一種含有四取代碳手性中心的α-氟烷基-α-氨基酸類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，尤其涉及一種含氟醫(yī)藥、農(nóng)藥、化工中間體及其合成方 法，具體地說是一種含有四取代碳手性中心的Ct -氟烷基-α -氨基酸類化合物及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 含氟氨基酸是一類非常重要的非天然氨基酸，由于含氟基團本身具有較強的吸電 子能力、較高的親脂性和較大的立體位阻等特性，使得含氟氨基酸表現(xiàn)出一些特殊的生理 活性。目前許多含氟氨基酸已被用作跟蹤生化反應(yīng)的探針（(a)V〇cadl〇，D.J. ;Mayer，C.; He, S. M. ；ffithers, S. G. Biochemistry 2000, 39, 117-126 ； (b) Namchukj Μ. N. ；McCarter, J. D. ;Becalski，A. ;Andrews，T. ;Withers，S. G. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1270-1277. (c) Dubiosj J. ；Dugave, C. ；Foures, C. ；Kaminsky, M. ；Tabet, J. C. ；Bory, S. ；Gaudry, M.； Marquet，A. Biochemistry 1991，30, 10506-10512.)、酶抑制劑（Kollonitsch，J.; Patchettj A. A. ；Marburg, S. ；Maycock, A. L. ；Perkins, L. M. ；Doldouras, G. A.； Duggan，D.E. ;Aster，S.D. Nature 1978,24,906_908.)和抗腫瘤藥物（Tsushima，！1·; Kawadaj K. ；Ishihara, S. ；Uchida, N. ；Shiratorij 0. ；Higaki, J. ；Hirata, M. Tetrahedron 1998,44,5375-5387.)等，在生物、醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用（(a)Kukhar，V. P. ；Soloshonok, V. A. (eds.), Fluorine-containing Amino Acids: Synthesis and Prope rties, Wiley, Chichester, 1995 ； (b) Zandaj M. New J. Chem. 2004, 28, 1401 ； (c) Kokschj B.； Sewaldj N. ；Hakubke, H. D. ；Burger,K. ； in : Biomedical Frontiers of Fluorine Chemistry, (Eds. : Ojimaj I. ；McCarthy, J. R. ；ffelch, J. T.), ACS Series 639ffashington D. C. , 1996, 42 ； (d) Welch, J. T. ；Eswarakrishnan, S. Fluorine in Bioorganic Chemistry ； Wi ley: New York, 1991 ； (e) Filler, R. ；Kobayashi, Y. ；Yagupolski i, L. M. . Biomedical Aspects of Fluorine Chemistry:Elsevier:Amsterdam，1993.)在各種類型的含氣氨基 酸中，α-氟烷基-α-氨基酸是其中重要的一類，由于其潛在的生理活性更是引起了化 學(xué)家和生物學(xué)家們的廣泛合成興趣，然而現(xiàn)有文獻上對于α-氟烷基-α-氨基酸的合 成報道主要集中在具有三取代碳手性中心的Ct-氟烷基-Ct-氨基酸的合成方面（(a) Sutherland, A. ；ffillis, C. L. Nat. Prod. Rep. 2000, 17, 621 ； (b) Qiuj X. -L. ；Meng, ff. -D.； Qingj F. -L. Tetrahedron 2004,60,6711 ； (c)Smitsj R. ；Cadicamo, C. D. ;Burger，K.； Kokschj B. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 1727 ； (d) Czekeliusj C. ；Tzschuckej C. C. Synthesis 2010, 543 ; (e) Sorochinsky，A. E. ;Soloshonok，V. A. J. Fluorine Chem. 2010, 131，127.)， 而對于具有四取代碳手性中心的a-氟烷基-ct-氨基酸的合成報道卻相對較少，已有 的報道也僅局限在具有四取代碳手性中心的Ct-三氟甲基-Ct-氨基酸的合成上（(a) Wang, H. ；Zhao, X. ；Li, Y. ；Lu, L. Org. Lett. 2006, 8, 1379 ； (b)Min, Q. -Q. ；He, C. -Y.； Zhou, H. ；Zhang, X. Chem. Commun. 2010, 46, 8029 ； (c)Enders, D. ；Gottfried, K.； Raabe, G. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 3147 ； (d) Huguenot, F. ；Brigaud, T. J. Org. Chem. 2006, 71, 7075 ； (e)Martin, T. ；Massif, C. ；ffermester, N. ；Linol, J. ；Tisse, S.； Cardinael, P. ；Coquerel, G. ；Bouillon,J.-P.Tetrahedron:Asymmetry 2011, 22, 12 ； (f) Simon, J. ；Nguyen, T. T. ；Chelain, E. ；Lensen, N. ；Pytkowicz, J. ；Chaume, G. ；Brigaud, T. Tetrahedron:Asymmetry 2011, 22, 309 ； (g)Asensio, A. ；Bravo, P. ；Crucianelli, M.； Farina, A. ；Fustero, S. ； So I er, J. G. ；Me i 11 e, S. V. ；Panzeri, ff. ； Vi an i, F.； Volonterio, A. ；Zanda, M. Eur. J. Org. Chem. 2001, 1449 ； (h) Blocker, M. ； Tmmanen i, S.； Shaikh, A. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 5572 ； (i)Yang, J. ；Min, Q. -Q. ；He, Y. ；Zhang, X. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 4675 ； (j)Morisaki, K. ；Sawa, M. ；Nomaguchi, J. -y.； Morimoto, H. ；Takeuchi, Y. ；Mashima, K. ；0hshima T. Chem. Eur. J. 2013, 19, 8417.)和 α-二氟甲基-α-氨基酸（（a)Liu,Y.-L. ;Shi，T.-D. ;Zhou，F(xiàn). ;Zhao，X.-L. ;Wang，X.; Zhou, J. Org. Lett. 2011，13, 3826 ; (b) Liu, J. ;Hu, J. Chem. Eur. J. 2010, 16, 11443.)，對于 具有四取代碳手性中心的其他α-氟烷基取代的α-氨基酸類化合物的合成至今尚未見文 獻報道。
[0003] 此外，由于含有四取代碳手性中心的a -氟烷基-a -氨基酸具有緊湊的結(jié)構(gòu)和較 強的親脂性，將其引入多肽類藥物，可以顯著地提高該類藥物的生物活性，使得其在體內(nèi)不 易被酶催化分解，同時增強其在體內(nèi)的穿透能力，有利于藥物在體內(nèi)的吸收。因此，發(fā)展一 種通用地、簡便高效地、高立體選擇性地合成結(jié)構(gòu)多樣的、具有不同含氟基團取代的含有四 取代碳手性中心的a -氟烷基-a -氨基酸類化合物的方法就變得十分重要和非常有意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種含有四取代碳手性中心的 a-氟烷基-a-氨基酸類化合物及其制備方法，所述的這種具有四取代碳手性中心的 a -氟烷基-a -氨基酸類化合物及其制備方法解決了現(xiàn)有技術(shù)中無法獲得四取代碳手性 中心的a -氟烷基-a -氨基酸類化合物的技術(shù)問題。
[0005] 本發(fā)明提供了一種含有四取代碳手性中心的a -氟烷基-a -氨基酸類化合物，其 結(jié)構(gòu)式如下：
[0007] 其中，R1為烷基、芳基、雜芳基、芐基、或者萘基；R2為氫、烷基、芳基、雜芳基、或者 萘基；Rf為含氟烷基；所述的烷基為C i 2。烷基或C i 2。鹵代烷基；所述的芳基為苯基或取代 苯基；所述的取