專(zhuān)利名稱：手性β－氨基酸的不對(duì)稱合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明背景本發(fā)明涉及制備下式手性β-氨基酸的方法
其中R選自鏈烯基、炔基、低級(jí)烷基、芳基、取代的芳基、吡啶基和呋喃基，R1為低級(jí)烷基；該方法包括在四氫呋喃(THF)或甲苯中用(R)或(S)苯基甘氨醇處理下式醛
產(chǎn)生下式的亞氨基醇
再使所述亞氨基醇在N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亞砜(DMSO)或THF中與BrZnCH2CO2-tBu反應(yīng)，接著加入氯化銨水溶液和鹽酸產(chǎn)生下式的氨基醇
然后使所述氨基醇與高碘酸鈉(NaIO4)或四乙酸鉛(Pb(OAc)4)反應(yīng)形成下式的亞胺
在對(duì)甲苯磺酸存在下使所述亞胺水解產(chǎn)生下式的(R)或(S)β-氧基酸
更優(yōu)選，本發(fā)明涉及制備化學(xué)名為3S-氨基-4-戊炔酸乙酯的下式手性β-氨基酸及其鹽的方法
該方法包括用L-苯基甘氨醇在甲苯中處理3-(三甲基硅烷基)-2-丙炔醛產(chǎn)生αS-[[3-(三甲基硅烷基)-2-亞丙炔基]氨基]苯乙醇；使αS-[[3-(三甲基硅烷基)-2-亞丙炔基]氨基]苯乙醇與BrZnCH2CO2t-Bu在THF/NMP中反應(yīng)生成3S-[(2-羥基-1S-苯基乙基)氨基]-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯；使3S-[(2-羥基-1S-苯基乙基)氨基]-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯與高碘酸鈉反應(yīng)形成3S-[(苯基亞甲基)氨基]-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯；水解3S-[(苯基亞甲基)氨基]-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯產(chǎn)生3S-氨基-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯；然后對(duì)3S-氨基-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯進(jìn)行酯基轉(zhuǎn)移作用和脫甲硅基作用產(chǎn)生3S-氨基-4-戊炔酸乙酯。
經(jīng)本發(fā)明方法制備的優(yōu)選的手性β-氨基酸可用于制備3S-[[4-[[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]氨基]-1,4-二氧代丁基]氨基]-4-戊炔酸乙酯，一種用作血小板聚集抑制劑的藥物。所述藥物在美國(guó)專(zhuān)利5344957中已有更詳細(xì)的描述。
在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5344957的流程Ⅴ方法3中描述了3S-氨基-4-戊炔酸乙酯的制備。制備3S-氨基-4-戊炔酸乙酯的其它方法已由D.H.Hua和A.Verma在Tetrahedron Lett.,547-550(1985)以及由T.Kametani在Heterocycles,Vol.17,463(1982)中公開(kāi)。
美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5536869公開(kāi)了制備3S-氨基-4-戊炔酸乙酯一鹽酸鹽的方法，其包括(a)在非質(zhì)子溶劑的存在下，依次用正-丁基鋰和4-甲?；鶈徇幚?三甲基硅烷基)乙炔，接著用酸水解得到3-(三甲基硅烷基)-2-丙炔醛；(b)在非質(zhì)子溶劑的存在下，用雙(三甲基硅烷基)氨基鋰處理3-(三甲基硅烷基)-2-丙炔醛當(dāng)場(chǎng)得到N,3-雙(三甲基硅烷基)-2-丙炔-1-亞胺，用叔-丁基乙酸鋰處理N,3-雙(三甲基硅烷基)-2-丙炔-1-亞胺，接著經(jīng)水解裂解為(±)3-氨基-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯；(c)在非質(zhì)子溶劑的存在下，用對(duì)-甲苯磺酸處理步驟b的產(chǎn)物(±)3-氨基-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯得到(±)3-氨基-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯的一對(duì)-甲苯磺酸鹽，在對(duì)-甲苯磺酸的存在下用乙醇處理生成的鹽，接著中和得到(±)3-氨基-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸乙酯；和(d)在鏈烷醇溶劑的存在下，用催化量的堿處理步驟c的產(chǎn)物(±)3-氨基-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸乙酯，接著用催化量的酸處理當(dāng)場(chǎng)生成(±)3-氨基-4-戊炔酸乙酯，在非質(zhì)子溶劑的存在下，再用(R)-(-)扁桃酸處理(±)3-氨基-4-戊炔酸乙酯得到與αR-羥基苯乙酸化合的3S-氨基-4-戊炔酸乙酯；和(e)在非質(zhì)子溶劑的存在下，用氣態(tài)的鹽酸處理與αR-羥基苯乙酸化合的3S-氨基-4-戊炔酸乙酯(步驟d產(chǎn)物)得到3S-氨基-4-戊炔酸乙酯一鹽酸鹽；鑒于需要藥學(xué)上可接受的酸加成鹽而非鹽酸鹽，可用相應(yīng)所需鹽的適當(dāng)?shù)乃崽幚聿襟Ed的產(chǎn)物，即與αR-羥基苯乙酸化合的3S-氨基-4-戊炔酸乙酯而得到所需的鹽。
提供一種能適應(yīng)按比例增加制備所述氨基酸(優(yōu)選3S-氨基-4-戊炔酸乙酯)的方法顯得十分需要，該方法使用很容易獲得的原料，并能得到高產(chǎn)率和高水平的旋光純的所述氨基酸，而無(wú)需任何層析和/或分離非對(duì)映異構(gòu)體的步驟。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備下式手性β-氨基酸的方法
其中R選自鏈烯基、炔基、芳基、低級(jí)烷基、取代的芳基、吡啶基和呋喃基，R1為低級(jí)烷基；該方法包括在四氫呋喃(THF)或甲苯中用(R)或(S)苯基甘氨醇處理下式醛
產(chǎn)生下式的亞氨基醇
再使所述亞氨基醇在N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亞砜(DMSO)或THF中與BrZnCH2CO2-tBu反應(yīng)，接著加入氯化銨產(chǎn)生下式的氨基醇
然后使所述氨基醇與高碘酸鈉(NaIO4)或四乙酸鉛(Pb(OAc)4)反應(yīng)形成下式的亞胺
在對(duì)甲苯磺酸存在下使所述亞胺水解產(chǎn)生下式的R或S氨基酸
更優(yōu)選，本發(fā)明在此涉及制備3S-氨基-4-戊炔酸乙酯的方法。該方法包括用L-苯基甘氨醇在甲苯中處理3-(三甲基硅烷基)-2-丙炔醛產(chǎn)生αS-[[3-(三甲基硅烷基)-2-亞丙炔基]氨基]苯乙醇；使αS-[[3-(三甲基硅烷基)-2-亞丙炔基]氨基]苯乙醇與BrZnCH2CO2t-Bu在THF/NMP中反應(yīng)生成3S-[(2-羥基-1S-苯基乙基)氨基]-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯；使3S-[(2-羥基-1S-苯基乙基)氨基]-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯與高碘酸鈉反應(yīng)形成3S-[(苯基亞甲基)氨基]-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯；水解3S-[(苯基亞甲基)氨基]-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯產(chǎn)生3S-氨基-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯；然后對(duì)3S-氨基-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯進(jìn)行酯基轉(zhuǎn)移作用和脫甲硅基作用產(chǎn)生3S-氨基-4-戊炔酸乙酯。
本發(fā)明詳述本發(fā)明在此涉及下式β-氨基酸及其酸加成鹽的制備
其中R選自鏈烯基、炔基、低級(jí)烷基、芳基、取代的芳基、吡啶基和呋喃基，R1為低級(jí)烷基。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明在此涉及下式3S-氨基-4-戊炔酸乙酯及其加成鹽的制備
用于最優(yōu)選的合成方法的合成流程列于流程圖Ⅰ中，其后為其描述。流程Ⅰ
步驟1
流程Ⅰ(續(xù))
步驟3a
步驟3b
步驟4
根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5536869公開(kāi)的方法制備醛A。
在流程Ⅰ中，通過(guò)在甲苯(或THF)中與L-苯基甘氨酸反應(yīng)將醛A轉(zhuǎn)化為亞胺B，接著用硫酸鎂或者分子篩或共沸蒸餾干燥。
通過(guò)在THF中，用二溴乙烷(2-5％(摩爾))快速活化鋅(另外，也可用稀鹽酸活化鋅，再用THF和高真空或在THF中用四甲基硅烷(1-5％)于25℃干燥)，然后在50℃與溴代乙酸叔-丁酯反應(yīng)來(lái)制備Reformatsky試劑BrZnCH2CO2t-Bu。經(jīng)蒸餾除去THF，再使之溶于NMP或DMSO中，或經(jīng)過(guò)濾固體試劑后再用非質(zhì)子溶劑如NMP或DMSO稀釋來(lái)制備BrZnCH2CO2t-Bu溶液。
將亞胺B的NMP(或者選擇DMSO或THF)溶液加入在非質(zhì)子溶劑如THF、NMP、NMP/THF或DMSO中的Reformatsky試劑的溶液中，然后用氯化銨水溶液和鹽酸水溶液驟冷，隨后用甲基叔-丁基醚(MTBE)或EtOAc提取。用氯化銨水溶液、水和鹽水洗滌該有機(jī)溶液得到氨基醇C。
在乙醇/水中，在甲基胺存在下，使氨基醇C與NaIO4反應(yīng)，經(jīng)過(guò)濾后，用甲苯、MTBE或THF稀釋得到亞胺D溶液。[另外，可將該反應(yīng)混合物濃縮，用MTBE提取，經(jīng)過(guò)濾、干燥、過(guò)濾并濃縮]。
在MTBE(或者選擇THF或甲苯)中，在對(duì)甲苯磺酸存在下，使亞胺D水解。用庚烷沉淀并過(guò)濾得到對(duì)甲苯磺酸鹽E。
通過(guò)在乙醇中與0.3當(dāng)量的對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)，接著用堿處理(碳酸氫鈉水溶液或碳酸氫鉀水溶液)并用在乙醇中的乙醇鈉溶液，及乙醇中的鹽酸溶液(通過(guò)將乙酰氯加入到乙醇中或使氯化氫氣體溶于乙醇中制備)提取使對(duì)甲苯磺酸鹽E轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽F并在乙腈/MTBE(或另選在乙腈/甲苯或在乙腈/庚烷)中重結(jié)晶。
流程TT
在流程Ⅱ中，通過(guò)在THF中或甲苯中與D或L苯基甘氨醇反應(yīng)，然后經(jīng)硫酸鎂、分子篩或共沸蒸餾干燥使醛G(R=炔基、烷基、芳基、取代芳基、吡啶基、呋喃基)轉(zhuǎn)化為亞胺H。
通過(guò)在THF中用二溴乙烷(1-5％(摩爾))快速活化鋅(另外，也可用稀鹽酸活化鋅，再用THF和高真空或在THF中用四甲基硅烷(TMS)于25℃干燥)，然后在50℃與溴代乙酸叔-丁酯反應(yīng)來(lái)制備Reformatsky試劑BrZnCH2CO2t-Bu。經(jīng)蒸餾或傾析除去THF，再使之溶于非質(zhì)子極性溶劑如NMP或DMSO中，或經(jīng)過(guò)濾固體試劑后再用非質(zhì)子極性溶劑如NMP或DMSO稀釋來(lái)制備BrZnCH2CO2t-Bu溶液。
將亞胺H在非質(zhì)子極性溶劑如NMP、DMSO或THF中的溶液加入在非質(zhì)子極性溶劑如NMP、NMP/THF、DMSO或THF中的Reformatsky試劑的溶液中，然后用酸性水溶液(氯化銨/鹽酸)或堿性水溶液(氫氧化銨)驟冷，隨后用MTBE或EtOAc提取，用氯化銨水溶液、水和鹽水洗滌得到氨基醇Ⅰ在乙醇/水中，在甲基胺存在下，或在甲醇中的四乙酸鉛的存在下，使氨基醇Ⅰ與NaIO4反應(yīng)，經(jīng)過(guò)濾后，用甲苯、MTBE或THF稀釋得到亞胺J的溶液。另外，可將該反應(yīng)混合物濃縮并用MTBE提取，經(jīng)過(guò)濾、干燥、過(guò)濾并濃縮。
在THF、甲苯或MTBE中的對(duì)甲苯磺酸存在下，使亞胺J水解。用庚烷沉淀并過(guò)濾得到具有構(gòu)型D(來(lái)自D-苯基甘氨醇)或構(gòu)型L(來(lái)自L-苯基甘氨醇)的對(duì)甲苯磺酸鹽K。
通過(guò)在溶劑如乙醇中與對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)，接著用堿處理(碳酸氫鈉或碳酸氫鉀水溶液)并用在鏈烷醇如乙醇中的乙醇鈉溶液及乙醇中的HCl(通過(guò)將乙酰氯加入到鏈烷醇溶劑如乙醇中或使氯化氫氣體溶于乙醇中制備)提取使對(duì)甲苯磺酸鹽K(R=2-三甲基硅烷基-乙炔基)轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽L(R=乙炔基)并在乙腈/MTBE(或另選在乙腈/甲苯或在乙腈/庚烷)中重結(jié)晶。
除非另有說(shuō)明，用于本發(fā)明方法中的原料均可從市售獲得或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法制備。使用的所有設(shè)備均可從市售獲得。
以下列出本文使用的定義和縮略語(yǔ)。
術(shù)語(yǔ)“烷基”或“低級(jí)烷基”指具有約1-約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。此類(lèi)烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”或“低級(jí)鏈烯基”指具有至少一個(gè)雙鍵和2-約6個(gè)碳原子的不飽和無(wú)環(huán)烴基，該碳-碳雙鍵可以為幾何順式或反式。此類(lèi)基團(tuán)的實(shí)例為乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“炔基”和“低級(jí)炔基”指具有一個(gè)或多個(gè)三鍵和2-約6個(gè)碳原子的無(wú)環(huán)烴基。此類(lèi)基團(tuán)的實(shí)例為乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”指由一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)(優(yōu)選由一個(gè)或兩個(gè)芳環(huán))組成的芳環(huán)體系。該術(shù)語(yǔ)包括芳基如苯基、萘基、三苯基、苯并呋喃基等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“取代的芳基”指由一個(gè)或多個(gè)取代基取代的如上定義的芳基，所述取代基選自烷基、氨基、羥基、氯代、氟代、溴代、烷氧基和硝基。
術(shù)語(yǔ)“吡啶基”由下式基團(tuán)
代表。
術(shù)語(yǔ)“呋喃基”由下式基團(tuán)
代表。
術(shù)語(yǔ)“L-苯基甘氨醇”指下式基團(tuán)
并可與術(shù)語(yǔ)(S)-苯基甘氨醇互換使用。
術(shù)語(yǔ)“D-苯基甘氨醇”指下式基團(tuán)
并可與術(shù)語(yǔ)(R)-苯基甘氨醇互換使用。
THF指四氫呋喃。
NMP指N-甲基吡咯烷酮。
DMSO指二甲基亞砜。
NaIO4指高碘酸鈉。
NH4Cl指氯化銨。
CH3NH2指甲基胺。
EtOH指乙醇。
Pb(OAc)4指四乙酸鉛。
PTSA指對(duì)甲苯磺酸。
MTBE指甲基叔-丁基醚。
NaOEt指乙醇鈉。
EtOAc指乙酸乙酯。
MgSO4指硫酸鎂。
GC指氣相色譜。
本發(fā)明提供一種制備3S-氨基-4-戊炔酸乙酯的安全、方便并能適應(yīng)效益成本和規(guī)模生產(chǎn)的方法。該方法使用容易獲得且成本效益好的原料。該方法的方便之處在于合成途徑中對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體既不需要層析，也不需要化學(xué)的或酶的分離。它的成本效益則為其終產(chǎn)品的高產(chǎn)率和高水平的旋光純度所證實(shí)。
下列非限制性實(shí)施例描述和說(shuō)明了完成本發(fā)明過(guò)程所采用的方法，以及本發(fā)明的其它方面，并進(jìn)一步詳述了所獲得的結(jié)果。這些解釋和實(shí)際方法對(duì)于本發(fā)明的各個(gè)方面來(lái)說(shuō)都是恰當(dāng)?shù)?。這些實(shí)施例旨在說(shuō)明本發(fā)明，并不限制其范圍或?qū)嵸|(zhì)。本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員將很容易理解，在這些實(shí)施例中描述的條件和過(guò)程的改變可以用來(lái)實(shí)施本發(fā)明的方法。
實(shí)施例1αS-[[3-(三甲基硅烷基)-2-亞丙炔基]氨基]苯乙醇
于室溫下，將1.05當(dāng)量的3-(三甲基硅烷基)-2-苯炔醛(9.66g,76.5mmol)以保持溫度低于30℃的速率加入到L-苯基甘氨醇的甲苯(10.00g,72.9mmol/55ml)淤漿中。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。減壓下與甲苯共沸除去水至28.2g(1.5×期望產(chǎn)率)的終重量。于室溫及攪拌下，加入75ml庚烷并將該混合物冷卻至-10℃8小時(shí)。抽濾固體，接著用庚烷沖洗濾餅，空氣干燥后產(chǎn)生固體亞胺αS-[[3-(三甲基硅烷基)-2-亞丙炔基]氨基]苯乙醇(80％:15.00g)，為4∶1比例的反順異構(gòu)體(在THF中通過(guò)NMR測(cè)定)。
mp78-80℃；1HNMR(THF-d8)反-異構(gòu)體，δ0.20(s,9H),3.61(t,1H,J=6.3Hz),3.95(t,1H,J=6.3Hz),4.18(t,1H,J=6.3Hz),7.17(tt,1H,J=7.3,1.4Hz),7.25(復(fù)雜t,2H,J=7.3Hz),7.35(復(fù)雜d,2H,J=7.3Hz),7.57(s,1H)。順-異構(gòu)體，δ0.22(s,9H,3.76-3.63(復(fù)雜帶，3H),5.01(m,1H),7.16(tt,1H,7.3,1.4Hz),7.23(復(fù)雜t,2H,J=7.3Hz),7.33(復(fù)雜d,2H,J=7.3Hz),7.56(d,1H)；13C NMR(THF-d8)反-異構(gòu)體，δ-0.3,67.9,79.3,96.5,103.5,127.9,128.2,129.0,141.9,145.4。順-異構(gòu)體，δ-0.4,68.6,73.2,98.2,103.6,127.7,128.6,128.9,142.4,143.3；IR(MIR)ν(cm-1)1610,2370,2340,3390,3610 cm-1。C14H19NOSi的分析計(jì)算值C,68.52；H,7.80；N,5.71.
實(shí)測(cè)值C,68.59；H,7.52；N,5.71.
實(shí)施例2BrZnCH2CO2t-Bu步驟A將180g鋅金屬(-30-100目，180.0g,2.77mol)裝入一安裝有冷凝器、溫度探頭和機(jī)械攪拌器的4升套層燒瓶中并將1.25LTHF加入該容器中。攪拌下通過(guò)注射器將1,2-二溴乙烷(4.74ml,0.055mol)加入該容器中。加熱鋅在THF中的懸浮液至回流(65℃)并維持于此溫度1小時(shí)。將該混合物冷卻至50℃，然后用1.5小時(shí)加入溴代乙酸叔-丁酯(488g,369ml,2.5mol)。用50ml注射器和注射泵(加入速率設(shè)置在4.1ml/min)控制試劑加入速率。加入期間維持溫度于50℃±5℃。加入完畢后，于50℃攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)。使該反應(yīng)混合物冷卻至25℃，關(guān)閉攪拌器使沉淀物沉淀(于31℃從THF溶液中沉淀產(chǎn)物)。在部分真空(20mm Hg)下，通過(guò)用計(jì)量管(粗糙多孔玻璃過(guò)濾器)傾析到一個(gè)2L園底燒瓶中以除去THF母液。這樣可以從容器中除去65％的THF，加入800ml NMP并于25℃繼續(xù)攪拌5分鐘。通過(guò)過(guò)濾將該反應(yīng)混合物移到另一個(gè)容器中以除去剩余的鋅。或者，過(guò)濾該固體試劑并在氮?dú)庵杏脡簽V漏斗干燥。用THF洗滌濾餅，得到白色固體。干燥該固體1-2小時(shí)。一般的回收率為85-90％。該固體可于-20℃儲(chǔ)存(至少6個(gè)月)。
步驟B研磨方法用注射器從該反應(yīng)混合物中移出1.0ml等分量的Reformatsky-NMP/THF溶液并在氮?dú)猸h(huán)境中加入到盛有預(yù)先稱量量的苯甲醛(250-300mg)的25ml園底燒瓶(安裝有磁力攪拌棒)中。于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘。向該燒瓶中加入5.0ml 29％氯化銨水溶液和5.0ml甲基叔-丁基醚(MTBE)。于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物5分鐘。停止攪拌，用5分鐘分離各層。移出1.0ml等分量的有機(jī)層并在體積計(jì)量燒瓶中用MTBE稀釋至25ml。通過(guò)氣相色譜(GC)分析該溶液以確定剩余的苯甲醛的量。將0.04M、0.01M和0.002M濃度的苯甲醛在MTBE中的標(biāo)準(zhǔn)溶液與樣品一起共同注射。樣品的濃度由標(biāo)準(zhǔn)溶液的線性圖及樣品的GC峰面積確定。Reformatsky溶液的濃度采用下列計(jì)算確定剩余苯甲醛量=樣品濃度(g/L)×50×5/2滴定度(摩爾/L)=苯甲醛預(yù)稱量-剩余量/106產(chǎn)率=摩爾/升×溶液總體積/理論100％產(chǎn)率。
滴定度的分析測(cè)定值為1.57摩爾，實(shí)施例2的摩爾產(chǎn)率為94％。
實(shí)施例33S-[(2-羥基-1S-苯基乙基)氨基]-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯
將實(shí)施例2的產(chǎn)物在NMP/THF(2.6/1,1.5L,1.57M,2.4mol)中的溶液裝入一個(gè)4L燒瓶中(帶夾層，4頸并裝有機(jī)械攪拌器，特氟隆包裹的溫度探頭及加料漏斗)。使溶液冷卻至-10℃并加入實(shí)施例1的亞胺(220.0g,0.96mol)的NMP(0.250L)溶液，其后30分鐘維持溫度于-3℃。經(jīng)氣相色譜(GC)測(cè)定總轉(zhuǎn)化率(低于1％的原料)后，于-10-13℃用15分鐘加入29％氯化銨水溶液(1.0L)和2N鹽酸(0.5L)的混合液。將該混合液溫?zé)嶂?5℃并加入MTBE(1.0L)。攪拌該混合物30分鐘，分離各層。用MTBE(0.5L)提取水層。合并有機(jī)層并依次用29％的氯化銨(0.5L)、水(0.5L)和鹽水(0.5L)溶液洗滌，減壓真空濃縮得到含有目的化合物(經(jīng)GC定量確定，84％(重量)，91％產(chǎn)率)3R-[(2-羥基-1S-苯基乙基)氨基]-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯的橙色油狀物(366g)，(經(jīng)手性HPLC測(cè)定，獲得非對(duì)映過(guò)量(de)80％的混合物)。
通過(guò)制備性手性HPLC分離兩種異構(gòu)體以備分析用3R-[(2-羥基-1S-苯基乙基)氨基]-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-1H二甲基乙酯的數(shù)據(jù)NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)0.16(s,9H)；1.45(s,9H),2.52(dd(AB),1H,J=5.6,15.3Hz),2.56(dd,(AB),1H,J=5.6,15.3Hz),3.55(dd,1H,J=7.7,5.6Hz),3.59(dd,1H,J=8.5,10.7Hz),3.74(dd,1H,J=4.5,10.8Hz),4.15(dd,1H,J=4.5,8.4Hz),7.27 to 7.34(m,5H)；13CNMR(CDCl3)δ(ppm):0.05,28.08,42.22,44.86,67.21,67.47,80.95,88.61,105.00,127.74,128.52,139.69,170.06；DSC:79.68℃(內(nèi)71.68 J/g),237.33℃(外169.0 J/g)；[α]D25=+179.3°(c=0.36,CHCl3)；IR(MIR)ν(cm-1)2167,1735；UV(甲醇)λmax(nm)=204(吸收度=0.37)；C20H31NO3Si的微量分析計(jì)算值C,66.44；H,8.64；N,3.87.
實(shí)測(cè)值 C,66.34；H,8.88；N,3.89.
3S-[(2-羥基-1S-苯基乙基)氨基]-5-(三甲基乙基)-4-戊炔酸1,1-二甲基硅烷基酯的數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)0.09(s,9H)；1.46(s,9H),2.49(dd(AB),1H,J=8.6,15.6Hz),2.59(dd,(AB),1H,J=5.1,15.6Hz),3.59(dd,1H,J=6.5,11.1Hz),3.77(dd,1H,J=4.5,11.1Hz),3.89(dd,1H,J=5.1,8.7Hz),3.97(dd,1H,J=5.1,8.7Hz),7.24 to 7.36(m,5H)；13C NMR(CDCl3)δ(ppm):-0.11,28.07,42.26,46.15,62.10,65.48,81.16,88.28,105.99,127.33；DSC:252.27℃(外342.3 J/g)；[α]D25=-5.6°(c=1.024,CHCl3)；IR(純品)ν(cm-1)2167,1735；UV(甲醇)λmax(nm)=205(吸收度=0.33)；C20H31NO3Si的微量分析計(jì)算值
C,66.44；H,8.64；N,3.87.
實(shí)測(cè)值C,66.22；H,8.82；N,3.85.
實(shí)施例43S-[(苯基亞甲基)氨基]-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯
將NaIO4(77.0g,0.36mol)裝入燒瓶(500ml)中，加入水(0.330L)并于25℃攪拌該混合物30分鐘。通氮?dú)庀聦?shí)施例3的3S-[(2-羥基-1S-苯基乙基)氨基]-5-(三甲基乙基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯(116.3g,86％(重量)，0.277mol)的乙醇溶液(0.520L)裝入1L燒瓶(4頸、夾層、并裝有機(jī)械攪拌器和特氟隆包裹的溫度探頭)，接著加入甲基胺溶液(40％(重量)，24ml,0.278mol)。于25℃攪拌5分鐘后，分次加入NaIO4在水中的淤漿同時(shí)維持溫度低于35℃(32+2℃)。加入完畢后，轉(zhuǎn)化完成，將該混合物冷卻至3℃并保持該溫度3小時(shí)。在加壓濾器(超粗濾，600ml)上過(guò)濾該混合物，氮?dú)庹婵?Karl-Fisher分析表明剩下5.6％的水)下，干燥濾餅3.5小時(shí)。將含有目的化合物和碘酸鹽混合物的濾餅裝入燒瓶(500ml)中并加入甲苯(130ml)。于30℃攪拌30分鐘后過(guò)濾該混合物。用甲苯(2×50ml)洗滌該濾餅兩次。合并3部分并部分濃縮至161g重量，其中含有53.3％(重量)的目的化合物(由GC定量法測(cè)定)，產(chǎn)率92％，手性純度99.9％(由手性HPLC測(cè)定)。通過(guò)濃縮該溶液分離樣品以進(jìn)行全面鑒定1HNMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)0.20(s,9H)；1.45(s,9H),2.66(dd(AB),1H,J=7.0,15.0Hz),2.80(dd,(AB),J=7.7,15.0Hz),4.83(dt,1H,J=1.7,7.6Hz),7.38 to7.44(m,3H),7.74 to 7.77(m,2H),8.56(d,1H,J=1.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ(ppm):0.02,28.09,43.20,56.46,80.75,92.53,103.15,128.47,128.54,130.90；135.90,161.78,169.55；DSC:72.22℃(內(nèi).112.4 J/g)；[α]D25=-35.5°(c=1.16,CHCl3)；IR(MIR)ν(cm-1)2174,1728,1641；UV(甲醇)λmax(nm)=205(吸收度=1.004),248(吸收度=0.655)；C19H27NO2Si的微量分析計(jì)算值C,69.26；H,8.26；N,4.25.
實(shí)測(cè)值C,69.10；H,8.43；N,4.33.
實(shí)施例51,1-二甲基乙基3S-氨基-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸酯的4-甲基苯磺酸鹽
制備實(shí)施例4的產(chǎn)物(123.3g,0.374mol)在無(wú)水THF(350ml)中的溶液。氮?dú)庀聦?duì)-甲苯磺酸一水合物(71.2g,0.374mol)加入一個(gè)4L夾層反應(yīng)容器中。該容器連接一個(gè)帶有10cm特氟隆攪拌葉片的頂部攪拌器。放置熱電偶溫度計(jì)。使反應(yīng)器夾層冷卻至0℃。以250rpm攪拌下，用5分鐘通過(guò)加料漏斗加入實(shí)施例4產(chǎn)物的溶液。反應(yīng)溫度升至10℃。用THF(300ml)漂洗加料漏斗。攪拌15分鐘后，該混合物變得均勻。增加攪拌速率至350rpm。用5分鐘加入Skellysolve C庚烷(1360ml)。結(jié)晶出產(chǎn)物，使攪拌速率增至540rpm。在真空及下列反應(yīng)條件下，從反應(yīng)釜中蒸餾出溶劑。將油泵連接到真空調(diào)節(jié)器上，使之用來(lái)調(diào)節(jié)真空至45mmHg。使夾層溫度設(shè)置在20℃，用安裝有2L接收瓶的干冰/異丙醇冷凝器收集蒸餾液。收集的蒸餾液為900ml。將反應(yīng)釜置于氮?dú)庀?，加入另外的庚?900ml)。使該淤漿冷卻至2℃。通過(guò)粗多孔玻璃過(guò)濾器真空抽濾收集固體。攪拌下加入庚烷(500ml)和THF(50ml)沖洗反應(yīng)容器。使反應(yīng)混合物冷卻至10℃并加入濾器中。用庚烷(3×300ml)洗滌濾餅，采用真空和氮?dú)饬鹘Y(jié)合的方式干燥4.5小時(shí)以產(chǎn)生目的化合物(145.9g,94％)mp.142℃；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.32(br,s,3H),7.79(d,J=8.0Hz,2H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),4.40(dd,J=8.0,6.0Hz,1H),2.89(dd,J=17.0,8.0Hz,1H),2.76(dd,J=17.0,5.0Hz,1H),2.36(s,3H),1.41(s,9H),0.10(s,9H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ168.60,141.55,140.22,128.81(2C),126.11(2C),98.51,92.71,82.02,40.56,38.56,27.95(3C),21.31,-0.53(3C)；C19H31NO5SSi的微量分析計(jì)算值C,55.17；H,7.55；N,3.39.
實(shí)測(cè)值C,55.27；H,7.27；N,3.34.
實(shí)施例63S-氨基-4-戊炔酸乙酯，一鹽酸鹽
將實(shí)施例5的產(chǎn)物(500.0g,1.21mol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(69.5g,0.365mol)的乙醇(930ml)溶液加熱至回流并維持4小時(shí)。通過(guò)GC確定反應(yīng)完成。真空濃縮反應(yīng)混合物。攪拌下加入MTBE(1200ml)至濃縮液中以提供完全溶解。將20％(重量)的碳酸氫鉀水溶液(1387g)加入MTBE溶液中。攪拌該雙相混合物15分鐘。用MTBE(700ml)反萃取水層。用20％(重量)的碳酸氫鉀水溶液(306g)第二次提取合并的有機(jī)層。真空濃縮有機(jī)層。真空減壓下與乙醇(900ml)共沸除去水。獲得87％產(chǎn)率的所需甲硅烷基保護(hù)的游離胺(1.06mol)。向該濃縮液中加入乙醇2B(600ml)，接著加入21％(重量)的乙醇鈉(在乙醇中，用5％甲苯變性)(39.6ml,0.106mol,0.1當(dāng)量乙醇鈉)。使該反應(yīng)溶液冷卻至室溫并攪拌1.5小時(shí)。通過(guò)GC測(cè)定脫甲硅基的完成。在一個(gè)分離容器中加入乙醇2B(720ml)，接著加入乙酰氯(81.6ml,1.15mol,1.1當(dāng)量)。該加入用20分鐘完成，不使溫度升至45℃以上。然后使該溶液冷卻至20-25℃。將生成的氯化氫/乙酸乙酯/乙醇溶液加入脫甲硅基反應(yīng)混合物中。攪拌下用30分鐘使反應(yīng)混合物冷卻至25℃，然后于25℃再攪拌30分鐘。減壓濃縮該反應(yīng)混合物。使?jié)饪s液冷卻至室溫，加入甲苯(920ml)。攪拌該混合物20分鐘，然后真空濃縮。將甲苯(920ml)加入濃縮液中并攪拌20分鐘。過(guò)濾收集固體，干燥后得到184.94g粗品目的化合物(86.1％產(chǎn)率)。
將一份粗品目的化合物(80.9g)從乙腈/MTBE中重結(jié)晶。向80.0g粗品目的化合物中加入400ml乙腈。加熱該混合物至回流并將生成的熱的、不透明黃色溶液通過(guò)20g已用160ml熱的乙腈洗過(guò)的硅藻土過(guò)濾。真空濃縮濾液，除去195ml溶劑。使?jié)饪s的溶液冷卻至45℃。向該溶液中加入195ml MTBE。將生成的不透明的混合物加熱至回流，冷卻至50℃并攪拌15分鐘。使該混合物冷卻至40℃并維持15分鐘。然后再使該混合物冷卻至22℃并過(guò)濾。用2×80ml MTBE洗滌生成的固體。經(jīng)濾器干燥固體10分鐘，然后在高真空下干燥2小時(shí)，提供72.18g目的化合物。1H NMR(D6-DMSO)δ(ppm)1.21(t,3H,J=7Hz),2.84(dd,1H,J=9,16Hz),3.03(dd,1H,J=5,16Hz),3.70(d,1H,J=2Hz),4.13(q,2H,J=7Hz),4.31(m,1H),8.82(s,3H)；13C NMR(D6-DMSO)δ(ppm):13.95,37.5B,38.40,60.71,77.99,78.63,168.42；DSC:125-131℃(內(nèi)107.2J/g)；[α]D25=-6.7；IR(MIR)ν(cm-1)3252,2128,1726；C7H12NO2Cl的微量分析計(jì)算值C,47.33；H,6.81；N,7.89,Cl,19.96.
實(shí)測(cè)值C,47.15；H,6.84；N,7.99,Cl,19.55.流程Ⅲ
流程Ⅲ描述采用如下述的本發(fā)明方法制備其它的β-氨基酸酯。實(shí)施例7
將(S)-苯基甘氨醇(11.74g,0.086mol)加入到盛有500ml 3N RB的安裝有機(jī)械攪拌器的燒瓶中，接著加入甲苯(110ml)。將該燒瓶置于真空/或用氮?dú)獯迪?。加?,5-二氯苯甲醛(15.0g,0.086mol)。于22℃15分鐘后，加入硫酸鎂(15g)(放熱反應(yīng))。于22℃攪拌該混合物1小時(shí)，通過(guò)粗糙多孔玻璃過(guò)濾器過(guò)濾。用甲苯(20ml)洗滌濾餅。合并溶液并減壓濃縮提供27.00g含有亞胺1a的淡黃色油狀物。不需進(jìn)一步提純，該粗品可直接用于偶合反應(yīng)。1HNMR(CDCl3,TMS)亞胺和噁唑啉4/1的混合物。(ppm)(亞胺)3.88 to 3.99(m,2H),4.50(dd,1H,J=4.7,8.1Hz)7.67(d,2H),8.28(s,1H)噁唑啉5.55和5.70(s,0.5+0.5H),3.72to3.83(m,0.5+0.5H),4.30 to 4.35(m,0.5+0.5H),4.40to 4.48(m,0.5H),4.54 to 4.60(m,0.5H),混合質(zhì)子7.15 to 7.47(m(芳族的+CDCl3))；13CNMR(CDCl3,TMS)(ppm)亞胺67.55,76.38,135.13,138.70,140.05,159.72.Oxazoline:60.60,62.80,72.12,72.34,91.05,91.68,135.03,135.41,142.62．混合信號(hào)(芳族)124.86,124.956,125.33,126.53,126.65,126.75,127.38,127.74,127.77,128.11,128.26,128.32,128.72,128.84,128.93,129.06,130.64.
實(shí)施例8
將來(lái)自實(shí)施例2的Reformatsky試劑溶液(189mmol,165ml,1.15M)裝入一個(gè)1L底部帶閥的夾層三頸反應(yīng)器中(安裝有機(jī)械攪拌器和加料漏斗)。使該溶液冷卻至-10℃。在氮?dú)庀轮苽鋪?lái)自實(shí)施例7的亞胺(25.39g,85.8mmol)的NMP(60ml)溶液并加入加料漏斗中。然后用5分鐘加入該亞胺溶液同時(shí)維持溫度于-5℃(夾層為-10℃)。通過(guò)GC和TLC(庚烷/乙酸乙酯30％洗脫)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。5分鐘后反應(yīng)基本完成(痕量原料)。再攪拌該混合物1小時(shí)，加入2N鹽酸/飽和氯化銨溶液(1/2,135ml)的混合液。加入MTBE(200ml)并于23℃攪拌該混合液1小時(shí)。停止攪拌，分離各層。用MTBE(100ml)提取水層。合并兩份有機(jī)層并依次用飽和氯化銨溶液(140ml)、水(140ml)和鹽水(140ml)洗滌。該溶液經(jīng)硫酸鎂干燥(30g)，過(guò)濾和濃縮得到35.2g含有所需產(chǎn)物2a的橙色油狀物，為單一非對(duì)映異構(gòu)體(通過(guò)1H NMR)。
在分離反應(yīng)(28.6mmol規(guī)模)中，粗產(chǎn)物(11.36g)經(jīng)層析(二氧化硅，200g，用庚烷/乙酸乙酯30％洗脫)純化得到所需化合物2a的淡黃色油狀物(10.07g,85％)。1H NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)1.40(s,9H),2.56(dd(AB),1H,J=5.6,15.4Hz),2.56(dd(AB),1H,J=8.1,15.6 Hz),2.60(s(寬峰),1H),3.62(dd(AB),1H,J=6.8,10.7Hz),3.72(dd,1H,J=4.2,6.8Hz),3.80(dd(AB),1H,J=4.2,6.8Hz),4.11(dd,1H,J=5.8,7.9Hz),7.09to7.29(m,8H,(芳族))；13CNMR(CDCl3,TMS)δ(ppm):28.00,42.98,57.28,62.24,65.99,81.42,125.69,127.21,127.35,127.60,128.48,134.83,140.78,146.44,170.58；DSC:241.46℃(內(nèi)180.1J/g)；[α]D25=+6.9°(c=1.025,CHCl3)；IR(MIR)(cm-1)1726,1587,1567.C21H25Cl2NO3的微量分析計(jì)算值C,61.47；H,6.14；N,3.41,Cl,17.27.
實(shí)測(cè)值C,59.95；H,6.51；N,3.11,Cl,16.00.
實(shí)施例9
將得自實(shí)施例8的粗品酯的乙醇(140ml)溶液加入500ml園底3N燒瓶中。加入甲基胺溶液(8.9ml,0.1mol)。于25℃分次加入NaIO4(0.112mol,25.92g)在水(72ml)中的淤漿同時(shí)維持溫度30℃(±2℃)。用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。然后于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物15小時(shí)。加入高碘酸鈉(6g,0.026mol)固體。4小時(shí)后加入高碘酸鈉(6g,0.026mol)固體并使該混合物于30℃加熱0.5小時(shí)。冷卻至25℃后，減壓(水吸氣器)濃縮該反應(yīng)混合物。加入MTBE，通過(guò)粗糙多孔玻璃過(guò)濾器過(guò)濾該混合物。分離各層，用水(100ml)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂(25g)干燥，過(guò)濾和減壓濃縮得到含有產(chǎn)物3a的橙色油狀物30.2g。
實(shí)施例10
用THF(65ml)稀釋含有3a的粗品混合物并加入一個(gè)安裝有機(jī)械攪拌器和加料漏斗的500ml園底3N燒瓶中。然后用2分鐘加入對(duì)-甲苯磺酸一水合物(13.6g,71.6mmol)的THF(20ml)溶液，接著通過(guò)加料漏斗加入THF(5ml)的洗液。5分鐘后，加入庚烷(65ml)并產(chǎn)生重質(zhì)沉淀。再加入庚烷(65ml)。0.5小時(shí)后，通過(guò)粗糙多孔玻璃壓力過(guò)濾器過(guò)濾該淤漿，用庚烷/THF 20％(100ml)和庚烷/THF 33％(150ml)洗滌。然后在真空/氮?dú)庀赂稍餅V餅2小時(shí)。收集乳白色固體4a提供25.1g(63％得自實(shí)施例7的總收率)的所需化合物。1HNMR(CDCl3,TMS)(ppm)1.26(s,9H),3.37(s,3H),2.84(dd,(AB),J=9.5,16.3Hz),2.98(dd,(AB),J=5.2,16.2Hz),4.53(m,1H),7.14(d,2H,J=7.9Hz),7.19(t,1H,J=1.8Hz),7.32(d,2H,J=8.1Hz),7.56(d,2H,J=8.1Hz),8.43(s(寬峰),3H)；13C NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm):21.37,27.80,39.47,51.36,81.85,125.77,126.43,129.01,129.06,135.17,139.14,140.59,140.69,168.06.DSC:120.30℃(80.71J/Kg),242.63(吸熱的,100.3J/g)[α]D25=+37.4(c=0.147,CHCl3)；IR(MIR)(cm-1)1726,1587,1567.C20H25Cl2NO2S的微量分析實(shí)測(cè)值C,51.65；H,5.64；N,3.01,Cl,15.13；S:7.00.
計(jì)算值C,51.95；H,5.45；N,3.03,Cl,15.33,S:7.02.
實(shí)施例11
根據(jù)實(shí)施例7所述制備亞胺的一般方法，由S-苯基甘氨醇(27.449,0.2mol)、苯甲醛(21.75g,0.205mol)的甲苯(200ml)溶液和硫酸鎂(8.0g)制備1b化合物。使該粗品混合物在庚烷(100ml)中制成淤漿并經(jīng)過(guò)濾提供為白色固體(40.07g,88.9％)的1b化合物。
實(shí)施例12
根據(jù)實(shí)施例8所述Reformatsky偶合的一般方法，由得自實(shí)施例2的Reformatsky試劑(1.38M于NMP/THF(3/2),0.22mol,160ml)和亞胺1c(22.53g,0.1mol)在NMP(20ml)中的溶液制備2b化合物，提供含有2b化合物的黃色油狀物(33.24g,97.3％)，為單一的非對(duì)映異構(gòu)體(如通過(guò)1H HMP和GC測(cè)定)。該粗產(chǎn)物可不經(jīng)提純而直接用于下一步驟。
粗產(chǎn)物的樣品經(jīng)層析(二氧化硅，300g，用庚烷/乙酸乙酯40％洗脫)純化得到為淡黃色油狀物的所需化合物。1HNMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)1.40(s,9H),2.60(dd,1H(AB),J=5.8,15.3Hz),2.67(dd,1H(AB),J=8.515 4Hz),3.58(dd,1H,J=6.2,10.9Hz),3.71(dd,1H,J=6.3,4.4),3.84(dd,1H,J=4.3,10.9Hz),4.19(dd,1H(AB),J=5.8,8.3Hz),7.18to7.29(m,10H)；13C NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm):28.01,43.54,57.39,61.21,80.90,126.92,127.17,127.34,127.37,128.44,128.47,141.61,142.60,171.25；DSC:226.60℃(內(nèi)113.1J/g)；[α]D25=+19.5℃(c=1.2,CHCl3)；IR(MIR)(cm-1)1720.C21H27NO3的微量分析計(jì)算值C,73.87；H,7.97；N,4.10.
實(shí)測(cè)值C,73.87；H,7.94；N,3.97.
實(shí)施例13
根據(jù)實(shí)施例9所述氧化裂解的一般方法，由高碘酸鈉(19.57g,0.091mol)和甲基胺(40％(重量)在水中，5.56ml,0.77m0l)，及在乙醇(105ml)中的氨基醇(27.379,0.075mol，粗品)、水(65ml)制備亞胺3b(17小時(shí))。經(jīng)后處理和濃縮后，獲得含有所述苯基亞胺3b的粗混合物(19.8g)。
實(shí)施例14
根據(jù)實(shí)施例10所述制備PTSA鹽的一般方法，用PTSA.H2O(10.72g,0.057mol)的THF(15ml)溶液在THF(50ml)中水解實(shí)施例13的苯基亞胺3b。加入庚烷(100ml)，將該混合物加熱至35℃30分鐘，隨后緩慢冷卻至0℃。過(guò)濾并用30％THF/庚烷(100ml)洗滌得到為乳白色固體的所述鹽4b(19.28g,49％得自實(shí)施例12的總產(chǎn)率)。
1H NMR(DMSO D6,TMS)δ(ppm)1.26(s,9H),2.29(s,3H),2.81(ad,1H,J=9.2,15.6Hz)2.99(dd,1H,J=5.8,15.8Hz),4.55(m,1H),7.11(d,2H,7.8Hz),7.38to7.49(m,8H),8.31(s(寬峰),3H)；13C NMR(DMSO D6,TMS)δ(ppm):20.77,27.45,51.20,80.84,125.48,127.69,128.18,128.58,128.88,136.41,138.06,145.00,168.05.DSC:107.62℃(內(nèi)177.9J/Kg),161.73(內(nèi),2.77J/g),174.49(內(nèi)9.54J/g),236.51(內(nèi)354.2J/g)[α]D25=-2.5°(c=0.91,CHCl3)；IR(MIR)(cm-1)1725.C20H27NO5S的微量分析計(jì)算值C,61.05；H,6.92；N,3.56；S,8.15.
實(shí)測(cè)值C,60.13；H,7.03；N,3.53；S,8.46.MS-CDI/NH3/CH4M+2223,M+1222,166,149,106。
實(shí)施例15
根據(jù)實(shí)施例7所述制備亞胺的一般方法，由S-苯基甘氨醇(27.44g,0.2mol)、3-吡啶苯甲醛(21.96g,0.205mol)的甲苯(120ml)溶液及硫酸鎂(8g)制備化合物1c。將該粗品亞胺在庚烷(100ml)中制成淤漿，攪拌2小時(shí)并過(guò)濾提供為白色粉末的42.25g(93.3％產(chǎn)率)的1c亞胺。
實(shí)施例16
根據(jù)實(shí)施例8所述Reformatsky偶合的一般方法，由得自實(shí)施例2的Reformatsky試劑(1.36M于NMP/THF(3/2),0.164mol,121ml)和來(lái)自實(shí)施例15亞胺1c(17.0g,0.075mol)在NMP(20ml)中的溶液制備2c化合物。調(diào)節(jié)提取得到17g粗品混合物。再次進(jìn)行提取，將氯化銨飽和溶液(50ml)加入水層中，接著用MTBE提取。重復(fù)該操作，合并MTBE層并按常用方法洗滌得到另外10.35g粗品混合物。合并粗品混合物提供含有2c化合物的橙色油狀物27.85g(25.69g,100％)，為單一的非對(duì)映異構(gòu)體(通過(guò)1H NMR和GC測(cè)定)。該粗產(chǎn)物可不經(jīng)提純而直接用于下一步驟。
粗產(chǎn)物的樣品經(jīng)層析(二氧化硅，50g，用庚烷/乙酸乙酯60％洗脫)純化并從MTBE/庚烷(4/1)中重結(jié)晶得到為白色固體的所需化合物。1H NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)1.38(s,9H),2.60(dd(AB),1H,J=5.7,15.6Hz),2.71(dd(AB),1H,J=8.1,15.5Hz),3.60(dd(AB),1H,J=6.8,10.5Hz),3.72 to 3.80(m,2H),4.20(dd,1H,J=5.8,8.1Hz),7.13to7.23(m,6H,(芳族)),7.62(dt,1H,J=1.8,8.0Hz),8.46(dd,1H,J=1.6,5.0Hz),8.54(d,1H,J=1.9Hz)；13C NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm):26.72,27.75,27.84,42.46,55.59,62.83,66.10,81.07,123.58,127.16,127.25,128.17,136.11,139.40,140.66,147.60,148.32,170.19；DSC:85.75℃(內(nèi)133.4J/g)；[α]D25=+17.3°(c=1.035,CHCl3)；IR(MIR)(cm-1)1718.UV max(nm)=205(吸收度=0.48),261(吸收度=0.096),268(吸收度=0.073)C20H26N2O3的微量分析計(jì)算值C,70.15；H,7.65；N,8.18.
實(shí)測(cè)值C,70.24；H,7.79；N,8.02.
實(shí)施例17
根據(jù)實(shí)施例9所述氧化裂解的一般方法，由高碘酸鈉(19.57g,0.091mol)、甲基胺(40％(重量)在水中，5.56ml,0.77mol)，及在乙醇(105ml)中的2c氨基醇(27.37g,0.075mol，粗品)、水(65ml)制備亞胺3c(17小時(shí))。經(jīng)后處理和濃縮后，獲得含有所述苯基亞胺3c的粗產(chǎn)物(19.89)。
實(shí)施例18
根據(jù)實(shí)施例10所述形成PTSA鹽的一般方法，用PTSA:H2O(10.72g,0.057mol)的THF(15ml)溶液在THF(50ml)中水解苯基亞胺3c。加入庚烷(100ml)，將該混合物加熱至35℃30分鐘，隨后緩慢冷卻至0℃。過(guò)濾并用30％THF/庚烷(100ml)洗滌得到為乳白色固體的所述鹽4c(19.28g,65％得自實(shí)施例16的總產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)1.24(s,9H),2.35(s,3H),2.90(dd,1H,(AB),J=8.87,16.6Hz),3.09(dd,1H(AB),J=5.8,16.6Hz),4.71(dd,1H,J=6.0,8.9Hz),7.09(d,2H,J=7.9 Hz),7.19(dd,1H,J=4.9,7.9Hz),7.57(d,2H,J=8.1Hz),7.99(da,1H,1.7,8.1Hz),8.46(ad,1H,J=1.4,5.0Hz),8.70(d,1H,1.9Hz)；13C NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm):21.30,27.72,38.99,49.86,81.95,124.16,125.84,128.95,132.52,137.18,140.46,141.22,148.28,148.57,168.34.DSC:113.62℃(內(nèi)68.41 J/Kg),159.9(內(nèi)，162.88 J/g)[α]D25=-1.5(c=0.998,CHCl3)；IR(MIR)(cm-1)2116,1721,1540.C19H26N2O5S的微量分析實(shí)測(cè)值C,57.85；H,6.64；N,7.10；S,8.13.
計(jì)算值C,57.15；H,6.46；N,6.44；S,8.38.MS-CD/NH3/CH4M+2224,M+1223,195,167,150,107。
實(shí)施例19
根據(jù)實(shí)施例7所述制備亞胺的一般方法，由L-苯基甘氨醇(10.00g.0.073mol)、三甲基乙醛(6.59g,0.076mol)的甲苯(50ml)溶液及硫酸鎂(作為干燥劑，2.7g)制備1e化合物，提供為澄清油狀的亞胺1e(14.41g)，其可用于以下實(shí)施例而不需進(jìn)一步純化。
實(shí)施例20
用15分鐘將亞胺1e的DMSO(30ml)溶液加入到來(lái)自實(shí)施例2的Reformatsky試劑(57.50g,0.173mol)的DMSO(80ml)溶液中同時(shí)冷卻至8℃。加入后，使該混合物保持于22℃并攪拌22小時(shí)。然后加入作為固體的來(lái)自實(shí)施例2的Reformatsky試劑(23.00g,0.069mol)。于22℃再攪拌該混合物8小時(shí)(經(jīng)GC測(cè)定89％轉(zhuǎn)化)。然后加入氯化銨飽和水溶液(100ml)并用MTBE(2×100ml)提取該混合物。合并有機(jī)層，用飽和氯化銨溶液(100ml)、水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾和濃縮得到含有化合物2e的黃色油狀物(17.57g)的粗品混合物，其可不經(jīng)純化而用于下列實(shí)施例中。將產(chǎn)物的樣品經(jīng)層析(二氧化硅，300g，用庚烷/乙酸乙酯40％洗脫)純化得到為淡黃色油狀的所需化合物。1H NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)0.83(s,9H),1.46(s,9H),2.24(dd(AB),1H,J=5.4,15.4Hz),2.51(dd(AB),1H,5.3,15.5Hz),2.67(t,1H,J=5.4Hz),3.53(dd(AB),1H,J=9.0,10.8Hz),3.67(dd,1H,J=4.3,10.8Hz),3.85(dd,J=4.27,8.8Hz),7.23to7.34(m,5H)；13C NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm):26.68,28.06,35.04,37.87,60.80,62.73,67.33,80.48,127.42,127.75.128.35.C19H31NO3的微量分析計(jì)算值C,70.99；H,9.72；N,4.36.
實(shí)測(cè)值C,69.91；H,9.98；N,4.15.
實(shí)施例21
用甲醇(520ml)稀釋含有來(lái)自實(shí)施例20的3e化合物的粗產(chǎn)物，冷卻至0℃并加入四乙酸鉛(23.40g,0.0536mol)。于0℃攪拌生成的橙色溶液1小時(shí)。加入15％的氫氧化鈉水溶液(100ml)并使該混合物保持在22℃，減壓濃縮除去甲醇。加入MTBE，過(guò)濾該混合物并分離各層。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾和濃縮提供14.30g含3e的黃色油狀物。
實(shí)施例22
將含有得自實(shí)施例21的3e的粗品油狀物溶于MTBE(38ml)中，加入對(duì)甲苯磺酸(8.24g,0.043g)。15分鐘后，加入庚烷(150ml)，過(guò)濾所形成的淤漿得到13.86g含有所述鹽(帶有部分雜質(zhì))的白色固體。通過(guò)在MTBE/庚烷中再制成淤漿純化該化合物，接著在氮?dú)?真空(壓力濾器)下過(guò)濾得到11.83g產(chǎn)物4e(得自實(shí)施例19的總產(chǎn)率為43.4％)。
1H NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)1.01(s,9H),1.41(s,1H),2.35(s,3H),2.55(dd,1H,J=4.0,17.7Hz),2.66(dd,1H,J=9.0,17.6Hz),3.28(m,1H),7.15(d,2H),7.75(d,2H),7.80(s(寬峰),3H)；13C NMR(DMSO D6,TMS)δ(ppm):21.28,26.00,27.92,33.22,33.83,57.38,82.12,126.08,128.70,139.92,141.98,170.96 DSC:117.11℃(內(nèi)65.14 J/Kg),147.84℃(內(nèi)93.35J/g)；[α]D25=-24.7°(c=0.777,CHCl3)；IR(MIR)(cm-1)1718.C18H31NO5S的微量分析計(jì)算值C,57.88；H,8.37；N,3.75；S,8.58.
實(shí)測(cè)值C,57.64；H,8.46；N,3.58；S,8.80.
實(shí)施例23
根據(jù)實(shí)施例22所述制備亞胺的一般方法，由L-苯基甘氨醇(10.00g.0.073mol)、異丁醛(6.59g,0.076mol)的甲苯(50ml)溶液及硫酸鎂(作為干燥劑，2.9g)制備1f化合物，提供為黃色油狀的1f亞胺15.40g，其可用于以下實(shí)施例而不需進(jìn)一步純化。
實(shí)施例24
用15分鐘將實(shí)施例23產(chǎn)生的亞胺1f的DMSO(30ml)溶液加入到來(lái)自實(shí)施例2的Reformatsky試劑(57.50g,0.173mol)的DMSO(80ml)溶液中同時(shí)冷卻至8℃。使該混合物保持于22℃并攪拌16小時(shí)。然后再加入作為固體的來(lái)自實(shí)施例2的另外的Reformatsky試劑(2.50g,0.008mol)并于22℃再攪拌該混合物4小時(shí)(經(jīng)GC測(cè)定92％轉(zhuǎn)化率)。然后加入飽和的氯化銨水溶液(100ml)。用MTBE(2×100ml)提取該混合物。合并有機(jī)層，用飽和氯化銨溶液(100ml)、水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾和濃縮得到含有化合物2f的黃色油狀物(20.1g，得自實(shí)施例23的總產(chǎn)率為85.65％)，其可不經(jīng)純化而使用。產(chǎn)物的樣品經(jīng)層析(二氧化硅，300g，用庚烷/乙酸乙酯40％洗脫)純化得到為淡黃色油狀的所需化合物2f。
1H NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)0.68(d,3H,J=6.5Hz),0.83(2H,J=6.6Hz),1.19(m,1H),1.32(m,1H),1.46(s,9H),1.61(s,1H),2.26(dd(AB),1H,J=5.70,14.62Hz),2.38(dd(AB),1H,J=5.71,14.57Hz),2.92(m,1H),3.51(dd(AB),1H,J=10.75,8.54Hz),3.69(dd(AB),1H,J=4.32,10.72Hz),3.84(dd,1H,J=8.49,4.44Hz),7.23 to 7.35(m,5H)；13C NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm):22.26,22.94,24.68,28.13,40.41,44.95,50.47,61.77,67.00,80.55,127.29,127.49,128.50,141.51.
171.96.DSC:171.62℃(內(nèi)、36.3J/g),224.06℃(234.5J/g),281.65℃(內(nèi)234.5 J/g)；[α]D25=+49°(c=1.005,CHCl3)；IR(MIR)(cm-1)3428,3331,1721.C19H31NO3的微量分析計(jì)算值C,70.99；H,9.72；N,4.36.
實(shí)測(cè)值 C,69.29；H,9.75；N,4.08.
實(shí)施例25
在氮?dú)庀拢瑢⑿抡麴s的2-糠醛(26.73g；0.278mol)溶于在500ml 3頸燒瓶(在磁力攪拌下)中的甲苯(100ml)中。放置熱電偶溫度計(jì)。加入L-苯基甘氨醇(38.16g,0.278mol)。冰冷卻下攪拌該混合物30分鐘。加入硫酸鎂(33.5g,0.278mol)。再攪拌30分鐘后，過(guò)濾除去硫酸鎂。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。攪拌下加入庚烷(100ml)。真空干燥生成的黃色固體(54.72g；91.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.54(d,J=1.75Hz),7.43-7.25(m,5H),6.78(dd,J=3.4,0.7Hz,1H),6.48(dd,J=3.4,1.8Hz,1H),4.43(dd,J=8.6,4.5Hz,1H),4.03(dd,J=11.3,8.6Hz,1H),3.90(dd,J=11.3,4.4Hz,1H).13C NMR(CDCl3)δ151.52,151.16,144.99,140.42,128.61,127.51,127.32,114.91,111.75,77.19,67.50ppm.IRν3257,2956,2920,2885,2858,1649,1486,1473,1448,1415,1393,1367,1280,1152,1077,1054,1023,931,883,746,701 cm-1.[α]599=-99.7 °(c1.008,CHCl3).C13H13NO2的微量分析計(jì)算值C,72.54；H,6.09；N,6.51.
實(shí)測(cè)值C,72.57；H,6.34；N,6.51.
實(shí)施例26
在氮?dú)庵校瑢?lái)自實(shí)施例2的(溴化鋅)乙酸叔-丁酯的N-甲基吡咯烷酮(43ml的1.36M溶液；58.07mmol)溶液加入一個(gè)250ml 3頸燒瓶中。該容器中安裝有頂部機(jī)械攪拌器和帶有自動(dòng)溫度控制的冷卻浴。使該溶液冷卻至-5℃。通過(guò)加料漏斗加入來(lái)自實(shí)施例25的亞胺(5.00g,23.23mmol)的NMP(40ml)溶液。攪拌3.5小時(shí)后，通過(guò)加入2N鹽酸(30ml)和飽和的氯化銨水溶液(60ml)使該混合物驟冷。用MTBE(2×100ml)提取該混合物。用氯化銨溶液(50ml)、水(50ml)和氯化鈉溶液(50ml)洗滌合并的提取物。干燥(硫酸鈉)該溶液，真空除去溶劑。粗產(chǎn)物(黃色油，7.3g)經(jīng)硅膠層析純化，用庚烷/MTBE(2∶1)洗脫得到所需產(chǎn)物(5.43；70.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.29-7.19(m,6H),6.21(dd,J=3.2,1.8Hz,1H),6.07(d,J=3.2Hz,1H),4.25(dd,J=7.7,6.2Hz,1H),3.79-3.75(m,2H),3.55(dd,J=12.0,7.9Hz,1H),2.71-2.65(m,2H),1.44(s,9H).13C NMR(CDCl3)δ(ppm):170.96,155.28,141.62,141.44,128.43,127.39,127.08,109.94,106.29,81.01,66.09,61.69,51.41,40.74,28.03.IRν3427,2974,2929,2870,1720,1452,1365,1147cm-1.[α]589=7.6°(c 0.983,CHCl3).
實(shí)施例27
在氮?dú)庵校瑢⒌米詫?shí)施例26的氨基醇(4.88g；14.72mmol)溶于在100ml的3-頸燒瓶(在磁力攪拌下)中的乙醇(30ml)中。通過(guò)注射器加入甲基胺(1.30ml的40％水溶液；15.1mmol)。于30℃分批加入高碘酸鈉(3.55g；16.6mmol)的水(24ml)溶液。使用冰冷卻保持該反應(yīng)溫度低于30℃。于25℃攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后冷卻至0℃。通過(guò)用MTBE(100ml)洗滌的玻璃多孔漏斗過(guò)濾該混合物。用水(50ml)和氯化鈉溶液(50ml)洗滌該濾液。合并的水相用MTBE(50ml)提取。用氯化鈉溶液(30ml)洗滌該提取物。干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)相，真空除去溶劑得到橙色粗制油(4.10g)。將其溶于THF(10ml)中并于0℃攪拌下加入到對(duì)甲苯磺酸(2.35g,12.33mmol)中。加入庚烷(25ml)使某些物質(zhì)呈油狀物從溶液中析出。加入更多的庚烷(25ml)并繼續(xù)攪拌直至該物質(zhì)固化。破碎該物質(zhì)，過(guò)濾收集，用庚烷/THF(3∶1,20ml)洗滌得到淡黃色固體(4.39g；78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.23(br,s,3H),7.67(d,J=8.1Hz,2H),7.23-7.22(m,1H),7.12(d,J=8.0Hz,2H),6.40(d,J=3.4Hz,1H),6.22(dd,J=3.3,1.8Hz,1H),4.72(br,m,1H),2.96(m,2H),2.35(s,3H),1.32(s,9H).13C NMR(CDCl3)δ(ppm):168.80,148.60,142.89,141.45,140.24,128.80,126.03,110.60,109.47,81.74,45.67,36.77,27.83,21.31.C18H25NO6S.1/2H2O的微量分析計(jì)算值C,55.09；H,6.42；N,3.57.
實(shí)測(cè)值C,55.08；H,6.69；N,3.83.
權(quán)利要求
1．制備下式手性β-氨基酸的方法
該方法包括用L-苯基甘氨醇處理3-(三甲基硅烷基)-2-丙炔醛產(chǎn)生αS-[[3-(三甲基硅烷基)-2-亞丙炔基]氨基]苯乙醇；使αS-[[3-(三甲基硅烷基)-2-亞丙炔基]氨基]苯乙醇與BrZnCH2CO2t-Bu反應(yīng)生成3S-[(2-羥基-1S-苯基乙基)氨基]-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯；使3S-[(2-羥基-1S-苯基乙基)氨基]-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯與高碘酸鈉反應(yīng)形成3S-[(苯基亞甲基)氨基]-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯；水解3S-[(苯基亞甲基)氨基]-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯產(chǎn)生3S-氨基-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯；然后對(duì)3S-氨基-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯進(jìn)行酯基轉(zhuǎn)移作用和脫甲硅基作用產(chǎn)生3S-氨基-4-戊炔酸乙酯。
2．權(quán)利要求1的方法，其中用L-苯基甘氨醇在甲苯中處理3-(三甲基硅烷基)-2-丙炔醛。
3．權(quán)利要求1的方法，其中使αS-[[3-(三甲基硅烷基)-2-亞丙炔基]氨基]苯乙醇與BrZnCH2CO2t-Bu在THF/NMP中反應(yīng)。
4．權(quán)利要求1的方法，其中使3S-[(2-羥基-1-S-苯基乙基)氨基]-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基酯在甲基胺存在下，在乙醇/水中與高碘酸鈉反應(yīng)。
5．權(quán)利要求1的方法，其中在對(duì)甲苯磺酸存在下，在MTBE、THF或甲苯中水解3S-[(苯基亞甲基)氨基]-5-(三甲基硅烷基)-4-戊炔酸1,1-二甲基乙酯。
6．制備下式(R)β-氨基酸的方法
其中R選自炔基、鏈烯基、低級(jí)烷基、芳基、取代的芳基、吡啶基和呋喃基；R1為烷基；該方法包括在四氫呋喃或甲苯中用(R)苯基甘氨醇處理下式醛
產(chǎn)生下式的亞氨基醇
再使所述亞氨基醇在NMP、DMSO、THF或NMP/THF中與BrZnCH2CO2t-Bu反應(yīng)，接著加入酸性氯化銨/鹽酸或堿性氫氧化銨產(chǎn)生下式的氨基醇
然后使所述氨基醇與NaIO4在甲基胺的乙醇/水溶液存在下反應(yīng)，或在甲醇中與四乙酸鉛反應(yīng)形成下式的亞胺
及在對(duì)甲苯磺酸存在下使所述亞胺水解產(chǎn)生下式的(R)-氨基酸
7．權(quán)利要求6的方法，其中R為苯基。
8．權(quán)利要求6的方法，其中R為3,5-二氯苯基。
9．權(quán)利要求6的方法，其中R為3-吡啶基。
10．權(quán)利要求6的方法，其中R為2-呋喃基。
11．權(quán)利要求6的方法，其中R為叔-基。
12．權(quán)利要求6的方法，其中R為異丙基。
13．制備下式(S)β-氨基酸的方法
其中R選自炔基、鏈烯基、低級(jí)烷基、芳基、取代的芳基、吡啶基和呋喃基；R1為烷基；該方法包括在四氫呋喃或甲苯中用(S)苯基甘氨醇處理下式醛
產(chǎn)生下式的亞氨基醇
再使所述亞氨基醇在NMP、DMSO、THF或NMP/THF中與BrZnCH2CO2t-Bu反應(yīng)，接著加入酸性氯化銨/鹽酸或堿性氫氧化銨產(chǎn)生下式的氨基醇
然后使所述氨基醇與NaIO4在甲基胺的乙醇/水溶液存在下反應(yīng)，或在甲醇中與四乙酸鉛反應(yīng)形成下式的亞胺
及在對(duì)甲苯磺酸存在下使所述亞胺水解產(chǎn)生下式的(S)-氨基酸
14．權(quán)利要求13的方法，其中R為苯基。
15．權(quán)利要求13的方法，其中R為3,5-二氯苯基。
16．權(quán)利要求13的方法，其中R為3-吡啶基。
17．權(quán)利要求13的方法，其中R為2-呋喃基。
18．權(quán)利要求13的方法，其中R為叔-丁基。
19．權(quán)利要求13的方法，其中R為異丙基。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備3S－氨基－4－戊炔酸乙酯的方法,該方法包括在甲苯中用L－苯基甘氨醇處理3－(三甲基硅烷基)－2－丙炔醛產(chǎn)生αS－[[3－(三甲基硅烷基)－2－亞丙炔基]氨基]苯乙醇;使αS－[[3－(三甲基硅烷基)－2－亞丙炔基]氨基]苯乙醇與BrZnCH
文檔編號(hào)C07C229/34GK1225084SQ97196251
公開(kāi)日1999年8月4日 申請(qǐng)日期1997年7月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月12日
發(fā)明者J·R·貝林, M·L·波伊斯, K·J·凱恩-雅尼基, P·J·科爾森, W·W·杜布勒戴, J·E·杜蘭, P·N·法里德, C·M·克納布勒, F·W·米爾納, S·T·紐金特, R·S·托普吉 申請(qǐng)人:G·D·瑟爾公司