或2-氰基苯硫基鹵化物與哌嗪化合物反應(yīng)制備3-哌嗪基苯并異噻唑的反應(yīng)中，當(dāng)該反應(yīng)在亞烷基二醇衍生物的存在下進(jìn)行時(shí)，可以顯示例如所用哌嗪的量降低、收率提高和反應(yīng)時(shí)間縮短的優(yōu)點(diǎn)。
其反應(yīng)機(jī)理還不清楚，但可能是由于所述亞烷基二醇衍生物顯示相轉(zhuǎn)移催化劑樣活性并增加所述哌嗪化合物在反應(yīng)體系中的溶解度的緣故。
從而，根據(jù)這些新發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明，并提供用于制備由通式(IV)代表的3-哌嗪基苯并異噻唑的經(jīng)濟(jì)和有效的方法
其中，R1代表氫或各具有1-6個(gè)碳原子的烷基或取代亞烷基，該方法包括使由通式(I)代表的3-鹵代-1，2-苯并異噻唑或由通式(V)代表的2-氰基苯硫基鹵化物在由通式(III)代表的亞烷基二醇衍生物的存在下，與由通式(II)代表的哌嗪化合物反應(yīng)，
所述式(I)如下
其中，X代表Cl或Br，所述式(V)如下
其中，X的定義同上，所述式(II)如下
其中，X的定義同上，所述式(III)如下
其中，R2和R3各代表氫或具有1-4個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支鏈烷基，和n代表2-4。
下面將詳細(xì)介紹本發(fā)明。
用于本發(fā)明中的3-鹵代-1，2-苯并異噻唑由通式(I)表示，其實(shí)例為3-氯-1，2-苯并異噻唑、3-溴-1，2-苯并異噻唑等。
除了上述3-鹵代-1，2-苯并異噻唑以外，可以用于本發(fā)明中的2-氰基苯硫基鹵化物類(lèi)化合物由通式(V)表示，并按照由本申請(qǐng)人所申請(qǐng)的JP-A 8-291134中所介紹的方法，通過(guò)使2-氰基苯硫代衍生物鹵化，可以容易地獲得，其實(shí)例為2-氰基苯硫基氯化物、2-氰基苯硫基溴化物等。
用于本發(fā)明中的哌嗪化合物由通式(II)表示，其實(shí)例為哌嗪，1-烷基-哌嗪如1-甲基-哌嗪、1-乙基哌嗪、1-正丁基哌嗪等，1-取代亞烷基哌嗪如1-亞氨基亞丁基哌嗪、1-氨基亞丁基哌嗪、1-((5-吲哚)亞乙基)-哌嗪等。特別優(yōu)選使用哌嗪。
所述哌嗪化合物的用量相對(duì)于1摩爾由通式(I)表示的3-鹵代-1，2-苯并異噻唑或由通式(V)表示的2-氰基苯硫基鹵化物，為1-10摩爾，優(yōu)選2-4摩爾。
此外，用于本發(fā)明中的亞烷基二醇衍生物由通式(III)表示，其實(shí)例為乙二醇、丙二醇、乙二醇一甲基醚、乙二醇一乙基醚等。特別優(yōu)選使用乙二醇。
所用乙二醇衍生物的用量相對(duì)于1份(重量)由通式(I)表示的3-鹵代-1，2-苯并異噻唑或由通式(V)表示的2-氰基苯硫基鹵化物，為0.1-10份(重量)，優(yōu)選0.5-5份(重量)。
當(dāng)所述亞烷基二醇衍生物的用量低于該范圍時(shí)，其作用顯示不出來(lái)，而當(dāng)其用量高于該范圍時(shí)，其作用不再顯示，反過(guò)來(lái)導(dǎo)致對(duì)反應(yīng)操作不利的作用。
作為本發(fā)明的最終產(chǎn)品的3-哌嗪基苯并異噻唑由通式(IV)表示，其實(shí)例為3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑、3-(4-乙基-1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑、3-(4-正丁基-1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑、3-(4-環(huán)己基-1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑等。另一方面，這些化合物可以在鹽酸、硫酸或諸如此類(lèi)存在的酸性條件下，以無(wú)機(jī)酸鹽的形式分離，如鹽酸鹽和硫酸鹽。
在制備所述3-哌嗪基苯并異噻唑的過(guò)程中的反應(yīng)溫度一般以約70-約150℃范圍內(nèi)，優(yōu)選約100-約130℃。當(dāng)其反應(yīng)溫度低于70℃時(shí)，其反應(yīng)速度變慢。另一方面，當(dāng)其反應(yīng)溫度高于150℃時(shí)，出現(xiàn)副反應(yīng)，引起收率下降。
盡管所述反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，但是溶劑對(duì)于反應(yīng)不是必需的，優(yōu)選使用非溶劑的反應(yīng)條件。在此情況下，所用溶劑的實(shí)例為烴類(lèi)例如環(huán)已烷和庚烷，芳族烴例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯和三氯苯，極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺和二甲亞砜。一般其用量為(但不加以限制)相對(duì)于1份(重量)的由通式(I)表示的3-鹵代-1，2-苯并異噻唑或由通式(V)表示的2-氰基苯硫基鹵化物，0.1-10份(重量)。
由此得到的由通式(IV)表示的3-哌嗪基苯并異噻唑可以按照常規(guī)方法例如結(jié)晶等，從反應(yīng)混合物中容易地分離和純化出來(lái)。
通過(guò)使用本發(fā)明的方法，可以意想不到地以相當(dāng)于原有方法的約1/2-1/12的反應(yīng)時(shí)間，約1/2-1/6哌嗪化合物用量及高于原有方法約20％-50％的收率得到作為最終產(chǎn)物的3-哌嗪基苯并異噻唑。
實(shí)施例下列實(shí)施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明，而且不認(rèn)為是對(duì)其范圍的限制。實(shí)施例1將215.4g(2.50mol)的哌嗪，50.0g氯苯，100.0g乙二醇置于帶有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗和冷凝器的1000ml四頸燒瓶中，在攪拌下，用1小時(shí)，于約120℃下滴加熔融狀態(tài)的169.5g(1.00mol)的3-氯-1，2-苯并異噻唑，然后再攪拌2小時(shí)，以便完成反應(yīng)。在用水除去過(guò)量的哌嗪后，用鹽酸使該反應(yīng)混合物成為酸性，提取進(jìn)入水層，再用氫氧化鈉水溶液使其成為堿性，得到202.4g(m.p.89-90℃)的3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑結(jié)晶。由3-氯-1，2-苯并異噻唑的收率為92.4％。實(shí)施例2將215.4g(2.50mol)的哌嗪，50.0g氯苯，100.0g乙二醇置于帶有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗和冷凝器的1000ml四頸燒瓶中，在攪拌下，用1小時(shí)，于約120℃下滴加熔融狀態(tài)的214.1g(1.00mol)的2-氰基苯硫基氯化物，然后再攪拌2小時(shí)以完成該反應(yīng)。用水除去過(guò)量的哌嗪后，用鹽酸使該反應(yīng)混合物成為酸性，提取進(jìn)入水層，再用氫氧化鈉水溶液使其成為堿性，得到199.5g(m.p.89-90℃)的3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑結(jié)晶。由2-氰基苯硫基氯化物的收率為91.1％。比較實(shí)施例1將304.2g(3.53mol)哌嗪，7.5g氯苯，39.8g(0.235mol)3-氯-1，2-苯并異噻唑置于帶有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗和冷凝器的1000ml四頸燒瓶中，加熱，在約120℃攪拌20個(gè)小時(shí)。用水除去過(guò)量的哌嗪后，用鹽酸使該反應(yīng)混合物成為酸性，提取進(jìn)入水層，再用氫氧化鈉水溶液使其成為堿性，得到24.4g(m.p.89-90℃)的3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑結(jié)晶。由3-氯-1，2-苯并異噻唑的收率為47.4％。比較實(shí)施例2將86.2g(1.00mol)哌嗪和7.5g氯苯置于帶有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗和冷凝器的500ml四頸燒瓶中，攪拌下，用1小時(shí)，于約130℃下滴加熔融狀態(tài)的53.5g(0.25mol)的2-氰基苯硫基氯化物，然后再攪拌4小時(shí)以完成該反應(yīng)。用水除去過(guò)量的哌嗪后，用鹽酸使該反應(yīng)混合物成為酸性，提取進(jìn)入水層，再用氫氧化鈉水溶液使其成為堿性，得到40.9g(m.p.89-90℃)的3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑結(jié)晶。由2-氰基苯硫基氯化物的收率為74.7％。
權(quán)利要求
1.制備由通式(IV)表示的3-哌嗪基苯并異噻唑的方法
其中，R1代表氫或各具有1-6個(gè)碳原子的烷基或取代亞烷基，該方法包括使由通式(I)表示的3-鹵代-1，2-苯并異噻唑在由通式(III)表示的亞烷基二醇衍生物的存在下，與由通式(II)表示的哌嗪化合物反應(yīng)，所述式(I)、(II)和(III)如下
其中，X代表Cl或Br，
其中，R1的定義同上，
其中，R2和R3各代表氫或具有1-4個(gè)碳原子的線(xiàn)性或支鏈烷基，及n代表2-4。
2.制備由通式(IV)表示的3-哌嗪基苯并異噻唑的方法
其中R1的定義與權(quán)利要求1中的相同，該方法包括使由通式(V)表示的2-氰基苯硫基鹵化物在由通式(III)表示的亞烷基二醇衍生物的存在下，與由通式(II)表示的哌嗪化合物反應(yīng)，所述通式(V)、(II)、(III)如下
其中，X的定義與權(quán)利要求1中的相同，
其中，R1的定義與權(quán)利要求1中的相同，
其中，R2、R3和n的定義與權(quán)利要求1中的相同。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，所述由通式(II)表示的哌嗪化合物為哌嗪。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中，所述由通式(II)表示的哌嗪化合物為哌嗪。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，由通式(IV)表示的3-哌嗪基苯并異噻唑?yàn)?-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中，由通式(IV)表示的3-哌嗪基苯并異噻唑?yàn)?-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，所述由通式(III)表示的亞烷基二醇衍生物為乙二醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中，所述由通式(III)表示的亞烷基二醇衍生物為乙二醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備3－哌嗪基苯并異噻唑的方法,它包括使規(guī)定的3－鹵代－1,2－苯并異噻唑或2－氰基苯硫基鹵化物在亞烷基二醇衍生物存在下反應(yīng)。本方法在工業(yè)上是有效的、簡(jiǎn)便的和經(jīng)濟(jì)的,它可以為藥物制劑生產(chǎn)提供有用的中間體。
文檔編號(hào)C07D275/04GK1181379SQ9712110
公開(kāi)日1998年5月13日 申請(qǐng)日期1997年10月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月11日
發(fā)明者五日博, 坂本純一, 坂上茂樹(shù), 梶原栄, 東藤美紀(jì) 申請(qǐng)人:住友精化株式會(huì)社