一種手性α-氨基酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種手性α-氨基酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氨基酸是蛋白質(zhì)的構(gòu)成單元，也是十分重要的營養(yǎng)物質(zhì)，它在人體及動物生命活 動中起著無可替代的作用[中國制藥信息，2014,30(1)，11-14.]。光學(xué)活性的〇-氨基酸 具有重要的生物活性和生理功能，是抗生素等手性藥物、農(nóng)業(yè)化學(xué)藥品、食物及合成一系列 肽的重要前體，也可以作為手性誘導(dǎo)劑應(yīng)用于不對稱合成中。
[0003]目前，氨基酸的生產(chǎn)在世界上已成為一個獨(dú)立的產(chǎn)業(yè)。其主要的制備方法有微生 物發(fā)酵法、化學(xué)合成法和化學(xué)-生物酶法[發(fā)酵科技通訊，2014,43 (4).]。從理論上講，幾 乎所有氨基酸產(chǎn)品都能用微生物發(fā)酵法進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，發(fā)酵法也是當(dāng)前最主要的氨基酸 生產(chǎn)方法，但是受成本的限制，仍有多種氨基酸未能夠使用該方法生產(chǎn)，其工藝化水平亦不 是很高。
[0004]在化學(xué)合成法中，手性中心的構(gòu)建是手性氨基酸制備的關(guān)鍵工藝，且影響了手性 氨基酸的光學(xué)純度和生產(chǎn)成本。一般構(gòu)建氨基酸手性中心的方法主要有兩種：一種是手性 拆分技術(shù)。手性拆分技術(shù)在手性氨基酸的制備中被廣泛的研究和應(yīng)用[食品與藥品，2012， 14 (1)，60-64 ;浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報，2010, 38 (2)，134-137.]，主要有化學(xué)拆分法、膜拆分法、 色譜拆分法、酶拆分法、提取拆分法、誘導(dǎo)結(jié)晶法等。化學(xué)拆分法，常用的拆分劑為酒石酸、 樟腦磺酸、扁桃酸及其衍生物等，作為最常用的拆分方法，其局限性也較明顯，如拆分劑和 溶劑的選擇較為盲目，產(chǎn)物的收率和光學(xué)純度不高，適用于手性拆分的氨基酸種類不多等； 膜拆分法、色譜拆分法和提取拆分法來拆分氨基酸，雖然分離效果好，能耗低，光學(xué)純度高， 但是其應(yīng)用范圍小，產(chǎn)業(yè)化難；誘導(dǎo)結(jié)晶法利用氨基酸某一光學(xué)異構(gòu)體在一定溫度時較外 消旋體溶解度小，易析出的性質(zhì)，加入某種異構(gòu)體作為晶種，誘使與晶種相同的異構(gòu)體優(yōu)先 析出，達(dá)到分離的目的，該種方法適用范圍?。幻覆鸱址椒?，在近幾年得到了廣泛的研究和 發(fā)展，生物酶在一定條件下，作用外消旋體中的一個異構(gòu)體發(fā)生反應(yīng)而成為非對映體，從而 將兩個異構(gòu)體分離，酶拆分法的優(yōu)點是顯而易見的，高轉(zhuǎn)化率，高立體專一性，然而，其局限 性也是顯而易見的，反應(yīng)條件苛刻，底物濃度過低都局限了酶拆分方法產(chǎn)業(yè)化的發(fā)展，目前 也尚未見可用于工業(yè)生產(chǎn)的報道。
[0005]另一種是不對稱催化合成技術(shù)。手性α-氨基酸的不對稱合成是化學(xué)界研究和 關(guān)注的焦點之一，在過去幾十年間，化學(xué)家對各種化學(xué)鍵的形成反應(yīng)如C-H、C-C、C-0和 C-N鍵的形成反應(yīng)等進(jìn)行了深入系統(tǒng)的研究，并合成了各種各樣的手性α-氨基酸[有機(jī) 化學(xué)，2007, 27 (8)，925-936 ;應(yīng)用化工，2006, 35 (11)，873-878.]。不對稱形成C-C鍵合成 手性α-氨基酸的反應(yīng)有手性輔基誘導(dǎo)下的親電取代反應(yīng)、不對稱Strecker反應(yīng)、不對稱 Mannich反應(yīng)、甘氨酸Shiff堿類似物飽和碳原子上的不對稱親電取代反應(yīng)、稀丙基烷基 化反應(yīng)、Aldol反應(yīng)、Diels-Alder及雜Diels-Alder反應(yīng)等；不對稱形成C-N鍵合成手性 α-氨基酸的反應(yīng)有羰基化合物和二氮烯反應(yīng)、疊氮化手性惡唑烷酮衍生物、α，β-不飽 和羰基化合物和氨的生物酶不對稱催化反應(yīng)等；不對稱形成C-H鍵合成手性α-氨基酸的 反應(yīng)有α,β-脫氫氨基酸衍生物的不對稱氫化催化反應(yīng)、外消旋α-氨基-烷?；宜?(甲）乙酯的羰基不對稱還原反應(yīng)等。
[0006]由于發(fā)酵法、手性拆分法及生物酶法都或多或少的存在著一定的缺陷和局 限性，在制備手性α-氨基酸工業(yè)化過程中，不對稱催化合成技術(shù)顯得尤為重要，特 別是隨著手性催化劑如手性膦與貴金屬配位催化劑[CN97196420. 3 ;CN98812155. 7 ; CN200910137791. 1]、手性雙二茂鐵二膦化合物催化劑[0rganometallics，1995，14(10)， 4549-4558.]、手性二亞膦酸酯催化劑[CN01819067. 6]、手性salen型化合物催化劑 [J.Am.Chem.Soc.，1990,112,2801-2803;TetrahedronLett.，1990,31，7345-7348 ;J.Am. Chem.Soc.，1991，113,6703-6704 ;Tetrahedron，1999, 55, 1063-1078.]、cinchona類手 性相轉(zhuǎn)移催化劑[J.Am.Chem.Soc.，1989, 111 (6) ,2353-2355;TetrahedronLett.，1999， 40,1385-1388 ;J.Am.Chem.Soc.，1997,119(12)，1244-1245 ;Tetrahedron，2005,61， 1443-1447.]等的開發(fā)，大大提高了不對稱合成的效率和應(yīng)用的廣泛性。
[0007] 然而，在工業(yè)化的手性α-氨基酸生產(chǎn)中，不對稱催化合成技術(shù)的應(yīng)用仍不是很 普遍，其原因有以下幾點：（1)在結(jié)構(gòu)簡單的手性α-氨基酸的生產(chǎn)中，發(fā)酵法占據(jù)了絕對 的優(yōu)勢。在結(jié)構(gòu)復(fù)雜附加值較高的手性α-氨基酸的合成中，較長的合成路線，使得綜合收 率大大降低，成本增高。（2)手性催化劑的發(fā)展雖然快速，但是其價格也很昂貴，催化效率和 催化劑使用量成正比，占據(jù)了整個工藝的主成本。（3)越是高效的手性催化劑，對作用底物 和反應(yīng)條件的要求越高，極易發(fā)生催化劑中毒而影響反應(yīng)的進(jìn)程，增加了工藝操作的難度。 (4)目前報道的許多工藝路線的適用范圍較窄，往往只適合一種或幾種手性α-氨基酸的 生產(chǎn)，實用性差，經(jīng)濟(jì)效益差。
[0008] 因此，工藝路線的設(shè)計、手性催化劑的篩選、使用量的降低及與作用底物的匹配， 再結(jié)合目前環(huán)保綠色化學(xué)的要求是不對稱催化合成手性α-氨基酸的關(guān)鍵和發(fā)展趨勢。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明針對手性α-氨基酸工業(yè)化制備中存在的缺陷，分析現(xiàn)有技術(shù)及相關(guān)文獻(xiàn) 報道的產(chǎn)業(yè)化可行性及經(jīng)濟(jì)效益，選擇以價廉易得的小分子氨基酸甘氨酸及其衍生物為 原料，與親電試劑酸發(fā)生Erlenmeyer-Plochl環(huán)合反應(yīng)[AppliedCatalysisA:General， 2009,352,208-213 ;0rg.ProcessRes.Dev.，2014,18,198-204 ;Biochemistry，2005, 44， 5788-5793.]，增加碳鏈長度，再進(jìn)行水解或者醇解、刪選合適的手性催化劑進(jìn)行不對稱催 化氫化反應(yīng)，最后強(qiáng)酸水解制備結(jié)構(gòu)復(fù)雜的高附加值的手性α-氨基酸及其衍生物。
[0010] 本發(fā)明工藝簡單，生產(chǎn)安全穩(wěn)定可靠，反應(yīng)收率高，光學(xué)純度佳，成本低，三廢少， 適用范圍廣，可用于多種手性α-氨基酸及其衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)，具有較高的經(jīng)濟(jì)效益 和社會價值。
[0011] 本發(fā)明具體采用如下技術(shù)方案：
[0012] -種手性α-氨基酸的制備方法，該方法包括以下步驟：
[0013] (1)式I所示的醛與式II所示的Ν-?；拾彼?，在醋酐和堿的存在下，進(jìn)行 Erlenmeyer-Plochl環(huán)合反應(yīng)，生成式III所示的惡唑酮類化合物；
[0014] 所述的堿優(yōu)選為醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸鈣、醋酸鉛、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳 酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為40~120°C;所述式I所示的醛與式II所示的N-酰基甘氨酸、醋酐、堿的投料物質(zhì)的量之比優(yōu)選為1 :0. 7~1. 5 :1~5 :0. 7~ 1. 5 ；
[0015]
[0016] 其中：?為氫、C1~C5的烷基、C3~C6的環(huán)烷基、含有1~2個選自N、0和/或 S雜原子的3~6元的雜環(huán)或苯基，所述苯基中1-3個Η可各自獨(dú)立地被鹵素、C1~C4的 烷基、烷氧基、羥基、苯基、硝基或CF3取代，含有0~3個選自Ν、0和S雜原子的5~15元 芳香環(huán)，所述芳香環(huán)可隨意被下列〇~3個取代基任意取代：C1~C4的烷基、烷氧基、鹵素、 硝基、CF# ;
[0017] 私為(：1~C4的烷基或苯基，所述苯基中1-3個Η可各自獨(dú)立地被C1~C4的烷 基、苯基、鹵素、硝基或CF3取代；（2)將步驟（1)所得的惡唑酮類化合物（式III)在催化劑 作用下，進(jìn)行水解或醇解，得到式IV所示的烯氨酸酯類化合物；
[0018] 所述的催化劑優(yōu)選為金屬鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、醇鈉或醇鉀；所述催化劑的投 料質(zhì)量優(yōu)選為式III所示惡唑酮化合物質(zhì)量的〇. 1%~25% ;所述的醇解中的醇優(yōu)選為甲 醇、乙醇、叔丁醇或芐醇；所述的水解或者醇解中的水或者醇的體積用量以底物式III所示 惡挫酮化合物的質(zhì)量計優(yōu)選為2~6mL/g;所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為20~100°C;
[0019]
[0020] 其中：iaPR2的定義同上；R3為氫、甲基、乙基、叔丁基或苯基；
[0021] (3)將步驟（2)所得的式IV所示的烯氨酸酯類化合物，在過渡金屬-手性雙膦配 體絡(luò)合物催化劑的作用下，進(jìn)行不對稱氫化反應(yīng)，得到式V所示的手性氨基酸酯類化合物；
[0022] 所述的過渡金屬-手性雙膦配體絡(luò)合物催化劑為過渡金屬-聯(lián)萘類手性雙膦配體 絡(luò)合物催化劑、過渡金屬-手性雙膦雜環(huán)類配體絡(luò)合物催化劑、過渡金屬-手性螺環(huán)型雙 氧膦配體絡(luò)合物催化劑、過渡金屬-手性二茂鐵類雙膦配體絡(luò)合物催化劑；所述的過渡金 屬-手性雙膦配體絡(luò)合物催化劑與底物式（IV)所示烯氨酸酯化合物的投料物質(zhì)的量之比 為1 :8, 000~150, 000 ;所述的反應(yīng)條件，其中反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或 四氫呋喃，其體積用量以底物IV所示的烯氨酸酯化合物的質(zhì)量計為3~7mL/g;反應(yīng)溫度 為30~100°C;反應(yīng)體系中氫氣壓力為0· 5~5.OMPa;
[0023]
[0024] 其中：&、私和R3的同上；
[0025] (4)將步驟（3)所得式V所示的手性氨基酸酯類化合物，在加熱回流的強(qiáng)酸水溶液 中進(jìn)行水解反應(yīng)，得到式VI所示的手性α-氨基酸化合物及其酸鹽；
[0026]
[0027] 其中：?定義同上。
[0028] 本發(fā)明所述的合成方法，步驟（1)中，所述的堿進(jìn)一步優(yōu)選為醋酸鉀、醋酸鈉或醋 酸鈣；所述的反應(yīng)溫度進(jìn)一步優(yōu)選為60~100°C;進(jìn)一步優(yōu)選所述的式I所示的醛與式II 所示的N-?；拾彼?、醋酐、堿的投料物質(zhì)的量之比為1 :0. 9~1. 2 :2~4 :0. 9~1. 3。
[0029] 步驟（2)中，進(jìn)一步優(yōu)選所述的催化劑的投料質(zhì)量是式III所示惡唑酮化合物的 1% ~10%〇
[0030] 步驟（3)中，進(jìn)一步優(yōu)選所述的反應(yīng)體系中氫氣壓力為1.0~3.OMPa;優(yōu) 選所述的過渡金屬-手性雙膦配體絡(luò)合物催化劑為[Rh((S)-xy1-BINAP) (cod) ]BF4、 [Rh((S)-i-Pr-DuPhos) (cod)]BF4、[Rh((S)-SpirOP) (cod)]BFdP[Rh((R)-xyl-BINAP) (cod)]BF4、[Rh((R)-i_Pr-DuPhos) (cod)]BF4、[Rh((R)-SpirOP) (cod)]BF4;優(yōu)選所述的過 渡金屬一手性雙膦配體絡(luò)合物催化劑與底物式（IV)所示烯氨酸酯化合物的投料物質(zhì)的量 之比為1 :50, 000~120, 000 ;優(yōu)選所述的反應(yīng)溫度為50~80°C。
[0031] 步驟（4)中，進(jìn)一步優(yōu)選所述的強(qiáng)酸水溶液為20wt%~30wt%鹽酸水溶液、 25wt%~40wt%硫酸水溶液、15wt%~35wt%磷酸水溶液。
[0032] 本發(fā)明所述的手性α-氨基酸（式VI)，即可以為（S)-a-氨基酸（式VIA)及其 酸鹽，也可以為（R)-a-氨基酸（式VIB)及其酸鹽，其化學(xué)純度和光學(xué)純度均在99.0%以 上（HPLC)。
[0033]
[0034] 同理，
[0035] 式III所示的惡唑酮類化合物，要求其化學(xué)純度在99. 0%以上（HPLC)。
[0036]