日韩成人黄色,透逼一级毛片,狠狠躁天天躁中文字幕,久久久久久亚洲精品不卡,在线看国产美女毛片2019,黄片www.www,一级黄色毛a视频直播

治療癌癥和免疫和自身免疫疾病的細(xì)胞程序死亡誘導(dǎo)劑的制作方法

文檔序號(hào)：11124149閱讀：1197來源：國(guó)知局

本申請(qǐng)要求美國(guó)專利申請(qǐng)系列12/631,367(2009年12月4日申請(qǐng))的優(yōu)先權(quán)，其被以引證的方式結(jié)合其全部?jī)?nèi)容。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抑制Bcl-2抗凋亡蛋白的活性的化合物、含有該化合物的組合物和治療疾病的方法，在這種疾病期間，抗凋亡Bcl-2蛋白被表達(dá)。



背景技術(shù)：

抗凋亡Bcl-2蛋白與許多疾病有關(guān)。因此在治療領(lǐng)域仍需要抑制抗凋亡Bcl-2蛋白的活性的化合物。

在各種癌癥和免疫系統(tǒng)的病癥中，Bcl-2蛋白的超表達(dá)與對(duì)化療的抗性、臨床結(jié)果、疾病進(jìn)展、總體病狀的預(yù)斷或其組合相關(guān)。

Bcl-2蛋白與下列癌癥的關(guān)系描述在共同擁有的PCT US 2004/36770(公開為WO 2005/049593)和PCT US 2004/37911(公開為WO 2005/024636)中：膀胱癌，腦癌，乳腺癌，骨髓癌，子宮頸癌，慢性淋巴細(xì)胞性白血病，結(jié)腸直腸癌，食道癌，肝細(xì)胞癌，淋巴細(xì)胞性白血病，濾泡性淋巴瘤，T細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤，黑素瘤，粒細(xì)胞性白血病，骨髓瘤，口腔癌，卵巢癌，非小細(xì)胞肺癌，前列腺癌，小細(xì)胞肺癌，脾癌等等。

Bcl-2蛋白與免疫和自身免疫疾病的關(guān)系描述在下列中：Current Allergy和Asthma Reports 2003，3，378-384；British Journal of Haematology 2000，110(3)，584-90；Blood 2000，95(4)，1283-92；和New England Journal of Medicine 2004，351(14)，1409-1418。Bcl-2蛋白與關(guān)節(jié)炎的關(guān)系公開在共同擁有的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)系列60/988,479中。Bcl-2蛋白與骨髓移植排斥的關(guān)系公開在共同擁有的美國(guó)專利申請(qǐng)系列11/941,196中。



技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物或其治療可接受的鹽、前體藥物或前體藥物的鹽，其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制劑，該化合物具有式I

其中

A1是N或C(A2)；

A2是H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；

B1是H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；

D1是H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；

E1是H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；和

Y1是H，CN，NO2，C(O)OH，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，OCF3，CF2CF3，OCF2CF3，R17，OR17，C(O)R17，C(O)OR17，SR17，SO2R17，NH2，NHR17，N(R17)2，NHC(O)R17，C(O)NH2，C(O)NHR17，C(O)N(R17)2，NHS(O)R17或NHSO2R17；或

E1和Y1與它們相連接的原子一起是苯，萘(naphthylene)，雜芳烴，環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；和

A2、B1和D1獨(dú)立地選自：H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；或

Y1和B1與它們相連接的原子一起是苯，萘，雜芳烴，環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；和

A2、D1和E1獨(dú)立地選自：H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；或

A2和B1與它們相連接的原子一起是苯，萘，雜芳烴，環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；和

D1、E1和Y1獨(dú)立地選自：H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；或

A2和D1與它們相連接的原子一起是苯，萘，雜芳烴，環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；和

B1、E1和Y1獨(dú)立地選自：H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；

R1是R2，R3，R4或R5；

R1A是環(huán)烷基，環(huán)烯基或環(huán)炔基；

R2是未稠合或與苯、雜芳烴或R2A稠合的苯基；R2A是環(huán)烷或雜環(huán)烷；

R3是未稠合或與苯、雜芳烴或R3A稠合的雜芳基；R3A是環(huán)烷或雜環(huán)烷；

R4是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R4A稠合；R4A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R5是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R6，NC(R6A)(R6B)，R7，OR7，SR7，S(O)R7，SO2R7，NHR7，N(R7)2，C(O)R7，C(O)NH2，C(O)NHR7，C(O)N(R7)2，NHC(O)R7，NR7C(O)R7，NHSO2R7，NHC(O)OR7，SO2NH2，SO2NHR7，SO2N(R7)2，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR7，NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2，NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1，OH，(O)，C(O)OH，N3，CN，NH2，CF3，CF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R6是C2-C5-螺烷基，其每個(gè)是未取代的或被下列取代：OH，(O)，N3，CN，CF3，CF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br，I，NH2，NH(CH3)或N(CH3)2；

R6A和R6B獨(dú)立地選自烷基，或與它們相連接的N一起是R6C；

R6C是氮丙啶-1-基，氮雜環(huán)丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每個(gè)具有一個(gè)未被替代或被下列替代的CH2部分：O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH；

R7是R8，R9，R10或R11；

R8是未稠合或與苯、雜芳烴或R8A稠合的苯基；R8A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R9是未稠合或與苯、雜芳烴或R9A稠合的雜芳基；R9A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R10是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R10A稠合；R10A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R11是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R12，OR12，SR12，S(O)R12，SO2R12，C(O)R12，CO(O)R12，OC(O)R12，OC(O)OR12，NH2，NHR12，N(R12)2，NHC(O)R12，NR12C(O)R12，NHS(O)2R12，NR12S(O)2R12，NHC(O)OR12，NR12C(O)OR12，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR12，NHC(O)N(R12)2，NR12C(O)NHR12，NR12C(O)N(R12)2，C(O)NH2，C(O)NHR12，C(O)N(R12)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR12，C(O)NHSO2R12，C(O)NR12SO2R12，SO2NH2，SO2NHR12，SO2N(R12)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR12，C(N)N(R12)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R12是R13，R14，R15或R16；

R13是未稠合或與苯、雜芳烴或R13A稠合的苯基；R13A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R14是未稠合的或與苯、雜芳烴或R14A稠合的雜芳基；R14A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R15是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯烴，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R15A稠合；R15A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R16是烷基，烯基或炔基；

R17是R18，R19，R20或R21；

R18是未稠合或與苯、雜芳烴或R18A稠合的苯基；R18A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R19是未稠合的或與苯、雜芳烴或R19A稠合的雜芳基；R19A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R20是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R20A稠合；R20A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R21是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R22，OR22，SR22，S(O)R22，SO2R22，C(O)R22，CO(O)R22，OC(O)R22，OC(O)OR22，NH2，NHR22，N(R22)2，NHC(O)R22，NR22C(O)R22，NHS(O)2R22，NR22S(O)2R22，NHC(O)OR22，NR22C(O)OR22，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR22，NHC(O)N(R22)2，NR22C(O)NHR22，NR22C(O)N(R22)2，C(O)NH2，C(O)NHR22，C(O)N(R22)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR22，C(O)NHSO2R22，C(O)NR22SO2R22，SO2NH2，SO2NHR22，SO2N(R22)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR22，C(N)N(R22)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R22是R23，R24或R25；

R23是未稠合或與苯、雜芳烴或R23A稠合的苯基；R23A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R24是未稠合或與苯、雜芳烴或R24A稠合的雜芳烴；R24A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R25是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R25A稠合；R25A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

Z1是R26或R27；

Z2是R28，R29或R30；

Z1A和Z2A兩個(gè)都不存在，或結(jié)合在一起，形成CH2，CH2CH2或Z12A；

Z12A是具有一或兩個(gè)被NH、N(CH3)、S、S(O)或SO2替代的CH2部分的C2-C6-亞烷基；

L1是R37，OR37，SR37，S(O)R37，SO2R37，C(O)R37，CO(O)R37，OC(O)R37，OC(O)OR37，NHR37，C(O)NH，C(O)NR37，C(O)NHOR37，C(O)NHSO2R37，SO2NH，SO2NHR37，C(N)NH，C(N)NHR37；

R26是未稠合或與苯或雜芳烴或R26A稠合的亞苯基；R26A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R27是未稠合或與苯或雜芳烴或R27A稠合的亞雜芳基；R27A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R28是未稠合或與苯、雜芳烴或R28A稠合的亞苯基；R28A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R29是未稠合或與苯或雜芳烴或R29A稠合的亞雜芳基；R29A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R30是亞環(huán)烷基，亞環(huán)烯基，亞雜環(huán)烷基或亞雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R30A稠合；R30A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R37是鍵或R37A；

R37A是亞烷基，亞烯基或亞炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R37B，OR37B，SR37B，S(O)R37B，SO2R37B，C(O)R37B，CO(O)R37B，OC(O)R37B，OC(O)OR37B，NH2，NHR37B，N(R37B)2，NHC(O)R37B，NR37BC(O)R37B，NHS(O)2R37B，NR37BS(O)2R37B，NHC(O)OR37B，NR37BC(O)OR37B，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR37B，NHC(O)N(R37B)2，NR37BC(O)NHR37B，NR37BC(O)N(R37B)2，C(O)NH2，C(O)NHR37B，C(O)N(R37B)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR37B，C(O)NHSO2R37B，C(O)NR37BSO2R37B，SO2NH2，SO2NHR37B，SO2N(R37B)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR37B，C(N)N(R37B)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br和I；

R37B是烷基，烯基，炔基，苯基，雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；

Z3是R38，R39或R40；

R38是未稠合或與苯、雜芳烴或R38A稠合的苯基；R38A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R39是未稠合的或與苯、雜芳烴或R39A稠合的雜芳基；R39A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R40是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R40A稠合；R40A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

其中R26和R27所代表的部分是取代的(即，如果Z1A和Z2A不存在)，或進(jìn)一步被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代(即，如果Z1A和Z2A存在)：R41，OR41，SR41，S(O)R41，SO2R41，C(O)R41，CO(O)R41，OC(O)R41，OC(O)OR41，NH2，NHR41，N(R41)2，NHC(O)R41，NR41C(O)R41，NHS(O)2R41，NR41S(O)2R41，NHC(O)OR41，NR41C(O)OR41，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR41，NHC(O)N(R41)2，NR41C(O)NHR41，NR41C(O)N(R41)2，C(O)NH2，C(O)NHR41，C(O)N(R41)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR41，C(O)NHSO2R41，C(O)NR41SO2R41，SO2NH2，SO2NHR41，SO2N(R41)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR41，C(N)N(R41)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R41是R42，R43，R44或R45；

R42是未稠合的或與苯、雜芳烴或R42A稠合的苯基；R42A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R43是未稠合的或與苯、雜芳烴或R43A稠合的雜芳基；R43A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R44是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R44A稠合；R44A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R45是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R46，OR46，SR46，S(O)R46，SO2R46，C(O)R46，CO(O)R46，OC(O)R46，OC(O)OR46，NH2，NHR46，N(R46)2，NHC(O)R46，NR46C(O)R46，NHS(O)2R46，NR46S(O)2R46，NHC(O)OR46，NR46C(O)OR46，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR46，NHC(O)N(R46)2，NR46C(O)NHR46，NR46C(O)N(R46)2，C(O)NH2，C(O)NHR46，C(O)N(R46)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR46，C(O)NHSO2R46，C(O)NR46SO2R46，SO2NH2，SO2NHR46，SO2N(R46)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR46，C(N)N(R46)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R46是烷基，烯基，炔基，R47，R48或R49；

R47是未稠合的或與苯、雜芳烴或R47A稠合的苯基；R47A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R48是未稠合的或與苯、雜芳烴或R48A稠合的雜芳基；R48A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R49是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R49A稠合；R49A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

其中R42、R42A、R43、R43A、R44、R44A、R47、R47A、R48、R48A、R49和R49A所代表的部分獨(dú)立地被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R50，OR50，SR50，S(O)R50，SO2R50，C(O)R50，CO(O)R50，OC(O)R50，OC(O)OR50，NH2，NHR50，N(R50)2，NHC(O)R50，NR50C(O)R50，NHS(O)2R50，NR50S(O)2R50，NHC(O)OR50，NR50C(O)OR50，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR50，NHC(O)N(R50)2，NR50C(O)NHR50，NR50C(O)N(R50)2，C(O)NH2，C(O)NHR50，C(O)N(R50)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR50，C(O)NHSO2R50，C(O)NR50SO2R50，SO2NH2，SO2NHR50，SO2N(R50)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR50，C(N)N(R50)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R50是R51，R52，R53或R54；

R51是未稠合的或與苯、雜芳烴或R51A稠合的苯基；R51A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R52是未稠合的或與苯、雜芳烴或R52A稠合的雜芳基；R52A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R53是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R53A稠合；R53A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R54是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R55，OR55，SR55，S(O)R55，SO2R55，C(O)R55，CO(O)R55，OC(O)R55，OC(O)OR55，NH2，NHR55，N(R55)2，NHC(O)R55，NR55C(O)R55，NHS(O)2R55，NR55S(O)2R55，NHC(O)OR55，NR55C(O)OR55，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR55，NHC(O)N(R55)2，NR55C(O)NHR55，NR55C(O)N(R55)2，C(O)NH2，C(O)NHR55，C(O)N(R55)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR55，C(O)NHSO2R55，C(O)NR55SO2R55，SO2NH2，SO2NHR55，SO2N(R55)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR55，C(N)N(R55)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R55是烷基，烯基，炔基，苯基，雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；和

其中每個(gè)前述的環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的、進(jìn)一步未取代的、被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的或進(jìn)一步取代：R57A，R57，OR57，SR57，S(O)R57，SO2R57，C(O)R57，CO(O)R57，OC(O)R57，OC(O)OR57，NH2，NHR57，N(R57)2，NHC(O)R57，NR57C(O)R57，NHS(O)2R57，NR57S(O)2R57，NHC(O)OR57，NR57C(O)OR57，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR57，NHC(O)N(R57)2，NR57C(O)NHR57，NR57C(O)N(R57)2，C(O)NH2，C(O)NHR57，C(O)N(R57)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR57，C(O)NHSO2R57，C(O)NR57SO2R57，SO2NH2，SO2NHR57，SO2N(R57)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR57，C(N)N(R57)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R57A是螺環(huán)基；

R57是R58，R59，R60或R61；

R58是未稠合的或與苯、雜芳烴或R58A稠合的苯基；R58A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R59是未稠合的或與苯、雜芳烴或R59A稠合的雜芳基；R59A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R60是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R60A稠合；R60A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R61是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R62，OR62，SR62，S(O)R62，SO2R62，C(O)R62，CO(O)R62，OC(O)R62，OC(O)OR62，NH2，NHR62，N(R62)2，NHC(O)R62，NR62C(O)R62，NHS(O)2R62，NR62S(O)2R62，NHC(O)OR62，NR62C(O)OR62，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR62，NHC(O)N(R62)2，NR62C(O)NHR62，NR62C(O)N(R62)2，C(O)NH2，C(O)NHR62，C(O)N(R62)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR62，C(O)NHSO2R62，C(O)NR62SO2R62，SO2NH2，SO2NHR62，SO2N(R62)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR62，C(N)N(R62)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R62是R63，R64，R65或R66；

R63是未稠合的或與苯、雜芳烴或R63A稠合的苯基；R63A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R64是未稠合的或與苯、雜芳烴或R64A稠合的雜芳基；R64A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R65是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R65A稠合；R65A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R66是烷基，烯基或烯基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R67，OR67，SR67，S(O)R67，SO2R67，C(O)R67，CO(O)R67，OC(O)R67，OC(O)OR67，NH2，NHR67，N(R67)2，NHC(O)R67，NR67C(O)R67，NHS(O)2R67，NR67S(O)2R67，NHC(O)OR67，NR67C(O)OR67，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR67，NHC(O)N(R67)2，NR67C(O)NHR67，NR67C(O)N(R67)2，C(O)NH2，C(O)NHR67，C(O)N(R67)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR67，C(O)NHSO2R67，C(O)NR67SO2R67，SO2NH2，SO2NHR67，SO2N(R67)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR67，C(N)N(R67)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R67是烷基，烯基，炔基，苯基，雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；

其中R57A、R58、R59、R60、R63、R64、R65和R67所代表的部分是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R68，OR68，SR68，S(O)R68，SO2R68，C(O)R68，CO(O)R68，OC(O)R68，OC(O)OR68，NH2，NHR68，N(R68)2，NHC(O)R68，NR68C(O)R68，NHS(O)2R68，NR68S(O)2R68，NHC(O)OR68，NR68C(O)OR68，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR68，NHC(O)N(R68)2，NR68C(O)NHR68，NR68C(O)N(R68)2，C(O)NH2，C(O)NHR68，C(O)N(R68)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR68，C(O)NHSO2R68，C(O)NR68SO2R68，SO2NH2，SO2NHR68，SO2N(R68)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR68，C(N)N(R68)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R68是R69，R70，R71或R72；

R69是未稠合的或與苯、雜芳烴或R69A稠合的苯基；R69A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R70是未稠合的或與苯、雜芳烴或R70A稠合的雜芳基；R70A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R71是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R71A稠合；R71A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R72是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R73，OR73，SR73，S(O)R73，SO2R73，C(O)R73，CO(O)R73，OC(O)R73，OC(O)OR73，NH2，NHR73，N(R73)2，NHC(O)R73，NR73C(O)R73，NHS(O)2R73，NR73S(O)2R73，NHC(O)OR73，NR73C(O)OR73，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR73，NHC(O)N(R73)2，NR73C(O)NHR73，NR73C(O)N(R73)2，C(O)NH2，C(O)NHR73，C(O)N(R73)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR73，C(O)NHSO2R73，C(O)NR73SO2R73，SO2NH2，SO2NHR73，SO2N(R73)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR73，C(N)N(R73)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R73是烷基，烯基，烯基，苯基，雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；和

R69、R70和R71所代表的部分是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：NH2，C(O)NH2，C(O)NHOH，SO2NH2，CF3，CF2CF3，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I。

另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式(II)的化合物

或其治療可接受的鹽，其中

R100如對(duì)R26的取代基所描述；

n是0，1，2或3；

R101如對(duì)R42的取代基所描述；

m是1，2，3，4或5；

A1是N或C(A2)；

A2是H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；

B1是H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；

D1是H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；

E1是H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；和

Y1是H，CN，NO2，C(O)OH，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，OCF3，CF2CF3，OCF2CF3，R17，OR17，C(O)R17，C(O)OR17，SR17，SO2R17，NH2，NHR17，N(R17)2，NHC(O)R17，C(O)NH2，C(O)NHR17，C(O)N(R17)2，NHS(O)R17或NHSO2R17；或

E1和Y1與它們相連接的原子一起是苯，萘，雜芳烴，環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；和

A2、B1和D1獨(dú)立地選自：：H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；or

Y1和B1與它們相連接的原子一起是苯，萘，雜芳烴環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；和

A2、D1和E1獨(dú)立地選自：H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；或

A2和B1與它們相連接的原子一起是苯，萘，雜芳烴環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；和

D1、E1和Y1獨(dú)立地選自：H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；或

A2和D1與它們相連接的原子一起是苯，萘，雜芳烴，環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；和

B1、E1和Y1獨(dú)立地選自：H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；

R1是R2，R3，R4或R5；

R1A是環(huán)烷基，環(huán)烯基或環(huán)炔基；

R2是未稠合或與苯、雜芳烴或R2A稠合的苯基；R2A是環(huán)烷或雜環(huán)烷；

R3是未稠合或與苯、雜芳烴或R3A稠合的雜芳基；R3A是環(huán)烷或雜環(huán)烷；

R4是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R4A稠合；R4A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R5是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R6，NC(R6A)(R6B)，R7，OR7，SR7，S(O)R7，SO2R7，NHR7，N(R7)2，C(O)R7，C(O)NH2，C(O)NHR7，C(O)N(R7)2，NHC(O)R7，NR7C(O)R7，NHSO2R7，NHC(O)OR7，SO2NH2，SO2NHR7，SO2N(R7)2，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR7，NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2，NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1，OH，(O)，C(O)OH，N3，CN，NH2，CF3，CF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R6是C2-C5-螺烷基，其每個(gè)是未取代的或被下列取代：OH，(O)，N3，CN，CF3，CF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br，I，NH2，NH(CH3)或N(CH3)2；

R6A和R6B獨(dú)立地選自烷基，或與它們相連接的N一起是R6C；

R6C是氮丙啶-1-基，氮雜環(huán)丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每個(gè)具有一個(gè)未被替代或被下列替代的CH2部分：O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH；

R7是R8，R9，R10或R11；

R8是未稠合或與苯、雜芳烴或R8A稠合的苯基；R8A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R9是未稠合或與苯、雜芳烴或R9A稠合的雜芳基；R9A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R10是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R10A稠合；R10A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R11是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R12，OR12，SR12，S(O)R12，SO2R12，C(O)R12，CO(O)R12，OC(O)R12，OC(O)OR12，NH2，NHR12，N(R12)2，NHC(O)R12，NR12C(O)R12，NHS(O)2R12，NR12S(O)2R12，NHC(O)OR12，NR12C(O)OR12，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR12，NHC(O)N(R12)2，NR12C(O)NHR12，NR12C(O)N(R12)2，C(O)NH2，C(O)NHR12，C(O)N(R12)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR12，C(O)NHSO2R12，C(O)NR12SO2R12，SO2NH2，SO2NHR12，SO2N(R12)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR12，C(N)N(R12)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R12是R13，R14，R15或R16；

R13是未稠合或與苯、雜芳烴或R13A稠合的苯基；R13A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R14是未稠合的或與苯、雜芳烴或R14A稠合的雜芳基；R14A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R15是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯烴，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R15A稠合；R15A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R16是烷基，烯基或炔基；

R17是R18，R19，R20或R21；

R18是未稠合或與苯、雜芳烴或R18A稠合的苯基；R18A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R19是未稠合的或與苯、雜芳烴或R19A稠合的雜芳基；R19A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R20是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R20A稠合；R20A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R21是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R22，OR22，SR22，S(O)R22，SO2R22，C(O)R22，CO(O)R22，OC(O)R22，OC(O)OR22，NH2，NHR22，N(R22)2，NHC(O)R22，NR22C(O)R22，NHS(O)2R22，NR22S(O)2R22，NHC(O)OR22，NR22C(O)OR22，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR22，NHC(O)N(R22)2，NR22C(O)NHR22，NR22C(O)N(R22)2，C(O)NH2，C(O)NHR22，C(O)N(R22)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR22，C(O)NHSO2R22，C(O)NR22SO2R22，SO2NH2，SO2NHR22，SO2N(R22)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR22，C(N)N(R22)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R22是R23，R24或R25；

R23是未稠合或與苯、雜芳烴或R23A稠合的苯基；R23A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R24是未稠合或與苯、雜芳烴或R24A稠合的雜芳烴；R24A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R25是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R25A稠合；R25A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

Z2是R28，R29或R30；

Z1A和Z2A兩個(gè)都不存在，或結(jié)合在一起，形成CH2，CH2CH2或Z12A；

Z12A是具有一或兩個(gè)被NH、N(CH3)、S、S(O)或SO2替代的CH2部分的C2-C6-亞烷基；

L1是R37，OR37，SR37，S(O)R37，SO2R37，C(O)R37，CO(O)R37，OC(O)R37，OC(O)OR37，NHR37，C(O)NH，C(O)NR37，C(O)NHOR37，C(O)NHSO2R37，SO2NH，SO2NHR37，C(N)NH，C(N)NHR37；

R28是未稠合或與苯、雜芳烴或R28A稠合的亞苯基；R28A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R29是未稠合或與苯或雜芳烴或R29A稠合的亞雜芳基；R29A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R30是亞環(huán)烷基，亞環(huán)烯基，亞雜環(huán)烷基或亞雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R30A稠合；R30A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R37是鍵或R37A；

R37A是亞烷基，亞烯基或亞炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R37B，OR37B，SR37B，S(O)R37B，SO2R37B，C(O)R37B，CO(O)R37B，OC(O)R37B，OC(O)OR37B，NH2，NHR37B，N(R37B)2，NHC(O)R37B，NR37BC(O)R37B，NHS(O)2R37B，NR37BS(O)2R37B，NHC(O)OR37B，NR37BC(O)OR37B，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR37B，NHC(O)N(R37B)2，NR37BC(O)NHR37B，NR37BC(O)N(R37B)2，C(O)NH2，C(O)NHR37B，C(O)N(R37B)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR37B，C(O)NHSO2R37B，C(O)NR37BSO2R37B，SO2NH2，SO2NHR37B，SO2N(R37B)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR37B，C(N)N(R37B)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br和I；

R37B是烷基，烯基，炔基，苯基，雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；

Z3是R38，R39或R40；

R38是未稠合或與苯、雜芳烴或R38A稠合的苯基；R38A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R39是未稠合的或與苯、雜芳烴或R39A稠合的雜芳基；R39A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R40是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R40A稠合；R40A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

其中R42所代表的部分獨(dú)立地是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R50，OR50，SR50，S(O)R50，SO2R50，C(O)R50，CO(O)R50，OC(O)R50，OC(O)OR50，NH2，NHR50，N(R50)2，NHC(O)R50，NR50C(O)R50，NHS(O)2R50，NR50S(O)2R50，NHC(O)OR50，NR50C(O)OR50，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR50，NHC(O)N(R50)2，NR50C(O)NHR50，NR50C(O)N(R50)2，C(O)NH2，C(O)NHR50，C(O)N(R50)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR50，C(O)NHSO2R50，C(O)NR50SO2R50，SO2NH2，SO2NHR50，SO2N(R50)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR50，C(N)N(R50)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R50是R51，R52，R53或R54；

R51是未稠合的或與苯、雜芳烴或R51A稠合的苯基；R51A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R52是未稠合的或與苯、雜芳烴或R52A稠合的雜芳基；R52A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R53是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R53A稠合；R53A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R54是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R55，OR55，SR55，S(O)R55，SO2R55，C(O)R55，CO(O)R55，OC(O)R55，OC(O)OR55，NH2，NHR55，N(R55)2，NHC(O)R55，NR55C(O)R55，NHS(O)2R55，NR55S(O)2R55，NHC(O)OR55，NR55C(O)OR55，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR55，NHC(O)N(R55)2，NR55C(O)NHR55，NR55C(O)N(R55)2，C(O)NH2，C(O)NHR55，C(O)N(R55)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR55，C(O)NHSO2R55，C(O)NR55SO2R55，SO2NH2，SO2NHR55，SO2N(R55)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR55，C(N)N(R55)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R55是烷基，烯基，炔基，苯基，雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；和

其中R26是進(jìn)一步未取代的或進(jìn)一步取代的，每個(gè)前述環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的、進(jìn)一步未取代的、被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的或進(jìn)一步取代：R57A，R57，OR57，SR57，S(O)R57，SO2R57，C(O)R57，CO(O)R57，OC(O)R57，OC(O)OR57，NH2，NHR57，N(R57)2，NHC(O)R57，NR57C(O)R57，NHS(O)2R57，NR57S(O)2R57，NHC(O)OR57，NR57C(O)OR57，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR57，NHC(O)N(R57)2，NR57C(O)NHR57，NR57C(O)N(R57)2，C(O)NH2，C(O)NHR57，C(O)N(R57)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR57，C(O)NHSO2R57，C(O)NR57SO2R57，SO2NH2，SO2NHR57，SO2N(R57)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR57，C(N)N(R57)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R57A是螺環(huán)基；

R57是R58，R59，R60或R61；

R58是未稠合的或與苯、雜芳烴或R58A稠合的苯基；R58A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R59是未稠合的或與苯、雜芳烴或R59A稠合的雜芳基；R59A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R60是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R60A稠合；R60A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R61是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R62，OR62，SR62，S(O)R62，SO2R62，C(O)R62，CO(O)R62，OC(O)R62，OC(O)OR62，NH2，NHR62，N(R62)2，NHC(O)R62，NR62C(O)R62，NHS(O)2R62，NR62S(O)2R62，NHC(O)OR62，NR62C(O)OR62，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR62，NHC(O)N(R62)2，NR62C(O)NHR62，NR62C(O)N(R62)2，C(O)NH2，C(O)NHR62，C(O)N(R62)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR62，C(O)NHSO2R62，C(O)NR62SO2R62，SO2NH2，SO2NHR62，SO2N(R62)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR62，C(N)N(R62)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R62是R63，R64，R65或R66；

R63是未稠合的或與苯、雜芳烴或R63A稠合的苯基；R63A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R64是未稠合的或與苯、雜芳烴或R64A稠合的雜芳基；R64A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R65是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R65A稠合；R65A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R66是烷基，烯基或烯基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R67，OR67，SR67，S(O)R67，SO2R67，C(O)R67，CO(O)R67，OC(O)R67，OC(O)OR67，NH2，NHR67，N(R67)2，NHC(O)R67，NR67C(O)R67，NHS(O)2R67，NR67S(O)2R67，NHC(O)OR67，NR67C(O)OR67，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR67，NHC(O)N(R67)2，NR67C(O)NHR67，NR67C(O)N(R67)2，C(O)NH2，C(O)NHR67，C(O)N(R67)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR67，C(O)NHSO2R67，C(O)NR67SO2R67，SO2NH2，SO2NHR67，SO2N(R67)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR67，C(N)N(R67)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R67是烷基，烯基，炔基，苯基，雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；

其中R57A、R58、R59、R60、R63、R64、R65和R67所代表的部分是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R68，OR68，SR68，S(O)R68，SO2R68，C(O)R68，CO(O)R68，OC(O)R68，OC(O)OR68，NH2，NHR68，N(R68)2，NHC(O)R68，NR68C(O)R68，NHS(O)2R68，NR68S(O)2R68，NHC(O)OR68，NR68C(O)OR68，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR68，NHC(O)N(R68)2，NR68C(O)NHR68，NR68C(O)N(R68)2，C(O)NH2，C(O)NHR68，C(O)N(R68)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR68，C(O)NHSO2R68，C(O)NR68SO2R68，SO2NH2，SO2NHR68，SO2N(R68)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR68，C(N)N(R68)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R68是R69，R70，R71或R72；

R69是未稠合的或與苯、雜芳烴或R69A稠合的苯基；R69A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R70是未稠合的或與苯、雜芳烴或R70A稠合的雜芳基；R70A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R71是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R71A稠合；R71A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R72是烷基，烯基或烯基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R73，OR73，SR73，S(O)R73，SO2R73，C(O)R73，CO(O)R73，OC(O)R73，OC(O)OR73，NH2，NHR73，N(R73)2，NHC(O)R73，NR73C(O)R73，NHS(O)2R73，NR73S(O)2R73，NHC(O)OR73，NR73C(O)OR73，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR73，NHC(O)N(R73)2，NR73C(O)NHR73，NR73C(O)N(R73)2，C(O)NH2，C(O)NHR73，C(O)N(R73)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR73，C(O)NHSO2R73，C(O)NR73SO2R73，SO2NH2，SO2NHR73，SO2N(R73)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR73，C(N)N(R73)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R73是烷基，烯基，烯基，苯基，雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；和

R69、R70和R71所代表的部分是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：NH2，C(O)NH2，C(O)NHOH，SO2NH2，CF3，CF2CF3，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I或式II的化合物，其中A1是C(A2)；A2是H。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I或式II的化合物，其中A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I或式II的化合物，其中A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I或式II的化合物，其中A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I或式II的化合物，其中A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式I的化合物，其是

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(羥甲基)苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)苯甲酰胺；

2-(3-(乙酰氨基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(4-氨基苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氨基苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(5-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰氨基甲?；?苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3，5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-異丙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-乙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-((3-硝基-4-((1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((7-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((4’-氯-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-((2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-5-基)氧基)苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺?；?苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，5-二氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((3-(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酰胺；

2-(3-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?氨基)羰基)苯氧基)芐基(乙基)氨基甲酸叔丁基酯；

3-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?氨基)羰基)苯氧基)芐基(乙基)氨基甲酸叔丁基酯；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((乙基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((乙基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(4-(乙酰氨基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?氨基)羰基)苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁基酯；

2-(1，1’-聯(lián)苯-2-基氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

3-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?氨基)羰基)苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁基酯；

2-(1，1’-聯(lián)苯-3-基氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(4-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(3-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?氨基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

2-(3-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(3-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-((2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-5-基)氧基)苯甲酰胺；

2-(4-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-吡啶-4-基苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(4-吡啶-3-基苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯氧基)-N-(4-(3-嗎啉代基丙基氨基)-3-硝基苯基磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-3-硝基苯基磺?；?-2-(3-(甲基氨基甲?；?苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-(3-(羥甲基)苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((4-甲氧苯甲基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

N-(4-((4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

4-(4-(1-(4’-氯聯(lián)苯-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺；

N-{[4-{4-[(4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(3，5-二氯苯氧基)苯基]磺?；鶀-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

N-({4-[(1-烯丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酰胺；

2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羥基-2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-溴苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-碘代苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3，4-二氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(2-氯-3，5-二氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(羥甲基)苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-(2-氯-3-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羥基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[6-(4-氯苯基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-嗎啉-4-基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

N-[(4-{[(4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[3-(1H-吡咯-2-基)苯氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-[(4-{[(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二甲基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

反式-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-{4-[1-(4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(2-氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-({1，3-二[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)苯甲酰胺；

2-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰氨基甲?；?苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?-2-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基}苯甲酰胺；

2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲酰胺；

2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-[(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)甲基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯；

2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[3-(乙酰氨基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[3-(乙酰氨基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(2-氯苯基)氨基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(2-氯苯基)氨基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

5-[5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苯氧基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯；

2-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-羥基-1-四氫-2H-吡喃-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-({[4-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

N-[(4-{[(4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(3S，4R)-3-羥基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-(嗎啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(嗎啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯；

2-[(6-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(3-氯-1H-吲哚-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯；

4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯；

2-[(6-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯；

2-[(5-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯；

2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-羥基吡啶-3-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-{[6-(芐氧基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

2-[(3-氯-1H-吲哚-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

反式-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

反式-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

2-{[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-{[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

N-{[5-溴-6-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

反式-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

2-(3-氨基-5-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

N-({5-溴-6-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；

反式-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2，3，6，7-四氫氧雜環(huán)庚烯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

反式-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2，3，6，7-四氫氧雜環(huán)庚烯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

反式-2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺?；?-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，1-二氧代硫嗎啉-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

反式-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二環(huán)丙基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)己基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氫-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)環(huán)己基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[1-(4-甲氧苯甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；

反式-2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4--二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-氨基-5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)煙酰胺；

2-[(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-{[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-環(huán)丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

反式-2-[(6-氨基-5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

6-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯；

4-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰氨基甲?；?苯氧基)吡啶-2，6-二基二氨基甲酸叔丁基酯；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[6-(環(huán)丙基氨基)吡啶-3-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-{[5-氯-6-(甲基氨基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]嗎啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(2-氨基-6-溴代吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(2，6-二氨基吡啶-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；

5-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?-2-({6-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({9-(4-氯苯基)-3-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；

2-[(2-氨基-5-溴代吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({4’-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，1’-聯(lián)苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?；鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

反式-2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(2，2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺?；鶀苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]苯甲酰胺；

2-[2-(2-氨基吡啶-3-基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[2-(1H-吡唑-5-基)苯氧基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?；?-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

5-[(4-{4-[({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)氨基甲?；鵠-3-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}哌嗪-1-基)甲基]-4-(4-氯苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯；

N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-(1，3-二氟丙-2-基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-環(huán)丙基嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(順式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-2-[(3-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順式-4-乙基-4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(2S)-4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[反式-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[順式-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-({[4-(甲氧基甲基)環(huán)己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

N-[4-({2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰基}氨磺?；?-2-硝基苯基]嗎啉-4-甲酰胺；

N-[4-({2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰基}氨磺?；?-2-硝基苯基]-4-氰基哌啶-1-甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及反式-2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)己基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3，4-二氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-異丙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療下列癌癥的組合物：膀胱癌，腦癌，乳腺癌，骨髓癌，子宮頸癌，慢性淋巴細(xì)胞性白血病，結(jié)腸直腸癌，食道癌，肝細(xì)胞癌，淋巴細(xì)胞性白血病，濾泡性淋巴瘤，T細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤，黑素瘤，粒細(xì)胞性白血病，骨髓瘤，口腔癌，卵巢癌，非小細(xì)胞肺癌，慢性淋巴細(xì)胞性白血病，骨髓瘤，前列腺癌，小細(xì)胞肺癌或脾癌，所述組合物包含賦形劑和治療有效量的式(I)的化合物。

另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療患者下列癌癥的方法：膀胱癌，腦癌，乳腺癌，骨髓癌，子宮頸癌，慢性淋巴細(xì)胞性白血病，結(jié)腸直腸癌，食道癌，肝細(xì)胞癌，淋巴細(xì)胞性白血病，濾泡性淋巴瘤，T細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤，黑素瘤，粒細(xì)胞性白血病，骨髓瘤，口腔癌，卵巢癌，非小細(xì)胞肺癌，慢性淋巴細(xì)胞性白血病，骨髓瘤，前列腺癌，小細(xì)胞肺癌或脾癌，所述方法包括：給予患者治療有效量的式(I)。

另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療患者下列癌癥的方法：膀胱癌，腦癌，乳腺癌，骨髓癌，子宮頸癌，慢性淋巴細(xì)胞性白血病，結(jié)腸直腸癌，食道癌，肝細(xì)胞癌，淋巴細(xì)胞性白血病，濾泡性淋巴瘤，T細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤，黑素瘤，粒細(xì)胞性白血病，骨髓瘤，口腔癌，卵巢癌，非小細(xì)胞肺癌，慢性淋巴細(xì)胞性白血病，骨髓瘤，前列腺癌，小細(xì)胞肺癌或脾癌，所述方法包括：給予患者治療有效量的式(I)的化合物和治療有效量的一種其它治療劑或一種以上其它治療劑。

具體實(shí)施方式

本文的變量部分由標(biāo)志符號(hào)(帶有數(shù)字和/或字母上標(biāo)的大寫字母)代表，并且可以具體表達(dá)。

應(yīng)該理解，所有部分和其組合都保持正常的原子價(jià)，具有一個(gè)以上原子的單價(jià)部分從左至右畫出，并且通過它們的左端連接，二價(jià)部分也從左至右畫出。

還應(yīng)該理解，本文變量部分的具體實(shí)施方案可以與具有相同標(biāo)志符號(hào)的另一個(gè)具體實(shí)施方案相同或不同。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“烯基”是指含有2至10個(gè)碳并且含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。術(shù)語(yǔ)“Cx-Cy烷基”是指含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的、含有x至y個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。術(shù)語(yǔ)“C2-C4烯基”是指含有2-4個(gè)碳原子的烯基。烯基的代表性的例子包括但不局限于：丁-2，3-二烯基，乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。

術(shù)語(yǔ)“亞烯基”是指衍生自2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴并且含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的二價(jià)基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“Cx-Cy亞烷基”是指衍生自含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵并且含有x至y個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈的二價(jià)基團(tuán)。亞烯基的代表性的例子包括但不局限于：-CH＝CH-和-CH2CH＝CH-。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指含有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈。術(shù)語(yǔ)“Cx-Cy烷基”是指含有x至y個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。例如“C2-C10烷基”是指含有2至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。烷基的例子包括但不局限于：甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基，3-甲基己基，2，2-二甲基戊基，2，3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基和正癸基。

術(shù)語(yǔ)“亞烷基”是指衍生自1至10個(gè)碳原子(例如，1至4個(gè)碳原子)的直鏈或支鏈飽和烴鏈的二價(jià)基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“Cx-Cy亞烷基”是指衍生自含有x至y個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴的二價(jià)基團(tuán)。例如“C2-C6亞烷基”是指含有2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。亞烷基的例子包括但不局限于：-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“炔基”是指含有2至10個(gè)碳原子并且含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“Cx-Cy炔基”是指含有x至y個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基團(tuán)。炔基的代表性的例子包括但不局限于：乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，3-丁炔基，2-戊炔基和1-丁炔基。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“亞炔基”是指衍生自含有2至10個(gè)碳原子并且含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴的二價(jià)基。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指苯基。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)部分”是指苯，苯基，亞苯基，環(huán)烷烴，環(huán)烷基，亞環(huán)烷基，環(huán)烯烴，環(huán)烯基，亞環(huán)烯基，環(huán)炔，環(huán)炔基，亞環(huán)炔基，雜芳烴，雜芳基，雜環(huán)烷烴，雜環(huán)烷基，雜環(huán)烯烴，雜環(huán)烯基和螺烷基。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“亞環(huán)烷基”或“環(huán)烷基”或“環(huán)烷烴”是指單環(huán)或橋烴環(huán)狀系統(tǒng)。單環(huán)環(huán)烷基是含有3至8個(gè)碳原子、零個(gè)雜原子和零個(gè)雙鍵的碳環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)系統(tǒng)的例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基。單環(huán)可以含有一或兩個(gè)亞烷基橋，每個(gè)包括一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)碳原子，每個(gè)橋連接環(huán)系的兩個(gè)非相鄰碳原子。這種橋接環(huán)烷基環(huán)狀系統(tǒng)的非限制性例子包括：二環(huán)[3.1.1]庚烷，二環(huán)[2.2.1]庚烷，二環(huán)[2.2.2]辛烷，二環(huán)[3.2.2]壬烷，二環(huán)[3.3.1]壬烷，二環(huán)[4.2.1]壬烷，三環(huán)[3.3.1.03，7]壬烷(八氫-2，5-亞甲基并環(huán)戊二烯或去甲金剛烷)和三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷(金剛烷)。單環(huán)和橋接環(huán)烷基可以通過環(huán)系內(nèi)所含有的任何可取代的原子與母體分子部分相連接。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“亞環(huán)烯基”或“環(huán)烯基”或“環(huán)烯烴”是指單環(huán)或橋烴環(huán)狀系統(tǒng)。單環(huán)環(huán)烯基具有四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)或八個(gè)碳原子和零個(gè)雜原子。四元環(huán)系統(tǒng)具有一個(gè)雙鍵，五或六元環(huán)系統(tǒng)具有一或兩個(gè)雙鍵，七或八元環(huán)系統(tǒng)具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雙鍵。單環(huán)環(huán)烯基的代表性的例子包括但不局限于：環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基.單環(huán)環(huán)烯基環(huán)可以含有一或兩個(gè)亞烷基橋，每個(gè)包括一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)碳原子，每個(gè)橋連接環(huán)系的兩個(gè)非相鄰碳原子。雙環(huán)環(huán)烯基的代表性的例子包括但不局限于：4，5，6，7-四氫-3aH-茚，八氫萘基和1，6-二氫-并環(huán)戊二烯。單環(huán)和雙環(huán)環(huán)烯基可以通過環(huán)系內(nèi)所含有的任何可取代的原子與母體分子部分相連接。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)炔”或“環(huán)炔基”或“亞環(huán)炔基”是指單環(huán)或橋烴環(huán)狀系統(tǒng)。單環(huán)環(huán)炔基具有八個(gè)或更多個(gè)碳原子、零個(gè)雜原子和一個(gè)或多個(gè)三鍵。單環(huán)環(huán)炔基環(huán)可以含有一或兩個(gè)亞烷基橋，每個(gè)包括一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)碳原子，每個(gè)橋連接環(huán)系的兩個(gè)非相鄰碳原子。單環(huán)和橋接環(huán)炔基可以通過環(huán)系內(nèi)所含有的任何可取代的原子與母體分子部分相連接。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳烴”或“雜芳基”或“亞雜芳基”是指具有至少一個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的氮、氧或硫原子的五元或六元芳香環(huán)。本發(fā)明的雜芳烴通過環(huán)中的任何相鄰原子連接，條件是，保持正常的原子價(jià)。雜芳基的代表性的例子包括但不局限于：呋喃基(包括，但不局限于其中，呋喃-2-基)，咪唑基(包括但不局限于：1H-咪唑-1-基)，異噁唑基，異噻唑基，噁二唑基，噁唑基，吡啶基(例如吡啶-4-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基)，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基(包括但不局限于：噻吩-2-基，噻吩-3-基)，三唑基和三嗪基。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷”或“雜環(huán)烷基”或“亞雜環(huán)烷基”是指含有至少一個(gè)雜原子和零個(gè)雙鍵的單環(huán)或橋接的三、四、五、六、七或八元環(huán)，雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S。單環(huán)和橋接雜環(huán)烷通過包含在環(huán)內(nèi)的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子與母體分子部分連接。雜環(huán)中的氮和硫雜原子可以任選被氧化，并且氮原子可以任選被季銨化。雜環(huán)烷基團(tuán)的代表性的例子包括但不局限于：?jiǎn)徇?，四氫吡喃基，吡咯烷基，哌啶基，二氧戊環(huán)基，四氫呋喃基，硫嗎啉基，二噁烷基，四氫噻吩基，四氫硫吡喃基，氧雜環(huán)丁烷基，哌嗪基，咪唑烷基，氮雜環(huán)丁烷，氮雜環(huán)庚烷基，氮丙啶基，二氮雜環(huán)庚烷基，二硫雜環(huán)戊基，二硫雜環(huán)己烷基，異噁唑烷基，異噻唑烷基，噁二唑烷基，噁唑烷基，吡唑烷基，四氫噻吩基，噻二唑烷基，噻唑烷基，硫嗎啉基，三噻烷基和三噻烷基。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烯”或“雜環(huán)烯基”或“亞雜環(huán)烯基”是指含有至少一個(gè)雜原子和一個(gè)或多個(gè)雙鍵的單環(huán)或橋接的三、四、五、六、七或八元環(huán)，雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S。單環(huán)和橋接雜環(huán)烯通過包含在環(huán)內(nèi)的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子與母體分子部分連接。雜環(huán)中的氮和硫雜原子可以任選被氧化，并且氮原子可以任選被季銨化。雜環(huán)烯基團(tuán)的代表性的例子包括但不局限于：四氫氧雜環(huán)辛三烯基(tetrahydrooxocinyl)，1，4，5，6-四氫噠嗪基，1，2，3，6-四氫吡啶基，二氫吡喃基，咪唑啉基，異噻唑啉基，噁二唑啉基，異噁唑啉基，噁唑啉基，吡喃基，吡唑啉基，吡咯啉基，噻二唑啉基，噻唑啉基和硫吡喃基。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“亞苯基”是指從苯基上除去氫原子所形成的二價(jià)基。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“螺烷基”是指兩端與相同碳原子相連接的亞烷基，例如，C2-螺烷基，C3-螺烷基，C4-螺烷基，C5-螺烷基，C6-螺烷基，C7-螺烷基，C8-螺烷基，C9-螺烷基等等。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“螺雜烷基”是指具有一或兩個(gè)被獨(dú)立選擇的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代的CH2部分和一或兩個(gè)未被替代的或被N替代的CH部分的螺烷基。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“螺雜烯基”是指具有一或兩個(gè)被獨(dú)立選擇的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代的CH2部分和一或兩個(gè)未被替代的或被N替代的CH部分的螺烯基，還是指具有一或兩個(gè)未被替代的或被獨(dú)立選擇的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代的CH2部分和一或兩個(gè)被N替代的CH部分的螺烯基。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“螺環(huán)”是指相同碳原子上的兩個(gè)取代基與它們相連接的碳原子一起形成環(huán)烷烴，雜環(huán)烷烴，環(huán)烯或雜環(huán)烯環(huán)。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“C2-C5-螺烷基”是指C2-螺烷基，C3-螺烷基，C4-螺烷基和C5-螺烷基。

本文使用的術(shù)語(yǔ)”C2-螺烷基”是指兩端取代相同CH2部分的氫原子的乙-1，2-亞基。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“C3-螺烷基”是指兩端取代相同CH2部分的氫原子的丙-1，3-亞基。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“C4-螺烷基”是指兩端取代相同CH2部分的氫原子的丁-1，4-亞基。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“C5-螺烷基”是指兩端取代相同CH2部分的氫原子的戊-1，5-亞基。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“C6-螺烷基”是指兩端取代相同CH2部分的氫原子的己-1，6-亞基。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“NH保護(hù)基”是指三氯乙氧羰基，三溴乙氧羰基，芐氧羰基，對(duì)硝基芐基羰基，鄰溴芐氧羰基，氯乙?；纫阴；?，三氯乙酰基，三氟乙?；?，苯乙酰基，甲?；?，乙酰基，苯甲?；?，特戊基氧羰基，叔丁氧羰基，對(duì)甲氧基芐氧羰基，3，4-二甲氧基芐基-氧羰基，4-(苯偶氮基)芐氧羰基，2-糠基-氧羰基，二苯基甲氧基羰基，1，1-二甲基丙氧基-羰基，異丙氧羰基，鄰苯二甲?；牾；?，丙氨?；?，亮氨酰基，1-金剛烷基氧羰基，8-喹啉基氧羰基，芐基，二苯甲基，三苯甲基，2-硝基苯硫基，甲磺?；瑢?duì)甲苯磺?；?，N，N-二甲基氨基亞甲基，亞芐基，2-羥基亞芐基，2-羥基-5-氯亞芐基，2-羥基-1-萘基-亞甲基，3-羥基-4-吡啶基亞甲基，亞環(huán)己基，2-乙氧羰基亞環(huán)己基，2-乙氧羰基亞環(huán)戊基，2-乙?；鶃啳h(huán)己基，3，3-二甲基-5-氧基亞環(huán)己基，二苯基磷?；?，二芐基磷酰基，5-甲基-2-氧代-2H-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基和三苯甲硅烷基。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“C(O)OH保護(hù)基”是指甲基，乙基，正丙基，異丙基，1，1-二甲基丙基，正丁基，叔丁基，苯基，萘基，芐基，二苯甲基，三苯甲基，對(duì)硝基芐基，對(duì)甲氧苯甲基，二(對(duì)甲氧基苯基)甲基，乙酰基甲基，苯甲?；谆瑢?duì)硝基苯甲?；谆?，對(duì)溴苯甲?；谆?，對(duì)甲磺酰基苯甲?；谆?，2-四氫吡喃基，2-四氫呋喃基，2，2，2-三氯-乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，乙酰氧基甲基，丙酰氧甲基，新戊酰氧基甲基，酞酰亞胺基甲基，琥鉑酰亞胺基甲基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，甲氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，芐氧基甲基，甲硫基甲基，2-甲硫基乙基，苯硫基甲基，1，1-二甲基-2-丙烯基，3-甲基-3-丁烯基，烯丙基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，二乙基異丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“OH或SH保護(hù)基”是指芐氧羰基，4-硝基芐氧羰基，4-溴芐氧羰基，4-甲氧基芐氧羰基，3，4-二甲氧基芐氧羰基，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，1，1-二甲基丙氧羰基，異丙氧羰基，異丁基氧羰基，二苯基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，2，2，2-三溴乙氧羰基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基，2-(苯磺酰)乙氧羰基，2-(三苯基磷基(phosphonio))乙氧羰基，2-糠基氧羰基，1-金剛烷基氧羰基，乙烯基氧羰基，烯丙氧基羰基，S-苯甲硫基羰基，4-乙氧基-1-萘基氧羰基，8-喹啉基氧羰基，乙酰基，甲?；?，氯乙?；纫阴；?，三氯乙酰基，三氟乙酰基，甲氧基乙?；窖趸阴；挛祯?，苯甲酰基，甲基，叔丁基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲硅烷基乙基，1，1-二甲基-2-丙烯基，3-甲基-3-丁烯基，烯丙基，芐基(苯基甲基)，對(duì)甲氧苯甲基，3，4-二甲氧基芐基，二苯甲基，三苯甲基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，四氫硫吡喃基，甲氧基甲基，甲硫基甲基，芐氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2，2，2-三氯-乙氧基甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，1-乙氧基乙基，甲磺酰基，對(duì)甲苯磺?；?，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，二乙基異丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。

化合物

幾何異構(gòu)體可以存在于本化合物中。本發(fā)明的化合物還可以含有E或Z構(gòu)型的碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵，如Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules所確定，其中術(shù)語(yǔ)“E”代表碳-碳或碳-氮雙鍵的對(duì)側(cè)上的更高順序取代基，術(shù)語(yǔ)“Z”代表碳-碳或碳-氮雙鍵的同側(cè)上的更高順序取代基。本發(fā)明的化合物還可以以“E”和“Z”異構(gòu)體的混合物形態(tài)存在。環(huán)烷基或雜環(huán)烷基周圍的取代基指定為順式或反式構(gòu)型。此外，由于金剛烷環(huán)系統(tǒng)周圍的取代基的配置，本發(fā)明包括各種異構(gòu)體和其混合物。金剛烷環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的單環(huán)周圍的兩個(gè)取代基指定為Z或E相對(duì)構(gòu)型。例如，參見C.D.Jones，M.Kaselj，R.N.Salvatore，W.J.le Noble J.Org.Chem.1998，63，2758-2760和E.L.Eliel，和S.H.Wilen.(1994)Stereochemistry of Organic Compounds.New York，NY：John Wiley&Sons，Inc.。

本發(fā)明的化合物可以含有不對(duì)稱取代的R或S構(gòu)型的碳原子，其中在IUPAC 1974Recommendations for Section E，F(xiàn)undamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.(1976)45，13-10中定義了術(shù)語(yǔ)“R”和“S”。具有不對(duì)稱取代的碳原子的、具有相等數(shù)量R和S構(gòu)型的化合物在那些碳原子處是消旋形式。具有一種構(gòu)型相比另一種構(gòu)型過量的原子被稱作以更高數(shù)量存在的構(gòu)型，優(yōu)選過量大約85％-90％，更優(yōu)選過量大約95％-99％，更加優(yōu)選過量大約99％。相應(yīng)地，本發(fā)明包括外外消旋混合物、相對(duì)和絕對(duì)立體異構(gòu)體和相對(duì)和絕對(duì)立體異構(gòu)體的混合物。

含有NH、C(O)OH、OH或SH部分的本發(fā)明化合物可以具有與其連接的形成前體藥物的部分。通過代謝過程除去形成前體藥物的部分，并且體內(nèi)釋放具有游離羥基、氨基或甲酸的化合物。前體藥物可用于調(diào)節(jié)化合物的藥物動(dòng)力學(xué)性能，例如，溶解度和/或疏水性，胃腸道的吸收，生物利用率，組織滲透和廓清率。具有前體藥物形成部分的化合物的例子是[3-氯-5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)-2-亞氨基吡啶-1(2H)-基]甲基磷酸二氫鹽(實(shí)施例397)，其是2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺(實(shí)施例318)的前體藥物。

同位素富集或標(biāo)記的化合物

本發(fā)明的化合物可以存在同位素標(biāo)記或富集形式，其包含一個(gè)或多個(gè)原子，該原子的原子量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中最大量發(fā)現(xiàn)的原子的原子量或質(zhì)量數(shù)。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。原子例如氫、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不局限于：2H，3H，13C，14C，15N，18O，32p，35S，18F，36Cl和125I。包含這些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本發(fā)明范圍之內(nèi)。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，同位素標(biāo)記的化合物包含氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物可以利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的一般方法來制備。這種同位素標(biāo)記的化合物可以方便地如下制備：進(jìn)行本文所公開實(shí)施例和反應(yīng)路線中所公開的方法，用容易獲得的同位素標(biāo)記試劑替代非標(biāo)記試劑。在有些情況下，可以用同位素標(biāo)記試劑處理化合物，以便用其同位素替換正常原子，例如，在含氘酸(例如D2SO4/D2O)的作用下，可以用氘替換氫。除了上述之外，例如，在下列中也公開了相關(guān)的方法和中間體：Lizondo，J等人，Drugs Fut，21(11)，1116(1996)；Brickner，S J等人，J Med Chem，39(3)，673(1996)；MAllesham，B等人，Org Lett，5(7)，963(2003)；PCT公開WO1997010223，WO2005099353，WO1995007271，WO2006008754；美國(guó)專利7538189；7534814；7531685；7528131；7521421；7514068；7511013；和美國(guó)專利申請(qǐng)公開20090137457；20090131485；20090131363；20090118238；20090111840；20090105338；20090105307；20090105147；20090093422；20090088416；和20090082471，本文以引證的方式結(jié)合該方法。

同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物可以在結(jié)合試驗(yàn)中用作測(cè)定Bcl-2抑制劑的效果的標(biāo)準(zhǔn)。在藥物研究中，已經(jīng)使用包含同位素的化合物，通過評(píng)價(jià)非同位素標(biāo)記的母體化合物的作用機(jī)理和代謝途徑，研究化合物的體內(nèi)代謝歸宿(Blake等人J.Pharm.Sci.64，3，367-391(1975))。在安全有效的治療藥物的設(shè)計(jì)中，這種代謝研究是很重要的，這是為了證明給予患者的體內(nèi)活性化合物或由母體化合物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物是否是毒性的或致癌物(Foster等人，Advances in Drug Research Vol.14，pp.2-36，Academic press，London，1985；Kato等人，J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.，36(10)：927-932(1995)；Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.，77，79-88(1999)。

另外，包含非放射性同位素的藥物，例如稱為“重藥物”的氘化藥物，可以用于治療與Bcl-2活性相關(guān)的疾病和病癥。增加存在于化合物之中的同位素的量高于其天然豐度被稱作富集。富集的量的例子包括大約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至大約100mol％。用重同位素替代至多大約15％的正常原子，并且在哺乳動(dòng)物(包括嚙齒類和狗)中保持幾天至幾周的時(shí)間，觀察到最小的副作用(Czajka D M和Finkel A J，Ann.N.Y.Acad.Sci.196084：770；Thomson J F，Ann.New York Acad.Sci 1960 84：736；Czakja D M等人，Am.J.Physiol.1961 201：357)。在人體液中，用氘急性替代高達(dá)15％-23％，發(fā)現(xiàn)不會(huì)導(dǎo)致毒性(Blagojevic N等人″Dosimetry&Treatment Planning for Neutron Capture Therapy″，Zamenhof R，Solares G和Harling O Eds.1994.Advanced Medical Publishing，Madison Wis.pp.125-134；Diabetes Metab.23：251(1997))。

穩(wěn)定同位素標(biāo)記的藥物可以改變其理化性質(zhì)，例如pKa和脂質(zhì)溶解度。如果同位素取代影響配體-受體相互作用所涉及的區(qū)域，那么這些效果和變化可以影響藥物分子的藥效響應(yīng)。盡管穩(wěn)定同位素標(biāo)記分子的一些物理性能與未標(biāo)記分子的物理性能不同，但化學(xué)和生物學(xué)特性是相同的，一個(gè)重要的不同是：因?yàn)橹赝凰氐馁|(zhì)量增加，涉及重同位素和另一個(gè)原子的任何鍵比輕同位素和該原子之間的相同的鍵更強(qiáng)。相應(yīng)地，相對(duì)于非同位素化合物，在代謝或酶轉(zhuǎn)化的位點(diǎn)引入同位素將會(huì)減緩所述反應(yīng)，潛在地改變藥物動(dòng)力學(xué)特性或效果。

酰胺、酯和前體藥物

前體藥物是活性藥物的衍生物，設(shè)計(jì)用來改善一些確定的、不合需要的物理或生物學(xué)性質(zhì)。物理性能通常是溶解度(過高或不足的脂質(zhì)或水中溶解性)或相關(guān)的穩(wěn)定性，而有問題的生物學(xué)特性包括過于快速的代謝或差的生物利用率，其本身可能與物理化學(xué)性質(zhì)相關(guān)。

前體藥物通常如下制備：a)形成活性藥物的酯、半酯、碳酸酯、硝酸酯、酰胺、異羥肟酸、氨基甲酸酯、亞胺、曼尼希堿、磷酸鹽、磷酸酯和烯胺，b)用偶氮、糖苷、肽和醚官能團(tuán)將藥物功能化，c)使用藥物的縮醛胺、半縮醛胺、聚合物、鹽、復(fù)合物、磷酰胺、縮醛、半縮醛和縮酮形式。例如，參見Andrejus Korolkovas`s，″Essentials of Medicinal Chemistry″，John Wiley-Interscience Publications，John Wiley和Sons，New York(1988)，pp.97-118，本文以引證的方式結(jié)合其全部?jī)?nèi)容。

酯可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一般方法、由包含羥基或羧基的式(I)的底物來制備。這些化合物的典型反應(yīng)是用另一個(gè)原子來替代一個(gè)雜原子的取代，例如：

反應(yīng)路線1

酰胺可以用類似的形式、由包含氨基或羧基的式(I)的底物來制備。酯還可以與胺或氨反應(yīng)，形成酰胺。

反應(yīng)路線2

由式(I)的化合物制備酰胺的另一個(gè)方法是將甲酸和胺一起加熱。

反應(yīng)路線3

在上面反應(yīng)路線2和3中，R和R′獨(dú)立地是式(I)的底物、烷基或氫。

獨(dú)立地選擇式(I)化合物中的A1、B1、D1、E1、Y1、L1、Z1A、Z2A、Z1、Z2和Z3的合適基團(tuán)。所描述的本發(fā)明的實(shí)施方案可以組合。本發(fā)明包括這種組合，并且在本發(fā)明范圍內(nèi)。例如，其包括：任何A1、B1、D1、E1、Y1、L1、Z1A、Z2A、Z1、Z2和Z3的實(shí)施方案可以與任何其它A1、B1、D1、E1、Y1、L1、Z1A、Z2A、Z1、Z2和Z3定義的實(shí)施方案組合。

因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物或其治療可接受的鹽、前體藥物或前體藥物的鹽，其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制劑，該化合物具有式(I)

其中

A1是N或C(A2)；

A2是H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3），CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；

B1是H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；

D1是H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；

E1是H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；和

Y1是H，CN，NO2，C(O)OH，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，OCF3，CF2CF3，OCF2CF3，R17，OR17，C(O)R17，C(O)OR17，SR17，SO2R17，NH2，NHR17，N(R17)2，NHC(O)R17，C(O)NH2，C(O)NHR17，C(O)N(R17)2，NHS(O)R17或NHSO2R17；或

E1和Y1與它們相連接的原子一起是苯，萘，雜芳烴，環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；和

A2、B1和D1獨(dú)立地選自：：H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；或

Y1和B1與它們相連接的原子一起是苯，萘，雜芳烴環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；和

A2、D1和E1獨(dú)立地選自：H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；或

A2和B1與它們相連接的原子一起是苯，萘，雜芳烴環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；和

D1、E1和Y1獨(dú)立地選自：H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；或

A2和D1與它們相連接的原子一起是苯，萘，雜芳烴，環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；和

B1、E1和Y1獨(dú)立地選自：H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；

R1是R2，R3，R4或R5；

R1A是環(huán)烷基，環(huán)烯基或環(huán)炔基；

R2是未稠合或與苯、雜芳烴或R2A稠合的苯基；R2A是環(huán)烷或雜環(huán)烷；

R3是未稠合或與苯、雜芳烴或R3A稠合的雜芳基；R3A是環(huán)烷或雜環(huán)烷；

R4是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R4A稠合；R4A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R5是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R6，NC(R6A)(R6B)，R7，OR7，SR7，S(O)R7，SO2R7，NHR7，N(R7)2，C(O)R7，C(O)NH2，C(O)NHR7，C(O)N(R7)2，NHC(O)R7，NR7C(O)R7，NHSO2R7，NHC(O)OR7，SO2NH2，SO2NHR7，SO2N(R7)2，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR7，NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2，NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1，OH，(O)，C(O)OH，N3，CN，NH2，CF3，CF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R6是C2-C5-螺烷基，其每個(gè)是未取代的或被下列取代：OH，(O)，N3，CN，CF3，CF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br，I，NH2，NH(CH3)或N(CH3)2；

R6A和R6B獨(dú)立地選自烷基，或與它們相連接的N一起是R6C；

R6C是氮丙啶-1-基，氮雜環(huán)丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每個(gè)具有一個(gè)未被替代或被下列替代的CH2部分：O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH；

R7是R8，R9，R10或R11；

R8是未稠合或與苯、雜芳烴或R8A稠合的苯基；R8A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R9是未稠合或與苯、雜芳烴或R9A稠合的雜芳基；R9A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R10是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R10A稠合；R10A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R11是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R12，OR12，SR12，S(O)R12，SO2R12，C(O)R12，CO(O)R12，OC(O)R12，OC(O)OR12，NH2，NHR12，N(R12)2，NHC(O)R12，NR12C(O)R12，NHS(O)2R12，NR12S(O)2R12，NHC(O)OR12，NR12C(O)OR12，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR12，NHC(O)N(R12)2，NR12C(O)NHR12，NR12C(O)N(R12)2，C(O)NH2，C(O)NHR12，C(O)N(R12)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR12，C(O)NHSO2R12，C(O)NR12SO2R12，SO2NH2，SO2NHR12，SO2N(R12)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR12，C(N)N(R12)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R12是R13，R14，R15或R16；

R13是未稠合或與苯、雜芳烴或R13A稠合的苯基；R13A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R14是未稠合的或與苯、雜芳烴或R14A稠合的雜芳基；R14A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R15是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯烴，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R15A稠合；R15A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R16是烷基，烯基或炔基；

R17是R18，R19，R20或R21；

R18是未稠合或與苯、雜芳烴或R18A稠合的苯基；R18A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R19是未稠合的或與苯、雜芳烴或R19A稠合的雜芳基；R19A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R20是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R20A稠合；R20A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R21是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R22，OR22，SR22，S(O)R22，SO2R22，C(O)R22，CO(O)R22，OC(O)R22，OC(O)OR22，NH2，NHR22，N(R22)2，NHC(O)R22，NR22C(O)R22，NHS(O)2R22，NR22S(O)2R22，NHC(O)OR22，NR22C(O)OR22，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR22，NHC(O)N(R22)2，NR22C(O)NHR22，NR22C(O)N(R22)2，C(O)NH2，C(O)NHR22，C(O)N(R22)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR22，C(O)NHSO2R22，C(O)NR22SO2R22，SO2NH2，SO2NHR22，SO2N(R22)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR22，C(N)N(R22)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R22是R23，R24或R25；

R23是未稠合或與苯、雜芳烴或R23A稠合的苯基；R23A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R24是未稠合或與苯、雜芳烴或R24A稠合的雜芳烴；R24A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R25是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R25A稠合；R25A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

Z1是R26或R27；

Z2是R28，R29或R30；

Z1A和Z2A兩個(gè)都不存在，或結(jié)合在一起，形成CH2，CH2CH2或Z12A；

Z12A是具有一或兩個(gè)被NH、N(CH3)、S、S(O)或SO2替代的CH2部分的C2-C6-亞烷基；

L1是R37，OR37，SR37，S(O)R37，SO2R37，C(O)R37，CO(O)R37，OC(O)R37，OC(O)OR37，NHR37，C(O)NH，C(O)NR37，C(O)NHOR37，C(O)NHSO2R37，SO2NH，SO2NHR37，C(N)NH，C(N)NHR37；

R26是未稠合或與苯或雜芳烴或R26A稠合的亞苯基；R26A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R27是未稠合或與苯或雜芳烴或R27A稠合的亞雜芳基；R27A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R28是未稠合或與苯、雜芳烴或R28A稠合的亞苯基；R28A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R29是未稠合或與苯或雜芳烴或R29A稠合的亞雜芳基；R29A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R30是亞環(huán)烷基，亞環(huán)烯基，亞雜環(huán)烷基或亞雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R30A稠合；R30A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R37是鍵或R37A；

R37A是亞烷基，亞烯基或亞炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R37B，OR37B，SR37B，S(O)R37B，SO2R37B，C(O)R37B，CO(O)R37B，OC(O)R37B，OC(O)OR37B，NH2，NHR37B，N(R37B)2，NHC(O)R37B，NR37BC(O)R37B，NHS(O)2R37B，NR37BS(O)2R37B，NHC(O)OR37B，NR37BC(O)OR37B，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR37B，NHC(O)N(R37B)2，NR37BC(O)NHR37B，NR37BC(O)N(R37B)2，C(O)NH2，C(O)NHR37B，C(O)N(R37B)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR37B，C(O)NHSO2R37B，C(O)NR37BSO2R37B，SO2NH2，SO2NHR37B，SO2N(R37B)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR37B，C(N)N(R37B)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br和I；

R37B是烷基，烯基，炔基，苯基，雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；

Z3是R38，R39或R40；

R38是未稠合或與苯、雜芳烴或R38A稠合的苯基；R38A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R39是未稠合的或與苯、雜芳烴或R39A稠合的雜芳基；R39A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R40是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R40A稠合；R40A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

其中R26和R27所代表的部分是取代的(即，如果Z1A和Z2A不存在)，或進(jìn)一步被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代(即，如果Z1A和Z2A存在)：R41，OR41，SR41，S(O)R41，SO2R41，C(O)R41，CO(O)R41，OC(O)R41，OC(O)OR41，NH2，NHR41，N(R41)2，NHC(O)R41，NR41C(O)R41，NHS(O)2R41，NR41S(O)2R41，NHC(O)OR41，NR41C(O)OR41，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR41，NHC(O)N(R41)2，NR41C(O)NHR41，NR41C(O)N(R41)2，C(O)NH2，C(O)NHR41，C(O)N(R41)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR41，C(O)NHSO2R41，C(O)NR41SO2R41，SO2NH2，SO2NHR41，SO2N(R41)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR41，C(N)N(R41)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R41是R42，R43，R44或R45；

R42是未稠合的或與苯、雜芳烴或R42A稠合的苯基；R42A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R39是未稠合的或與苯、雜芳烴或R43A稠合的雜芳基；R43A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R44是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R44A稠合；R44A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R45是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R46，OR46，SR46，S(O)R46，SO2R46，C(O)R46，CO(O)R46，OC(O)R46，OC(O)OR46，NH2，NHR46，N(R46)2，NHC(O)R46，NR46C(O)R46，NHS(O)2R46，NR46S(O)2R46，NHC(O)OR46，NR46C(O)OR46，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR46，NHC(O)N(R46)2，NR46C(O)NHR46，NR46C(O)N(R46)2，C(O)NH2，C(O)NHR46，C(O)N(R46)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR46，C(O)NHSO2R46，C(O)NR46SO2R46，SO2NH2，SO2NHR46，SO2N(R46)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR46，C(N)N(R46)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R46是烷基，烯基，炔基，R47，R48或R49；

R47是未稠合的或與苯、雜芳烴或R47A稠合的苯基；R47A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R48是未稠合的或與苯、雜芳烴或R48A稠合的雜芳基；R48A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R49是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R49A稠合；R49A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

其中R42、R42A、R43、R43A、R44、R44A、R47、R47A、R48、R48A、R49和R49A所代表的部分獨(dú)立地被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R50，OR50，SR50，S(O)R50，SO2R50，C(O)R50，CO(O)R50，OC(O)R50，OC(O)OR50，NH2，NHR50，N(R50)2，NHC(O)R50，NR50C(O)R50，NHS(O)2R50，NR50S(O)2R50，NHC(O)OR50，NR50C(O)OR50，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR50，NHC(O)N(R50)2，NR50C(O)NHR50，NR50C(O)N(R50)2，C(O)NH2，C(O)NHR50，C(O)N(R50)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR50，C(O)NHSO2R50，C(O)NR50SO2R50，SO2NH2，SO2NHR50，SO2N(R50)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR50，C(N)N(R50)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R50是R51，R52，R53或R54；

R51是未稠合的或與苯、雜芳烴或R51A稠合的苯基；R51A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R52是未稠合的或與苯、雜芳烴或R52A稠合的雜芳基；R52A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R53是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R53A稠合；R53A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R54是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R55，OR55，SR55，S(O)R55，SO2R55，C(O)R55，CO(O)R55，OC(O)R55，OC(O)OR55，NH2，NHR55，N(R55)2，NHC(O)R55，NR55C(O)R55，NHS(O)2R55，NR55S(O)2R55，NHC(O)OR55，NR55C(O)OR55，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR55，NHC(O)N(R55)2，NR55C(O)NHR55，NR55C(O)N(R55)2，C(O)NH2，C(O)NHR55，C(O)N(R55)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR55，C(O)NHSO2R55，C(O)NR55SO2R55，SO2NH2，SO2NHR55，SO2N(R55)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR55，C(N)N(R55)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R55是烷基，烯基，炔基，苯基，雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；和

其中每個(gè)前述的環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的、進(jìn)一步未取代的、被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的或進(jìn)一步取代：R57A，R57，OR57，SR57，S(O)R57，SO2R57，C(O)R57，CO(O)R57，OC(O)R57，OC(O)OR57，NH2，NHR57，N(R57)2，NHC(O)R57，NR57C(O)R57，NHS(O)2R57，NR57S(O)2R57，NHC(O)OR57，NR57C(O)OR57，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR57，NHC(O)N(R57)2，NR57C(O)NHR57，NR57C(O)N(R57)2，C(O)NH2，C(O)NHR57，C(O)N(R57)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR57，C(O)NHSO2R57，C(O)NR57SO2R57，SO2NH2，SO2NHR57，SO2N(R57)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR57，C(N)N(R57)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R57A是螺環(huán)基；

R57是R58，R59，R60或R61；

R58是未稠合的或與苯、雜芳烴或R58A稠合的苯基；R58A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R59是未稠合的或與苯、雜芳烴或R59A稠合的雜芳基；R59A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R60是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R60A稠合；R60A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R61是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R62，OR62，SR62，S(O)R62，SO2R62，C(O)R62，CO(O)R62，OC(O)R62，OC(O)OR62，NH2，NHR62，N(R62)2，NHC(O)R62，NR62C(O)R62，NHS(O)2R62，NR62S(O)2R62，NHC(O)OR62，NR62C(O)OR62，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR62，NHC(O)N(R62)2，NR62C(O)NHR62，NR62C(O)N(R62)2，C(O)NH2，C(O)NHR62，C(O)N(R62)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR62，C(O)NHSO2R62，C(O)NR62SO2R62，SO2NH2，SO2NHR62，SO2N(R62)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR62，C(N)N(R62)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R62是R63，R64，R65或R66；

R63是未稠合的或與苯、雜芳烴或R63A稠合的苯基；R63A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R64是未稠合的或與苯、雜芳烴或R64A稠合的雜芳基；R64A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R65是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R65A稠合；R65A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R66是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R67，OR67，SR67，S(O)R67，SO2R67，C(O)R67，CO(O)R67，OC(O)R67，OC(O)OR67，NH2，NHR67，N(R67)2，NHC(O)R67，NR67C(O)R67，NHS(O)2R67，NR67S(O)2R67，NHC(O)OR67，NR67C(O)OR67，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR67，NHC(O)N(R67)2，NR67C(O)NHR67，NR67C(O)N(R67)2，C(O)NH2，C(O)NHR67，C(O)N(R67)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR67，C(O)NHSO2R67，C(O)NR67SO2R67，SO2NH2，SO2NHR67，SO2N(R67)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR67，C(N)N(R67)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R67是烷基，烯基，炔基，苯基，雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；

其中R57A、R58、R59、R60、R63、R64、R65和R67所代表的部分是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R68，OR68，SR68，S(O)R68，SO2R68，C(O)R68，CO(O)R68，OC(O)R68，OC(O)OR68，NH2，NHR68，N(R68)2，NHC(O)R68，NR68C(O)R68，NHS(O)2R68，NR68S(O)2R68，NHC(O)OR68，NR68C(O)OR68，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR68，NHC(O)N(R68)2，NR68C(O)NHR68，NR68C(O)N(R68)2，C(O)NH2，C(O)NHR68，C(O)N(R68)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR68，C(O)NHSO2R68，C(O)NR68SO2R68，SO2NH2，SO2NHR68，SO2N(R68)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR68，C(N)N(R68)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R68是R69，R70，R71或R72；

R69是未稠合的或與苯、雜芳烴或R69A稠合的苯基；R69A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R70是未稠合的或與苯、雜芳烴或R70A稠合的雜芳基；R70A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R71是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R71A稠合；R71A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R72是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R73，OR73，SR73，S(O)R73，SO2R73，C(O)R73，CO(O)R73，OC(O)R73，OC(O)OR73，NH2，NHR73，N(R73)2，NHC(O)R73，NR73C(O)R73，NHS(O)2R73，NR73S(O)2R73，NHC(O)OR73，NR73C(O)OR73，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR73，NHC(O)N(R73)2，NR73C(O)NHR73，NR73C(O)N(R73)2，C(O)NH2，C(O)NHR73，C(O)N(R73)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR73，C(O)NHSO2R73，C(O)NR73SO2R73，SO2NH2，SO2NHR73，SO2N(R73)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR73，C(N)N(R73)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R73是烷基，烯基，烯基，苯基，雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；和

R69、R70和R71所代表的部分是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：NH2，C(O)NH2，C(O)NHOH，SO2NH2，CF3，CF2CF3，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I。

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)的化合物，其中

A1是N或C(A2)；

A2是H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；

B1是H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；

D1是H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；

E1是H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；和

Y1是H，CN，NO2，C(O)OH，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，OCF3，CF2CF3，OCF2CF3，R17，OR17，C(O)R17，C(O)OR17，SR17，SO2R17，NH2，NHR17，N(R17)2，NHC(O)R17，C(O)NH2，C(O)NHR17，C(O)N(R17)2，NHS(O)R17或NHSO2R17；或

E1和Y1與它們相連接的原子一起是苯，萘，雜芳烴，環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；和

A2、B1和D1獨(dú)立地選自：：H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；或

Y1和B1與它們相連接的原子一起是苯，萘，雜芳烴環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；和

A2、D1和E1獨(dú)立地選自：H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；或

A2和B1與它們相連接的原子一起是苯，萘，雜芳烴環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；和

D1、E1和Y1獨(dú)立地選自：H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；或

A2和D1與它們相連接的原子一起是苯，萘，雜芳烴，環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；和

B1、E1和Y1獨(dú)立地選自：H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；

R1是R2，R3，R4或R5；

R1A是環(huán)烷基，環(huán)烯基或環(huán)炔基；

R2是未稠合或與苯、雜芳烴或R2A稠合的苯基；R2A是環(huán)烷或雜環(huán)烷；

R3是未稠合或與苯、雜芳烴或R3A稠合的雜芳基；R3A是環(huán)烷或雜環(huán)烷；

R4是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R4A稠合；R4A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R5是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R6，NC(R6A)(R6B)，R7，OR7，SR7，S(O)R7，SO2R7，NHR7，N(R7)2，C(O)R7，C(O)NH2，C(O)NHR7，C(O)N(R7)2，NHC(O)R7，NR7C(O)R7，NHSO2R7，NHC(O)OR7，SO2NH2，SO2NHR7，SO2N(R7)2，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR7，NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2，NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1，OH，(O)，C(O)OH，N3，CN，NH2，CF3，CF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R6是C2-C5-螺烷基，其每個(gè)是未取代的或被下列取代：OH，(O)，N3，CN，CF3，CF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br，I，NH2，NH(CH3)或N(CH3)2；

R6A和R6B獨(dú)立地選自烷基，或與它們相連接的N一起是R6C；

R6C是氮丙啶-1-基，氮雜環(huán)丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每個(gè)具有一個(gè)未被替代或被下列替代的CH2部分：O，C(O)，CNOH，CNOCH3，S，S(O)，SO2或NH；

R7是R8，R9，R10或R11；

R8是未稠合或與苯、雜芳烴或R8A稠合的苯基；R8A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R9是未稠合或與苯、雜芳烴或R9A稠合的雜芳基；R9A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R10是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R10A稠合；R10A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R11是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R12，OR12，SR12，S(O)R12，SO2R12，C(O)R12，CO(O)R12，OC(O)R12，OC(O)OR12，NH2，NHR12，N(R12)2，NHC(O)R12，NR12C(O)R12，NHS(O)2R12，NR12S(O)2R12，NHC(O)OR12，NR12C(O)OR12，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR12，NHC(O)N(R12)2，NR12C(O)NHR12，NR12C(O)N(R12)2，C(O)NH2，C(O)NHR12，C(O)N(R12)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR12，C(O)NHSO2R12，C(O)NR12SO2R12，SO2NH2，SO2NHR12，SO2N(R12)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR12，C(N)N(R12)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R12是R13，R14，R15或R16；

R13是未稠合或與苯、雜芳烴或R13A稠合的苯基；R13A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R14是未稠合的或與苯、雜芳烴或R14A稠合的雜芳基；R14A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R15是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯烴，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R15A稠合；R15A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R16是烷基，烯基或炔基；

R17是R18，R19，R20或R21；

R18是未稠合或與苯、雜芳烴或R18A稠合的苯基；R18A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R19是未稠合的或與苯、雜芳烴或R19A稠合的雜芳基；R19A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R20是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R20A稠合；R20A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R21是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R22，OR22，SR22，S(O)R22，SO2R22，C(O)R22，CO(O)R22，OC(O)R22，OC(O)OR22，NH2，NHR22，N(R22)2，NHC(O)R22，NR22C(O)R22，NHS(O)2R22，NR22S(O)2R22，NHC(O)OR22，NR22C(O)OR22，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR22，NHC(O)N(R22)2，NR22C(O)NHR22，NR22C(O)N(R22)2，C(O)NH2，C(O)NHR22，C(O)N(R22)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR22，C(O)NHSO2R22，C(O)NR22SO2R22，SO2NH2，SO2NHR22，SO2N(R22)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR22，C(N)N(R22)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R22是R23，R24或R25；

R23是未稠合或與苯、雜芳烴或R23A稠合的苯基；R23A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R24是未稠合或與苯、雜芳烴或R24A稠合的苯基；R24A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R25是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R25A稠合；R25A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

Z1是R26或R27；

Z2是R28，R29或R30；

Z1A和Z2A兩個(gè)都不存在，或結(jié)合在一起，形成CH2，CH2CH2或Z12A；

Z12A是具有一或兩個(gè)被NH、N(CH3)、S、S(O)或SO2替代的CH2部分的C2-C6-亞烷基；

L1是a R37，OR37，SR37，S(O)R37，SO2R37，C(O)R37，CO(O)R37，OC(O)R37，OC(O)OR37，NHR37，C(O)NH，C(O)NR37，C(O)NHOR37，C(O)NHSO2R37，SO2NH，SO2NHR37，C(N)NH，C(N)NHR37；

R26是未稠合或與苯或雜芳烴或R26A稠合的亞苯基；R26A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R27是未稠合或與苯或雜芳烴或R27A稠合的亞雜芳基；R27A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R28是未稠合或與苯、雜芳烴或R28A稠合的亞苯基；R28A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R29是未稠合或與苯或雜芳烴或R29A稠合的亞雜芳基；R29A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R30是亞環(huán)烷基，亞環(huán)烯基，亞雜環(huán)烷基或亞雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R30A稠合；R30A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R37是鍵或R37A；

R37A是亞烷基，亞烯基或亞炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R37B，OR37B，SR37B，S(O)R37B，SO2R37B，C(O)R37B，CO(O)R37B，OC(O)R37B，OC(O)OR37B，NH2，NHR37B，N(R37B)2，NHC(O)R37B，NR37BC(O)R37B，NHS(O)2R37B，NR37BS(O)2R37B，NHC(O)OR37B，NR37BC(O)OR37B，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR37B，NHC(O)N(R37B)2，NR37BC(O)NHR37B，NR37BC(O)N(R37B)2，C(O)NH2，C(O)NHR37B，C(O)N(R37B)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR37B，C(O)NHSO2R37B，C(O)NR37BSO2R37B，SO2NH2，SO2NHR37B，SO2N(R37B)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR37B，C(N)N(R37B)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br和I；

R37B是烷基，烯基，炔基，苯基，雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；

Z3是R38，R39或R40；

R38是未稠合或與苯、雜芳烴或R38A稠合的苯基；R38A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R39是未稠合的或與苯、雜芳烴或R39A稠合的雜芳基；R39A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R40是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R40A稠合；R40A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

其中R26和R27代表的部分被OR41取代；

R41是R42，R43，R44或R45；

R42是未稠合的或與苯、雜芳烴或R42A稠合的苯基；R42A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R39是未稠合的或與苯、雜芳烴或R43A稠合的雜芳基；R43A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R44是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R44A稠合；R44A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R45是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R46，OR46，SR46，S(O)R46，SO2R46，C(O)R46，CO(O)R46，OC(O)R46，OC(O)OR46，NH2，NHR46，N(R46)2，NHC(O)R46，NR46C(O)R46，NHS(O)2R46，NR46S(O)2R46，NHC(O)OR46，NR46C(O)OR46，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR46，NHC(O)N(R46)2，NR46C(O)NHR46，NR46C(O)N(R46)2，C(O)NH2，C(O)NHR46，C(O)N(R46)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR46，C(O)NHSO2R46，C(O)NR46SO2R46，SO2NH2，SO2NHR46，SO2N(R46)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR46，C(N)N(R46)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R46是烷基，烯基，炔基，R47，R48或R49；

R47是未稠合的或與苯、雜芳烴或R47A稠合的苯基；R47A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R48是未稠合的或與苯、雜芳烴或R48A稠合的雜芳基；R48A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R49是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R49A稠合；R49A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

其中R42、R42A、R43、R43A、R44、R44A、R47、R47A、R48、R48A、R49和R49A所代表的部分獨(dú)立地被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R50，OR50，SR50，S(O)R50，SO2R50，C(O)R50，CO(O)R50，OC(O)R50，OC(O)OR50，NH2，NHR50，N(R50)2，NHC(O)R50，NR50C(O)R50，NHS(O)2R50，NR50S(O)2R50，NHC(O)OR50，NR50C(O)OR50，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR50，NHC(O)N(R50)2，NR50C(O)NHR50，NR50C(O)N(R50)2，C(O)NH2，C(O)NHR50，C(O)N(R50)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR50，C(O)NHSO2R50，C(O)NR50SO2R50，SO2NH2，SO2NHR50，SO2N(R50)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR50，C(N)N(R50)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R50是R51，R52，R53或R54；

R51是未稠合的或與苯、雜芳烴或R51A稠合的苯基；R51A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R52是未稠合的或與苯、雜芳烴或R52A稠合的雜芳基；R52A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R53是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R53A稠合；R53A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R54是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R55，OR55，SR55，S(O)R55，SO2R55，C(O)R55，CO(O)R55，OC(O)R55，OC(O)OR55，NH2，NHR55，N(R55)2，NHC(O)R55，NR55C(O)R55，NHS(O)2R55，NR55S(O)2R55，NHC(O)OR55，NR55C(O)OR55，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR55，NHC(O)N(R55)2，NR55C(O)NHR55，NR55C(O)N(R55)2，C(O)NH2，C(O)NHR55，C(O)N(R55)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR55，C(O)NHSO2R55，C(O)NR55SO2R55，SO2NH2，SO2NHR55，SO2N(R55)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR55，C(N)N(R55)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R55是烷基，烯基，炔基，苯基，雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；和

其中每個(gè)前述的環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的、進(jìn)一步未取代的、被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的或進(jìn)一步取代：R57A，R57，OR57，SR57，S(O)R57，SO2R57，C(O)R57，CO(O)R57，OC(O)R57，OC(O)OR57，NH2，NHR57，N(R57)2，NHC(O)R57，NR57C(O)R57，NHS(O)2R57，NR57S(O)2R57，NHC(O)OR57，NR57C(O)OR57，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR57，NHC(O)N(R57)2，NR57C(O)NHR57，NR57C(O)N(R57)2，C(O)NH2，C(O)NHR57，C(O)N(R57)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR57，C(O)NHSO2R57，C(O)NR57SO2R57，SO2NH2，SO2NHR57，SO2N(R57)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR57，C(N)N(R57)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R57是R58，R59，R60或R61；

R57A是螺環(huán)基；

R58是未稠合的或與苯、雜芳烴或R58A稠合的苯基；R58A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R59是未稠合的或與苯、雜芳烴或R59A稠合的雜芳基；R59A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R60是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R60A稠合；R60A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R61是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R62，OR62，SR62，S(O)R62，SO2R62，C(O)R62，CO(O)R62，OC(O)R62，OC(O)OR62，NH2，NHR62，N(R62)2，NHC(O)R62，NR62C(O)R62，NHS(O)2R62，NR62S(O)2R62，NHC(O)OR62，NR62C(O)OR62，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR62，NHC(O)N(R62)2，NR62C(O)NHR62，NR62C(O)N(R62)2，C(O)NH2，C(O)NHR62，C(O)N(R62)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR62，C(O)NHSO2R62，C(O)NR62SO2R62，SO2NH2，SO2NHR62，SO2N(R62)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR62，C(N)N(R62)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R62是R63，R64，R65或R66；

R63是未稠合的或與苯、雜芳烴或R63A稠合的苯基；R63A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R64是未稠合的或與苯、雜芳烴或R64A稠合的雜芳基；R64A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R65是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R65A稠合；R65A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R66是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R67，OR67，SR67，S(O)R67，SO2R67，C(O)R67，CO(O)R67，OC(O)R67，OC(O)OR67，NH2，NHR67，N(R67)2，NHC(O)R67，NR67C(O)R67，NHS(O)2R67，NR67S(O)2R67，NHC(O)OR67，NR67C(O)OR67，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR67，NHC(O)N(R67)2，NR67C(O)NHR67，NR67C(O)N(R67)2，C(O)NH2，C(O)NHR67，C(O)N(R67)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR67，C(O)NHSO2R67，C(O)NR67SO2R67，SO2NH2，SO2NHR67，SO2N(R67)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR67，C(N)N(R67)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R67是烷基，烯基，炔基，苯基，雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；

其中R57A、R58、R59、R60、R63、R64、R65和R67所代表的部分是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R68，OR68，SR68，S(O)R68，SO2R68，C(O)R68，CO(O)R68，OC(O)R68，OC(O)OR68，NH2，NHR68，N(R68)2，NHC(O)R68，NR68C(O)R68，NHS(O)2R68，NR68S(O)2R68，NHC(O)OR68，NR68C(O)OR68，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR68，NHC(O)N(R68)2，NR68C(O)NHR68，NR68C(O)N(R68)2，C(O)NH2，C(O)NHR68，C(O)N(R68)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR68，C(O)NHSO2R68，C(O)NR68SO2R68，SO2NH2，SO2NHR68，SO2N(R68)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR68，C(N)N(R68)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R68是R69，R70，R71或R72；

R69是未稠合的或與苯、雜芳烴或R69A稠合的苯基；R69A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R70是未稠合的或與苯、雜芳烴或R70A稠合的雜芳基；R70A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R71是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，其每個(gè)是未稠合的或與苯、雜芳烴或R71A稠合；R71A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；

R72是烷基，烯基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R73，OR73，SR73，S(O)R73，SO2R73，C(O)R73，CO(O)R73，OC(O)R73，OC(O)OR73，NH2，NHR73，N(R73)2，NHC(O)R73，NR73C(O)R73，NHS(O)2R73，NR73S(O)2R73，NHC(O)OR73，NR73C(O)OR73，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR73，NHC(O)N(R73)2，NR73C(O)NHR73，NR73C(O)N(R73)2，C(O)NH2，C(O)NHR73，C(O)N(R73)2，C(O)NHOH，C(O)NHOR73，C(O)NHSO2R73，C(O)NR73SO2R73，SO2NH2，SO2NHR73，SO2N(R73)2，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，C(N)NHR73，C(N)N(R73)2，CNOH，CNOCH3，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R73是烷基，烯基，烯基，苯基，雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；和

R69、R70和R71所代表的部分是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：NH2，C(O)NH2，C(O)NHOH，SO2NH2，CF3，CF2CF3，C(O)H，C(O)OH，C(N)NH2，OH，(O)，CN，N3，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I。

在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中，A1是N。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H。

在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中，B1是NHC(O)R1，NHSO2R1，OR1或NHR1。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHSO2R1。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHC(O)R1。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHSO2R1。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHC(O)R1。

在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中，D1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1；D1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H。

在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中，E1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H；E1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H；E1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H；E1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H；E1是H。

在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是H，CN，NO2，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，R17或SO2R17。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是NO2。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是Cl。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是SO2R17；其中R17如本文所定義。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是SO2R17；其中R17是烷基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是R17；其中R17是炔基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2或SO2R17；其中R17是烷基或炔基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是SO2R17，其中R17是被3個(gè)F取代的烷基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H；Y1是Cl。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2或SO2R17；其中R17是烷基或炔基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是SO2R17，其中R17是被3個(gè)F取代的烷基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H；Y1是Cl。

在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R2，R2是苯基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R2，R2是被NO2和NHR57取代的苯基。

在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4或R5。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R5。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基。

在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中R4是未取代的或如本文所定義被取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)如本文所定義被取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)被R57、NHR57或N(R57)2取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被R57取代；R57是R60。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是雜環(huán)烷基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是嗎啉基或哌嗪基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)被N(R57)2取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被N(R57)2取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被N(R57)2取代，R57是R61，R61是未取代的烷基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被N(R57)2取代，R57是R60，R60是未取代的環(huán)烷基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)被NHR57取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被NHR57取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被NHR57取代，R57是R60，R60是未取代的雜環(huán)烷基。

在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中R4是未取代的或如本文所定義被取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)如本文所定義被取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)被R57取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基(piperizinyl)；其中該雜環(huán)烷基環(huán)被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)更多的R57、SO2R57或OH取代，R57是R60或R61。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被R57取代；R57是R60或R61；R60是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R61是烷基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基是嗎啉基，四氫吡喃基或氧雜環(huán)丁烷基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基是環(huán)丙基或環(huán)戊基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)R57取代；R57是R61；R61是烷基；該烷基是C1-烷基，C2-烷基或C3-烷基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)R57取代；R57是R61；R61是烷基；該烷基是C1-烷基，C2-烷基或C3-烷基；其中該C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基是未取代的或取代的。

在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R5；R5是未取代的或取代的。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R5；R5是未取代的或被R7、OR7、N(R7)2或OH取代的烷基。

在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中，R7是未取代的或如本文所定義被取代的R10或R11。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7是未取代的或如本文所定義被取代的R10。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7是未取代的或如本文所定義被取代的R11。

在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的雜環(huán)烷基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是四氫呋喃基，四氫吡喃基，嗎啉基，二噁烷基，哌啶基，哌嗪基或吡咯烷基，其是未取代的如本文所定義被取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的四氫吡喃基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的嗎啉基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的環(huán)烷基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的環(huán)己基。

在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中，R11是未取代的烷基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是未取代的或如本文所定義被取代的甲基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是如本文所定義被取代的烷基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是被OR12取代的烷基，R12是R16，R16是烷基。

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)的化合物，其中

A1是N或C(A2)；

A2是H；

B1是OR1，NHC(O)R1，NHR1或NHSO2R1；

D1是H；

E1是H；和

Y1是H，CN，NO2，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，R17或SO2R17；

R1是R2，R4或R5；

R2是苯基；

R4是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；

R5是烷基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R7，OR7，N(R7)2，OH，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R7是R10或R11；

R10是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；

R11是烷基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：F，Cl，Br或I；

R17是R21；

R21是烷基或炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：F，Cl，Br或I；

Z1是R26；

Z2是R30；

Z1A和Z2A兩個(gè)都不存在；

L1是R37；

R26是亞苯基；

R30是亞雜環(huán)烷基；

R37是R37A；

R37A是亞烷基，亞烯基或亞炔基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：F，Cl，Br和I；

Z3是R38或R40；

R38是未稠合的或與R38A稠合的苯基；R38A雜環(huán)烷；

R40是環(huán)烯基或雜環(huán)烯基；

其中R26和R27所代表的部分是取代的(即，如果Z1A和Z2A不存在)，或進(jìn)一步被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代(即，如果Z1A和Z2A存在)：R41、OR41或NHR41；

R41是R42，R43或R45；

R42是未稠合的或與雜芳烴或R42A稠合的苯基；R42A是雜環(huán)烷；

R43是未稠合與雜芳烴稠合的雜芳基；

R45是烷基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R46，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R46是R47或R48；

R47是苯基；

R48是雜芳基；

其中R42、R42A、R43、R43A、R44、R44A、R47、R47A、R48、R48A、R49和R49A所代表的部分獨(dú)立地被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R50，OR50，CO(O)R50，NH2，NHR50，N(R50)2，NHC(O)R50，NHS(O)2R50，NHC(O)OR50，，C(O)NH2，C(O)NHR50，C(O)N(R50)2，OH，(O)，CN，NO2，CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R50是R51，R52，R53或R54；

R51是苯基；

R52是雜芳基；

R53是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；

R54是烷基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R55，OR55，C(O)R55，NH2，NHR55，N(R55)2，NR55C(O)OR55，C(O)N(R55)2，OH，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R55是烷基，苯基或雜環(huán)烷基；和

其中每個(gè)前述的環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的、進(jìn)一步未取代的、被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的或進(jìn)一步取代：R57A，R57，OR57，SO2R57，C(O)R57，CO(O)R57，NH2，NHR57，N(R57)2，OH，(O)，CN，NO2，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R57A是螺環(huán)基；

R57是R58，R60或R61；

R58是苯基；

R60是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；

R61是烷基或烯基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R62，OR62，N(R62)2，C(O)N(R62)2，OH，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R62是R63，R64，R65或R66；

R63是苯基；

R64是雜芳基；

R65是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；

R66是烷基，其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：OR67，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R67是烷基；

其中R57A、R58、R60、R63、R64和R65所代表的部分是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：R68，F(xiàn)，Cl，Br或I；

R68是R71或R72；

R71是雜環(huán)烷基；

R72是烷基，其是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：OR73，F(xiàn)，Cl，Br或I；和

R73是烷基。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式(I)的化合物，其是

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(羥甲基)苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)苯甲酰胺；

2-(3-(乙酰氨基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(4-氨基苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(3-氨基苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(5-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰氨基甲?；?苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3，5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-異丙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(2-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-乙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-((3-硝基-4-((1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((7-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((4’-氯-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-((2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-5-基)氧基)苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，5-二氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-((3-(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酰胺；

2-(3-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?氨基)羰基)苯氧基)芐基(乙基)氨基甲酸叔丁基酯；

3-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?氨基)羰基)苯氧基)芐基(乙基)氨基甲酸叔丁基酯；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((乙基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((乙基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(4-(乙酰氨基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?氨基)羰基)苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁基酯；

2-(1，1’-聯(lián)苯-2-基氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

3-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?氨基)羰基)苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁基酯；

2-(1，1’-聯(lián)苯-3-基氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(4-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(3-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

2-(3-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(3-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?-2-((2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-5-基)氧基)苯甲酰胺；

2-(4-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?氨基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-(3-吡啶-4-基苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-(4-吡啶-3-基苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基甲?；?苯氧基)-N-(4-(3-嗎啉代基丙基氨基)-3-硝基苯基磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(3-(甲基氨基甲?；?苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-(3-(羥甲基)苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((4-甲氧苯甲基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

N-(4-((4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺?；?-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

4-(4-(1-(4’-氯聯(lián)苯-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺?；?苯甲酰胺；

N-{[4-{4-[(4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(3，5-二氯苯氧基)苯基]磺?；鶀-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

N-({4-[(1-烯丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酰胺；

2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羥基-2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-溴苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-碘代苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3，4-二氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯-3，5-二氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(羥甲基)苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；

2-(2-氯-3-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羥基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[6-(4-氯苯基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-嗎啉-4-基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

N-[(4-{[(4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[3-(1H-吡咯-2-基)苯氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-[(4-{[(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二甲基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

反式-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-{4-[1-(4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(2-氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-({1，3-二[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)苯甲酰胺；

2-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰氨基甲?；?苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基}苯甲酰胺；

2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲酰胺；

2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-[(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)甲基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯；

2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[3-(乙酰氨基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[3-(乙酰氨基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(2-氯苯基)氨基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(2-氯苯基)氨基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

5-[5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠氨基}羰基)苯氧基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯；

2-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-羥基-1-四氫-2H-吡喃-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-({[4-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

N-[(4-{[(4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(3S，4R)-3-羥基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-(嗎啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(嗎啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯；

2-[(6-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；

2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(3-氯-1H-吲哚-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯；

4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯；

2-[(6-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯；

2-[(5-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯；

2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-羥基吡啶-3-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-{[6-(芐氧基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

2-[(3-氯-1H-吲哚-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

反式-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

反式-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

2-{[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-{[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

N-{[5-溴-6-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

反式-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

2-(3-氨基-5-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

N-({5-溴-6-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；

反式-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2，3，6，7-四氫氧雜環(huán)庚烯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}磺?；?苯甲酰胺；

反式-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2，3，6，7-四氫氧雜環(huán)庚烯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

反式-2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺?；?-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，1-二氧代硫嗎啉-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

反式-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二環(huán)丙基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)己基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氫-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)環(huán)己基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[1-(4-甲氧苯甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；

反式-2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-氨基-5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)煙酰胺；

2-[(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-{[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(甲基磺?；?氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-環(huán)丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

反式-2-[(6-氨基-5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

6-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯；

4-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰氨基甲?；?苯氧基)吡啶-2，6-二基二氨基甲酸叔丁基酯；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[6-(環(huán)丙基氨基)吡啶-3-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-{[5-氯-6-(甲基氨基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]嗎啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(2-氨基-6-溴代吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(2，6-二氨基吡啶-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

5-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?-2-({6-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({9-(4-氯苯基)-3-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?；鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-[(2-氨基-5-溴代吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({4’-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，1’-聯(lián)苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?；鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

反式-2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(2，2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?；鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺?；鶀苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]苯甲酰胺；

2-[2-(2-氨基吡啶-3-基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?-2-[2-(1H-吡唑-5-基)苯氧基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?；?-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

5-[(4-{4-[({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?氨基甲酰基]-3-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}哌嗪-1-基)甲基]-4-(4-氯苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯；

N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-(1，3-二氟丙-2-基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?；鶀-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-環(huán)丙基嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(順式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-2-[(3-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順式-4-乙基-4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(2S)-4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[反式-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[順式-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-({[4-(甲氧基甲基)環(huán)己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

N-[4-({2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲?；鶀氨磺?；?-2-硝基苯基]嗎啉-4-甲酰胺；

N-[4-({2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲?；鶀氨磺?；?-2-硝基苯基]-4-氰基哌啶-1-甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及反式-2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及[3-氯-5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)-2-亞氨基吡啶-1(2H)-基]甲基磷酸二氫鹽；和其治療可接受的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)己基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3，4-二氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-異丙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(II)的化合物

和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物，

其中A1、B1、D1、E1、Y1、Z2、L1和Z3如本文式(I)所描述，n是0、1、2或3；其描述R26上額外取代基的數(shù)目，R100如對(duì)R26上的取代基所描述，m是1、2、3、4或5；其描述R42上取代基的數(shù)目，R101如對(duì)R42上的取代基所描述。

在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中，A1是N。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H。

在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中，B1是NHC(O)R1，NHSO2R1，OR1或NHR1.在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHSO2R1。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHC(O)R1。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHSO2R1。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHC(O)R1。

在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中，D1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1；D1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H。

在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中，E1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H；E1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H；E1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H；E1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H；E1是H。

在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是H，CN，NO2，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，R17或SO2R17。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是NO2。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是Cl。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是SO2R17；其中R17如本文所定義。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是SO2R17；其中R17是烷基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是R17；其中R17是炔基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2或SO2R17；其中R17是烷基或炔基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是SO2R17，其中R17是被3個(gè)F取代的烷基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H；Y1是Cl。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2或SO2R17；其中R17是烷基或炔基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是SO2R17，其中R17是被3個(gè)F取代的烷基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H；Y1是Cl。

在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R2，R2是苯基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R2，R2是被NO2和NHR57取代的苯基。

在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4或R5。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R5。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基。

在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中R4是未取代的或如本文所定義被取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)如本文所定義被取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)被R57、NHR57或N(R57)2取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被R57取代；R57是R60。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是雜環(huán)烷基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是嗎啉基或哌嗪基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)被N(R57)2取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被N(R57)2取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被N(R57)2取代，R57是R61，R61是未取代的烷基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被N(R57)2取代，R57是R60，R60是未取代的環(huán)烷基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)被NHR57取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被NHR57取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被NHR57取代，R57是R60，R60是未取代的雜環(huán)烷基。

在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中R4是未取代的或如本文所定義被取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)如本文所定義被取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)被R57取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)更多的R57、SO2R57或OH取代，R57是R60或R61。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被R57取代；R57是R60或R61；R60是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R61是烷基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基是嗎啉基，四氫吡喃基或氧雜環(huán)丁烷基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基是環(huán)丙基或環(huán)戊基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)R57取代；R57是R61；R61是烷基；該烷基是C1-烷基，C2-烷基或C3-烷基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)R57取代；R57是R61；R61是烷基；該烷基是C1-烷基，C2-烷基或C3-烷基；其中該C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基是未取代的或取代的。

在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R5；R5是未取代的或取代的烷基。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R5；R5是未取代的或被R7、OR7、N(R7)2或OH取代的烷基。

在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中，R7是未取代的或如本文所定義被取代的R10或R11。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7是未取代的或如本文所定義被取代的R10。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7是未取代的或如本文所定義被取代的R11。

在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的雜環(huán)烷基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是四氫呋喃基，四氫吡喃基，嗎啉基，二噁烷基，哌啶基，哌嗪基或吡咯烷基，其是未取代的如本文所定義被取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的四氫吡喃基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的嗎啉基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的環(huán)烷基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的環(huán)己基。

在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中，R11是未取代的烷基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是未取代的或如本文所定義被取代的甲基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是如本文所定義被取代的烷基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是被OR12取代的烷基，R12是R16，R16是烷基。

在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中，n是0，m是1。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中，n是0，m是2。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式(II)的化合物，其是

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(羥甲基)苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-(乙酰氨基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(4-氨基苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(3-氨基苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(5-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰氨基甲?；?苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3，5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-異丙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-乙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-((3-硝基-4-((1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((4’-氯-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺?；?苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，5-二氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?氨基)羰基)苯氧基)芐基(乙基)氨基甲酸叔丁基酯；

3-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?氨基)羰基)苯氧基)芐基(乙基)氨基甲酸叔丁基酯；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((乙基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((乙基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(4-(乙酰氨基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?氨基)羰基)苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁基酯；

2-(1，1’-聯(lián)苯-2-基氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

3-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?氨基)羰基)苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁基酯；

2-(1，1’-聯(lián)苯-3-基氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(4-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(3-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?氨基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

2-(3-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

2-(4-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-吡啶-4-基苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-(4-吡啶-3-基苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基甲?；?苯氧基)-N-(4-(3-嗎啉代基丙基氨基)-3-硝基苯基磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(3-(甲基氨基甲?；?苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-(3-(羥甲基)苯氧基)苯甲酰胺；

N-(4-((4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

4-(4-(1-(4’-氯聯(lián)苯-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺?；?苯甲酰胺；

N-{[4-{4-[(4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(3，5-二氯苯氧基)苯基]磺?；鶀-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

N-({4-[(1-烯丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酰胺；

2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羥基-2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-溴苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-碘代苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3，4-二氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(2-氯-3，5-二氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(羥甲基)苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-(2-氯-3-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羥基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[6-(4-氯苯基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-嗎啉-4-基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

N-[(4-{[(4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[3-(1H-吡咯-2-基)苯氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-[(4-{[(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二甲基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

反式-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-{4-[1-(4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(2-氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰氨基甲?；?苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；

2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[3-(乙酰氨基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[3-(乙酰氨基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(嗎啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

2-(3-氨基-5-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]苯甲酰胺；

2-[2-(2-氨基吡啶-3-基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[2-(1H-吡唑-5-基)苯氧基]苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(III)的化合物

和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物，

其中A1、B1、D1、E1、Y1、Z2、L1和Z3如本文式(I)所描述，n是0、1、2或3；其描述R26上額外取代基的數(shù)目，R100如對(duì)R26上的取代基所描述，至少一個(gè)R102是對(duì)R42和R42A上的取代基所描述的取代基，其余部分是H。

在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中，A1是N。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H。

在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中，B1是NHC(O)R1，NHSO2R1，OR1或NHR1。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHSO2R1。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHC(O)R1。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHSO2R1。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHC(O)R1。

在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中，D1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1；D1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H。

在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中，E1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H；E1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H；E1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H；E1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H；E1是H。

在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是H，CN，NO2，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，R17或SO2R17。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是NO2。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是Cl。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是SO2R17；其中R17如本文所定義。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是SO2R17；其中R17是烷基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是R17；其中R17是炔基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2或SO2R17；其中R17是烷基或炔基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是SO2R17，其中R17是被3個(gè)F取代的烷基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H；Y1是Cl。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2或SO2R17；其中R17是烷基或炔基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是SO2R17，其中R17是被3個(gè)F取代的烷基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H；Y1是Cl。

在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R2，R2是苯基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R2，R2是被NO2和NHR57取代的苯基。

在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4或R5。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R5。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基。

在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中R4是未取代的或如本文所定義被取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)如本文所定義被取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)被R57、NHR57或N(R57)2取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被R57取代；R57是R60。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是雜環(huán)烷基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是嗎啉基或哌嗪基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)被N(R57)2取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被N(R57)2取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被N(R57)2取代，R57是R61，R61是未取代的烷基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被N(R57)2取代，R57是R60，R60是未取代的環(huán)烷基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)被NHR57取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被NHR57取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被NHR57取代，R57是R60，R60是未取代的雜環(huán)烷基。

在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中R4是未取代的或如本文所定義被取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)如本文所定義被取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)被R57取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)更多的R57、SO2R57或OH取代，R57是R60或R61。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被R57取代；R57是R60或R61；R60是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R61是烷基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基是嗎啉基，四氫吡喃基或氧雜環(huán)丁烷基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基是環(huán)丙基或環(huán)戊基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)R57取代；R57是R61；R61是烷基；該烷基是C1-烷基，C2-烷基或C3-烷基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)R57取代；R57是R61；R61是烷基；該烷基是C1-烷基，C2-烷基或C3-烷基；其中該C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基是未取代的或取代的。

在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R5；R5是未取代的或取代的烷基。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R5；R5是未取代的或被R7、OR7、N(R7)2或OH取代的烷基。

在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中，R7是未取代的或如本文所定義被取代的R10或R11。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7是未取代的或如本文所定義被取代的R10。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7是未取代的或如本文所定義被取代的R11。

在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的雜環(huán)烷基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是四氫呋喃基，四氫吡喃基，嗎啉基，二噁烷基，哌啶基，哌嗪基或吡咯烷基，其是未取代的如本文所定義被取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的四氫吡喃基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的嗎啉基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的環(huán)烷基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的環(huán)己基。

在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中，R11是未取代的烷基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是未取代的或如本文所定義被取代的甲基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是如本文所定義被取代的烷基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是被OR12取代的烷基，R12是R16，R16是烷基。

在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中，n是0。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式(III)的化合物，其是

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((7-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-((3-(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

5-[5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠氨基}羰基)苯氧基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-羥基-1-四氫-2H-吡喃-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-({[4-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

N-[(4-{[(4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(3S，4R)-3-羥基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-(嗎啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

反式-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

反式-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

2-{[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-{[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

N-{[5-溴-6-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

反式-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

N-({5-溴-6-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

反式-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2，3，6，7-四氫氧雜環(huán)庚烯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

反式-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2，3，6，7-四氫氧雜環(huán)庚烯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，1-二氧代硫嗎啉-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

反式-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二環(huán)丙基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)己基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氫-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)環(huán)己基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?；?-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

5-[(4-{4-[({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?氨基甲?；鵠-3-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}哌嗪-1-基)甲基]-4-(4-氯苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯；

N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-(1，3-二氟丙-2-基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(IV)的化合物

和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物，

其中A1、B1、D1、E1、Y1、Z2、L1和Z3如本文式(I)所描述，n是0、1、2或3；其描述R26上額外取代基的數(shù)目，R100如對(duì)R26上的取代基所描述，至少一個(gè)R102是對(duì)R42和R42A上的取代基所描述的取代基，其余部分是H。

在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中，A1是N。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H。

在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中，B1是NHC(O)R1，NHSO2R1，OR1或NHR1。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHSO2R1。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHC(O)R1。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHSO2R1。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHC(O)R1。

在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中，D1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1；D1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H。

在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中，E1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H；E1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H；E1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H；E1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H；E1是H。

在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是H，CN，NO2，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，R17或SO2R17。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是NO2。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是Cl。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是SO2R17；其中R17如本文所定義。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是SO2R17；其中R17是烷基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是R17；其中R17是炔基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2或SO2R17；其中R17是烷基或炔基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是SO2R17，其中R17是被3個(gè)F取代的烷基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H；Y1是Cl。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2或SO2R17；其中R17是烷基或炔基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是SO2R17，其中R17是被3個(gè)F取代的烷基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H；Y1是Cl。

在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R2，R2是苯基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R2，R2是被NO2和NHR57取代的苯基。

在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4或R5。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R5。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基。

在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中R4是未取代的或如本文所定義被取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)如本文所定義被取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)被R57、NHR57或N(R57)2取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被R57取代；R57是R60。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是雜環(huán)烷基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是嗎啉基或哌嗪基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)被N(R57)2取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被N(R57)2取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被N(R57)2取代，R57是R61，R61是未取代的烷基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被N(R57)2取代，R57是R60，R60是未取代的環(huán)烷基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)被NHR57取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被NHR57取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被NHR57取代，R57是R60，R60是未取代的雜環(huán)烷基。

在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中R4是未取代的或如本文所定義被取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)如本文所定義被取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)被R57取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)更多的R57、SO2R57或OH取代，R57是R60或R61。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被R57取代；R57是R60或R61；R60是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R61是烷基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基是嗎啉基，四氫吡喃基或氧雜環(huán)丁烷基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基是環(huán)丙基或環(huán)戊基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)R57取代；R57是R61；R61是烷基；該烷基是C1-烷基，C2-烷基或C3-烷基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)R57取代；R57是R61；R61是烷基；該烷基是C1-烷基，C2-烷基或C3-烷基；其中該C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基是未取代的或取代的。

在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R5；R5是未取代的或取代的烷基。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R5；R5是未取代的或被R7、OR7、N(R7)2或OH取代的烷基。

在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中，R7是未取代的或如本文所定義被取代的R10或R11。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7是未取代的或如本文所定義被取代的R10。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7是未取代的或如本文所定義被取代的R11。

在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的雜環(huán)烷基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是四氫呋喃基，四氫吡喃基，嗎啉基，二噁烷基，哌啶基，哌嗪基或吡咯烷基，其是未取代的或如本文所定義被取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的四氫吡喃基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的嗎啉基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的環(huán)烷基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的環(huán)己基。

在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中，R11是未取代的烷基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是未取代的或如本文所定義被取代的甲基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是如本文所定義被取代的烷基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是被OR12取代的烷基，R12是R16，R16是烷基。

在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中，n是0。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式(IV)的化合物，其是

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-({1，3-二[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?-2-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基}苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(3-氯-1H-吲哚-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(3-氯-1H-吲哚-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(V)的化合物

和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物，

其中A1、B1、D1、E1、Y1、Z2、L1和Z3如本文式(I)所描述，n是0、1、2或3；其描述R26上額外取代基的數(shù)目，R100如對(duì)R26上的取代基所描述，至少一個(gè)R103或R104是對(duì)R42和R42A上的取代基所描述的取代基，其余部分是H。

在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中，A1是N。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H。

在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中，B1是NHC(O)R1，NHSO2R1，OR1或NHR1。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHSO2R1。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHC(O)R1。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHSO2R1。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHC(O)R1。

在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中，D1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1；D1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H。

在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中，E1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H；E1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H；E1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H；E1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H；E1是H。

在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是H，CN，NO2，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，R17或SO2R17。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是NO2。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是Cl。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是SO2R17；其中R17如本文所定義。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是SO2R17；其中R17是烷基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是R17；其中R17是炔基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2或SO2R17；其中R17是烷基或炔基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是SO2R17，其中R17是被3個(gè)F取代的烷基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H；Y1是Cl。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2或SO2R17；其中R17是烷基或炔基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是SO2R17，其中R17是被3個(gè)F取代的烷基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H；Y1是Cl。

在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R2，R2是苯基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R2，R2是被NO2和NHR57取代的苯基。

在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4或R5。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R5。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基。

在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中R4是未取代的或如本文所定義被取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)如本文所定義被取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)被R57、NHR57或N(R57)2取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被R57取代；R57是R60。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是雜環(huán)烷基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是嗎啉基或哌嗪基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)被N(R57)2取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被N(R57)2取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被N(R57)2取代，R57是R61，R61是未取代的烷基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被N(R57)2取代，R57是R60，R60是未取代的環(huán)烷基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)被NHR57取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被NHR57取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被NHR57取代，R57是R60，R60是未取代的雜環(huán)烷基。

在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中R4是未取代的或如本文所定義被取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)如本文所定義被取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)被R57取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)更多的R57、SO2R57或OH取代，R57是R60或R61。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被R57取代；R57是R60或R61；R60是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R61是烷基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是雜環(huán)烷基，其中該雜環(huán)烷基是嗎啉基，四氫吡喃基或氧雜環(huán)丁烷基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是環(huán)烷基，其中該環(huán)烷基是環(huán)丙基或環(huán)戊基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)R57取代；R57是R61；R61是烷基；該烷基是C1-烷基，C2-烷基或C3-烷基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)R57取代；R57是R61；R61是烷基；該烷基是C1-烷基，C2-烷基或C3-烷基；其中該C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基是未取代的或取代的。

在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R5；R5是未取代的或取代的烷基。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R5；R5是未取代的或被R7、OR7、N(R7)2或OH取代的烷基。

在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中，R7是未取代的或如本文所定義被取代的R10或R11。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7是未取代的或如本文所定義被取代的R10。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7是未取代的或如本文所定義被取代的R11。

在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的雜環(huán)烷基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是四氫呋喃基，四氫吡喃基，嗎啉基，二噁烷基，哌啶基，哌嗪基或吡咯烷基，其是未取代的或如本文所定義被取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的四氫吡喃基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的嗎啉基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的環(huán)烷基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的環(huán)己基。

在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中，R11是未取代的烷基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是未取代的或如本文所定義被取代的甲基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是如本文所定義被取代的烷基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是被OR12取代的烷基，R12是R16，R16是烷基。

在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中，n是0。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，n是0，R104是NH2，一個(gè)R103是Cl或Br，其余部分是H。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式(V)的化合物，其是

2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯；

4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯；

2-[(6-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯；

2-[(5-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯；

2-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-羥基吡啶-3-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-{[6-(芐氧基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

反式-2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

反式-2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-氨基-5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)煙酰胺；

2-[(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-{[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(甲基磺?；?氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-環(huán)丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

反式-2-[(6-氨基-5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

6-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯；

4-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰氨基甲?；?苯氧基)吡啶-2，6-二基二氨基甲酸叔丁基酯；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[6-(環(huán)丙基氨基)吡啶-3-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-{[5-氯-6-(甲基氨基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]嗎啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(2-氨基-6-溴代吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(2，6-二氨基吡啶-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

5-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?-2-({6-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({9-(4-氯苯基)-3-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?；鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-[(2-氨基-5-溴代吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({4’-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，1’-聯(lián)苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?；鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

反式-2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(2，2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?；鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-環(huán)丙基嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(順式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順式-4-乙基-4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(2S)-4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[反式-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[順式-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-({[4-(甲氧基甲基)環(huán)己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；

N-[4-({2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲?；鶀氨磺?；?-2-硝基苯基]嗎啉-4-甲酰胺；

N-[4-({2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰基}氨磺?；?-2-硝基苯基]-4-氰基哌啶-1-甲酰胺；

和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(VI)的化合物

和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物，

其中A1、B1、D1、E1、Y1、Z2、L1和Z3如本文式(I)所描述，n是0、1、2或3；其描述R26上額外取代基的數(shù)目，R100如對(duì)R26上的取代基所描述，至少一個(gè)R102是對(duì)R42和R42A上的取代基所描述的取代基，其余部分是H。

在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中，A1是N。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H。

在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中，B1是NHC(O)R1，NHSO2R1，OR1或NHR1。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHSO2R1。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHC(O)R1。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHSO2R1。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHC(O)R1。

在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中，D1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1；D1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H。

在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中，E1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H；E1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H；E1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H；E1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H；E1是H。

在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是H，CN，NO2，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，R17或SO2R17。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是NO2。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是Cl。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是SO2R17；其中R17如本文所定義。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是SO2R17；其中R17是烷基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是R17；其中R17是炔基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2或SO2R17；其中R17是烷基或炔基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是SO2R17，其中R17是被3個(gè)F取代的烷基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H；Y1是Cl。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2或SO2R11；其中R17是烷基或炔基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是SO2R17，其中R17是被3個(gè)F取代的烷基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H；Y1是Cl。

在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R2，R2是苯基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R2，R2是被NO2和NHR57取代的苯基。

在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4或R5。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R5。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基。

在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中R4是未取代的或如本文所定義被取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)如本文所定義被取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)被R57、NHR57或N(R57)2取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被R57取代；R57是R60。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是雜環(huán)烷基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是嗎啉基或哌嗪基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)被N(R57)2取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被N(R57)2取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被N(R57)2取代，R57是R61，R61是未取代的烷基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被N(R57)2取代，R57是R60，R60是未取代的環(huán)烷基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)被NHR57取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被NHR57取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被NHR57取代，R57是R60，R60是未取代的雜環(huán)烷基。

在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中R4是未取代的或如本文所定義被取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)如本文所定義被取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)被R57取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)更多的R57、SO2R57或OH取代，R57是R60或R61。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被R57取代；R57是R60或R61；R60是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R61是烷基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基是嗎啉基，四氫吡喃基或氧雜環(huán)丁烷基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是環(huán)烷基，其中該環(huán)烷基是環(huán)丙基或環(huán)戊基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)R57取代；R57是R61；R61是烷基；該烷基是C1-烷基，C2-烷基或C3-烷基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)R57取代；R57是R61；R61是烷基；該烷基是C1-烷基，C2-烷基或C3-烷基；其中該C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基是未取代的或取代的。

在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R5；R5是未取代的或取代的烷基。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R5；R5是未取代的或被R7、OR7、N(R7)2或OH取代的烷基。

在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中，R7是未取代的或如本文所定義被取代的R10或R11。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7是未取代的或如本文所定義被取代的R10。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7是未取代的或如本文所定義被取代的R11。

在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的雜環(huán)烷基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是四氫呋喃基，四氫吡喃基，嗎啉基，二噁烷基，哌啶基，哌嗪基或吡咯烷基，其是未取代的或如本文所定義被取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的四氫吡喃基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的嗎啉基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的環(huán)烷基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的環(huán)己基。

在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中，R11是未取代的烷基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是未取代的或如本文所定義被取代的甲基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是如本文所定義被取代的烷基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是被OR12取代的烷基，R12是R16，R16是烷基。

在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中，n是0。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式(VI)的化合物，其是

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基]-N-((3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；

和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(VII)的化合物

和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物，

其中A1、B1、D1、E1、Y1、Z2、L1和Z3如本文式(I)所描述，n是0、1、2或3；其描述R26上額外取代基的數(shù)目，R100如對(duì)R26上的取代基所描述，至少一個(gè)R102是如對(duì)R42和R42A上的取代基所描述的取代基，其余部分是H。

在式(VII)的一個(gè)實(shí)施方案中，A1是N。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H。

在式(VII)的一個(gè)實(shí)施方案中，B1是NHC(O)R1，NHSO2R1，OR1或NHR1。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHSO2R1。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHC(O)R1。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHSO2R1。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHC(O)R1。

在式(VII)的一個(gè)實(shí)施方案中，D1是H。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1；D1是H。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H。

在式(VII)的一個(gè)實(shí)施方案中，E1是H。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H；E1是H。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H；E1是H。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H；E1是H。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H；E1是H。

在式(VII)的一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是H，CN，NO2，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，R17或SO2R17。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是NO2。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是Cl。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是SO2R17；其中R17如本文所定義。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是SO2R17；其中R17是烷基。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是R17；其中R17是炔基。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2或SO2R17；其中R17是烷基或炔基。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是SO2R17，其中R17是被3個(gè)F取代的烷基。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H；Y1是Cl。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2或SO2R17；其中R17是烷基或炔基。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是SO2R17，其中R17是被3個(gè)F取代的烷基。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H；Y1是Cl。

在式(VII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R2，R2是苯基。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R2，R2是被NO2和NHR57取代的苯基。

在式(VII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4或R5。在式(VII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4。在式(VII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R5。在式(VII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在式(VII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基。在式(VII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基。

在式(VII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中R4是未取代的或如本文所定義被取代。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)如本文所定義被取代。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)被R57、NHR57或N(R57)2取代。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被R57取代；R57是R60。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是雜環(huán)烷基。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是嗎啉基或哌嗪基。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)被N(R57)2取代。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被N(R57)2取代。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被N(R57)2取代，R57是R61，R61是未取代的烷基。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被N(R57)2取代，R57是R60，R60是未取代的環(huán)烷基。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)被NHR57取代。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被NHR57取代。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被NHR57取代，R57是R60，R60是未取代的雜環(huán)烷基。

在式(VII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中R4是未取代的或如本文所定義被取代。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)如本文所定義被取代。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)被R57取代。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)更多的R57、SO2R57或OH取代，R57是R60或R61。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被R57取代；R57是R60或R61；R60是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R61是烷基。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基是嗎啉基，四氫吡喃基或氧雜環(huán)丁烷基。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基是環(huán)丙基或環(huán)戊基。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)R57取代；R57是R61；R61是烷基；該烷基是C1-烷基，C2-烷基或C3-烷基。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)R57取代；R57是R61；R61是烷基；該烷基是C1-烷基，C2-烷基或C3-烷基；其中該C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基是未取代的或取代的。

在式(VII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R5；R5是未取代的或取代的烷基。在式(VII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R5；R5是未取代的或被R7、OR7、N(R7)2或OH取代的烷基。

在式(VII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R7是未取代的或如本文所定義被取代的R10或R11。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7是未取代的或如本文所定義被取代的R10。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7是未取代的或如本文所定義被取代的R11。

在式(VII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的雜環(huán)烷基。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是四氫呋喃基，四氫吡喃基，嗎啉基，二噁烷基，哌啶基，哌嗪基或吡咯烷基，其是未取代的或如本文所定義被取代。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的四氫吡喃基。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的嗎啉基。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的環(huán)烷基。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的環(huán)己基。

在式(VII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R11是未取代的烷基。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是未取代的或如本文所定義被取代的甲基。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是如本文所定義被取代的烷基。在式(VII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是被OR12取代的烷基，R12是R16，R16是烷基。

在式(VII)的一個(gè)實(shí)施方案中，n是0。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式(VII)的化合物，其是

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺；

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺；

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-2-[(3-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

4-(4-[[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(VIII)的化合物

和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物，

其中A1、B1、D1、E1、Y1、Z2、L1和Z3如本文式(I)所描述，n是0、1、2或3；其描述R26上額外取代基的數(shù)目，R100如對(duì)R26上的取代基所描述，至少一個(gè)R102是如對(duì)R42和R42A上的取代基所描述的取代基，其余部分是H。

在式(VIII)的一個(gè)實(shí)施方案中，A1是N。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H。

在式(VIII)的一個(gè)實(shí)施方案中，B1是NHC(O)R1，NHSO2R1，OR1或NHR1。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHSO2R1。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHC(O)R1。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHSO2R1。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHC(O)R1。

在式(VIII)的一個(gè)實(shí)施方案中，D1是H。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1；D1是H。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H。

在式(VIII)的一個(gè)實(shí)施方案中，E1是H。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H；E1是H。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H；E1是H。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHSO2R1；D1是H；E1是H。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHC(O)R1；D1是H；E1是H。

在式(VIII)的一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是H，CN，NO2，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，R17或SO2R17。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是NO2。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是Cl。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是SO2R17；其中R17如本文所定義。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是SO2R17；其中R17是烷基。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1是R17；其中R17是炔基。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2或SO2R17；其中R17是烷基或炔基。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是SO2R17，其中R17是被3個(gè)F取代的烷基。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H；Y1是Cl。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2或SO2R17；其中R17是烷基或炔基。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是NO2。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是NHR1；D1是H；E1是H；Y1是SO2R17，其中R17是被3個(gè)F取代的烷基。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1是C(A2)或N；A2是H；B1是OR1；D1是H；E1是H；Y1是Cl。

在式(VIII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R2，R2是苯基。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R2，R2是被NO2和NHR57取代的苯基。

在式(VIII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4或R5。在式(VIII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4。在式(VIII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R5。在式(VIII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在式(VIII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基。在式(VIII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基。

在式(VIII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中R4是未取代的或如本文所定義被取代。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)如本文所定義被取代。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)被R57、NHR57或N(R57)2取代。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被R57取代；R57是R60。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是雜環(huán)烷基。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是嗎啉基或哌嗪基。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)被N(R57)2取代。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被N(R57)2取代。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被N(R57)2取代，R57是R61，R61是未取代的烷基。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被N(R57)2取代，R57是R60，R60是未取代的環(huán)烷基。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)被NHR57取代。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被NHR57取代。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基；其中該環(huán)己基環(huán)被NHR57取代，R57是R60，R60是未取代的雜環(huán)烷基。

在式(VIII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中R4是未取代的或如本文所定義被取代。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)如本文所定義被取代。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)被R57取代。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)更多的R57、SO2R57或OH取代，R57是R60或R61。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被R57取代；R57是R60或R61；R60是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R61是烷基。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基是嗎啉基，四氫吡喃基或氧雜環(huán)丁烷基。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被R57取代；R57是R60；R60是環(huán)烷基；其中該環(huán)烷基是環(huán)丙基或環(huán)戊基。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)R57取代；R57是R61；R61是烷基；該烷基是C1-烷基，C2-烷基或C3-烷基。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R4；R4是雜環(huán)烷基；其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基，吡咯啉基，嗎啉基或哌嗪基；其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環(huán)被一或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)R57取代；R57是R61；R61是烷基；該烷基是C1-烷基，C2-烷基或C3-烷基；其中該C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基是未取代的或取代的。

在式(VIII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R5；R5是未取代的或取代的烷基。在式(VIII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是R5；R5是未取代的或被R7、OR7、N(R7)2或OH取代的烷基。

在式(VIII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R7是未取代的或如本文所定義被取代的R10或R11。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7是未取代的或如本文所定義被取代的R10。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7是未取代的或如本文所定義被取代的R11。

在式(VIII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的雜環(huán)烷基。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是四氫呋喃基，四氫吡喃基，嗎啉基，二噁烷基，哌啶基，哌嗪基或吡咯烷基，其是未取代的或如本文所定義被取代。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的四氫吡喃基。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的嗎啉基。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的環(huán)烷基。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是未取代的或如本文所定義被取代的環(huán)己基。

在式(VIII)的一個(gè)實(shí)施方案中，R11是未取代的烷基。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是未取代的或如本文所定義被取代的甲基。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是如本文所定義被取代的烷基。在式(VIII)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是被OR12取代的烷基，R12是R16，R16是烷基。

在式(VIII)的一個(gè)實(shí)施方案中，n是0。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式(VIII)的化合物，其是

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?；鶀-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲酰胺；和其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽和代謝產(chǎn)物。

藥物組合物、聯(lián)合治療、治療方法和給藥

另一個(gè)實(shí)施方案包括藥物組合物，其包括具有式(I)的化合物和賦形劑。

又另一個(gè)實(shí)施方案包括治療哺乳動(dòng)物的癌癥的方法，該方法包括：給予其治療可接受數(shù)量的具有式(I)的化合物。

又另一個(gè)實(shí)施方案包括治療哺乳動(dòng)物的自身免疫性疾病的方法，該方法包括：給予其治療可接受數(shù)量的具有式(I)的化合物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療疾病的組合物，在該疾病中，抗凋亡Bcl-2蛋白被表達(dá)，所述組合物包含賦形劑和治療有效量的具有式(I)的化合物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療患者疾病的方法，在該疾病中，抗凋亡Bcl-2蛋白被表達(dá)，所述方法包括：給予患者治療有效量的具有式(I)的化合物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療下列癌癥的組合物：膀胱癌，腦癌，乳腺癌，骨髓癌，子宮頸癌，慢性淋巴細(xì)胞性白血病，結(jié)腸直腸癌，食道癌，肝細(xì)胞癌，淋巴細(xì)胞性白血病，濾泡性淋巴瘤，T細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤，黑素瘤，粒細(xì)胞性白血病，骨髓瘤，口腔癌，卵巢癌，非小細(xì)胞肺癌，前列腺癌，小細(xì)胞肺癌或脾癌，所述組合物包含賦形劑和治療有效量的具有式(I)的化合物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療患者下列癌癥的方法：膀胱癌，腦癌，乳腺癌，骨髓癌，子宮頸癌，慢性淋巴細(xì)胞性白血病，結(jié)腸直腸癌，食道癌，肝細(xì)胞癌，淋巴細(xì)胞性白血病，濾泡性淋巴瘤，T細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤，黑素瘤，粒細(xì)胞性白血病，骨髓瘤，口腔癌，卵巢癌，非小細(xì)胞肺癌，前列腺癌，小細(xì)胞肺癌或脾癌，所述方法包括：給予患者治療有效量的具有式(I)的化合物。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療疾病的組合物，在該疾病中，抗凋亡Bcl-2蛋白被表達(dá)，所述組合物包含賦形劑和治療有效量的具有式(I)的化合物和治療有效量的一種其它治療劑或一種以上其它治療劑。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療患者疾病的方法，在該疾病中，抗凋亡Bcl-2蛋白被表達(dá)，所述方法包括：給予患者治療有效量的具有式(I)的化合物和治療有效量的一種其它治療劑或一種以上其它治療劑。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療下列癌癥的組合物：膀胱癌，腦癌，乳腺癌，骨髓癌，子宮頸癌，慢性淋巴細(xì)胞性白血病，結(jié)腸直腸癌，食道癌，肝細(xì)胞癌，淋巴細(xì)胞性白血病，濾泡性淋巴瘤，T細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤，黑素瘤，粒細(xì)胞性白血病，骨髓瘤，口腔癌，卵巢癌，非小細(xì)胞肺癌，慢性淋巴細(xì)胞性白血病，骨髓瘤，前列腺癌，小細(xì)胞肺癌或脾癌，所述組合物包含賦形劑和治療有效量的具有式(I)的化合物和治療有效量的一種其它治療劑或一種以上其它治療劑。

又另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療患者下列癌癥的方法：膀胱癌，腦癌，乳腺癌，骨髓癌，子宮頸癌，慢性淋巴細(xì)胞性白血病，結(jié)腸直腸癌，食道癌，肝細(xì)胞癌，淋巴細(xì)胞性白血病，濾泡性淋巴瘤，T細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤，黑素瘤，粒細(xì)胞性白血病，骨髓瘤，口腔癌，卵巢癌，非小細(xì)胞肺癌，慢性淋巴細(xì)胞性白血病，骨髓瘤，前列腺癌，小細(xì)胞肺癌或脾癌，所述方法包括：給予患者治療有效量的具有式(I)的化合物和治療有效量的一種其它治療劑或一種以上其它治療劑。

具有式(I)的化合物的代謝產(chǎn)物(通過體外或體內(nèi)代謝過程產(chǎn)生)也可以用于治療與抗凋亡Bcl-2蛋白相關(guān)的疾病。

可以體外或體內(nèi)代謝形成具有式(I)的化合物的某些前體化合物也可以用于治療與抗凋亡Bcl-2蛋白的表達(dá)相關(guān)的疾病。

式(I)的化合物可以以酸加成鹽、堿加成鹽或兩性離子形態(tài)存在?？梢栽诨衔锏姆蛛x期間或純化之后制備化合物的鹽?；衔锏乃峒映甥}是可以由化合物與酸的反應(yīng)來獲得的。例如，本發(fā)明包括化合物和其前體藥物的乙酸鹽，己二酸鹽，海藻酸鹽，碳酸氫鹽，檸檬酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，二葡糖酸鹽，甲酸鹽，富馬酸鹽，甘油磷酸鹽，谷氨酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，乳糖酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，均三甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，萘磺酸鹽，煙酸鹽，草酸鹽，雙羥萘酸鹽，果膠酯酸鹽，過硫酸鹽，磷酸鹽，苦味酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，三氯乙酸鹽，三氟乙酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽?；衔锏膲A加成鹽是由化合物與陽(yáng)離子(例如鋰，鈉，鉀，鈣和鎂)的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽的反應(yīng)所獲得的那些鹽。

具有式(I)的化合物可以通過例如經(jīng)頰、眼部、口服、滲透、胃腸外(肌肉內(nèi)，腹膜內(nèi)，胸骨內(nèi)，靜脈內(nèi)，皮下)、直腸、局部、透皮或陰道給藥。

具有式(I)的化合物的治療有效量取決于治療的接受者、治療的病癥和其嚴(yán)重程度、含有該化合物的組合物、給藥時(shí)間、給藥途徑、治療的持續(xù)時(shí)間、化合物效能、其廓清率和是否與另一個(gè)藥物共同給予。制備組合物所使用的具有式I的本發(fā)明化合物的數(shù)量是大約0.03至大約200mg/kg體重，其中該組合物每天以單劑量或分開劑量形式給予患者。單劑量組合物含有這些數(shù)量或其約量的組合。

具有式(I)的化合物可以與賦形劑一起給予，或不使用賦形劑。賦形劑包括，例如，包封物質(zhì)或添加劑，例如吸收促進(jìn)劑，抗氧化劑，粘合劑，緩沖劑，涂布劑，著色劑，稀釋劑，崩解劑，乳化劑，膨脹劑，填料，調(diào)味劑，保濕劑，潤(rùn)滑劑，香料，防腐劑，發(fā)射劑，防粘劑，殺菌劑，甜味劑，增溶劑，濕潤(rùn)劑和其混合物。

制備口服給藥的包含式(I)化合物的組合物(固體劑型)的賦形劑包括，例如，瓊脂，海藻酸，氫氧化鋁，苯甲醇，苯甲酸芐酯，1，3-丁二醇，卡波姆，蓖麻油，纖維素，醋酸纖維素，可可脂，玉米淀粉，玉米油，棉子油，交聚維酮，甘油二酯，乙醇，乙基纖維素，月桂酸乙酯，油酸乙酯，脂肪酸酯，明膠，胚芽油，葡萄糖，丙三醇，花生油，羥基丙基甲基纖維素，異丙醇，等滲鹽水，乳糖，氫氧化鎂，硬脂酸鎂，麥芽，甘露糖醇，甘油一酯，橄欖油，花生油，磷酸鉀鹽，馬鈴薯淀粉，聚維酮，丙二醇，林格溶液，紅花油，芝麻油，羧甲基纖維素鈉，磷酸鈉鹽，月桂基硫酸鈉，山梨糖醇鈉，大豆油，硬脂酸，硬脂基富馬酸鹽，蔗糖，表面活性劑，滑石粉，黃芪膠，四氫糠醇，甘油三酯，水，和其混合物等等。制備液體劑型的眼部或口服給藥的包含具有式(I)的本發(fā)明化合物的組合物的賦形劑包括，例如，1，3-丁二醇，蓖麻油，玉米油，棉子油，乙醇，脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，胚芽油，花生油，丙三醇，異丙醇，橄欖油，聚乙二醇，丙二醇，芝麻油，水，和其混合物等等。制備滲透給藥的包含具有式(I)的本發(fā)明化合物的組合物的賦形劑包括，例如，氯氟烴，乙醇，水和其混合物。制備胃腸外給藥的包含本發(fā)明式(I)化合物的組合物的賦形劑包括，例如，1，3-丁二醇，蓖麻油，玉米油，棉子油，葡萄糖，胚芽油，花生油，脂質(zhì)體，油酸，橄欖油，花生油，林格溶液，紅花油，芝麻油，大豆油，U.S.P.或等滲氯化鈉溶液，水和其混合物。制備直腸或陰道給藥的包含具有式(I)的本發(fā)明化合物的組合物的賦形劑包括，例如，可可脂，聚乙二醇，石蠟和其混合物。

當(dāng)與下列一起使用時(shí)，預(yù)期具有式(I)的化合物是有效的：烷基化劑，血管生成抑制劑，抗體，代謝拮抗劑，抗有絲分裂劑，抗增殖劑，抗病毒劑，極光激酶抑制劑，其它細(xì)胞程序死亡啟動(dòng)子(例如，Bcl-xL，Bcl-w和Bfl-l)抑制劑，死亡受體途徑的活化劑，Bcr-Abl激酶抑制劑，BiTE(雙特異性T細(xì)胞Engager)抗體，抗體藥物共軛物，生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶抑制劑，細(xì)胞周期抑制劑，環(huán)加氧酶-2抑制劑，DVDs，白血病病毒癌基因同系物(ErbB2)受體抑制劑，生長(zhǎng)因子抑制劑，熱休克蛋白(HSP)-90抑制劑，組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制劑，激素治療，免疫，細(xì)胞程序死亡蛋白的抑制劑(IAP)，嵌入式抗生素，激酶抑制劑，驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑，Jak2抑制劑，雷帕霉素抑制劑的哺乳動(dòng)物靶向，小RNA，絲裂原-激活的胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶抑制劑，多價(jià)結(jié)合蛋白，非甾體抗炎癥藥物(NSAID)，聚ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制劑，鉑化療藥物，polo樣激酶(Plk)抑制劑，磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑，蛋白體抑制劑，嘌呤類似物，嘧啶類似物，受體酪氨酸激酶抑制劑，類視黃醇/美洲黑楊(Deltoids)植物生物堿，小抑制性核醣核酸(siRNA′s)，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，泛素連接酶抑制劑，等等，和一或多種這些藥劑的組合藥物。

BiTE抗體是通過同時(shí)結(jié)合兩種細(xì)胞引導(dǎo)T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞的雙-特異性抗體。然后T細(xì)胞攻擊靶向癌細(xì)胞。BiTE抗體的例子包括：阿德木單抗(adecatumumab)(Micromet MT201)，blinatumomab(Micromet MT103)等等。不受理論限制，T細(xì)胞引起靶向癌細(xì)胞的細(xì)胞程序死亡的一個(gè)機(jī)理是通過溶細(xì)胞的顆粒組份(包括穿孔素和粒酶B)的胞吐作用。在這方面，已經(jīng)顯示Bcl-2可以通過穿孔素和粒酶B來減弱細(xì)胞程序死亡的誘導(dǎo)。這些數(shù)據(jù)說明，當(dāng)靶向癌細(xì)胞時(shí)，抑制Bcl-2可以增加由T細(xì)胞引起的細(xì)胞毒素效果(V.R.Sutton，D.L.Vaux和J.A.Trapani，J.of Immunology 1997，158(12)，5783)。

SiRNAs是具有內(nèi)源RNA堿基或化學(xué)上修飾的核苷酸的分子。該修飾不能消除細(xì)胞活性，但可以提高穩(wěn)定性和/或提高細(xì)胞效能?；瘜W(xué)修飾的例子包括硫代磷酯基團(tuán)，2′-脫氧核苷酸，包含2′-OCH3-的核糖核苷酸，2′-F-核糖核苷酸，2’-甲氧基乙基核糖核苷酸，其組合等等。siRNA可以具有變化長(zhǎng)度(例如，10-200bps)和結(jié)構(gòu)(例如，發(fā)夾形，單/雙鏈，凸形，凹形/缺口，不重合)，并且在細(xì)胞中被加工，提供活性基因沉默。雙鏈siRNA(dsRNA)在每個(gè)鏈(鈍端)上或非對(duì)稱端(突出端)具有相同數(shù)目的核苷酸。1-2個(gè)核苷酸的突出端可以存在于有義鏈和/或反義鏈上，以及存在于所得到鏈的5′-和/或3′-端。例如，已經(jīng)證明，靶向Mcl-1的siRNAs可以在許多腫瘤細(xì)胞系中提高ABT-263(即，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺)或ABT-737(即，N-(4-(4-((4’-氯(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)的活性(Tse等人，Cancer Research 2008，68(9)，3421和其中的參考文獻(xiàn))。

多價(jià)結(jié)合蛋白是包含兩個(gè)或多個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合蛋白?？梢栽O(shè)計(jì)多價(jià)結(jié)合蛋白，使其具有三個(gè)或更多個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)，并且通常不是天然存在的抗體。術(shù)語(yǔ)“多特異性結(jié)合蛋白”是指能夠結(jié)合兩個(gè)或多個(gè)相關(guān)或無(wú)關(guān)靶向的結(jié)合蛋白。雙重變量區(qū)域(DVD)結(jié)合蛋白是包含兩個(gè)或多個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)的四價(jià)或多價(jià)結(jié)合蛋白。這種DVDs可以是單特異性的(即，能夠結(jié)合一個(gè)抗原)或多特異性的(即，能夠結(jié)合兩個(gè)或多個(gè)抗原)。包含兩個(gè)重鏈DVD多肽和兩個(gè)輕鏈DVD多肽的DVD結(jié)合蛋白被稱為DVD Ig。DVD Ig的每一半包含重鏈DVD多肽、輕鏈DVD多肽和兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)。每個(gè)結(jié)合位點(diǎn)包含重鏈可變域和輕鏈可變域，每個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)具有總共6個(gè)涉及抗原結(jié)合的CDRs。多特異性DVDs包括：結(jié)合DLL4和VEGF、或C-met和EFGR或ErbB3和EGFR的DVD結(jié)合蛋白。

烷基化劑包括：六甲蜜胺，AMD-473，AP-5280，apaziquone，苯達(dá)莫司汀，brostAllicin，白消安，卡波醌，卡莫司汀(BCNU)，苯丁酸氮芥，(拉莫司汀(laromustine)，VNP 40101M)，環(huán)磷酰胺，去氯羥嗪，雌莫司汀，福莫司汀，葡膦酰胺，異環(huán)磷酰胺，KW-2170，環(huán)己亞硝脲(CCNU)，馬磷酰胺(mafosfamide)，苯丙氨酸氮芥，二溴甘露醇，二溴衛(wèi)矛醇，嘧啶亞硝脲，氮芥N-氧化物，雷莫司汀(Ranimustine)，替莫唑胺，硫替派，(苯達(dá)莫司汀)，曲奧舒凡(treosulfan)，rofosfamidc等等。

血管生成抑制劑包括：內(nèi)皮-特異性受體酪氨酸激酶(Tie-2)抑制劑，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑，胰島素生長(zhǎng)因子-2受體(IGFR-2)抑制劑，基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑，基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑，血小板生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)抑制劑，凝血栓蛋白類似物，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(VEGFR)抑制劑等等。

代謝拮抗劑包括：(培美曲唑(Pemetrexed)二鈉，LY231514，MTA)，5-阿扎胞苷，(卡培他濱)，卡莫氟，(克拉屈濱)，氯法拉濱(clofarabine)，阿糖胞苷，阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉，阿糖胞苷，地西他濱，去鐵胺，去氧氟尿苷，依氟鳥氨酸，EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)，依諾他濱，ethnylcytidine，氟達(dá)拉濱，單獨(dú)或與亞葉酸組合的5-氟尿嘧啶，(吉西他濱)，羥基脲，(苯丙氨酸氮芥)，巰基嘌呤，6-巰基嘌呤核糖核苷，氨甲喋呤，霉酚酸，奈拉濱(nelarabine)，諾拉曲特(nolatrexed)，十八烷基磷酸鈉，吡利曲索(pelitrexol)，噴司他丁，雷替曲塞(raltitrexed)，利巴韋林，triapine，三甲曲沙，S-1，噻唑呋啉，替加氟，TS-1，阿糖腺苷，UFT等等。

抗病毒劑包括利托那韋，羥氯奎等等。

極光激酶抑制劑包括：ABT-348，AZD-1152，MLN-8054，VX-680，極光A-特異性激酶抑制劑，極光B-特異性激酶抑制劑和pan-極光激酶抑制劑等等。

Bcl-2蛋白抑制劑包括：AT-101((-)棉子酚)，(G3139或奧利默森(oblimersen)(Bcl-2-靶向反義寡核苷酸))，IPI-194，IPI-565，N-(4-(4-((4’-氯(1，1’-聯(lián)苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)，N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺(ABT-263)，GX-070(obatoclax)等等。

Bcr-Abl激酶抑制劑包括：(BMS-354825)，(伊馬替尼)等等。

CDK抑制劑包括AZD-5438，BMI-1040，BMS-032，BMS-387，CVT-2584，夫拉平度(flavopyridol)，GPC-286199，MCS-5A，PD0332991，PHA-690509，seliciclib(CYC-202，R-roscovitine)，ZK-304709等等。

COX-2抑制劑包括：ABT-963，(默沙東)，(伐地考昔)，BMS347070，(西樂葆)，COX-189(羅美昔布(lumiracoxib))，CT-3，(德拉昔布(deracoxib))，JTE-522，4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺?；交?1H-吡咯)，MK-663(默沙東)，NS-398，帕瑞考營(yíng)，RS-57067，SC-58125，SD-8381，SVT-2016，S-2474，T-614，(羅非考昔)等等。

EGFR抑制劑包括：ABX-EGF，抗EGFR免疫脂質(zhì)體，EGF-疫苗，EMD-7200，(西妥昔單抗)，HR3，IgA抗體，(吉非替尼)，(埃洛替尼或OSI-774)，TP-38，EGFR融合蛋白，(拉帕替尼(lapatinib))等等。

ErbB2受體抑制劑包括：CP-724-714，CI-1033(卡拉替尼(canertinib))，(曲妥珠單抗)，(拉帕替尼(lapatinib))，(2C4，帕妥珠單抗(petuzumab))，TAK-165，GW-572016(ionafarnib)，GW-282974，EKB-569，PI-166，dHER2(HER2疫苗)，APC-8024(HER-2疫苗)，抗HER/2neu雙特異性抗體，B7.her2IgG3，AS HER2三官能雙特異性抗體，mAB AR-209，mAB 2B-1等等。

組蛋白脫乙?；敢种苿┌ǎ嚎s酚酸肽，LAQ-824，MS-275，trapoxin，辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)，TSA，丙戊酸等等。

HSP-90抑制劑的例子包括：17-AAG-nab，17-AAG，CNF-101，CNF-1010，CNF-2024，17-DMAG，格爾德霉素，IPI-504，KOS-953，(HSP-90的人重組體抗體)，NCS-683664，PU24FCl，PU-3，根赤殼菌素，SNX-2112，STA-9090VER49009等等。

細(xì)胞程序死亡蛋白的抑制劑包括：HGS1029，GDC-0145，GDC-0152，LCL-161，LBW-242等等。

抗體藥物共軛物包括：抗CD22-MC-MMAF，抗CD22-MC-MMAE，抗CD22-MCC-DM1，CR-011-vcMMAE，PSMA-ADC，MEDI-547，SGN-19Am SGN-35，SGN-75等等。

死亡受體途徑的活化劑包括但不局限于：TRAIL，靶向TRAIL或死亡受體(例如，DR4和DR5)的抗體或其它藥劑，例如Apomab，conatumumab，ETR2-ST01，GDC0145(來沙木單抗(lexatumumab))，HGS-1029，LBY-135，PRO-1762和曲妥珠單抗。

驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑包括：Eg5抑制劑，例如AZD4877，ARRY-520；CENPE抑制劑，例如GSK923295A等等。

JAK-2抑制劑包括：CEP-701(lesaurtinib)，XL019和INCB018424等等。

MEK抑制劑包括：ARRY-142886，ARRY-438162 PD-325901，PD-98059等等。

mTOR抑制劑包括AP-23573，CCI-779，依維莫司，RAD-001，雷帕霉素，西羅莫司(temsirolimus)，ATP-競(jìng)爭(zhēng)性TORC1/TORC2抑制劑，包括PI-103，PP242，PP30，Torin 1等等。

非甾體抗炎癥藥物包括：(雙水楊酯)，(二氟尼柳)，(布洛芬)，(酮洛芬)，(萘丁美酮)，(吡羅昔康)，布洛芬乳膏劑，(萘普生)和(萘普生)，(雙氯芬酸)，(消炎痛)，(舒林酸)，(甲苯酰吡酸)，(依托度酸)，(酮咯酸)，(奧沙普秦)等等。

PDGFR抑制劑包括C-451，CP-673，CP-868596等等。

鉑化療藥物包括：順鉑，(奧沙利鉑)依他鉑，樂鉑，奈達(dá)鉑，(卡鉑)，沙鉑(satraplatin)，吡鉑(picoplatin)等等。

Polo樣激酶抑制劑包括BI-2536等等。

磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑包括：渥曼青霉素，LY294002，XL-147，CAL-120，ONC-21，AEZS-127，ETP-45658，PX-866，GDC-0941，BGT226，BEZ235，XL765等等。

凝血栓蛋白類似物包括ABT-510，ABT-567，ABT-898，TSP-1等等。

VEGFR抑制劑包括：(貝伐單抗)，ABT-869，AEE-788，ANGIOZYMETM(抑制血管生成的核糖酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder，CO.)和Chiron(Emeryville，CA))，阿西替尼(axitinib)(AG-13736)，AZD-2171，CP-547,632，IM-862，MACUGEN(哌加他尼(pegaptamib))，(索拉非尼(sorafenib)，BAY43-9006)，帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034)，瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787，ZK-222584)，(舒尼替尼(Sunitinib)，SU-11248)，VEGF trap，ZACTIMATM(凡德他尼(vandetanib)，ZD-6474)等等。

抗生素包括：嵌入式抗腫瘤(intercalating)抗生素阿柔比星，放線菌素D，氨柔比星，蒽環(huán)霉素(annamycin)，多柔比星，(博來霉素)，柔紅霉素，或(脂質(zhì)體多柔比星)，依沙蘆星，表阿霉素(epirbucin)，glarbuicin，(伊達(dá)比星)，絲裂霉素C，奈莫柔比星，新制癌菌素，硫酸培洛霉素，吡柔比星，蝴蝶霉素(rebeccamycin)，凈司他丁(stimalamer)，鏈脲霉素，(戊柔比星(valrubicin))，新制癌菌素等等。

拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑包括：阿柔比星，9-氨基喜樹堿，氨萘非特，安吖啶，becatecarin，貝洛替康(belotecan)，BN-80915，(鹽酸依立替康)，喜樹堿，(右旋丙亞胺(dexrazoxine))，二氟替康(diflomotecan)，伊朵堤卡林(edotecarin)，或(表柔比星)，依托泊苷，依沙替康(exatecan)，10-羥基喜樹堿，吉馬替康，勒托替康，米托蒽醌，盧比替康(orathecin)，吡柔比星(pirarbucin)，pixantrone，魯比替康，索布佐生，SN-38，tafluposide，托泊替康等等。

抗體包括：(貝伐單抗)，CD40-特異性抗體，chTNT-1/B，denosumab，(西妥昔單抗)，(zanolimumab)，IGF1R-特異性抗體，林妥珠單抗，(依決洛單抗)，(WX G250)，(美羅華)，ticilimumab，trastuzimab，CD20抗體I型和II型，GA101，ofatumumab，ABT-806(mAb-806)，ErbB3特異性抗體，BSG2特異性抗體，DLL4特異性抗體和C-met特異性抗體，等等。

激素治療包括：(阿那曲唑)，(依西美坦)，阿佐昔芬(arzoxifene)，(比卡魯胺)，(西曲瑞克)，地蓋瑞利(degarelix)，地洛瑞林，(曲洛司坦)，地塞米松，氰他胺)，(雷諾昔酚)，AFEMATM(法屈唑)，(枸櫞酸托瑞米芬)，(氟維司群)，(來曲唑)，福美坦，糖皮質(zhì)激素，(度骨化醇(doxercalciferol))，(碳酸司維拉姆(sevelamer))，拉索昔芬，醋酸亮丙瑞林，(甲地孕酮)，(美服培酮)，NILANDRONTM(尼魯米特)，(枸櫞酸它莫西芬)，PLENAXISTM(阿倍瑞克(abarelix))，脫氫可的松，(非那雄胺)，rilostane，(布舍瑞林)，(促黃體素釋放激素(LHRH))，(組氨瑞林(Histrelin)植入物)，(曲洛司坦或modrastane)，(fosrelin，戈舍瑞林)等等。

美洲黑楊(Deltoids)和類視黃醇包括：西奧骨化醇(seocalcitol)(EB1089，CB1093)，lexacalcitrol(KH1060)，芬維A胺(fenretinide)，(aliretinoin)，(脂質(zhì)體維甲酸)，(貝沙羅汀(bexarotene))，LGD-1550等等。

PARP抑制劑包括：ABT-888(veliparib)，奧拉帕尼(olaparib)，KU-59436，AZD-2281，AG-014699，BSI-201，BGP-15，INO-1001，ONO-2231等等。

植物生物堿包括但不局限于：長(zhǎng)春花新堿，長(zhǎng)春花堿，去乙酰長(zhǎng)春酰胺，長(zhǎng)春瑞賓等等。

蛋白酶體抑制劑包括：(硼替佐米(bortezomib))，MG132，NPI-0052，PR-171等等。

免疫的例子包括干擾素及其它免疫提高藥劑。干擾素包括干擾素α，干擾素α-2a，干擾素α-2b，干擾素β，干擾素γ-1a，(干擾素γ-1b)，或干擾素γ-n1，其組合物等等。其它藥劑包括(IFN-α)，BAM-002(氧化型谷胱甘肽)，(他索納明(tasoncrmin))，(托西莫單抗(tositumomab))，(阿侖單抗(alemtuzumab))，CTLA4(細(xì)胞毒素淋巴細(xì)胞抗原4)，去氯羥嗪，地尼白介素(denileukin)，依帕珠單抗，(來格司亭)，蘑菇多糖，白細(xì)胞α干擾素，咪喹莫特，MDX-010(抗CTLA-4)，黑素瘤疫苗，米妥莫單抗(mitumomab)，莫拉司亭，MYLOTARGTM(吉妥珠單抗奧唑米星(gcmtuzumab ozogamicin))，(非格司亭)，OncoVAC-CL，(oregovomab)，pemtumomab(Y-muHMFG1)，(sipuleucel-T)，sargaramostim，sizofilan，替西白介素(teceleukin)，(卡介苗)，烏苯美司，(免疫治療劑，Lorus Pharmaceuticals)，Z-100(Maruyama的特異物質(zhì)(SSM))，WF-10(四氯十氧化物(Tetrachlorodecaoxide)(TCDO))，(阿地白介素)，(胸腺法新(thymalfasin))，(達(dá)(克)珠單抗)，(90Y-替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan))等等。

生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑是調(diào)節(jié)生物機(jī)體的防衛(wèi)機(jī)制或生物反應(yīng)(例如，組織細(xì)胞的存活、生長(zhǎng)或分化)、從而使它們具有抗腫瘤活性的藥劑，包括云芝多糖K(krestin)，蘑菇多糖，西佐喃，溶鏈菌制劑(picibanil)PF-3512676(CpG-8954)，烏苯美司等等。

嘧啶類似物包括：阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)，阿糖胞苷，去氧氟尿苷，(氟達(dá)拉濱)，5-FU(5-氟尿嘧啶)，氮尿苷，(吉西他濱)，(ratitrexed)，TROXATYLTM(三乙酰尿苷曲沙他濱(troxacitabine))等等。

嘌呤類似物包括：(硫鳥嘌呤)和(巰基嘌呤)。

抗有絲分裂劑包括：巴他布林(batabulin)，埃坡霉素D(KOS-862)，N-(2-((4-羥基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS 247550)，太平洋紫杉醇，(多西他賽)，PNU100940(10EPO)，伊沙匹隆(patupilone)，XRP-EPO(拉洛他賽(synthetic))，長(zhǎng)春氟寧，ZK-EPO(合成的埃坡霉素)等等。

泛素連接酶抑制劑包括MDM2抑制劑，例如nutlins，NEDD8抑制劑，例如MLN4924等等。

本發(fā)明的化合物還可以用作提高放療效果的輻射增敏劑。放療的例子包括：外束放療，遠(yuǎn)距離治療，近距療法和密封、非密封源放療等等。

另外，式(I)的化合物可以與其它化療劑組合，例如ABRAXANETM(ABI-007)，ABT-100(法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑)，(Ad5CMV-p53疫苗)，或(洛伐他汀)，(poly I：poly C12U，合成的RNA)，(依昔舒林(exisulind))，(帕米膦酸)，arglabin，L-門冬酰胺酶，阿他美坦(1-甲基-3，17-二酮-雄烷-1，4-二烯)，(維生素A酸(tazarotene))，AVE-8062(combreastatin衍生物)BEC2(米妥莫單抗(mitumomab))，惡液質(zhì)素或cachexin(腫瘤壞死因子)，canvaxin(疫苗)，(癌疫苗)，(西莫白介素)，(二鹽酸組按)，(人乳頭瘤病毒疫苗)，(C：(環(huán)磷酰胺)；H：(羥基多柔比星)；O：長(zhǎng)春花新堿P：脫氫可的松)，CYPATTM(乙酸賽普龍)，combrestatin A4P，DAB(389)EGF(通過His-Ala連接基與人表皮生長(zhǎng)因子稠合的白喉毒素的催化和遷移區(qū)域)或TransMID-107RTM(白喉毒素)，達(dá)卡巴嗪，放線菌素，5，6-二甲基占噸酮-4-乙酸(DMXAA)，恩尿嘧啶，EVIZONTM(乳酸角鯊胺(squalamine))，T4N5脂質(zhì)體洗劑)，discodermolide，DX-8951f(甲磺酸依沙替康(exatecan))，enzastaurin，EPO906(epithilone B)，(四價(jià)人乳頭瘤病毒(6、11、16、18類型)重組體疫苗)，GMK(神經(jīng)節(jié)糖苷共軛物疫苗)，(前列腺癌疫苗)，鹵夫酮(halofuginone)，組氨瑞林(histerelin)，羥基脲，依班膦酸，IGN-101，IL-13-PE38，IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox)，IL-13-假單胞菌外毒素，干擾素-α，干擾素-γ，JUNOVANTM或MEPACTTM(米伐木肽(mifamurtide))，洛那法尼(lonafarnib)，5，10-亞甲基四氫葉酸，米特福辛(十六烷基磷酸膽堿)，(AE-941)，(三甲曲沙葡糖醛酸鹽)，(噴司他丁)，(核糖核酸酶)，(黑素瘤疫苗治療)，(IL-2疫苗)，ORATHECINTM(魯比替康)，(基于抗體的細(xì)胞藥物)， MAb(鼠的單克隆抗體)，太平洋紫杉醇，PANDIMEXTM(得自于人參的糖苷配基皂草苷，包含20(S)原人參萜二醇(aPPD)和20(S)原人參萜三醇(aPPT))，帕尼單抗(panitumumab)，(調(diào)查研究的癌疫苗)，培加帕酶，PEG干擾素A，苯妥帝爾(phenoxodiol)，普魯芐肼，瑞馬司他(rcbimastat)，(catumaxomab)，(來那度胺(lenalidomide))，RSR13(乙丙昔羅(efaproxiral))， LA(蘭瑞肽)，(阿維A)，星孢菌素(鏈霉菌屬星狀孢子)，talabostat(PT100)，(貝沙羅汀(bexarotene))，(DHA-太平洋紫杉醇)，(canfosfamide，TLK286)，tcmilifcnc，(替莫唑胺)，替米利芬(tcsmilifene)，反應(yīng)停，(STn-KLH)，thymitaq(2-氨基-3，4-二氫-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二鹽酸鹽)，TNFERADETM(腺病毒載體：含有腫瘤壞死因子-α的基因的DNA載體)，或(波生坦)，維甲酸(Retin-A)，漢防己堿，(三氧化二砷)，ukrain(得自于白屈菜植物的生物堿的衍生物)，vitaxin(抗alphavbeta3抗體)，(莫特沙芬(motexafin)釓)，XINLAYTM(阿曲生坦(atrasentan))，XYOTAXTM(聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex))，(曲貝替定(trabectedin))，ZD-6126，(右雷佐生)，(唑來膦酸)，佐柔比星等等。

數(shù)據(jù)

使用時(shí)間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)試驗(yàn)，測(cè)定式(I)化合物作為抗凋亡Bcl-2蛋白的粘合劑和其抑制劑的應(yīng)用性。Tb-抗GST抗體購(gòu)買于Invitrogen(目錄號(hào)PV4216)。

探針合成

使用從供應(yīng)商獲得的所有試劑，除非另作說明。肽合成試劑，包括：二異丙基乙胺(DIEA)，二氯甲烷(DCM)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)，N-羥基苯并三唑(HOBT)，和哌啶從Applied Biosystems，Inc.(ABI)，F(xiàn)oster City，CA或American Bioanalytical，Natick，MA獲得。從ABI或Anaspec，San Jose，CA獲得預(yù)加載的9-芴甲氧羰基(Fmoc)氨基酸柱(Fmoc-Ala-OH，F(xiàn)moc-Cys(Trt)-OH，F(xiàn)moc-Asp(tBu)-OH，F(xiàn)moc-Glu(tBu)-OH，F(xiàn)moc-Phe-OH，F(xiàn)moc-Gly-OH，F(xiàn)moc-His(Trt)-OH，F(xiàn)moc-Ile-OH，F(xiàn)moc-Leu-OH，F(xiàn)moc-Lys(Boc)-OH，F(xiàn)moc-Met-OH，F(xiàn)moc-Asn(Trt)-OH，F(xiàn)moc-Pro-OH，F(xiàn)mor-Gln(Trt)-OH，F(xiàn)moc-Arg(Pbf)-OH，F(xiàn)moc-Ser(tBu)-OH，F(xiàn)moc-Thr(tBu)-OH，F(xiàn)moc-Val-OH，F(xiàn)moc-Trp(Boc)-OH，F(xiàn)moc-Tyr(tBu)-OH)。從Novabiochem，San Diego，CA獲得肽合成樹脂(Fmoc-Rink酰胺MBHA樹脂)和Fmoc-Lys(Mtt)-OH。從Anaspcc獲得單-異構(gòu)體6-羧基熒光素琥珀酰亞胺基酯(6-FAM-NHS)。從Oakwood Products，West Columbia，SC獲得三氟乙酸(TFA)。從Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI獲得苯甲硫醚，苯酚，三異丙基硅烷(TIS)，3，6-二氧雜-1，8-辛雙硫醇(DODT)和異丙醇。在Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS上記錄基質(zhì)輔助的激光解吸電離質(zhì)譜(MALDI-MS)。用正和負(fù)離子模式，在Finnigan SSQ7000(Finnigan Corp.，San Jose，CA)上記錄電噴霧質(zhì)譜(ESI-MS)。

固相肽合成的一般方法(SPPS)

使用250μmol規(guī)模的FastmocTM偶合循環(huán)，在ABI 433A肽合成儀上用至多250μmol預(yù)加載的王氏樹脂/容器合成肽。將含有1mmol標(biāo)準(zhǔn)Fmoc-氨基酸(除了熒光團(tuán)的連接位置之外)的預(yù)加載柱(其中1mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH放在柱中)和電導(dǎo)反饋檢測(cè)器一起使用。在標(biāo)準(zhǔn)偶合條件下，在柱中，使用1mmol乙酸實(shí)現(xiàn)N端乙?；?。

從賴氨酸上除去4-甲基三苯甲基(Mtt)

用二氯甲烷洗滌來自合成儀中的樹脂三次，并保持潮濕。用30分鐘使150mL 95∶4∶1二氯甲烷∶三異丙基硅烷∶三氟乙酸流過樹脂床。該混合物轉(zhuǎn)變?yōu)樯铧S色，然后褪色為淺黃色。用15分鐘使100mL N，N-二甲基甲酰胺流過該床。然后將樹脂用N，N-二甲基甲酰胺洗滌三次，過濾。茚三酮試驗(yàn)證明了伯胺的強(qiáng)信號(hào)。

用6-羧基熒光素-NHS(6-FAM-NHS)標(biāo)記樹脂

用2當(dāng)量6-FAM-NHS(在1％DIEA/N，N-二甲基甲酰胺中)處理樹脂，并在室溫下攪拌或搖動(dòng)過夜。當(dāng)結(jié)束時(shí)，將樹脂排干，用N，N-二甲基甲酰胺洗滌三次，用1×DCM和1×甲醇洗滌三次，干燥，提供橙色樹脂，茚三酮試驗(yàn)顯示其為負(fù)性。

樹脂結(jié)合的肽的斷裂和脫保護(hù)的一般方法

在由80％TFA、5％水、5％苯甲硫醚、5％苯酚、2.5％TIS和2.5％EDT組成的斷裂混合物(1mL/0.1g樹脂)中，將樹脂在室溫下?lián)u動(dòng)3小時(shí)，使肽從樹脂上斷裂。過濾除去樹脂，并用TFA沖洗兩次。從濾液中蒸發(fā)出TFA，用醚(10mL/0.1g樹脂)使產(chǎn)物沉淀，離心回收，用醚(10mL/0.1g樹脂)洗滌兩次，干燥，得到粗品肽。

純化肽的一般方法

在Gilson制備HPLC系統(tǒng)上純化粗品肽，該系統(tǒng)在包括兩個(gè)25×100mm部分的徑向壓縮柱(用孔徑的Delta-PakTM(C18 15μm顆粒填充，用下列梯度法之一進(jìn)行洗脫)上運(yùn)行(分析軟件(Gilson，Inc.，Middleton，WI))。每次注射一至兩毫升粗品肽溶液(10mg/ml，在90％DMSO/水中)進(jìn)行純化。收集合有每次操作的產(chǎn)物的峰，并冷凍干燥。以20mL/min、用洗脫液作為緩沖劑A：0.1％TFA-水和緩沖劑B：乙腈運(yùn)行所有制備操作。

分析HPLC的一般方法

在Hewlett-Packard 1200串聯(lián)系統(tǒng)(帶有二極管-陣列檢測(cè)器和Hewlett-Packard 1046A熒光檢測(cè)器，運(yùn)行HPLC 3D ChemStation軟件版本A.03.04(Hewlett-Packard.Palo Alto，CA))上進(jìn)行分析HPLC，在4.6×250mm YMC柱(用具有孔徑的ODS-AQ 5μm顆粒填充)上，在初始條件下預(yù)先平衡7分鐘之后，用下列梯度法之一洗脫。洗脫液是緩沖劑A：0.1％TFA-水和緩沖劑B：乙腈。所有梯度的流速是1mL/min。

F-Bak：肽探針乙酰基-(SEQ ID NO：1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO：2)INR-NH2

使用一般的肽合成方法，將Fmoc-Rink酰胺MBHA樹脂延長(zhǎng)，提供保護(hù)的樹脂-結(jié)合的肽(1.020g)。除去Mtt基團(tuán)，用6-FAM-NHS標(biāo)記，并按照上文描述的方法進(jìn)行斷裂和脫保護(hù)，提供粗品橙色固體(0.37g)。通過RP-HPLC純化該產(chǎn)物。利用分析RP-HPLC檢驗(yàn)整個(gè)主峰的餾份，并將純餾份分離，冷凍干燥，該主鋒提供標(biāo)題化合物(0.0802g)黃色固體；MALDI-MS m/z＝2137.1[(M+H)+]。

肽探針F-Bak：乙?；?(SEQ ID NO：1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO：2)INR-NH2的另一種合成法

在運(yùn)行FastmocTM偶合循環(huán)的Applied Biosystems 433A自動(dòng)肽合成儀上，使用預(yù)載的1mmol氨基酸柱(除熒光素(6-FAM)-標(biāo)記的賴氨酸之外，將1mmol Fmoc-Lys(4-甲基三苯甲基)稱重到該柱中)，在0.25mmol Fmoc-Rink酰胺MBHA樹脂(Novabiochem)上組裝保護(hù)的肽。通過將1mmol乙酸放在柱中，并按照上文所描述方法進(jìn)行偶合，引入N端乙?；Ｓ?5∶4∶1DCM∶TIS∶TFA(v/v/v)溶液(用15分鐘使其流過樹脂)選擇性除去4-甲基三苯甲基，而后用二甲基甲酰胺液流淬滅。在1％DIEA/N，N-二甲基甲酰胺中，使單異構(gòu)體6-羧基熒光素-NHS與賴氨酸側(cè)鏈反應(yīng)，并利用茚三酮試驗(yàn)證明結(jié)束。通過用80∶5∶5∶5∶2.5∶2.5TFA∶水∶苯酚∶苯甲硫醚∶三異丙基硅烷∶3，6-二氧雜-1，8-辛烷雙硫醇(v/v/v/v/v/v)處理，從樹脂上將肽斷裂，和使側(cè)鏈脫保護(hù)，并通過用二乙醚沉淀來回收粗品肽。用反相高效液相色譜純化粗品肽，并用分析反相高效液相色譜和基質(zhì)輔助的激光解吸質(zhì)譜來證明它的純度和定性(m/z＝2137.1((M+H)+))。

時(shí)間分辨的熒光共振能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)試驗(yàn)

起始于50μM(2×起始濃度；10％DMSO)，將代表性的化合物在二甲亞砜(DMSO)中連續(xù)稀釋，并將10μL轉(zhuǎn)移到384孔板中。然后，將10μL蛋白/探針/抗體混合物加入到每個(gè)孔中，最后濃度列于表1中。然后，將樣品在振蕩器上混合1分鐘，并在室溫下另外培養(yǎng)3小時(shí)。對(duì)于每個(gè)試驗(yàn)，使探針/抗體和蛋白/探針/抗體包括在每個(gè)試驗(yàn)板上，分別作為陰性和陽(yáng)性對(duì)照。使用340/35nm激發(fā)濾片和520/525(F-Bak肽)和495/510nm(Tb-標(biāo)記的抗組氨酸抗體)發(fā)射濾片，在Envision(Perkin Elmer)上測(cè)定熒光。抑制常數(shù)(Ki)示于下面表2中，使用Wang′s方程式(Wang Z.-X.：描述兩種不同配體與蛋白質(zhì)分子的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的精確數(shù)學(xué)式。FEBS Lett.1995，360：111-4)測(cè)定。

表1.TR-FRET試驗(yàn)所使用的蛋白、探針和抗體

6-FAM＝6-羧基熒光素；Tb＝鋱；GST＝谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶

然后，將樣品在振蕩器上混合1分鐘，并在室溫下另外培養(yǎng)3小時(shí)。對(duì)于每個(gè)試驗(yàn)，使探針/抗體和蛋白/探針/抗體包括在每個(gè)試驗(yàn)板上，分別作為陰性和陽(yáng)性對(duì)照。使用340/35nm激發(fā)濾片和520/525(F-Bak肽)和495/510nm(Tb-標(biāo)記的抗組氨酸抗體)發(fā)射濾片，在Envision(Perkin Elmer)上測(cè)定熒光。

按照本發(fā)明化合物的抑制常數(shù)(Ki)示于下面表2中。如果化合物的Ki表示為“＞”(大于)某一數(shù)值，則是指結(jié)合親合性值大于所使用試驗(yàn)的檢測(cè)限。如果化合物的Ki表示為“＜”(小于)某一數(shù)值，則是指結(jié)合親合性值小于所使用試驗(yàn)的檢測(cè)限。

表2.TR-FRET Bcl-2結(jié)合Ki(μM)

抑制常數(shù)(Ki)是酶-抑制劑復(fù)合物或蛋白/小分子復(fù)合物的離解常數(shù)，其中小分子抑制一種蛋白與另一種蛋白的結(jié)合。所以，Ki數(shù)值大表示低結(jié)合親合性，Ki數(shù)值小表示高結(jié)合親合性。

表2中的數(shù)據(jù)給出了Bak BH3肽探針抑制Bcl-2蛋白的抑制常數(shù)，并且表明：按照本發(fā)明的化合物對(duì)于抗凋亡Bcl-2蛋白具有高結(jié)合親合性。因此，預(yù)期該化合物在治療抗凋亡Bcl-2蛋白被表達(dá)的疾病方面具有應(yīng)用性。

因?yàn)槭絀化合物與Bcl-2結(jié)合，所以人們預(yù)期，它們還可以用作與Bcl-2具有接近結(jié)構(gòu)同源性的抗凋亡蛋白的粘合劑，例如，抗凋亡Bcl-XL、Bcl-w、Mcl-1和Bfl-1/A1蛋白。

Bcl-2蛋白與下列癌癥的關(guān)系描述在共同擁有的PCT US 2004/36770(公開為WO 2005/049593)和PCT US 2004/37911(公開為WO 2005/024636)中：膀胱癌，腦癌，乳腺癌，骨髓癌，子宮頸癌，慢性淋巴細(xì)胞性白血病，結(jié)腸直腸癌，食道癌，肝細(xì)胞癌，淋巴細(xì)胞性白血病，濾泡性淋巴瘤，T細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤，黑素瘤，粒細(xì)胞性白血病，骨髓瘤，口腔癌，卵巢癌，非小細(xì)胞肺癌，前列腺癌，小細(xì)胞肺癌，慢性淋巴細(xì)胞性白血病，骨髓瘤，前列腺癌，脾癌，等等。

Bcl-2蛋白與免疫和自身免疫疾病的關(guān)系描述在下列中：Current Allergy和Asthma Reports 2003，3，378-384；British Journal of Haematology 2000，110(3)，584-90；Blood 2000，95(4)，1283-92；和New England Journal of Medicine 2004，351(14)，1409-1418。

Bcl-2蛋白與關(guān)節(jié)炎的關(guān)系公開在共同擁有的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)系列60/988,479中。

Bcl-2蛋白與骨髓移植排斥的關(guān)系公開在共同擁有的美國(guó)專利申請(qǐng)系列11/941,196中。

在各種癌癥和免疫系統(tǒng)的病癥中，Bcl-2蛋白的超表達(dá)與對(duì)化療的抗性、臨床結(jié)果、疾病進(jìn)展、總體病狀的預(yù)斷或其組合相關(guān)。癌癥包括但不局限于：血液和實(shí)質(zhì)固態(tài)瘤類型，例如聽神經(jīng)瘤，急性白血病，急性淋巴母細(xì)胞性白血病，急性髓性白血病(單核細(xì)胞，成髓細(xì)胞，腺癌，血管肉瘤，星形細(xì)胞瘤，髓單核細(xì)胞和前髓細(xì)胞)，急性T細(xì)胞白血病，基底細(xì)胞癌，膽管癌，膀胱癌，腦癌，乳腺癌(包括雌激素-受體陽(yáng)性乳腺癌)，支氣管癌，伯基特氏腫瘤，子宮頸癌，軟骨肉瘤，脊索瘤，絨膜癌，慢性白血病，慢性淋巴細(xì)胞性白血病，慢性髓細(xì)胞(粒細(xì)胞)白血病，慢性粒性白血病，結(jié)腸癌，結(jié)腸直腸癌，顱咽管瘤，囊腺癌，增殖異常性改變(發(fā)育異常和組織變形)，胚胎性癌，子宮內(nèi)膜癌，內(nèi)皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，紅白血病，食道癌，雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌，特發(fā)性血小板增多癥，尤因氏瘤，纖維肉瘤，胃癌，生殖細(xì)胞睪丸癌癥，妊娠期的滋養(yǎng)層疾病，惡性膠質(zhì)瘤，頭和頸癌，重鏈病，成血管細(xì)胞瘤，肝癌，肝細(xì)胞癌，激素不靈敏前列腺癌，平滑肌肉瘤，脂肉瘤，肺癌(包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌)，淋巴管肉皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴細(xì)胞性白血病，淋巴瘤(淋巴瘤，包括擴(kuò)散性大B細(xì)胞淋巴瘤，濾泡性淋巴瘤，霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤淋巴瘤)，膀胱、乳房、結(jié)腸、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚和子宮的惡性腫瘤和高增殖病癥，T細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤，白血病，髓樣癌，成髓細(xì)胞瘤，黑素瘤，腦膜瘤，間皮瘤，多發(fā)性骨髓瘤，粒細(xì)胞性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，寡枝神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤，口腔癌，骨原性肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳頭狀腺癌，乳頭狀癌，周圍T細(xì)胞淋巴瘤，松果體瘤，真性紅細(xì)胞增多癥，前列腺癌(包括激素不靈敏性(難治療的)前列腺癌)，直腸癌，腎細(xì)胞癌，成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤，橫紋肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原細(xì)胞瘤，皮膚癌，小細(xì)胞肺癌，實(shí)質(zhì)固態(tài)瘤(癌和肉瘤)，胃癌，鱗狀細(xì)胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，睪丸癌(包括生殖細(xì)胞睪丸癌)，甲狀腺癌，巨球蛋白血癥，睪丸腫瘤，子宮癌，Wilms′腫瘤等等。

還預(yù)期式(I)化合物可以抑制表達(dá)Bcl-2蛋白的細(xì)胞的生長(zhǎng)，這種細(xì)胞源于兒童癌或瘤，包括胚胎性橫紋肌肉瘤，兒童急性淋巴母細(xì)胞性白血病，兒童急性髓性白血病，兒童腺泡狀橫紋肌肉瘤，兒童間變性室管膜瘤，兒童間變性大細(xì)胞淋巴瘤，兒童間變性成髓細(xì)胞瘤，兒童非典型性的畸胎/中樞神經(jīng)系統(tǒng)的桿狀腫瘤，兒童雙表型急性白血病，兒童伯基特氏腫瘤，腫瘤的Ewing′s家族的兒童癌癥例如原發(fā)性神經(jīng)外胚層腫瘤，兒童擴(kuò)散間變性Wilm′s腫瘤，兒童偏好的組織學(xué)Wilm′s腫瘤，兒童惡性膠質(zhì)瘤，兒童成髓細(xì)胞瘤，兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤，兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤-衍生的髓細(xì)胞組織增生，兒童前B細(xì)胞癌(例如白血病)，兒童成骨肉瘤，兒童桿狀腎臟腫瘤，兒童橫紋肌肉瘤和兒童T細(xì)胞癌癥，例如淋巴瘤和皮膚癌等等。

自身免疫病癥包括：獲得性免疫缺損疾病綜合癥(AIDS)，自身免疫性淋巴組織增生綜合癥，溶血性貧血，炎癥性疾病和血小板減少，與器官移植相關(guān)的急性或慢性免疫性疾病，阿狄森氏病，變態(tài)反應(yīng)性疾病，脫發(fā)，斑禿，動(dòng)脈粥樣化的疾病/動(dòng)脈硬化，動(dòng)脈粥樣硬化，關(guān)節(jié)炎(包括骨關(guān)節(jié)炎，幼體慢性關(guān)節(jié)炎，膿毒性關(guān)節(jié)炎，萊姆關(guān)節(jié)炎，牛皮癬關(guān)節(jié)炎和反應(yīng)性的關(guān)節(jié)炎)，自身免疫性大皰疾病，無(wú)β脂蛋白血癥(abetalipoprotemia)，獲得性免疫缺損-相關(guān)的疾病，與器官移植相關(guān)的急性免疫性疾病，獲得性手足發(fā)紺，急性和慢性寄生蟲或感染過程，急性胰炎，急性腎衰竭，急性風(fēng)濕熱，急性橫貫性脊髓炎，腺癌，前房異位搏動(dòng)，成年人(急性)呼吸困難綜合征，AIDS癡呆綜合癥，酒精性肝硬變，酒精誘導(dǎo)的肝損傷，酒精誘導(dǎo)的肝炎，變應(yīng)性結(jié)膜炎，變應(yīng)性接觸性皮炎，過敏性鼻炎，過敏和哮喘，同種異體移植排斥，α-1-抗胰蛋白酶缺乏，阿爾茨海默氏病，肌萎縮性側(cè)索硬化，貧血，心絞痛，強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)的肺疾病，前角細(xì)胞變性，抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，抗磷脂綜合癥，抗受體過敏性反應(yīng)，主動(dòng)脈和周圍動(dòng)脈瘤，主動(dòng)脈夾層，高動(dòng)脈壓，動(dòng)脈硬化，動(dòng)靜脈瘺，關(guān)節(jié)病，衰弱，哮喘，運(yùn)動(dòng)失調(diào)，特異反應(yīng)性過敏，心房纖顫(持續(xù)或突發(fā)性)，心房撲動(dòng)，房室傳導(dǎo)阻滯，萎縮性自身免疫甲狀腺機(jī)能減退，自身免疫性溶血性貧血，自身免疫性肝炎，1型自身免疫性肝炎(傳統(tǒng)的自身免疫或狼瘡樣肝炎)，自身免疫介導(dǎo)的低血糖，自身免疫性中性白細(xì)胞減少癥，自身免疫性血栓血球減少癥，自家免疫性甲狀腺病，B細(xì)胞淋巴瘤，骨移植物排斥，骨髓移植(BMT)排斥，閉塞性細(xì)支氣管炎，束支阻滯，灼傷，惡病體質(zhì)，心臟的心律失常，心臟頓抑綜合癥，心臟腫瘤，心肌病，心肺旁路炎癥反應(yīng)，軟骨移植物排斥，小腦皮質(zhì)退化，小腦病癥，無(wú)秩序或多灶性心房性心博過速，化療相關(guān)病癥，衣原體疾病，膽汁淤滯(choleosatatis)，慢性酒精中毒，慢性活動(dòng)型肝炎，慢性疲勞綜合癥，與器官移植相關(guān)的慢性免疫性疾病，慢性嗜酸細(xì)胞性肺炎，慢性炎癥性病變，慢性皮膚粘膜念珠菌病，慢性阻塞性肺病(COPD)，慢性水楊酸鹽中毒，結(jié)腸直腸的常規(guī)變化的免疫缺陷(常規(guī)變化的血內(nèi)丙種球蛋白過少)，結(jié)膜炎，結(jié)締組織疾病相關(guān)的間質(zhì)性肺疾病，接觸性皮炎，Coombs陽(yáng)性溶血性貧血，肺原性心臟病，Creutzfeldt-Jakob疾病，隱發(fā)性的自身免疫性肝炎，隱發(fā)性的纖維性肺泡炎，培養(yǎng)物陰性敗血癥，囊性纖維化，細(xì)胞因子治療相關(guān)的病癥，克羅恩氏病，拳擊員癡呆，脫髓鞘疾病，登革熱出血熱，皮炎，皮炎性硬皮病，皮膚用藥的病癥，皮膚肌炎/多肌炎相關(guān)的肺疾病，糖尿病，糖尿病的動(dòng)脈硬化疾病，糖尿病，擴(kuò)散性Lewy體癡呆疾病，擴(kuò)張性心肌病，擴(kuò)張性充血性心肌病，盤狀紅斑狼瘡，基底神經(jīng)節(jié)的病癥，彌漫性血管內(nèi)凝血，中年人的唐氏綜合癥，藥物-誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺疾病，藥物-誘導(dǎo)的肝炎，通過阻斷CNS多巴胺、受體的藥物所誘導(dǎo)的藥物誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)病癥，藥物過敏，濕疹，腦脊髓炎，心內(nèi)膜炎，內(nèi)分泌病，腸病性滑膜炎，會(huì)厭炎，埃-巴二氏病毒感染，紅斑性肢痛病，錐體外系和小腦病癥，家族性噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥，胎兒胸腺植入物排斥，弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)，功能性的周圍動(dòng)脈病癥，女性不孕，纖維化，纖維化性肺疾病，真菌性敗血癥，氣性壞疽，胃潰瘍，巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎，腎小球性腎炎，腎小球性腎炎，古德帕斯徹氏綜合征，甲狀腺腫的自身免疫性甲狀腺機(jī)能減退(橋本氏病)，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，任何器官或組織的移植排斥，移植物抗宿主疾病，格蘭氏陰性敗血癥，格蘭氏陽(yáng)性敗血癥，由于胞內(nèi)有機(jī)體造成的肉芽瘤，二型鏈球菌(GBS)感染，Grave′s疾病，含鐵血黃素沉著病相關(guān)的肺疾病，毛細(xì)胞白血病，毛細(xì)胞白血病，H所有為errorden-Spatz疾病，橋本氏甲狀腺炎，花粉病，心臟移植排斥，血色素沉著，造血惡性腫瘤(白血病和淋巴瘤)，溶血性貧血，溶血性尿毒癥/溶解血栓的血小板減少性紫癜，出血，Henoch-Schoenlein紫癜，甲型肝炎，乙型肝炎，丙型肝炎，HIV感染/HIV神經(jīng)病，淋巴肉芽腫病，甲狀旁腺機(jī)能減退，遺傳性舞蹈病，運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)性運(yùn)動(dòng)障礙，過敏性反應(yīng)，過敏性肺炎，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，運(yùn)動(dòng)功能減退的運(yùn)動(dòng)障礙，下丘腦-垂體腎上腺軸評(píng)價(jià)，自發(fā)性阿狄森氏病，自發(fā)性白血球減少病，特發(fā)性肺纖維化，自發(fā)性血栓血球減少癥，特質(zhì)性肝疾病，嬰兒脊髓性肌萎縮，傳染病，主動(dòng)脈的炎癥，炎癥性腸病，胰島素依賴型糖尿病，間質(zhì)性肺炎，虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經(jīng)炎，缺血性再灌注損傷，缺血性中風(fēng)，幼體惡性貧血，幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，幼體脊髓性肌萎縮，皮膚多發(fā)性出血性肉瘤，Kawasaki′s疾病，腎臟移植物排斥，軍團(tuán)桿菌，利什曼病，麻瘋病，皮質(zhì)脊髓系統(tǒng)的病變，線性IgA疾病，脂肪水腫，肝移植物排斥，Lyme疾病，淋巴水腫(lymphederma)，淋巴細(xì)胞的滲透性肺疾病，瘧疾，自發(fā)性男性不育癥或NOS，惡性組織細(xì)胞增多癥，惡性黑色素瘤，腦膜炎，腦膜炎球菌血癥，腎的顯微血管炎，偏頭痛，線粒體多系統(tǒng)病癥，混合結(jié)締組織病，混合結(jié)締組織病相關(guān)的肺疾病，單株丙種球蛋白病，多發(fā)性骨髓瘤，多重系統(tǒng)變性(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager和Machado-Joseph)，肌痛性腦炎/Royal Free疾病，重癥肌無(wú)力，腎的顯微血管炎，胞內(nèi)鳥型分枝桿菌，結(jié)核分枝桿菌，骨髓增生異常綜合癥，心肌梗塞，心肌缺血性病癥，鼻咽癌，初生兒慢性肺疾病，腎炎，腎變病，腎病綜合癥，神經(jīng)變性疾病，神經(jīng)性的I肌原纖維萎縮癥，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，非酒精脂肪肝炎，腹主動(dòng)脈和其分枝堵塞，動(dòng)脈閉塞病癥，器官移植排斥，睪丸炎/副睪丸炎，睪丸炎/輸精管切除術(shù)逆轉(zhuǎn)過程，臟器腫大，骨性關(guān)節(jié)病，骨質(zhì)疏松癥，卵巢衰竭，胰腺移植物排斥，寄生蟲疾病，甲狀旁腺移植物排斥，帕金森氏癥，盆腔炎，尋常天皰瘡，落葉狀天皰瘡，類天皰瘡，常年性鼻炎，心包疾病，周圍atherlosclerotic疾病，周圍血管病癥，腹膜炎，惡性貧血，晶狀體源性葡萄膜炎，卡氏肺囊蟲病，肺炎，POEMS綜合癥(多發(fā)性神經(jīng)病，臟器腫大，內(nèi)分泌病，單株丙種球蛋白病和皮膚改變綜合癥)，灌注后綜合癥，泵送后綜合癥，MI心切開術(shù)后綜合癥，感染后間質(zhì)性肺疾病，卵巢早衰，夏科氏肝硬變，原發(fā)性硬化性肝炎，原發(fā)性粘液水腫，原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，原發(fā)性硬化性膽管炎，原發(fā)性血管炎，漸進(jìn)性的核上性麻痹，牛皮癬，I型牛皮癬，II型牛皮癬，牛皮癬性關(guān)節(jié)病，肺高血壓癥繼發(fā)性的結(jié)締組織疾病，結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎的肺部表現(xiàn)形式，炎癥后的間質(zhì)性肺疾病，放射后肺纖維化，放射治療，雷諾氏現(xiàn)象和疾病，雷諾氏疾病，植烷酸儲(chǔ)積病，常規(guī)窄QRS心動(dòng)過速，萊特爾氏病，腎病NOS，腎血管的高血壓癥，再灌注損傷，限制性心肌病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的間質(zhì)性肺疾病，類風(fēng)濕性脊椎炎，結(jié)節(jié)病，施密特氏綜合征，硬皮病，老年性舞蹈病，Lewy體癡呆類型的老年癡呆，敗血癥綜合癥，膿毒性休克，血清陰性關(guān)節(jié)病，休克，鐮形細(xì)胞貧血，疾病相關(guān)的肺疾病，綜合癥，同種移植皮排異反應(yīng)，皮膚改變綜合癥，小腸移植物排斥，精子自身免疫，多發(fā)性腦硬化(所有亞型)，脊椎運(yùn)動(dòng)失調(diào)，脊髓小腦變性，脊椎關(guān)節(jié)病變，脊椎關(guān)節(jié)散發(fā)性疾病，多腺缺陷I型散發(fā)性疾病，多腺缺陷II型，斯提耳病，鏈狀球菌肌炎，中風(fēng)，小腦的結(jié)構(gòu)損害，亞急性硬化性全腦炎，交感性眼炎，暈厥，心血管系統(tǒng)的風(fēng)疹，全身過敏，全身性炎癥性反應(yīng)綜合癥，全身性發(fā)作幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，系統(tǒng)性紅斑狼瘡-相關(guān)的肺疾病，系統(tǒng)性硬化，系統(tǒng)性硬化-相關(guān)的間質(zhì)性肺疾病，T細(xì)胞或FAB All，Takayasu′s疾病/動(dòng)脈炎，毛細(xì)血管擴(kuò)張，Th2類型和Th1類型介導(dǎo)的疾病，血栓閉塞性脈管炎，血小板減少，甲狀腺炎，毒性，中毒性休克綜合癥，移植物，創(chuàng)傷/出血，II型自身免疫性肝炎(抗LKM抗體肝炎)，具有黑棘皮病的B型胰島素耐受性，III型過敏性反應(yīng)，IV型超敏反應(yīng)，潰瘍性結(jié)腸關(guān)節(jié)病，潰瘍性結(jié)腸炎，不穩(wěn)定心絞痛，尿毒癥，尿膿毒病，蕁麻疹，葡萄膜炎，瓣膜心臟病，靜脈曲張，血管炎，血管潰瘍擴(kuò)散性肺疾病，靜脈疾病，靜脈血栓形成，心室纖維性顫動(dòng)，白斑急性肝疾病，病毒和真菌感染，病毒性腦炎/無(wú)菌性腦膜炎，病毒相關(guān)的噬血綜合癥，眶壞死性肉芽腫病，Wernicke-Korsakoff綜合癥，成爾遜氏病，任何器官或組織的異種移植物排斥，耶爾森氏菌和沙門氏菌相關(guān)的關(guān)節(jié)病，等等。

反應(yīng)路線和實(shí)驗(yàn)

下列縮寫具有指定的含義。ADDP是指1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶；AD-混合-β是指(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3和K2SO4的混合物；9-BBN是指9-硼雜二環(huán)(3.3.1)壬烷；Boc是指叔丁氧羰基；(DHQD)2PHAL是指氫喹啉1，4-酞嗪二基二乙醚；DBU是指1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯；DIBAL是指二異丁基氫化鋁；DIEA是指二異丙基乙胺；DMAP是指N，N-二甲基氨基吡啶；DMF是指N，N-二甲基甲酰胺；dmpe是指1，2-二(二甲基膦基)乙烷；DMSO是指二甲亞砜；dppb是指1，4-二(二苯基膦基)-丁烷；dppe是指1，2-二(二苯基膦基)乙烷；dppf是指1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵；dppm是指1，1-二(二苯基膦基)甲烷；EDAC·HCl是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；Fmoc是指芴基甲氧羰基；HATU是指O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N′N′N′-四甲基脲六氟磷酸鹽；HMPA是指六甲基磷酰胺；IPA是指異丙醇；MP-BH3是指大孔的甲基聚苯乙烯氰基硼氫化三乙基銨；TEA是指三乙胺；TFA是指三氟乙酸；THF是指四氫呋喃；NCS是指N-氯代琥珀酰亞胺；NMM是指N-甲基嗎啉；NMP是指N-甲基吡咯烷；PPh3是指三苯基膦。

給出下列反應(yīng)路線，以便提供相信是最有用的和容易理解的本發(fā)明的方法和概念方面的說明。本發(fā)明的化合物可以通過本文展示的合成化學(xué)方法、實(shí)施例來制備。應(yīng)該理解，方法中的步驟順序可以改變，被具體所提及的試劑、溶劑和反應(yīng)條件可以被代替，而且根據(jù)需要可以保護(hù)易受影響的部分，并將其脫保護(hù)。

反應(yīng)路線1

式(4)的化合物可以如反應(yīng)路線1所示來制備，并且可以如反應(yīng)路線8所述來使用，制備式(I)化合物(其是本發(fā)明代表性的化合物)的。式(1)的化合物，其中R是烷基，可以在溶劑例如但不局限于醚或四氫呋喃中，使用Z3L1MgX1，其中X1是鹵素，轉(zhuǎn)變?yōu)槭?2)的化合物。使用強(qiáng)堿，例如NaH和R57X2，其中X2是鹵素，R57如本文所描述，可以由式(2)的化合物制備式(3)的化合物。當(dāng)用NaOH或LiOH水溶液處理式(3)的化合物時(shí)，提供式(4)的化合物。

反應(yīng)路線2

如反應(yīng)路線2所示，可以使式(5)的化合物與式(6)的化合物和還原劑反應(yīng)，提供式(7)的化合物。還原劑的例子包括硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉，三乙酰氧基硼氫化鈉，聚合物承載的氰基硼氫化物，等等。該反應(yīng)典型地在溶劑中進(jìn)行，例如但不局限于：甲醇，四氫呋喃和二氯甲烷或其混合物。如反應(yīng)路線1所述，可以由式(7)的化合物制備式(8)的化合物，并且可以如反應(yīng)路線8所述來使用，制備式(I)化合物。

反應(yīng)路線3

當(dāng)式(9)的化合物與式(10)的化合物和堿反應(yīng)時(shí)，其中X是鹵素或三氟甲磺酸基，提供式(11)的化合物。反應(yīng)中使用的堿包括三乙胺，二異丙基乙胺，等等。式(13)的化合物，其中Y如本文對(duì)Z3上的取代基所描述，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和在文獻(xiàn)中容易獲得的Suzuki偶合條件，由式(11)的化合物和式(12)的化合物來制備。如反應(yīng)路線1所述，可以由式(13)的化合物制備式(14)的化合物，并且可以如反應(yīng)路線8所述來使用，制備式(I)化合物。

反應(yīng)路線4

如反應(yīng)路線4所示，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和在文獻(xiàn)中容易獲得的Suzuki偶合條件，由式(15)的化合物和式(16)的化合物來制備式(17)的化合物，其中R是烷基，R38如本文所描述。在溶劑中，例如但不局限于二乙醚或THF，使用還原劑，例如LiAlH4，可以將式(17)的化合物還原成式(18)的化合物。使用戴斯-馬丁氧化劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和在文獻(xiàn)中容易獲得的Swern氧化條件，可以由式(18)的化合物制備式(19)的化合物?？梢允故?19)的化合物與式(5)的化合物和還原劑反應(yīng)，提供式(20)的化合物。還原劑的例子包括硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉，三乙酰氧基硼氫化鈉，聚合物承載的氰基硼氫化物，等等。該反應(yīng)典型地在溶劑中進(jìn)行，例如但不局限于：甲醇，四氫呋喃，1，2-二氯乙烷和二氯甲烷或其混合物。如反應(yīng)路線1所述，可以由式(20)的化合物制備式(21)的化合物，并且可以如反應(yīng)路線8所述來使用，制備式(I)化合物。

反應(yīng)路線5

如反應(yīng)路線5所示，式(22)的化合物，其中R是烷基，通過其與式R41-OH的化合物和催化劑反應(yīng)(有或者沒有第一個(gè)堿)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)槭?23)的化合物，其中X1是Cl，Br，I或CF3SO3-。催化劑的例子包括三氟甲磺酸銅甲苯復(fù)合物，PdCl2，Pd(OAc)2和Pd2(dba)3。第一個(gè)堿的例子包括三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，Cs2CO3，Na2CO3，K3PO4和其混合物。

式(22)的化合物，當(dāng)X1是Cl、F或NO2時(shí)，通過其與式R41-OH的化合物和第一個(gè)堿反應(yīng)，也可以轉(zhuǎn)變?yōu)槭?23)的化合物。第一個(gè)堿的例子包括三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，Cs2CO3，Na2CO3，K3PO4和其混合物。

反應(yīng)路線6

可以使式(18)的化合物與甲磺酰氯和堿(例如但不局限于：三乙胺)反應(yīng)，而后與N-叔丁氧基羰基哌嗪反應(yīng)，提供式(24)的化合物?？梢酝ㄟ^式(24)的化合物與三乙基硅烷和三氟乙酸的反應(yīng)來制備式(25)的化合物。在溶劑中，例如但不局限于二甲亞砜，可以使式(25)的化合物與式(26)的化合物和HK2PO4反應(yīng)，提供式(27)的化合物。如反應(yīng)路線1所述，可以由式(27)的化合物制備式(28)的化合物，并且后者可以如反應(yīng)路線8所述來使用，制備式(I)化合物。

反應(yīng)路線7

如反應(yīng)路線7所示，可以使式(1)的化合物與合適的式(29)的溴化三苯基鏻和堿(例如但不局限于：氫化鈉或正丁基鋰)反應(yīng)，提供式(30)的化合物。該反應(yīng)典型地在溶劑中進(jìn)行，例如THF或DMSO。如反應(yīng)路線1所述，可以由式(30)的化合物制備式(31)的化合物，并且后者可以如反應(yīng)路線8所述來使用，制備式(I)化合物。

反應(yīng)路線8

如反應(yīng)路線8所示，式(32)的化合物(其可以按照本文所描述的方法制備)，通過其與氨反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)槭?33)的化合物。式(33)的化合物，通過其與式(4)、(8)、(14)、(21)、(28)、(31)或(38)的化合物和偶合劑反應(yīng)(有或者沒有第一個(gè)堿)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)的化合物。偶合劑的例子包括1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽，1，1’-羰二咪唑和苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷六氟磷酸鹽。第一個(gè)堿的例子包括三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，4-(二甲基氨基)吡啶和其混合物。

反應(yīng)路線9

式(33)的化合物(如反應(yīng)路線8所述來制備)，通過其和式(34)的化合物和第一個(gè)堿反應(yīng)，也可以轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)的化合物。第一個(gè)堿的例子包括但不局限于：氫化鈉，三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，4-(二甲基氨基)吡啶和其混合物。

反應(yīng)路線10

如反應(yīng)路線10所示，式(35)的化合物，其中L是鍵，烷基，O，S，S(O)，S(O)2，NH，等等，可以與式(36)的化合物反應(yīng)，提供式(37)的化合物。該反應(yīng)典型地在高溫下、在溶劑(例如但不局限于：二甲亞砜)中進(jìn)行，并且可能需要使用堿，例如但不局限于：磷酸鉀，碳酸鉀，等等。如反應(yīng)路線1所述，可以由式(37)的化合物制備式(38)的化合物，并且后者可以如反應(yīng)路線8所述來使用，制備式(I)化合物。

反應(yīng)路線11

式(39)的化合物，其中Y如本文對(duì)Z3上的取代基所描述，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和在文獻(xiàn)中容易獲得的Suzuki偶合條件，由式(39A)的化合物(其中X是鹵素或三氟甲磺酸基)和Y-B(OH)2來制備。可以使式(39)的化合物與哌嗪-1-甲酸叔丁基酯和還原劑(例如，三乙酰氧基硼氫化鈉)反應(yīng)，提供式(40)的化合物。該反應(yīng)典型地在溶劑中進(jìn)行，例如但不局限于：二氯甲烷。式(41)的化合物可以由式(40)的化合物來制備：式(40)的化合物與R57X(其中X是鹵素)和NaH在溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)中反應(yīng)，然后，可以在二氯甲烷中用三乙基硅烷和三氟乙酸來處理所得到的物質(zhì)。式(41)的化合物可以如反應(yīng)路線10所述來使用，其中L1-Z3如式(41)所示。

反應(yīng)路線12

如反應(yīng)路線12所示，可以使取代的哌嗪-2-酮(其中R57是烷基)與式(6)的化合物和還原劑(例如，三乙酰氧基硼氫化鈉)在二氯甲烷中反應(yīng)，提供式(42)的化合物。在溶劑中，例如但不局限于四氫呋喃，使用還原劑，例如但不局限于氫化鋰鋁，可以將式(42)的化合物還原成式(43)的化合物。式(43)的化合物可以如反應(yīng)路線10所述來使用，其中L1-Z3如式(43)所示。

給出下列實(shí)施例，以便提供據(jù)信是最有用的和容易理解的本發(fā)明的方法和概念方面的說明。使用ACD/ChemSketch Version 5.06(2001年6月5日，Advanced Chemistry Devclopmcnt Inc.，Toronto，Ontario)、ACD/ChemSketch Version 12.01(2009年5月13日，Advanced Chemistry Development Inc.，Toronto，Ontario)、或ChemDraw Ver.(CambridgeSoft，Cambridge，MA)來命名舉例說明的化合物。使用Chem Ver.9.0.5(CambridgeSoft，Cambridge，MA)命名中間體。

買施例1

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例1A

4-((4’-氯化聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

將4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛(4.1g)、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(4.23g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(5.61g)在CH2Cl2(60mL)中攪拌24小時(shí)。用甲醇處理該混合物，并倒入醚中。用水和鹽水洗滌提取物，并濃縮。使用2-25％乙酸乙酯/己烷，在硅膠上色譜分離濃縮物。

實(shí)施例1B

1-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪

將實(shí)施例1A(3.0g)和三乙基硅烷(1mL)在二氯甲烷(30mL)和三氟乙酸(30mL)中攪拌2小時(shí)。濃縮該混合物，吸收在醚中，并再次濃縮。

實(shí)施例1C

2-溴-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

將2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(3g)、實(shí)施例1B(4.43g)和K2CO3(3.56g)在DMSO(35mL)中、在125℃下攪拌24小時(shí)。將該混合物冷卻，吸收在乙酸乙酯(500mL)中，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。使用5-25％乙酸乙酯/己烷，在硅膠上色譜分離濃縮物。

實(shí)施例1D

3-((二甲基氨基)甲基)苯酚

將3-羥基苯甲醛(1.0g)、2M二甲胺/THF(5mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(2g)在CH2Cl2(10mL)中攪拌24小時(shí)。將該混合物用甲醇處理，并使用2-25％乙酸乙酯/己烷，在硅膠上色譜分離。

實(shí)施例1E

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯甲酸甲酯

將實(shí)施例1C(400mg)、實(shí)施例1D(260mg)、Cs2CO3(570mg)、1-萘酸(2.96g)、三氟甲磺酸銅(I)-甲苯復(fù)合物(245mg)、乙酸乙酯(9μl)和分子篩(30mg)在甲苯(2mL)中、在105℃下攪拌24小時(shí)。冷卻該混合物，并吸收在乙酸乙酯(100mL)和水(40mL)中。分離各層，并將提取物用Na2CO3溶液和鹽水洗滌兩次，干燥，濃縮。使用25-50％乙酸乙酯/己烷，在硅膠上色譜分離濃縮物。

實(shí)施例1F

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯甲酸

將實(shí)施例1E(750mg)在25mL 2∶1二噁烷/1M NaOH中、在80℃下攪拌4小時(shí)。將該溶液冷卻，并使用NaH2PO4溶液和濃HCl調(diào)節(jié)至pH4，用乙酸乙酯提取。將提取物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。

實(shí)施例1G

3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺

將4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.18g)，(四氫吡喃-4-基)甲胺(1.14g)和三乙胺(1g)在THF(30mL)中攪拌24小時(shí)。將該溶液用乙酸乙酯稀釋，用NaH2PO4溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。用乙酸乙酯研磨產(chǎn)物。

實(shí)施例1H

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺

將實(shí)施例1F(128mg)、實(shí)施例1G(73mg)、1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(88mg)和4-二甲基氨基吡啶(28mg)在CH2Cl2(3mL)中攪拌24小時(shí)。將該混合物冷卻，并使用0-10％甲醇/乙酸乙酯，在硅膠上色譜分離。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.15(br s，1H)，8.63(dd，1H)，8.49(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.44-7.53(m，5H)，7.36(m，3H)，7.22(m，3H)，7.01(s，1H)，6.92(d，1H)，6.78(d，1H)，6.44(s，1H)，4.17(m，2H)，3.86(dd，2H)，3.33(m，6H)，3.16(m，4H)，2.66(s，6H)，2.37(br s，4H)，1.91(m，1H)，1.63(d，2H)，1.29(m，2H)。

實(shí)施例2

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例2A

3-(甲基氨基)苯酚

將乙胺鼓入到4-羥基苯甲醛(2.0g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(5.2g)的CH2Cl2(60mL)溶液中(1小時(shí))，并將該混合物密封，攪拌24小時(shí)。加入1M NaOH溶液(10mL)，然后加入二碳酸二叔丁基酯(3.57g)和三乙胺(2.28mL)，并將該混合物攪拌24小時(shí)。將該溶液冷卻，并使用NaH2PO4溶液和濃HCl調(diào)節(jié)至pH4，用乙酸乙酯提取。將提取物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。使用20％乙酸乙酯/己烷，在硅膠上色譜分離濃縮物。

實(shí)施例2B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基)苯氧基)苯甲酸甲酯

將實(shí)施例1C(457mg)、實(shí)施例2A(225mg)、碳酸銫(595mg)、三氟甲磺酸銅(I)甲苯復(fù)合物(41mg)和乙酸乙酯(0.016mL)在甲苯(5mL)中、在110℃下攪拌72小時(shí)。將該混合物冷卻，使用5-25％乙酸乙酯/己烷，在硅膠上色譜分離。

實(shí)施例2C

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基)苯氧基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例2B替代實(shí)施例1E。

對(duì)比例2D

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1G中，用實(shí)施例2C替代實(shí)施例1F。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.60(brs，1H)，8.37(s，1H)，7.69(d，1H)，7.58(d，1H)，7.47(m，5H)，7.38(m，3H)，7.24(m，1H)，6.95(d，1H)，6.89(dd，1H)，6.61(d，1H)，6.26(s，1H)，6.13(d，1H)，5.97(s，1H)，5.92(d，1H)，5.59(br s，1H)，3.84(dd，2H)，3.37(m，6H)，3.03(m，4H)，2.89(m，2H)，2.59(br s，3H)，2.36(br s，4H)，1.91(m，1H)，1.62(d，2H)，1.24(m，2H)。

實(shí)施例3

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例3A

4-氟-2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸乙酯

將2，4-二氟苯甲酸乙酯(1.14g)、K3PO4(1.30g)和2-甲基-5-吲哚酚(0.90g)在110℃下、在二甘醇二甲醚(12mL)中攪拌24小時(shí)。將該混合物冷卻，并倒入醚中。將該溶液用1M NaOH溶液洗滌三次和用鹽水洗滌，干燥。然后濃縮該溶液。使用10％乙酸乙酯/己烷，在硅膠上色譜分離濃縮物。

實(shí)施例3B

4，4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)環(huán)己-1-烯甲酸甲酯

在0℃，向己烷洗滌的、在二氯甲烷(700mL)中的NaH(17g)懸浮液中逐滴加入5，5-二甲基-2-甲氧羰基環(huán)己酮(38.5g)。攪拌30分鐘之后，將該混合物冷卻至-78℃，加入三氟乙酸酐(40mL)。將該混合物加熱至室溫，并攪拌24小時(shí)。將提取物用鹽水洗滌，干燥，濃縮。

實(shí)施例3C

2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯甲酸甲酯

將實(shí)施例3B(62.15g)、4-氯苯基硼酸(32.24g)、CsF(64g)和四(三苯基膦)鈀(0)(2g)在1，2-二甲氧基乙烷/甲醇(600mL)(2∶1)中加熱至70℃，保持24小時(shí)。濃縮該混合物。加入醚，并將該混合物過濾，濃縮。

實(shí)施例3D

(2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲醇

用注射器慢慢地向LiBH4(13g)、實(shí)施例3C(53.8g)和醚(400mL)的混合物中加入甲醇(25mL)。將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。用冰冷卻的1N HCl淬滅該混合物。將該混合物用水稀釋，并用醚(3x100mL)提取。將提取物干燥，濃縮。使用0-30％乙酸乙酯/己烷，在硅膠上色譜分離濃縮物。

實(shí)施例3E

4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

在0℃，將甲磺酰氯(7.5mL)通過注射器加入到實(shí)施例3D(29.3g)和三乙胺(30mL)(在CH2Cl2(500mL)中)中，并將該混合物攪拌1分鐘。加入N-叔丁氧基羰基哌嗪(25g)，并將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。用鹽水洗滌該懸浮液，干燥，濃縮。使用10-20％乙酸乙酯/己烷，在硅膠上色譜分離濃縮物。

實(shí)施例3F

1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例3E替代實(shí)施例1A。

實(shí)施例3G

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸乙酯

將實(shí)施例3F(1008mg)、實(shí)施例3A(900mg)和HK2PO4(550mg)在DMSO(7mL)中、在140℃下攪拌24小時(shí)。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌三次，用鹽水洗滌，干燥，濃縮。使用30％乙酸乙酯/己烷，在硅膠上色譜分離濃縮物。

實(shí)施例3H

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例3G替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例3I

4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例4A中，用4-氨基-N-甲基哌啶替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺。

實(shí)施例3J

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例3H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，10.50(br s，1H)，8.55(dd，1H)，8.17(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.34(d，2H)，7.24(d，1H)，7.14(d，1H)，7.05(d，2H)，7.00(d，1H)，6.72(d，1H)，6.55(d，1H)，6.08(d，2H)，3.85(m，1H)，3.45(m，4H)，2.98(br s，4H)，2.85(m，2H)，2.71(br s，2H)，2.63(s，2H)，2.38(s，2H)，2.15(m，6H)，1.95(m，4H)，1.80(m，2H)，1.38(m，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例4

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例4A

4-(3-嗎啉代基丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

將4-氟-3-硝基苯磺酰胺(550mg)、3-(N-嗎啉基)-1-丙胺(1.00g)和三乙胺(1g)在THF(30mL)中攪拌24小時(shí)。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用NaH2PO4溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。用乙酸乙酯研磨產(chǎn)物。

實(shí)施例4B

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3H替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.98(m，2H)，8.80(dd，1H)，8.58(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.34(d，2H)，7.27(d，1H)，7.05(m，4H)，6.75(d，1H)，6.62(d，1H)，6.10(d，1H)，3.60(m，4H)，3.45(m，2H)，3.01(br s，4H)，2.71(br s，3H)，2.38(m，8H)，2.14(br s，6H)，1.95(m，2H)，1.81(m，2H)，1.38(m，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例5

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例5A

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1E中，用2-氯苯酚替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例5B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例5A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例5C

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例5B替代實(shí)施例1F。用制備HPLC純化產(chǎn)物，使用250x 50mm C 18柱，用20-100％CH3CN/(0.1％三氟乙酸/水)進(jìn)行洗脫，得到產(chǎn)物的三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.77(br s，1H)，9.58(v br s，1H)，8.63(t，1H)，8.46(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.71(br s，1H)，7.52(m，5H)，7.35(m，4H)，7.15(d，1H)，7.13(m，1H)，6.99(m，1H)，6.78(dd，1H)，6.65(d，1H)，6.40(s，1H)，4.35(v br s，1H)，3.90(m，2H)，3.80-2.80(v br m，7H)，3.36(m，4H)，3.27(m，2H)，1.90(m，1H)，1.63(m，2H)，1.28(m，2H)。

實(shí)施例6

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例6A

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1E中，用3-氯苯酚替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例6B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例6A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例6C

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例5C中，用實(shí)施例6B替代實(shí)施例5B。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.85(br s，1H)，9.60(v br s，1H)，8.63(t，1H)，8.43(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.70(br s，1H)，7.50(m，5H)，7.40(d，2H)，7.35(m，1H)，7.19(dd，1H)，7.14(d，1H)，6.95(m，1H)，6.80(dd，1H)，6.72(m，1H)，6.70(m，1H)，6.56(d，1H)，4.35(v br s，1H)，3.90(m，2H)，3.80-2.80(v br m，7H)，3.36(m，4H)，3.27(m，2H)，1.90(m，1H)，1.63(m，2H)，1.28(m，2H)。

實(shí)施例7

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例7A

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1E中，用4-氯苯酚替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例7B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例7A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例7C

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例5C中，用實(shí)施例7B替代實(shí)施例5B。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.81(br s，1H)，9.58(v br s，1H)，8.63(t，1H)，8.46(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.71(br s，1H)，7.50(m，5H)，7.38(d，2H)，7.33(m，1H)，7.25(m，2H)，7.15(d，1H)，6.79(m，3H)，6.50(d，1H)，4.35(v br s，1H)，3.90(m，2H)，3.80-2.80(v br m，7H)，3.36(m，4H)，3.27(m，2H)，1.90(m，1H)，1.63(m，2H)，1.28(m，2H)。

實(shí)施例8

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例8A

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1E中，用3-硝基苯酚替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例8B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例8A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例8C

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例5C中，用實(shí)施例8B替代實(shí)施例5B。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.81(br s，1H)，9.59(v br s，1H)，8.60(t，1H)，8.39(d，1H)，7.70(m，3H)，7.50(m，6H)，7.38(m，4H)，7.23(m，1H)，7.10(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.63(d，1H)，4.35(v br s，1H)，3.90(m，2H)，3.80-2.80(v br m，7H)，3.36(m，4H)，3.27(m，2H)，1.90(m，1H)，1.63(m，2H)，1.28(m，2H)。

實(shí)施例9

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(羥甲基)苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例9A

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(羥甲基)苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1E中，用3-(羥甲基)苯酚替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例9B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(羥甲基)苯氧基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例9A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例9C

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(羥甲基)苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例9B替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例1G，只不過按照實(shí)施例5C用HPLC進(jìn)行純化。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.63(br s，1H)，9.60(v br s，2H)，8.70(t，1H)，8.50(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.67(br s，1H)，7.50(m，5H)，7.40(m，2H)，7.35(br s，1H)，7.20(m，2H)，6.95(d，1H)，6.75(m，3H)，6.40(s，1H)，4.40(s，2H)，4.35-2.80(m，22H)，1.98(m，2H)。

實(shí)施例10

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例5B替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例1G，只不過按照實(shí)施例5C用HPLC進(jìn)行純化。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.77(br s，1H)，9.62(v br s，2H)，8.70(t，1H)，8.50(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.71(br s，1H)，7.52(m，5H)，7.40(m，3H)，7.33(br s，1H)，7.16(m，2H)，7.02(m，1H)，6.79(dd，1H)，6.70(d，1H)，6.40(s，1H)，4.35-2.80(m，22H)，1.98(m，2H)。

實(shí)施例11

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例11A

4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例4A中，用3-(二甲基氨基)-1-丙胺替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺。

實(shí)施例11B

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例5B替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例11A替代實(shí)施例1G，只不過按照實(shí)施例5C用HPLC進(jìn)行純化。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.77(br s，1H)，9.38(v br s，2H)，8.70(t，1H)，8.50(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.65(br s，1H)，7.52(m，5H)，7.40(m，3H)，7.33(br s，1H)，7.16(m，2H)，7.02(m，1H)，6.79(dd，1H)，6.70(d，1H)，6.40(s，1H)，4.35-2.80(m，12H)，2.80(s，3H)，2.78(s，3H)，1.98(m，2H)。

實(shí)施例12

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例5B替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例1G，只不過按照實(shí)施例5C用HPLC進(jìn)行純化。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.85(br s，1H)，9.63(v br s，2H)，8.66(t，1H)，8.43(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.67(br s，1H)，7.50(m，5H)，7.40(d，2H)，7.35(m，1H)，7.20(dd，1H)，7.14(d，1H)，6.95(m，1H)，6.80(dd，1H)，6.72(m，1H)，6.70(m，1H)，6.53(s，1H)，4.35-2.80(m，22H)，1.98(m，2H)。

實(shí)施例13

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例7B替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例1G，只不過按照實(shí)施例5C用HPLC進(jìn)行純化。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.81(br s，1H)，9.63(v br s，2H)，8.70(t，1H)，8.50(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.69(br s，1H)，7.50(m，5H)，7.38(d，2H)，7.33(m，1H)，7.25(m，2H)，7.15(d，1H)，6.79(m，3H)，6.50(d，1H)，4.35-2.80(m，22H)，1.98(m，2H)。

實(shí)施例14

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例6B替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例11A替代實(shí)施例1G，只不過按照實(shí)施例5C用HPLC進(jìn)行純化。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.85(br s，1H)，9.63(v br s，2H)，8.70(t，1H)，8.45(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.70(br s，1H)，7.50(m，5H)，7.40(d，2H)，7.35(m，1H)，7.20(dd，1H)，7.14(d，1H)，6.95(m，1H)，6.80(dd，1H)，6.72(m，1H)，6.70(m，1H)，6.56(s，1H)，4.35-2.80(m，12H)，2.52(s，3H)，2.50(s，3H)，2.00(m，2H)。

實(shí)施例15

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例7B替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例11A替代實(shí)施例1G，只不過按照實(shí)施例5C用HPLC進(jìn)行純化。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.81(br s，1H)，9.38(v br s，1H)，8.68(t，1H)，8.50(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.69(br s，1H)，7.50(m，5H)，7.40(d，2H)，7.33(m，1H)，7.25(m，2H)，7.15(d，1H)，6.80(m，3H)，6.46(s，1H)，4.35-2.80(m，12H)，2.81(s，3H)，2.79(s，3H)，1.98(m，2H)。

實(shí)施例16

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)苯甲酰胺

實(shí)施例16A

1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吲哚-4-醇

在THF中，將4-芐氧基吲哚(1g)用60％油性NaH(135mg)和三異丙基甲硅烷基氯(1g)處理，用快速色譜純化(98/2乙酸乙酯/己烷)，然后在乙醇(34mL)中使用Pearlman′s催化劑(0.19g)和氫氣球囊進(jìn)行脫芐基。

實(shí)施例16B

2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1E中，用實(shí)施例16A替代實(shí)施例1D。在THF/水(95/5)中，使用氟化四丁基銨，將源自于醚形成的粗品物質(zhì)脫甲硅烷基1小時(shí)，而后純化。

實(shí)施例16C

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酸甲酯

將實(shí)施例16B(148mg)、60％油性NaH(9mg)和甲基碘(57mg)在THF(1mL)中、在室溫下攪拌過夜。使用20％乙酸乙酯/己烷，在硅膠上色譜分離該混合物。

實(shí)施例16D

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例16C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例16E

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例11A替代實(shí)施例1G，用實(shí)施例16D替代實(shí)施例1F，只不過按照實(shí)施例5C用HPLC進(jìn)行純化。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.58(br s，1H)，9.42(br s，2H)，8.64(t，1H)，8.44(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.66(br s，1H)，7.50(m，5H)，7.37(d，2H)，7.30(m，1H)，7.25(d，1H)，7.19(d，1H)，7.06(d，1H)，7.00(dd，1H)，6.75(dd，1H)，6.40(d，1H)，6.38(s，1H)，6.23(d，1H)，4.35-2.80(m，12H)，3.80(s，3H)，2.79(s，3H)，2.77(s，3H)，1.96(m，2H)。

實(shí)施例17

2-(3-(乙酰氨基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例17A

2-(3-乙酰胺基苯氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1E中，用3-乙酰胺基苯酚替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例17B

2-(3-乙酰胺基苯氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例17A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例17C

2-(3-(乙酰氨基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例17B替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，9.89(s，1H)，8.59(m，1H)，8.50(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.47(m，6H)，7.36(m，2H)，7.24(m，2H)，7.14(m，3H)，6.75(dd，1H)，6.50(dd，1H)，6.39(d，1H)，3.86(dd，2H)，3.37(m，2H)，3.30(m，6H)，3.16(m，4H)，2.35(s，4H)，2.00(s，3H)，1.89(m，1H)，1.63(dd，2H)，1.27(m，2H)。

實(shí)施例18

2-(4-氨基苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例18A

2-(4-(叔丁氧羰基氨基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1E中，用N-叔丁氧羰基-4-氨基苯酚替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例18B

2-(4-(叔丁氧羰基氨基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例18A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例18C

4-(5-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰氨基甲?；?苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例18B替代實(shí)施例1F。

實(shí)施例18D

2-(4-氨基苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例18C替代實(shí)施例1A。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 11.41(s，1H)，9.54(s，1H)，8.66(t，1H)，8.59(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.67(m，1H)，7.51(dd，5H)，7.38(d，2H)，7.31(m，1H)，7.25(d，1H)，6.82(m，4H)，6.69(dd，1H)，6.24(m，1H)，4.26(s，2H)，3.85(dd，2H)，3.35(m，4H)，3.26(td，4H)，3.04(m，4H)，2.81(m，2H)，1.91(m，1H)，1.62(dd，2H)，1.26(m，2H)。

實(shí)施例19

2-(3-氨基苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例19A

2-(3-(叔丁氧羰基氨基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1E中，用N-叔丁氧羰基-3-氨基苯酚替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例19B

2-(3-(叔丁氧羰基氨基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例19A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例19C

3-(5-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰氨基甲?；?苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例19B替代實(shí)施例1F。

實(shí)施例19D

2-(3-氨基苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例19C替代實(shí)施例1A。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 11.39(s，1H)，9.50(s，1H)，8.64(t，1H)，8.54(d，1H)，7.75(dd，2H)，7.51(d，5H)，7.38(m，2H)，7.31(m，1H)，7.16(d，1H)，6.92(t，1H)，6.73(dd，1H)，6.38(d，1H)，6.28(m，1H)，6.09(m，1H)，6.02(d，1H)，5.24(m，1H)，4.36(m，1H)，3.86(dd，2H)，3.72(m，1H)，3.28(m，8H)，3.20(m，1H)，3.04(m，3H)，2.85(m，1H)，1.90(m，1H)，1.63(dd，2H)，1.27(m，2H)。

實(shí)施例20

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例20A

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1E中，用3-甲氧基苯酚替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例20B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例20A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例20C

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例20B替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 11.57(s，1H)，8.63(t，1H)，8.47(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.47(m，6H)，7.36(m，2H)，7.24(m，1H)，7.11(m，2H)，6.76(dd，1H)，6.53(ddd，1H)，6.35(m，3H)，3.86(m，2H)，3.66(s，3H)，3.32(m，6H)，3.17(m，4H)，2.36(m，4H)，1.92(m，1H)，1.64(dd，2H)，1.27(m，2H)。

實(shí)施例21

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例21A

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1E中，用3-(二甲基氨基)苯酚替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例21B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例21A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例21C

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例21B替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 11.36(s，1H)，8.63(t，1H)，8.51(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.46(m，6H)，7.36(m，2H)，7.24(m，1H)，7.15(d，1H)，7.04(t，1H)，6.72(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.33(d，1H)，6.24(t，1H)，6.10(dd，1H)，3.86(dd，2H)，3.32(m，6H)，3.13(m，4H)，2.83(s，6H)，2.34(m，4H)，1.90(m，1H)，1.63(dd，2H)，1.27(m，2H)。

實(shí)施例22

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例22A

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氰基苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1E中，用3-氰基苯酚替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例22B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氰基苯氧基)苯甲酸

將實(shí)施例22A(0.081g)和吡啶(2mL)的混合物在10mL微波管瓶(配備磁性攪拌棒)中用LiI(0.402g)處理，用氮?dú)獯祾?，在CEM微波反應(yīng)器中、在120℃下加熱30分鐘。濃縮該混合物，用1N HCl酸化，用乙酸乙酯提取，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。用硅膠柱色譜純化濃縮物，用0-10％甲醇/二氯甲烷的梯度進(jìn)行洗脫。

實(shí)施例22C

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例22B替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 11.78(s，1H)，8.62(t，1H)，8.41(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.48(m，6H)，7.34(m，4H)，7.25(m，1H)，7.08(m，3H)，6.82(dd，1H)，6.54(d，1H)，3.87(dd，2H)，3.33(m，6H)，3.22(m，4H)，2.38(m，4H)，1.93(m，1H)，1.65(dd，2H)，1.29(m，2H)。

實(shí)施例23

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例23A

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1E中，用2-甲基苯并噻唑-6-醇替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例23B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例23A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例23C

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例23B替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.78(s，1H)，8.56(t，1H)，8.40(d，1H)，7.71(d，2H)，7.64(dd，1H)，7.51(m，5H)，7.37(d，2H)，7.32(m，1H)，7.28(d，1H)，6.98(dd，1H)，6.79(dd，1H)，6.51(m，1H)，4.33(br s，1H)，3.87(dd，2H)，3.69(br s，2H)，3.28(m，4H)，3.04(br s，2H)，2.84(br s，1H)，2.74(s，3H)，2.49(m，4H)，1.90(br s，1H)，1.63(dd，2H)，1.28(m，3H)。

實(shí)施例24

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例24A

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基氧基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1E中，用2-甲基苯并噻唑-5-醇替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例24B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基氧基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例24A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例24C

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，分別用實(shí)施例24B和實(shí)施例4A替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.83(s，1H)，9.48(br s，1H)，8.64(t，1H)，8.45(d，1H)，7.88(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.50(m，5H)，7.37(m，2H)，7.30(m，1H)，7.18(m，1H)，7.04(d，1H)，6.97(dd，1H)，6.78(dd，1H)，6.48(br s，1H)，4.35(br s，1H)，3.98(m，3H)，3.77(br s，2H)，3.60(t，4H)，3.49(m，2H)，3.15(m，4H)，3.04(m，4H)，2.75(s，3H)，2.56(m，2H)，1.94(m，2H)。

實(shí)施例25

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基)苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，分別用實(shí)施例24B和實(shí)施例11A替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，9.23(br s，1H)，8.63(t，1H)，8.46(d，1H)，7.88(d，1H)，7.77(dd，2H)，7.51(m，6H)，7.39(m，3H)，7.32(br s，1H)，7.19(m，1H)，7.04(d，1H)，6.98(dd，1H)，6.79(dd，1H)，6.49(br s，1H)，4.37(br s，1H)，3.76(br s，2H)，3.49(m，4H)，3.11(m，4H)，2.79(s，3H)，2.77(s，3H)，2.76(s，3H)，1.94(m，2H)。

實(shí)施例26

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例26A

3-(2-羥基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺

將色滿-2-酮(444mg)的THF(1mL)溶液用二甲胺(7.5mL)處理，并在室溫下攪拌5小時(shí)。濃縮該溶液。通過小的硅膠墊過濾濃縮物。

實(shí)施例26B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1E中，用實(shí)施例26A替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例26C

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)苯氧基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例26B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例26D

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例26C替代實(shí)施例1F。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，8.65(t，1H)，8.44(d，1H)，7.73(dd，2H)，7.52(m，5H)，7.35(d，3H)，7.13(dd，2H)，6.96(t，1H)，6.87(t，1H)，6.75(dd，1H)，6.44(d，1H)，6.39(d，1H)，3.87(dd，2H)，3.67(br，8H)，3.34(t，2H)，3.28(t，2H)，3.00(br，2H)，2.91(s，3H)，2.79(s，3H)，2.74(t，2H)，2.55(t，2H)，1.91(m，1H)，1.64(d，2H)，1.29(m，2H)。

實(shí)施例27

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例27A

2-(2-羥基苯基)-N，N-二甲基乙酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例26A中，用苯并呋喃-2(3H)-酮替代色滿-2-酮。

實(shí)施例27B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1E中，用實(shí)施例27A替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例27C

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例27B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例27D

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例27C替代實(shí)施例1F。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(t，1H)，8.52(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.70(s，1H)，7.52(dd，5H)，7.37(d，2H)，7.33(s，1H)，7.19(m，2H)，7.14(t，1H)，7.03(t，1H)，6.70(m，2H)，6.23(s，1H)，3.86(dd，2H)，3.64(s，2H)，3.40(br，12H)，3.25(t，2H)，2.92(s，3H)，2.72(s，3H)，1.91(s，1H)，1.63(d，2H)，1.28(m，2H)。

實(shí)施例28

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例28A

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)苯氧基)苯甲酸甲酯

在室溫下，將實(shí)施例26B(211mg)的四氫呋喃(1M，2.5mL)溶液用硼烷(689μL)處理，并攪拌24小時(shí)。用1N HCl淬滅該混合物，并在50℃加熱過夜。濃縮該溶液。用快速色譜純化濃縮物(0-5％7N NH3/(10％甲醇/二氯甲烷))。

實(shí)施例28B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)苯氧基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例28A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例28C

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例28B替代實(shí)施例1F。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.65(t，1H)，8.44(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.51(m，6H)，7.39(d，2H)，7.32(s，1H)，7.16(m，2H)，6.98(m，1H)，6.90(t，1H)，6.76(d，1H)，6.48(d，1H)，6.37(s，1H)，3.87(d，2H)，3.35(m，2H)，3.29(m，2H)，3.07(s，2H)，2.79(s，6H)，2.61(t，2H)，1.94(s，2H)，1.64(d，2H)，1.30(m，2H)。

實(shí)施例29

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例29A

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例28A中，用實(shí)施例27B替代實(shí)施例26B。

實(shí)施例29B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例29A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例29C

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例29B替代實(shí)施例1F。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(t，1H)，8.44(d，1H)，7.72(m，2H)，7.53(m，5H)，7.38(d，2H)，7.32(m，1H)，7.19(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.01(td，1H)，6.90(t，1H)，6.79(dd，1H)，6.49(d，1H)，6.42(d，1H)，3.88(m，2H)，3.60(br，10H)，3.35(t，2H)，3.29(t，4H)，2.97(m，2H)，2.81(m，6H)，1.92(s，1H)，1.65(m，2H)，1.30(m，2H)。

實(shí)施例30

2-(5-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰氨基甲酰基)苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺

實(shí)施例30A

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1E中，用2-羥基-N，N-二甲基苯甲酰胺替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例30B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例30A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例30C

2-(5-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰氨基甲?；?苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例30B替代實(shí)施例1F。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(t，1H)，8.52(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.71(s，1H)，7.51(m，5H)，7.30(m，5H)，7.20(d，1H)，7.13(t，1H)，6.82(d，1H)，6.74(m，1H)，6.24(d，1H)，4.30(s，1H)，3.80(br，11H)，3.34(t，2H)，3.27(t，2H)，2.79(s，3H)，2.66(s，3H)，1.90(s，1H)，1.62(d，2H)，1.27(ddd，2H)。

實(shí)施例31

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例31A

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例28A中，用實(shí)施例30A替代實(shí)施例26B。

實(shí)施例31B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例31A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例31C

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例31B替代實(shí)施例1F。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.62(m，1H)，8.38(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.51(d，4H)，7.39(m，4H)，7.33(s，1H)，7.15(m，2H)，6.97(t，1H)，6.84(d，1H)，6.61(s，1H)，6.43(d，1H)，4.33(s，2H)，3.88(d，2H)，3.55(br，10H)，3.35(m，2H)，3.29(m，2H)，2.78(s，6H)，1.92(s，1H)，1.64(d，2H)，1.31(m，2H)。

實(shí)施例32

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)苯甲酰胺

實(shí)施例32A

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-嗎啉代基苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1E中，用3-嗎啉代基苯酚替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例32B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-嗎啉代基苯氧基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例32A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例32C

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例32B替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例11A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.61(br s，1H)，9.50(br s，1H)，8.69(t，1H)，8.51(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.68(m，1H)，7.50(m，5H)，7.39(m，2H)，7.31(m，1H)，7.15(d，1H)，7.08(m，1H)，6.75(dd，1H)，6.59(dd，1H)，6.40(m，2H)，6.23(m，1H)，3.71(m，4H)，3.52(m，4H)，3.40(m，4H)，3.13(m，4H)，3.00(m，6H)，2.78(s，6H)，1.96(m，2H)。

實(shí)施例33

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例33A

2-(3-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1E中，用3-(芐氧基)苯酚替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例33B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-羥基苯氧基)苯甲酸甲酯

將實(shí)施例33A(510mg)在CH2Cl2(5mL)中冷卻至0℃，用1M BBr3/CH2Cl2(4mL)處理，并在室溫下攪拌2小時(shí)。用飽和NaHCO3溶液淬滅該混合物，并用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌提取物，用Na2SO4干燥，濃縮。將濃縮物用硅膠快速柱色譜純化，使用0-30％乙酸乙酯/己烷。

實(shí)施例33C

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(三氟甲基磺酰氧基)苯氧基)苯甲酸甲酯

將實(shí)施例33B(180mg)在THF(5mL)中冷卻至-78℃，并加入0.5mL1M六甲基二硅氨基鋰/THF。將該混合物攪拌15分鐘，然后1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺?；?甲磺酰胺(146mg)處理。將該混合物加熱至室溫過夜，用飽和NH4Cl溶液淬滅，并用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌提取物，用Na2SO4干燥，濃縮。

實(shí)施例33D

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)苯氧基)苯甲酸甲酯

將實(shí)施例33C(60mg)、2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)噻唑(36mg)和二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(2mg)溶于5mL二甲氧基乙烷∶乙醇∶2M Na2CO3溶液(7∶2∶2)中。將該混合物在微波反應(yīng)器中、在130℃下加熱15分鐘，濃縮。將濃縮物用快速柱色譜純化，使用0-30％乙酸乙酯/己烷。

實(shí)施例33E

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)苯氧基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例33D替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例33F

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例33E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.80(br s，1H)，9.67(br s，1H)，8.63(t，1H)，8.47(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.68(m，1H)，7.52(m，5H)，7.35(m，4H)，7.10(d，1H)，7.05(d，1H)，6.77(m，3H)，6.57(m，1H)，3.95(m，2H)，3.60(m，6H)，3.45(m，6H)，3.16(m，4H)，3.07(m，4H)，2.51(s，3H)，2.26(s，3H)，1.95(m，2H)。

實(shí)施例34

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例34A

2-(2-氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例3A中，用2-氯苯酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例34B

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例34A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例34C

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例34B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例34D

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例34C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ8.37(d，1H)，8.08(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.36(d，2H)，7.35(d，1H)，7.07(d，2H)，7.07-7.03(m，2H)，6.90(td，1H)，6.71(dd，1H)，6.55(dd，1H)，6.26(d，1H)，3.81(m，1H)，3.21(m，2H)，3.08(m，4H)，2.86(m，2H)，2.76(s，2H)，2.63(s，3H)，2.28-2.04(m，8H)，1.97(s，2H)，1.76(m，2H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例35

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3，5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例35A

2-(3，5-二氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例3A中，用3，5-二氯苯酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例35B

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3，5-二氯苯氧基)苯甲酸乙酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例35A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例35C

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3，5-二氯苯氧基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例35B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例35D

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3，5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例35C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ9.14(d，1H)，8.53(m，1H)，8.31(m，1H)，7.95(d，1H)，7.46(d，2H)，7.11(d，2H)，6.99(m，3H)，6.81(m，2H)，3.73(m，1H)，3.22(m，4H)，3.05(m，2H)，2.85(s，2H)，2.56(m，2H)，2.46(s，3H)，2.30(m，6H)，2.14(m，2H)，1.95(m，4H)，1.42(m，2H)，0.97(s，6H)。

實(shí)施例36

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例36A

2-(3-氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例3A中，用2-氯苯酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例36B

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例36A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例36C

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例36B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例36D

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例36C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ9.12(d，1H)，8.51(d，1H)，8.31(dd，1H)，7.99(d，1H)，7.45(d，1H)，7.11(m，3H)，7.02(m，2H)，6.91(dd，1H)，6.82(dd，1H)，6.68(d，2H)，4.05(br s，1H)，3.55(br s，2H)，3.31(s，6H)，2.99(s，2H)，2.85(s，3H)，2.51(br s，3H)，2.41(s，6H)，1.99(s，2H)，1.41(t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例37

4-(4-((4’-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例37A

4’-氯-4-羥基聯(lián)苯-2-甲醛

將2-溴-5-羥基苯甲醛(20g)，4-氯苯基硼酸(17.1g)和二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(1.75g)溶于475mL二甲氧基乙烷∶乙醇∶2M Na2CO3溶液(7∶2∶2)中。將該混合物加熱至回流，保持1小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，使用水和鹽水徹底地洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。使所得到的固體在500mL己烷∶醚混合物(2∶1)中形成漿液。過濾收集標(biāo)題化合物。

實(shí)施例37B

4-((4’-氯-4-羥基聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用實(shí)施例37A替代4′-氯聯(lián)苯-2-甲醛。

實(shí)施例37C

4-((4’-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

將實(shí)施例37B(2g)、2-氯-N，N-二甲基乙胺鹽酸鹽(2.15g)和碳酸銫(9.70g)在10mL N，N-二甲基甲酰胺中混合。將得到的混合物加熱至80℃過夜。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，并倒入水中。用乙酸乙酯提取水層，并將合并的有機(jī)層用水和鹽水徹底地洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。使粗品在100mL醚中形成漿液，過濾獲得產(chǎn)物。

實(shí)施例37D

2-(4’-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)聯(lián)苯-4-基氧基)-N，N-二甲基乙胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例37C替代實(shí)施例1A。

實(shí)施例37E

4-(4-((4’-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例36A替代實(shí)施例3A，用實(shí)施例37D替代實(shí)施例3F。

實(shí)施例37F

4-(4-((4’-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例37E替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例37G

4-(4-((4’-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例37F替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.88(br s，1H)，9.52(br s，1H)，9.30(br s，1H)，8.45(m，1H)，8.21(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.50(m，3H)，7.38(m，2H)，7.18(m，3H)，6.95(m，1H)，6.81(dd，1H)，6.72(dd，1H)，6.68(m，1H)，6.53(m，1H)，4.35(m，2H)，3.53(m，2H)，3.28(m，2H)，3.21(m，4H)，3.08(m，2H)，2.88(s，6H)，2.73(m，2H)，2.64(m，1H)，2.43(s，3H)，2.27(m，4H)，1.83(m，2H)。

實(shí)施例38

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例38A

6，6-二甲基-4-氧代四氫-2H-吡喃-3-甲酸甲酯

向己烷洗滌的NaH(0.72g，60％)的四氫呋喃(30mL)懸浮液中加入2，2-二甲基二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(2.0g)的四氫呋喃(20mL)溶液。將該懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。用注射器逐滴加入碳酸二甲酯(6.31mL)。將該混合物加熱至回流，保持4小時(shí)。用5％HCl水溶液酸化該混合物，用二氯甲烷(100mL x 3)提取，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。過濾和濃縮后，將粗品裝填在柱上，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例38B

6，6-二甲基-4-(三氟甲基磺酰氧基)-5，6-二氫-2H-吡喃-3-甲酸甲酯

向冷的(0℃)NaH(0.983g，60％，在礦物油中，用己烷洗滌三次)的醚(50mL)攪拌懸浮液中加入實(shí)施例38A(3.2g)。將該混合物在0℃下攪拌30分鐘，而后加入三氟甲磺酸酐(4.2mL)。然后將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物用醚(200mL)稀釋，用5％HCl、水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥之后，蒸發(fā)溶劑，得到粗品，其不用進(jìn)一步純化就使用。

實(shí)施例38C

4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-甲酸甲酯

向?qū)嵤├?8B(2.88g)、4-氯苯基硼酸(1.88g)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.578g)的甲苯(40mL)和乙醇(10mL)溶液中加入2N Na2CO3水溶液(10mL)。將該混合物回流攪拌過夜。將該混合物用醚(300ml)稀釋，用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑后，將殘余物裝填在柱上，用3％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例38D

(4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲醇

向?qū)嵤├?8C(1.6g)的醚(20mL)溶液中加入LiAlH4(1.2g)。將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。用5％HCl水溶液小心地酸化該混合物，用乙酸乙酯(100mL x 3)提取，并將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑后，將粗品裝填在柱上，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例38E

4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-甲醛

在-78℃，向草酰氯(1.1g)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入二甲亞砜(6.12mL)。在-78℃下攪拌該混合物30分鐘，而后加入實(shí)施例38D(1.2g)的二氯甲烷(10ml)溶液。在-78℃下攪拌該混合物2小時(shí)，而后加入三乙胺(10ml)。將該混合物攪拌過夜，使溫度升至室溫。將該混合物用醚(300ml)稀釋，用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑后，將粗品裝填在柱上，用5％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例38F

2-(2-氯苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例3G中，用哌嗪替代實(shí)施例3F，用實(shí)施例34A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例38G

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

向?qū)嵤├?8E(100mg)和實(shí)施例38F(177mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(154mg)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用2wt％NaOH水溶液、水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥并過濾之后，真空蒸發(fā)溶劑，并將殘余物裝填在柱上，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例38H

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

向?qū)嵤├?8G(254mg)的四氫呋喃(4mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)溶液中加入LiOH-H2O(126mg)。將混合物在室溫下攪拌過夜。然后用5％HCl水溶液中和該混合物，并用乙酸乙酯(200ml)稀釋。用鹽水洗滌之后，用Na2SO4干燥。過濾，蒸發(fā)溶劑，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例38I

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例38H和實(shí)施例3I替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.33(d，1H)，8.06(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.38(d，2H)，7.33(dd，1H)，7.16(d，2H)，7.02(m，2H)，6.86(m，1H)，6.69(dd，1H)，6.49(dd，1H)，6.25(d，1H)，4.14(m，2H)，3.73(m，1H)，3.04(m，10H)，2.87(m，2H)，2.42(m，4H)，2.22(m，6H)，1.69(m，2H)，1.21(s，6H)。

實(shí)施例39

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例39A

2-(3-(芐氧基)苯氧基)-N，N-二甲基乙胺

將3-(芐氧基)苯酚(2.002g)、2-氯-N，N-二甲基乙胺(1.459g)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液用碳酸銫(3.91g)處理，并在50℃攪拌過夜。將該混合物用乙酸乙酯和1N NaOH水溶液稀釋，并分離各層。用乙酸乙酯提取水層，并將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，濃縮。用快速色譜純化殘余物(5％7N NH3/(甲醇-二氯甲烷))，得到目標(biāo)產(chǎn)物。

實(shí)施例39B

3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯酚

將實(shí)施例39A(450mg)溶于乙酸乙酯(10mL)中。將燒瓶用氮?dú)獯祾呷危蠹尤?0％Pd/C(45mg)。將該反應(yīng)混合物在1atm氫氣條件下、在室溫下保持過夜。過濾該混合物，并濃縮。通過小的硅膠墊過濾殘余物，其不用進(jìn)一步純化就在下一步中使用。

實(shí)施例39C

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1E中，用實(shí)施例39B替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例39D

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例39C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例39E

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例39D替代實(shí)施例1F。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.69(m，1H)，9.60(m，1H)，8.64(s，1H)，8.50(d，1H)，7.80(d，1H)，7.72(s，1H)，7.52(d，5H)，7.38(d，2H)，7.33(s，1H)，7.19(m，2H)，6.78(d，1H)，6.65(d，1H)，6.45(dd，3H)，4.24(s，2H)，3.86(d，2H)，3.67(s，10H)，3.48(s，2H)，3.35(t，2H)，3.27(t，2H)，2.85(s，6H)，1.91(s，1H)，1.63(d，2H)，1.27(d，2H)。

實(shí)施例40

2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例40A

2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用4-氨基-3-氯苯酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例40B

2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1C中，用實(shí)施例40A替代2-溴-4-氟苯甲酸甲酯，用實(shí)施例3F替代實(shí)施例1B。

實(shí)施例40C

2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例40B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例40D

2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例40C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ10.70(br s，1H)，8.60(s，1H)，8.20(dd，1H)，7.90(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.35(d，2H)，7.24(d，1H)，7.06(d，2H)，6.91(d，1H)，6.78(s，2H)，6.64(d，1H)，6.14(d，1H)，5.24(s，2H)，4.03(m，1H)，3.52(m，2H)，3.10(m，6H)，2.80(m，4H)，2.73(s，3H)，2.18(m，6H)，1.99(m，2H)，1.82(m，2H)，1.38(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例41

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-異丙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例41A

4-(1-異丙基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

將4-氯-3-硝基苯磺酰胺(1.664g)、三乙胺(2mL)和1-異丙基哌啶-4-胺(1g)的二噁烷(10mL)懸浮液在90℃攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并將固體物質(zhì)濾出。用20％甲醇/二氯甲烷洗滌固體物質(zhì)，并將該混合物真空干燥，提供產(chǎn)物。

實(shí)施例41B

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-異丙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例34C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例41A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ9.18(d，1H)，8.51(d，1H)，8.37(dd，1H)，8.01(d，1H)，7.40-7.49(m，3H)，7.10(d，2H)，7.00-7.06(m，2H)，6.94-6.99(m，1H)，6.86(dd，1H)，6.80(dd，1H)，6.54(d，2H)，3.90-3.99(m，1H)，3.41-3.55(m，3H)，3.10-3.21(m，6H)，2.87(s，2H)，2.24-2.45(m，10H)，1.99(s，2H)，1.41(t，2H)，1.25(d，6H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例42

2-(2-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例42A

2-(2-溴苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用2-溴苯酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例42B

2-(2-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例42A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例42C

2-(2-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例42B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例42D

2-(2-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例42C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.81(s，1H)，9.24-9.76(m，2H)，8.48(d，1H)，8.21(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.41(d，2H)，7.25(d，1H)，7.18(t，1H)，7.11(d，2H)，6.95(t，1H)，6.80(dd，1H)，6.69(d，1H)，6.39(s，1H)，4.03-4.13(m，1H)，3.47-3.65(m，5H)，3.20-3.40(m，3H)，3.01-3.19(m，4H)，2.70-2.91(m，5H)，2.14-2.26(m，4H)，2.04(s，2H)，1.73-1.93(m，2H)，1.48(t，2H)，0.96(s，6H)。

實(shí)施例43

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例43A

2-(三氟甲基磺酰氧基)環(huán)己-1-烯甲酸乙酯

如實(shí)施例38B所述制備標(biāo)題化合物，用2-氧代環(huán)己烷甲酸乙酯替代實(shí)施例38A。

實(shí)施例43B

2-(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯甲酸乙酯

如實(shí)施例38C所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例43A替代實(shí)施例38B。

實(shí)施例43C

(2-(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯基)甲醇

如實(shí)施例38D所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例43B替代實(shí)施例38C。

實(shí)施例43D

2-(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯甲醛

如實(shí)施例38E所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例43C替代實(shí)施例38D。

實(shí)施例43E

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如實(shí)施例38G所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例43D替代實(shí)施例38E。

實(shí)施例43F

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如實(shí)施例38H所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例43E替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例43G

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用43F和實(shí)施例3I替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.36(d，1H)，8.07(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.35(d，2H)，7.09(d，2H)，7.04(d，1H)，6.89(m，1H)，6.70(dd，1H)，6.54(dd，1H)，6.25(d，1H)，3.80(m，1H)，3.11(m，8H)，2.77(m，4H)，2.59(m，4H)，2.15(m，8H)，1.70(m，8H)。

實(shí)施例44

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例44A

4-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑

將1-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙酮(1g)、肼(1.04g)和乙酸鈉(0.49g)的溶液在甲苯(10mL)中攪拌72小時(shí)。濃縮該混合物，吸收在DMSO(8mL)中，并加熱到135℃，保持24小時(shí)。將該混合物冷卻，倒入乙酸乙酯(200mL)中，用水(3x)和鹽水沖洗。將有機(jī)層濃縮，并使用10-100％乙酸乙酯/己烷，在硅膠上色譜分離。

實(shí)施例44B

3-甲基-1H-吲唑-4-醇

將1M BBr3溶液(6.57mL)加入到實(shí)施例44A(0.71g)的二氯甲烷(30mL)溶液中，并將該反應(yīng)攪拌18小時(shí)。慢慢地加入甲醇，將該反應(yīng)猝滅，并將該混合物濃縮，使用10％甲醇/乙酸乙酯，在硅膠上色譜分離。

實(shí)施例44C

4-氟-2-(3-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用實(shí)施例44B替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例44D

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1C中，用實(shí)施例44C替代2-溴-4-氟苯甲酸甲酯，用實(shí)施例3F替代實(shí)施例1B。

實(shí)施例44E

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例40B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例44F

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例44E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.95(br s，2H)，8.47(m，1H)，8.27(d，1H)，7.62(d，1H)，7.36(d，2H)，7.07(d，2H)，6.95(m，2H)，6.72(m，2H)，6.36(s，1H)，5.92(d，1H)，3.61(m，4H)，3.04(m，4H)，2.75(m，2H)，2.39(m，4H)，2.18(m，6H)，1.99(s，3H)，1.90(m，6H)，1.77(m，2H)，1.41(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例45

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例45A

2-(2，3-二氟苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用2，3-二氟苯酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例45B

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例45A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例45C

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例45B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例45D

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例45C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ9.17(d，1H)，8.49(d，1H)，8.38(dd，1H)，7.99(d，1H)，7.46(d，2H)，7.10(d，2H)，7.01(d，1H)，6.85(m，3H)，6.69(m，2H)，3.70(m，1H)，3.21(m，4H)，3.05(m，2H)，2.84(s，2H)，2.57(m，2H)，2.46(s，3H)，2.28(m，6H)，2.11(m，2H)，1.94(m，4H)，1.42(t，2H)，0.96(s，6H)。

實(shí)施例46

2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例46A

2-(3-溴苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用3-溴苯酚替代2-甲基15-吲哚酚。

實(shí)施例46B

2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例46A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例46C

2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例46B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例46D

2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例46C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.97(s，1H)，9.46(s，1H)，9.38(s，1H)，8.39-8.48(m，1H)，8.21(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.41(d，2H)，7.08-7.24(m，5H)，6.75-6.86(m，3H)，6.58(d，1H)，4.08(s，1H)，3.62(s，3H)，3.55(d，4H)，3.23-3.39(m，3H)，3.05-3.20(m，4H)，2.78-2.91(m，5H)，2.70-2.78(m，1H)，2.13-2.28(m，4H)，2.05(s，2H)，1.78-1.92(m，2H)，1.48(t，2H)，0.96(s，6H)。

實(shí)施例47

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-乙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例47A

4-(1-乙基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例41A中，用1-乙基哌啶-4-胺替代1-異丙基哌啶-4-胺。

實(shí)施例47B

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)1N-((4-((1-乙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例34C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例47A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ9.18(d，1H)，8.50(d，1H)，8.36(dd，1H)，8.01(d，1H)，7.39-7.47(m，3H)，7.10(d，5H)，7.03-7.06(m，2H)，7.02(dd，1H)，6.96(td，2H)，6.85(dd，1H)，6.80(dd，1H)，6.54(d，1H)，3.93-4.00(m，1H)，3.55(s，2H)，3.13-3.21(m，5H)，3.10(q，2H)，2.90(s，2H)，2.28-2.37(m，8H)，2.22-2.28(m，2H)，1.98(s，2H)，1.40(t，2H)，1.26(t，3H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例48

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例48A

4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例41A中，用1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-胺替代1-異丙基哌啶-4-胺。

實(shí)施例48B

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例34C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例48A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ9.19(d，1H)，8.45(d，1H)，8.37(dd，1H)，8.01(d，1H)，7.45(d，3H)，7.09(d，2H)，7.06(s，1H)，7.02-7.05(m，2H)，6.99(td，1H)，6.86(dd，2H)，6.80(dd，1H)，6.53(d，1H)，4.16-4.25(m，1H)，3.16-3.23(m，4H)，2.90(s，2H)，2.82(s，3H)，2.45-2.54(m，2H)，2.31(d，6H)，2.17(dd，2H)，1.98(s，2H)，1.55(s，6H)，1.46(s，6H)，1.40(t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例49

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-((3-硝基-4-((1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例49A

1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯

將哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(45g)和二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(24.74g)的混合物在二氯甲烷(1000mL)中用三乙酰氧基硼氫化鈉(61.9g)處理，在室溫下攪拌16小時(shí)，用1M氫氧化鈉洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。使用10-20％甲醇/二氯甲烷，在硅膠快速柱上色譜分離濃縮物。

實(shí)施例49B

1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-胺二鹽酸鹽

將實(shí)施例49A(52.57g)的二氯甲烷(900mL)溶液用4M HCl水溶液(462mL)處理，在室溫下強(qiáng)力混合16小時(shí)，濃縮。

實(shí)施例49C

3-硝基-4-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺

在室溫下，將實(shí)施例49B(22.12g)、水(43mL)和三乙胺(43.6mL)的混合物在1，4-二噁烷(300mL)中攪拌，直到實(shí)施例49B完全溶解為止。然后用4-氯-3-硝基苯磺酰胺(20.3g)處理該溶液，在90℃下加熱16小時(shí)，冷卻，濃縮。加入10％甲醇/二氯甲烷，然后將該溶液在室溫下強(qiáng)力攪拌，直到微懸浮液出現(xiàn)為止，然后過濾該混合物。

實(shí)施例49D

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-((3-硝基-4-((1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例45C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例49C替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ9.18(d，1H)，8.53(d，1H)，8.40(dd，1H)，7.99(d，1H)，7.45(d，2H)，7.10(d，2H)，7.03(d，1H)，6.85(m，3H)，6.69(m，2H)，4.02(m，2H)，3.72(m，1H)，3.31(t，2H)，3.21(m，4H)，3.11(m，2H)，2.83(m，3H)，2.66(m，2H)，2.30(m，6H)，2.16(m，2H)，1.93(m，4H)，1.74(m，4H)，1.41(t，2H)，0.96(s，6H)。

實(shí)施例50

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((7-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例50A

((3-氟-4-硝基苯氧基)亞甲基)二苯

將溴二苯甲烷(3.5g)和3-氟-4-硝基苯酚溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，然后加入K2CO3(4.2g)，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌60小時(shí)。將該反應(yīng)在水和乙酸乙酯之間分配。用2M Na2CO3水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用Na2SO4干燥。過濾并濃縮后，使用1.5-2.0％乙酸乙酯/己烷，用柱色譜純化粗品。

實(shí)施例50B

5-(二苯甲基氧基)-7-氟-1H-吲哚

將實(shí)施例50A(2.0g)溶于四氫呋喃(60mL)中，然后將該溶液冷卻至-40℃。然后逐滴加入乙烯基溴化鎂(1.0M，在四氫呋喃中)(21mL)，保持溫度低于-30℃。將該反應(yīng)在-40℃下攪拌90分鐘，并在飽和NH4Cl和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。過濾并濃縮后，使用2.5-3.0％乙酸乙酯/己烷，用柱色譜純化粗品。

實(shí)施例50C

7-氟-1H-吲哚-5-醇

將實(shí)施例50B(240mg)溶于乙酸乙酯(1mL)和甲醇(9mL)中，然后加入氫氧化鈀/碳(35mg)，并將該反應(yīng)在室溫下、在氫氣球囊條件下攪拌90分鐘。通過硅藻土過濾該反應(yīng)，濃縮，得到粗品，其不用進(jìn)一步純化就在下一步中使用。

實(shí)施例50D

4-氟-2-(7-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用實(shí)施例50C替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例50E

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(7-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例50D替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例50F

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(7-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例50E替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例50G

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((7-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺二(2，2，2-三氟乙酸鹽)

將實(shí)施例50F(35mg)、實(shí)施例3I(17mg)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽(21mg)和4-二甲基氨基吡啶(14mg)在CH2Cl2(1.5mL)中攪拌過夜。濃縮該反應(yīng)，用制備HPLC純化粗品，使用250x 50mm C18柱，用20-100％CH3CN/(0.1％三氟乙酸/水)進(jìn)行洗脫，得到產(chǎn)物的三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.62(br s，1H)，9.65，9.45(兩者v br s，全體為2H)，8.55(d，1H)，8.17(br d，1H)，7.84(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.43(t，1H)，7.39(d，2H)，7.20(d，1H)，7.08(d，2H)，6.90(d，1H)，6.66(m，2H)，6.44(m，1H)，6.28(d，1H)，4.02，3.82(兩者br s，全體為2H)，3.60(v br m，4H)，3.05(v br m，5H)，2.85，2.80(br m，br s，全體為5H)，2.20(br m，5H)，2.00(br s，3H)，1.80(v br m，2H)1.44(br t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例51

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例45C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ9.21(d，1H)，9.00(m，1H)，8.36(dd，1H)，7.97(d，1H)，7.45(d，2H)，7.10(d，2H)，6.97(d，1H)，6.85(d，3H)，6.69(d，2H)，3.82(m，4H)，3.38(q，2H)，3.21(m，4H)，2.86(s，2H)，2.45(m，6H)，2.28(m，6H)，1.99(s，2H)，1.80(m，2H)，1.41(t，2H)，0.96(s，6H)。

實(shí)施例52

2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例40C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.10(br s，1H)，8.80(t，1H)，8.56(s，1H)，7.82(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.35(d，2H)，7.17(d，1H)，7.06(d，2H)，6.89(d，1H)，6.77(s，2H)，6.63(d，1H)，6.14(d，1H)，5.20(br s，2H)，3.61(m，4H)，3.46(m，2H)，3.07(m，4H)，2.75(m，2H)，2.44(m，6H)，2.20(m，6H)，1.97(m，2H)，1.81(m，2H)，1.40(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例53

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((4’-氯-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例53A

5-甲酰基-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯甲酸甲酯

在0℃，將三氟甲磺酸酐(7.74mL)加入到5-甲酰基-2-羥基苯甲酸甲酯(7.5g)(在150mL CH2Cl2中)中，攪拌該反應(yīng)混合物，并用3小時(shí)升溫至室溫。將該反應(yīng)混合物用CH2Cl2(150mL)稀釋，用鹽水洗滌三次，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化就使用。

實(shí)施例53B

4’-氯-4-甲?；?lián)苯-2-甲酸甲酯

將實(shí)施例53A(14.5g)、4-氯苯基硼酸(6.88g)、CsF(12.2g)和四(三苯基膦)鈀(0)在70℃下攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻，過濾，濃縮。將粗品吸收在乙酸乙酯(250mL)中，用3x 1M NaOH水溶液和鹽水洗滌，濃縮，使用10％乙酸乙酯/己烷，在硅膠上色譜分離。

實(shí)施例53C

4’-氯-4-(2-氧代乙基)聯(lián)苯-2-甲酸甲酯

在-78℃，向(甲氧基甲基)二苯基氧化膦(1.62g)的40mL四氫呋喃溶液中加入二異丙基氨基鋰(2M，3.3mL)，攪拌3分鐘之后，加入實(shí)施例53B(1.57g)，并將該溶液加熱至室溫。加入NaH(230mg)和40mL N，N-二甲基甲酰胺，并將該混合物加熱至60℃，保持1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻，并倒入飽和NaH2PO4水溶液中。將得到的溶液用醚提取兩次，并將合并的提取物兩次用水和鹽水洗滌，濃縮。將烯醇醚的粗品混合物吸收在1M HCl水溶液(50mL)和二噁烷(50mL)中，并在60℃下攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻，并倒入NaHCO3溶液中。將得到的溶液用醚提取兩次，并將合并的提取物用水和鹽水洗滌，濃縮。產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化就使用。

實(shí)施例53D

4’-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯-2-甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用實(shí)施例53C替代4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛，用吡咯烷替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例53E

(4’-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯-2-基)甲醇

在0℃，將二異丁基氫化鋁(1M，在己烷中，7.8mL)加入到實(shí)施例53D(0.89g)的二氯甲烷(30mL)溶液中，并將該反應(yīng)攪拌20分鐘。慢慢地加入甲醇，將該反應(yīng)猝滅，然后倒入1M NaOH水溶液(50mL)中。將該混合物用乙酸乙酯提取兩次，并將提取物合并，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。

實(shí)施例53F

4’-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯-2-甲醛

將實(shí)施例53E(0.85g)和戴斯-馬丁氧化劑(1.26g)在二氯甲烷(40mL)中攪拌90分鐘。將該反應(yīng)用甲醇(5mL)淬滅，濃縮，使用10-50％乙酸乙酯/己烷，在硅膠上色譜分離。

實(shí)施例53G

4-(3-(3-氯苯氧基)-4-(乙氧羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1C中，用實(shí)施例36A替代2-溴-4-氟苯甲酸甲酯，用哌嗪-1-甲酸叔丁基酯替代實(shí)施例1B。

實(shí)施例53H

2-(3-氯苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例53G替代實(shí)施例1A。

實(shí)施例53I

4-(4-((4’-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用實(shí)施例53F替代4′-氯聯(lián)苯-2-甲醛，用實(shí)施例53H替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例53J

4-(4-((4’-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例53I替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例53K

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((4’-氯-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例53J替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.80(br s，1H)，8.66(t，1H)，8.45(s，1H)，8.00(m，1H)，7.72(dd，1H)，7.52(d，2H)，7.35(m，4H)，7.16(m，2H)，6.94(d，1H)，6.80(d，1H)，6.66(d，2H)，6.55(m，1H)，4.32(m，1H)，3.85(m，2H)，3.56(m，2H)，3.33(m，8H)，3.07(m，6H)，2.85(m，2H)，2.43(m，2H)，2.02(m，2H)，1.91(m，4H)，1.63(m，2H)，1.27(m，2H)。

實(shí)施例54

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例54A

2-(2，3-二氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用2，3-二氯苯酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例54B

2-(2，3-二氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例54A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例54C

2-(2，3-二氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例54B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例54D

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例54C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ9.16(d，1H)，8.50(d，1H)，8.33(dd，1H)，7.99(d，1H)，7.45(d，2H)，7.11(t，3H)，7.04(d，1H)，6.95(t，1H)，6.84(dd，1H)，6.74(d，1H)，6.68(d，1H)，3.90-3.98(m，1H)，3.51(d，2H)，3.20-3.27(m，4H)，3.15(t，2H)，2.90(s，2H)，2.80(s，3H)，2.33(d，9H)，2.17-2.26(m，2H)，1.99(s，2H)，1.41(t，2H)，0.96(s，6H)。

實(shí)施例55

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例44E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.95(br s，2H)，8.30(d，1H)，8.02(d，1H)，7.61(d，1H)，7.36(d，2H)，7.07(d，2H)，6.94(m，2H)，6.69(m，2H)，6.36(s，1H)，5.92(d，1H)，3.27(m，4H)，3.04(m，7H)，2.75(m，4H)，2.49(m，4H)，2.22(m，8H)，1.99(s，3H)，1.77(m，2H)，1.39(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例56

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例56A

(Z)-2-(三氟甲基磺酰氧基)環(huán)庚-1-烯甲酸甲酯

如實(shí)施例38B所述制備標(biāo)題化合物，用2-氧代環(huán)庚烷甲酸甲酯替代實(shí)施例38A。

實(shí)施例56B

(Z)-2-(4-氯苯基)環(huán)庚-1-烯甲酸甲酯

如實(shí)施例38C所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例56A替代實(shí)施例38B。

實(shí)施例56C

(Z)-(2-(4-氯苯基)環(huán)庚-1-烯基)甲醇

如實(shí)施例38D所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例56B替代實(shí)施例38C。

實(shí)施例56D

(Z)-2-(4-氯苯基)環(huán)庚-1-烯甲醛

如實(shí)施例38E所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例56C替代實(shí)施例38D。

實(shí)施例56E

(Z)-2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)庚-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如實(shí)施例38G所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例56D替代實(shí)施例38E。

實(shí)施例56F

(Z)-2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)庚-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如實(shí)施例38H所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例56E替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例56G

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環(huán)庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例56F和實(shí)施例3I替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.35(d，1H)，8.06(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.35(d，2H)，7.04(m，4H)，6.88(m，1H)，6.69(dd，1H)，6.52(dd，1H)，6.25(d，1H)，3.78(m，1H)，3.06(m，6H)，2.70(m，4H)，2.38(m，4H)，2.26(m，5H)，2.07(m，4H)，1.73(m，5H)，1.52(m，5H)。

實(shí)施例57

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺

實(shí)施例57A

4-氟-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用3-(三氟甲基)苯酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例57B

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例57A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例57C

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例57B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例57D

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例57C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.32(d，1H)，8.04(m，1H)，7.66(m，2H)，7.35(m，3H)，7.16(d，1H)，7.06(d，2H)，6.95(m，3H)，6.73(dd，1H)，6.42(d，1H)，3.80(m，1H)，3.11(m，4H)，2.83(m，4H)，2.63(m，3H)，2.21(m，6H)，2.08(m，2H)，1.97(m，5H)，1.76(m，2H)，1.41(t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例58

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-5-基)氧基)苯甲酰胺

實(shí)施例58A

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1E中，用3，4-二氫-5-羥基-1H-喹啉-2-酮替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例58B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例58A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例58C

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-((2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-5-基)氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例58B替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例11A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.68(s，1H)，10.08(s，1H)，8.64(t，1H)，8.48(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.50(m，6H)，7.39(m，2H)，7.29(m，1H)，7.14(d，1H)，6.93(t，1H)，6.75(dd，1H)，6.51(d，1H)，6.39(m，1H)，6.13(d，1H)，4.36(m，1H)，3.72(m，1H)，3.40(m，6H)，3.13(m，4H)，2.80(m，4H)，2.78(d，6H)，2.40(t，2H)，1.96(m，2H)。

實(shí)施例59

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺?；?苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例34C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例131D替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ7.99(d，1H)，7.88(m，1H)，7.62(d，1H)，7.38(m，3H)，7.06(d，3H)，7.01(d，1H)，6.93(t，1H)，6.69(m，1H)，6.56(d，1H)，6.50(s，1H)，6.24(d，1H)，3.25(m，10H)，3.07(s，2H)，3.07(s，3H)，2.77(d，3H)，2.20(d，5H)，2.04(s，2H)，1.96(d，2H)，1.63(s，2H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例60

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例60A

2-(2，5-二氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用2，5-二氯苯酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例60B

2-(2，5-二氯苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用哌嗪替代實(shí)施例3F，用實(shí)施例60A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例60C

2-氯-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯甲醛

向250mL圓底燒瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺(3.5mL)(在二氯甲烷(30mL)中)，得到無(wú)色溶液。將該混合物冷卻至-10℃，并逐滴加入三氯氧磷(4mL)。將該溶液升溫至室溫，并慢慢地加入3，3-二甲基環(huán)己酮(5.5mL)。將該混合物加熱至回流，過夜。用0℃乙酸鈉(25g，在50mL水中)溶液猝滅該反應(yīng)混合物。將水層用醚(3x200mL)提取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾，真空干燥。

實(shí)施例60D

2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯甲醛

向1L圓底燒瓶中加入實(shí)施例60C(6.8g)、4-氯苯基硼酸(6.5g)和醋酸鈀(II)(0.2g)(在水(100mL)中)，得到懸浮液。加入碳酸鉀(15g)和四丁基溴化銨(10g)。脫氣(利用真空和氮?dú)?之后，將該混合物在45℃下攪拌4小時(shí)。通過硅膠過濾之后，使用醚(4x200mL)提取產(chǎn)物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，過濾。濃縮濾液，并用硅膠快速色譜純化，使用0至10％乙酸乙酯/己烷，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例60E

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，5-二氯苯氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用實(shí)施例60D替代4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛，用實(shí)施例60B替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例60F

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，5-二氯苯氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例60E替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例60G

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例60F替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ12.01(br.s，1H)，9.92(br.s，1H)，9.68(br.s，1H)，8.43(m，1H)，8.19(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.39(m，3H)，7.23(d，1H)，7.11(d，2H)，6.97(dd，1H)，6.85(dd，1H)，6.55(m，2H)，3.58(m，5H)，3.25(m，6H)，2.83(m，4H)，2.21(m，4H)，2.05(s，2H)，1.87(m，2H)，1.48(t，2H)，0.96(s，6H)。

實(shí)施例61

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例61A

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用2-氯-4-氟苯酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例61B

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用哌嗪替代實(shí)施例3F，用實(shí)施例61A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例61C

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用實(shí)施例60D替代4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛，用實(shí)施例61B替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例61D

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例61C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例61E

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例61D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.40(m，1H)，8.08(m，1H)，7.78(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.33(m，3H)，7.07(m，3H)，6.92(m，1H)，6.69(dd，1H)，6.59(m，1H)，6.25(d，1H)，3.84(m，1H)，3.08(m，4H)，2.77(m，8H)，2.16(m，8H)，1.97(s，2H)，1.75(m，2H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例62

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例62A

4，4-二甲基-2-氧代環(huán)戊烷甲酸甲酯

按照WO 2006/035061(第53頁(yè))制備該化合物。

實(shí)施例62B

4，4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)環(huán)戊-1-烯甲酸甲酯

如實(shí)施例38B所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例62A替代實(shí)施例38A。

實(shí)施例62C

2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊-1-烯甲酸乙酯

如實(shí)施例38C所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例62B替代實(shí)施例38B。

實(shí)施例62D

(2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊-1-烯基)甲醇

如實(shí)施例38D所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例62C替代實(shí)施例38C。

實(shí)施例62E

2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊-1-烯甲醛

如實(shí)施例38E所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例62D替代實(shí)施例38D。

實(shí)施例62F

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如實(shí)施例38G所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例62E替代實(shí)施例38E。

實(shí)施例62G

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如實(shí)施例38H所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例62F替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例62H

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例62G和實(shí)施例3I替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.35(d，1H)，8.06(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.33(m，5H)，7.04(m，2H)，6.88(m，1H)，6.72(dd，1H)，6.52(dd，1H)，6.28(d，1H)，3.78(d，1H)，3.07(d，4H)，2.71(m，6H)，2.33(m，8H)，2.06(m，4H)，1.74(m，4H)，1.10(m，6H)。

實(shí)施例63

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例63A

4-氟-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用3-甲基-4-吲哚酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例63B

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1C中，用實(shí)施例63A替代2-溴-4-氟苯甲酸甲酯，用實(shí)施例3F替代實(shí)施例1B。

實(shí)施例63C

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例63B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例63D

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例63C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ10.92(br s，2H)，8.77(m，1H)，8.57(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.33(d，2H)，7.15(m，2H)，7.03(d，2H)，6.99(m，2H)，6.67(d，1H)，6.45(d，1H)，6.12(d，1H)，3.68(m，4H)，3.47(m，2H)，3.02(m，6H)，2.73(m，4H)，2.43(m，2H)，2.14(m，8H)，1.99(s，3H)，1.91(m，2H)，1.38(m，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例64

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例64A

2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用2-氯-3-(三氟甲基)苯酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例64B

2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例64A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例64C

2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例64B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例64D

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例64C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ12.02(s，1H)，9.76(s，1H)，9.52(s，1H)，8.42(m，1H)，8.17(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.41(m，3H)，7.27(m，2H)，7.11(d，2H)，6.93(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.57(d，1H)，3.15(m，6H)，2.83(m，8H)，2.11(m，8H)，1.83(m，2H)，1.47(t，2H)，0.96(s，6H)。

實(shí)施例65

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例65A

4-(1-環(huán)丙基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

向4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.26g)和1-環(huán)丙基哌啶-4-胺(0.802g)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(2.22g)和4-二甲基氨基吡啶(35mg)。將該混合物回流攪拌過夜。然后將該混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。過濾并濃縮后，將殘余物溶于二氯甲烷中，并加載在柱上，用二氯甲烷(500mL)、5％7N NH3/(10％甲醇-二氯甲烷(1.5L))洗脫，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例65B

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例34C和實(shí)施例65A替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.46(dd，1H)，8.22(t，1H)，7.81(m，2H)，7.53(d，1H)，7.37(m，4H)，7.14(m，1H)，7.07(m，1H)，6.99(m，1H)，6.72(m，1H)，6.29(d，1H)，3.75(m，1H)，3.13(s，3H)，2.93(d，3H)，2.78(s，1H)，2.20(m，5H)，1.97(m，5H)，1.59(m，5H)，0.94(s，6H)，0.42(m，5H)。

實(shí)施例66

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例63C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ10.86(br s，2H)，8.51(br s，1H)，8.15(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.33(d，2H)，7.15(m，2H)，7.03(d，2H)，6.94(m，2H)，6.62(d，1H)，6.38(d，1H)，6.12(d，1H)，3.82(m，1H)，3.09(m，2H)，2.98(m，6H)，2.88(m，2H)，2.71(m，3H)，2.66(m，2H)，2.11(m，8H)，1.99(s，3H)，1.82(m，2H)，1.38(m，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例67

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，5-二氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例60D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.71(m，1H)，8.43(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.36(m，3H)，7.07(m，3H)，6.94(dd，1H)，6.79(dd，1H)，6.46(dd，2H)，3.67(m，4H)，3.48(q，2H)，3.20(m，4H)，2.83(s，2H)，2.65(m，6H)，2.24(m，6H)，1.98(s，2H)，1.88(m，2H)，1.42(t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例68

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例50G中，用實(shí)施例16D替代實(shí)施例50F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例3I。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.58(br s，1H)，9.78(br s，1H)，8.67(t，1H)，8.44(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.66(br s，1H)，7.50(m，5H)，7.37(d，2H)，7.30(m，1H)，7.25(d，1H)，7.19(d，1H)，7.06(d，1H)，7.00(dd，1H)，6.75(dd，1H)，6.40(d，1H)，6.38(s，1H)，6.23(d，1H)，4.35-2.80(系列的br m，全體為22H)，3.80(s，3H)，1.96(m，2H)。

實(shí)施例69

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例32B替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.63(s，1H)，9.86(s，1H)，8.71(t，1H)，8.50(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.70(s，1H)，7.50(m，5H)，7.39(d，2H)，7.32(m，1H)，7.16(d，1H)，7.08(m，1H)，6.74(dd，1H)，6.59(dd，1H)，6.40(m，2H)，6.23(dd，1H)，4.24(m，2H)，3.97(m，2H)，3.70(m，4H)，3.63(m，4H)，3.54(m，4H)，3.18(m，4H)，3.07(m，4H)，3.00(m，4H)，2.83(m，2H)，1.98(m，2H)。

實(shí)施例70

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((3-(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酰胺

實(shí)施例70A

(Z)-5-(芐氧基)-3-(3-嗎啉代基-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯

將5-(芐氧基)-3-溴-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(2.011g)、1-嗎啉代基丙-2-烯-1-酮(0.776g)、乙酸鈀(31mg)、三-鄰甲苯基膦(187mg)和三乙胺(1.14mL)在N，N-二甲基甲酰胺(14mL)中的混合物、在氮?dú)夥罩小⒃?00℃攪拌過夜。將該混合物用乙酸乙酯和飽和氯化銨稀釋。用乙酸乙酯提取水層，并將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，濃縮。用快速色譜純化殘余物(80％乙酸乙酯-己烷)，得到目標(biāo)產(chǎn)物。

實(shí)施例70B

5-羥基-3-(3-嗎啉代基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例39B中，用實(shí)施例70A替代實(shí)施例39A。

實(shí)施例70C

5-(5-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲氧羰基)苯氧基)-3-(3-嗎啉代基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1E中，用實(shí)施例70B替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例70D

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(3-嗎啉代基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯

將實(shí)施例70C(300mg)的二噁烷(2mL)溶液用濃鹽酸水溶液(0.378mL)處理，并在室溫下攪拌過夜。濃縮該溶液，殘余物不用進(jìn)一步純化就用于下一步。

實(shí)施例70E

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(3-嗎啉代基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例70D替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例70F

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-((3-(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例70E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例11A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.37(s，1H)，10.88(s，1H)，9.33(s，1H)，8.64(m，2H)，7.88(d，1H)，7.66(s，1H)，7.51(dd，5H)，7.35(dd，3H)，7.29(s，1H)，7.21(s，1H)，7.13(d，2H)，6.82(dd，1H)，6.67(d，1H)，6.21(s，1H)，3.42(s，20H)，3.12(s，2H)，2.85(m，2H)，2.78(d，6H)，2.61(m，2H)，1.95(m，2H)。

實(shí)施例71

2-(3-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例71A

2-(3-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例33A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例71B

2-(3-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例71A替代實(shí)施例1F。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.69(m，1H)，8.62(m，1H)，8.48(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.65(m，1H)，7.50(m，5H)，7.38(m，6H)，7.32(m，2H)，7.11(m，2H)，6.77(dd，1H)，6.62(dd，1H)，6.41(m，2H)，6.35(m，1H)，4.98(s，2H)，3.83(m，2H)，3.28(m，12H)，3.17(m，2H)，1.89(m，1H)，1.59(m，2H)，1.26(m，2H)。

實(shí)施例72

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例72A

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氰基苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1E中，用4-氰基苯酚替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例72B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氰基苯氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例72A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例72C

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例72B替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.97(s，1H)，9.54(s，1H)，8.62(t，1H)，8.44(d，1H)，7.66(m，4H)，7.53(m，5H)，7.37(m，3H)，7.12(d，1H)，6.82(m，3H)，6.64(d，1H)，4.37(m，1H)，3.86(dd，2H)，3.49(m，2H)，3.26(m，8H)，3.10(m，2H)，2.84(s，1H)，1.92(m，1H)，1.64(dd，2H)，1.28(m，2H)。

實(shí)施例73

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例70E替代實(shí)施例1F。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.38(s，1H)，10.87(s，1H)，8.59(m，2H)，7.79(dd，1H)，7.68(s，1H)，7.51(dd，5H)，7.34(dd，4H)，7.20(s，1H)，7.10(d，2H)，6.81(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.23(s，1H)，3.85(d，2H)，3.44(s，18H)，3.28(m，4H)，2.84(m，2H)，2.60(t，2H)，1.89(s，1H)，1.63(m，2H)，1.27(m，2H)。

實(shí)施例74

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例74A

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(3-嗎啉代基丙基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯

將實(shí)施例70C(107mg)溶于無(wú)水四氫呋喃(0.7mL)中，而后加入1M硼烷/四氫呋喃溶液(0.57mL)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用1N HCl水溶液(1.5mL)淬滅該反應(yīng)。將得到的溶液在50℃下加熱過夜。真空除去溶劑。用硅膠快速柱色譜純化殘余物，使用10-50％乙酸乙酯/己烷，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例74B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(3-嗎啉代基丙基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例74A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例74C

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例74B替代實(shí)施例1F。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.35(m，1H)，10.95(s，1H)，9.58(m，1H)，8.60(m，2H)，7.86(dd，1H)，7.63(m，1H)，7.50(dd，5H)，7.35(t，3H)，7.28(s，1H)，7.22(dd，2H)，7.17(d，1H)，6.84(d，1H)，6.65(d，1H)，6.16(s，1H)，3.93(s，1H)，3.84(d，2H)，3.50(m，15H)，3.32(m，2H)，3.26(m，2H)，3.13(m，2H)，3.03(s，2H)，2.68(t，2H)，1.97(d，2H)，1.89(s，1H)，1.61(d，2H)，1.27(m，2H)。

實(shí)施例75

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例75A

4-((二甲基氨基)甲基)苯酚

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用4-羥基苯甲醛替代4′-氯聯(lián)苯-2-甲醛，用二甲胺替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例75B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯甲酸甲酯

在實(shí)施例1E中，用實(shí)施例75A替代實(shí)施例1D，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例75C

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例75B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例75D

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例75C替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.80(br s，1H)，9.60(br s，1H)，8.59(m，1H)，8.48(m，1H)，7.80(d，1H)，7.50(d，2H)，7.46(m，2H)，7.36(m，4H)，7.24(m，2H)，6.90(d，2H)，6.77(d，1H)，6.44(d，1H)，4.16(m，2H)，3.84(dd，2H)，3.30(m，8H)，3.15(m，4H)，2.68(m，4H)，2.35(m，4H)，1.88(m，1H)，1.61(dd，2H)，1.23(m，2H)。

實(shí)施例76

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例76A

2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1E中，用4-(1H-咪唑-1-基)苯酚替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例76B

2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例76A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例76C

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例76B替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.50(s，1H)，8.17(d，1H)，7.78(m，1H)，7.66(m，1H)，7.40-7.58(m，8H)，7.37(d，2H)，7.25(m，1H)，7.10(d，2H)，6.94(d，1H)，6.75(d，1H)，6.63(d，1H)，6.43(d，1H)，3.82(m，2H)，3.37(m，4H)，3.08-3.21(m，6H)，2.35(m，4H)，1.82(m，1H)，1.58(m，2H)，1.40(m，2H)。

實(shí)施例77

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例77A

4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺

在室溫下，將4-氨基苯磺酰胺(6.80g)、四氫吡喃-4-甲醛(4.96g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(16.74g)在四氫呋喃(300mL)和乙酸(15mL)中攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)濃縮，并吸收在乙酸乙酯中。用水和鹽水洗滌得到的溶液，濃縮，使用50％乙酸乙酯/己烷，在硅膠上色譜分離。

實(shí)施例77B

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例50G中，用實(shí)施例8B替代實(shí)施例50F，用實(shí)施例77A替代實(shí)施例3I。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.58(br s，1H)，9.58(br s，1H)，7.86(m，1H)，7.71(br s，1H)，7.52(m，7H)，7.40(m，5H)，7.30(m，1H)，6.82(dd，1H)，6.71(br s，1H)，6.60(d，1H)，6.47(d，2H)，4.37(v br s，1H)，3.83(dd，2H)，3.70(v br s，1H)，3.50-3-40(包封，6H)，3.26，(m，2H)，3.05，2.96，2.94，2.85(所有為br s，全體為4H)，1.79(m，1H)，1.65(m，2H)，1.22(m，2H)。

實(shí)施例78

4-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?氨基)羰基)苯氧基)芐基(乙基)氨基甲酸叔丁基酯

實(shí)施例78A

(4-羥基芐基)氨基甲酸叔丁基乙基酯

將二乙胺氣體鼓入到4-羥基苯甲醛(2.0g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(5.2g)的二氯甲烷(60mL)溶液中，直到飽和為止。將反應(yīng)燒瓶塞住，并將該反應(yīng)攪拌24小時(shí)。加入1M NaOH溶液(10mL)，然后加入二碳酸二叔丁基酯(3.57g)和三乙胺(2.28mL)，并將該反應(yīng)攪拌24小時(shí)。用飽和NaH2PO4溶液酸化該反應(yīng)，用乙酸乙酯提取兩次，并將合并的提取物用鹽水洗滌，濃縮。使用20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，將粗品在硅膠上色譜分離，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例78B

2-(4-((叔丁氧羰基(乙基)氨基)甲基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1E中，用實(shí)施例78A替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例78C

2-(4-((叔丁氧羰基(乙基)氨基)甲基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例78B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例78D

4-(5-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰氨基甲酰基)苯氧基)芐基(乙基)氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例78C替代實(shí)施例1F。

實(shí)施例79

3-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)芐基(乙基)氨基甲酸叔丁基酯

實(shí)施例79A

乙基(4-羥基芐基)氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例78A中，用3-羥基苯甲醛替代4-羥基苯甲醛。

實(shí)施例79B

2-(3-((叔丁氧羰基(乙基)氨基)甲基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1E中，用實(shí)施例79A替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例79C

2-(3-((叔丁氧羰基(乙基)氨基)甲基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例79B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例79D

3-(5-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰氨基甲?；?苯氧基)芐基(乙基)氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例79C替代實(shí)施例1F。

實(shí)施例80

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((乙基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例78D替代實(shí)施例1A。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.63(br s，1H)，8.52(br s，1H)，8.43(s，1H)，7.78(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.46(s，4H)，7.35(d，2H)，7.31(m，1H)，7.24(d，1H)，7.13(d，1H)，6.84(d，2H)，6.72(d，1H)，6.36(s，1H)，4.04(s，2H)，3.84(dd，2H)，3.27(m，6H)，3.11(m，4H)，2.94(m，2H)，2.36(m，4H)，1.91(m，1H)，1.62(dd，2H)，1.23(m，2H)，1.17(t，3H)。

實(shí)施例81

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((乙基氨基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例79D替代實(shí)施例1A。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.60(br s，1H)，8.80(br s，1H)，8.62(br s，1H)，8.51(s，1H)，7.82(dd，1H)，7.30-7.55(m，7H)，7.24(m，2H)，7.19(d，1H)，7.04(d，1H)，6.89(d，1H)，6.77(d，1H)，6.36(s，1H)，4.06(s，2H)，3.86(dd，2H)，3.27(m，6H)，3.11(m，4H)，2.96(m，2H)，2.34(m，4H)，1.90(m，1H)，1.61(dd，2H)，1.24(m，2H)，1.19(t，3H)。

實(shí)施例82

2-(4-(乙酰氨基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例82A

2-(4-乙酰胺基苯氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1E中，用4-乙酰胺基苯酚替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例82B

2-(4-乙酰胺基苯氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例82A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例82C

2-(4-(乙酰氨基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例82B替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.58(s，1H)，9.91(s，1H)，8.62(t，1H)，8.54(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.68(m，1H)，7.51(m，7H)，7.34(m，3H)，7.16(d，1H)，6.85(d，2H)，6.72(dd，1H)，6.30(m，1H)，4.35(s，1H)，3.85(dd，2H)，3.68(m，1H)，3.27(m，9H)，3.02(m，2H)，2.83(m，1H)，2.04(s，3H)，1.89(m，1H)，1.62(dd，2H)，1.24(m，2H)。

實(shí)施例83

4-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例18B替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.37(s，1H)，9.32(s，1H)，8.61(t，1H)，8.57(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.44(m，8H)，7.34(m，2H)，7.22(m，2H)，6.88(d，2H)，6.69(dd，1H)，6.20(d，1H)，3.85(m，2H)，3.28(m，6H)，3.09(m，4H)，2.33(m，4H)，1.90(m，1H)，1.63(m，2H)，1.47(m，9H)，1.26(m，2H)。

實(shí)施例84

2-(1，1’-聯(lián)苯-2-基氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例84A

2-(聯(lián)苯-2-基氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1E中，用2-苯基苯酚替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例84B

2-(聯(lián)苯-2-基氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例84A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例84C

2-(1，1’-聯(lián)苯-2-基氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例50G中，用實(shí)施例84B替代實(shí)施例50F，用實(shí)施例1G替代實(shí)施例3I。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.56(v br s，1H)，9.50(v br s，1H)，8.62(t，1H)，8.45(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.70(br s，1H)，7.50(m，7H)，7.37(d，2H)，7.27(m，5H)，7.12(m，2H)，7.04(m，1H)，6.70(dd，1H)，6.64(d，1H)，6.27(s，1H)，4.35(v br s，1H)，3.83(dd，2H)，3.70(v br s，1H)，3.40(m，4H)，3.25，3.20(兩者m，全體為4H)，3.00，2.80(兩者br s，全體為4H)，1.83(m，1H)，1.59(m，2H)，1.24(m，2H)。

實(shí)施例85

3-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?氨基)羰基)苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁基酯

如實(shí)施例19C所述制備標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.45(s，1H)，9.34(s，1H)，8.62(t，1H)，8.52(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.46(m，6H)，7.36(m，2H)，7.23(m，1H)，7.11(m，4H)，6.74(dd，1H)，6.42(m，1H)，6.36(d，1H)，3.86(dd，2H)，3.30(m，6H)，3.15(m，4H)，2.35(m，4H)，1.90(qd，1H)，1.63(dd，2H)，1.45(s，9H)，1.27(m，2H)。

實(shí)施例86

2-(1，1’-聯(lián)苯-3-基氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例86A

2-(聯(lián)苯-3-基氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1E中，用3-苯基苯酚替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例86B

2-(聯(lián)苯-3-基氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例86A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例86C

2-(1，1’-聯(lián)苯-3-基氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例50G中，用實(shí)施例86B替代實(shí)施例50F，用實(shí)施例1G替代實(shí)施例3I。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.82(v br s，1H)，9.60(v br s，1H)，8.72(t，1H)，8.42(d，1H)，7.70(br s，1H)，7.69(dd，1H)，7.55-7.20(m，15H)，7.00(d，1H)，6.96(s，1H)，6.80(m，2H)，6.53(d，1H)，4.35(v br s，1H)，3.83(dd，2H)，3.70(v br s，1H)，3.40(m，4H)，3.25，3.20(兩者m，全體為4H)，3.00，2.80(兩者br s，全體為4H)，1.81(m，1H)，1.58(m，2H)，1.22(m，2H)。

實(shí)施例87

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例87A

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1E中，用4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯酚替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例87B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例87A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例87C

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例87B替代實(shí)施例1F。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.67(s，1H)，9.51(s，1H)，8.66(t，1H)，8.52(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.70(s，1H)，7.51(dd，5H)，7.36(m，3H)，7.22(m，3H)，6.84(d，2H)，6.76(m，1H)，6.42(s，1H)，3.85(m，2H)，3.52(s，10H)，3.35(m，2H)，3.26(dd，4H)，2.90(m，2H)，2.83(d，6H)，1.91(s，1H)，1.61(d，2H)，1.27(dt，2H)。

實(shí)施例88

2-(4-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例88A

2-(4-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1E中，用4-(芐氧基)苯酚替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例88B

2-(4-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例88A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例88C

2-(4-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例88B替代實(shí)施例1F。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.50(m，1H)，8.63(t，1H)，8.55(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.66(m，1H)，7.41(m，13H)，7.20(m，1H)，6.96(d，2H)，6.88(d，2H)，6.70(dd，1H)，6.25(m，1H)，5.04(m，2H)，3.27(m，10H)，2.90(m，6H)，1.88(m，1H)，1.57(m，2H)，1.23(m，2H)。

實(shí)施例89

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例32B替代實(shí)施例1F。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.58(s，1H)，8.63(t，1H)，8.49(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.69(m，1H)，7.52(m，5H)，7.38(d，2H)，7.33(m，1H)，7.15(d，1H)，7.07(m，1H)，6.74(dd，1H)，6.58(dd，1H)，6.40(m，2H)，6.22(dd，1H)，4.29(m，2H)，3.86(m，2H)，3.70(m，6H)，3.30(m，6H)，3.00(m，6H)，2.83(m，2H)，1.91(m，1H)，1.63(d，2H)，1.28(m，2H)。

實(shí)施例90

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例24B替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.83(s，1H)，9.48(br s，1H)，8.64(t，1H)，8.45(d，1H)，7.88(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.50(m，5H)，7.37(m，2H)，7.30(m，1H)，7.18(m，1H)，7.04(d，1H)，6.97(dd，1H)，6.78(dd，1H)，6.48(br s，1H)，3.84(dd，2H)，3.37(m，6H)，3.23(m，4H)，2.89(m，2H)，2.75(s，3H)，2.36(m，3H)，1.62(d，2H)，1.24(m，2H)。

實(shí)施例91

4-(3-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?氨基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

實(shí)施例91A

4-(3-(5-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲氧羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1E中，用1-(3-羥基-苯基)-哌嗪-4-甲酸叔丁基酯替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例91B

2-(3-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例91A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例91C

4-(3-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例91B替代實(shí)施例1F。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.65(s，1H)，8.65(t，1H)，8.47(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.72(m，1H)，7.50(m，5H)，7.37(d，2H)，7.33(m，1H)，7.15(d，1H)，7.05(m，1H)，6.75(dd，1H)，6.57(dd，1H)，6.41(m，2H)，6.21(dd，1H)，4.31(m，2H)，3.86(dd，2H)，3.41(m，6H)，3.34(t，2H)，3.27(m，4H)，3.00(m，6H)，2.85(m，2H)，1.91(m，1H)，1.63(d，2H)，1.40(m，9H)，1.28(m，2H)。

實(shí)施例92

2-(3-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例71A替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例11A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.72(s，1H)，9.52(s，1H)，8.69(t，1H)，8.50(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.65(s，1H)，7.50(m，5H)，7.39(m，6H)，7.32(m，2H)，7.13(m，2H)，6.77(dd，1H)，6.64(dd，1H)，6.42(s，2H)，6.38(m，1H)，4.99(s，2H)，3.50(m，10H)，3.11(m，4H)，2.77(s，6H)，1.95(m，2H)。

實(shí)施例93

2-(3-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例71A替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.74(m，1H)，9.78(s，1H)，8.71(m，1H)，8.50(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.67(s，1H)，7.50(m，5H)，7.39(m，6H)，7.32(m，2H)，7.13(m，1H)，6.77(dd，1H)，6.64(dd，1H)，6.39(m，3H)，4.99(s，2H)，3.96(m，2H)，3.60(s，2H)，3.51(m，6H)，3.17(m，10H)，2.67(m，2H)，1.94(m，2H)。

實(shí)施例94

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例94A

4-(2-(4-(芐氧基)苯氧基)乙基)嗎啉

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例39A中，用4-(2-氯乙基)嗎啉替代2-氯-N，N-二甲基乙胺，用4-(芐氧基)苯酚替代3-(芐氧基)苯酚。

實(shí)施例94B

4-(2-嗎啉代乙氧基)苯酚

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例39B中，用實(shí)施例94A替代實(shí)施例39A。

實(shí)施例94C

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1E中，用實(shí)施例94B替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例94D

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例94C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例94E

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例94D替代實(shí)施例1F。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.46(m，1H)，9.98(m，1H)，8.64(d，1H)，8.55(d，1H)，7.87(d，1H)，7.49(m，5H)，7.39(d，2H)，7.31(s，1H)，7.25(d，1H)，6.96(m，5H)，6.71(d，1H)，6.29(s，1H)，4.30(s，2H)，3.98(s，2H)，3.85(d，2H)，3.72(s，2H)，3.42(s，16H)，3.27(m，2H)，1.91(s，1H)，1.62(d，2H)，1.28(m，2H)。

實(shí)施例95

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-((2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-5-基)氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例58B替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.50(s，1H)，10.07(s，1H)，8.60(t，1H)，8.47(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.46(m，6H)，7.36(m，2H)，7.24(m，1H)，7.14(d，1H)，6.92(t，1H)，6.74(dd，1H)，6.51(d，1H)，6.35(d，1H)，6.13(d，1H)，3.86(dd，2H)，3.36(m，4H)，3.25(m，2H)，3.16(m，4H)，2.83(t，2H)，2.41(dd，2H)，2.35(m，4H)，1.90(m，1H)，1.64(dd，2H)，1.28(m，2H)。

實(shí)施例96

2-(4-(芐氧基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例88B替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.53(s，1H)，9.74(s，1H)，8.69(m，1H)，8.59(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.67(m，1H)，7.41(m，13H)，7.21(d，1H)，6.99(m，2H)，6.91(m，2H)，6.70(dd，1H)，6.23(s，1H)，5.07(s，2H)，4.28(m，2H)，3.95(s，2H)，3.51(m，6H)，3.16(m，10H)，2.73(d，2H)，1.98(m，2H)。

實(shí)施例97

4-(4-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?氨基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

實(shí)施例97A

4-(4-(5-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲氧羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1E中，用1-(4-羥基-苯基)-哌嗪-4-甲酸叔丁基酯替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例97B

2-(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例97A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例97C

4-(4-(5-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)氨基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例97B替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.44(m，1H)，9.67(s，1H)，8.70(t，1H)，8.59(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.69(s，1H)，7.49(m，7H)，7.30(m，1H)，7.21(d，1H)，6.91(m，4H)，6.69(dd，1H)，6.24(s，1H)，3.95(m，2H)，3.67(m，4H)，3.52(m，10H)，3.17(s，4H)，3.04(m，10H)，1.97(d，2H)，1.43(s，9H)。

實(shí)施例98

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-(3-吡啶-4-基苯氧基)苯甲酰胺

實(shí)施例98A

4-(3-(芐氧基)苯基)吡啶

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例33D中，用1-(芐氧基)-3-溴苯替代實(shí)施例33C，用吡啶-4-基硼酸替代2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)噻唑。

實(shí)施例98B

3-(吡啶-4-基)苯酚

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例33B中，用實(shí)施例98A替代實(shí)施例33A。

實(shí)施例98C

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(吡啶-4-基)苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1E中，用實(shí)施例98B替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例98D

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(吡啶-4-基)苯氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例98C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例98E

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-(3-吡啶-4-基苯氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例98D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.87(m，1H)，8.68(d，2H)，8.58(m，1H)，8.42(d，1H)，7.73(m，4H)，7.52(m，5H)，7.36(m，6H)，7.14(s，1H)，7.03(d，1H)，6.91(m，1H)，6.80(dd，1H)，6.55(d，1H)，4.22(m，2H)，3.89(m，7H)，3.41(m，4H)，3.15(m，4H)，2.91(m，4H)，1.94(m，2H)。

實(shí)施例99

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)苯甲酰胺

實(shí)施例99A

4-(4-(芐氧基)苯基)吡啶

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例33D中，用1-(芐氧基)-4-溴苯替代實(shí)施例33C，用吡啶-4-基硼酸替代2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)噻唑。

實(shí)施例99B

4-(吡啶-4-基)苯酚

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例33B中，用實(shí)施例99A替代實(shí)施例33A。

實(shí)施例99C

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1E中，用實(shí)施例99B替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例99D

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例99C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例99E

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例99D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.80(d，2H)，8.55(m，1H)，8.49(d，1H)，7.93(m，5H)，7.74(m，1H)，7.53(m，5H)，7.36(m，3H)，7.13(m，2H)，6.93(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.62(d，1H)，4.60(s，4H)，4.29(m，2H)，3.67(s，4H)，3.42(m，4H)，3.13(m，4H)，2.92(m，4H)，1.90(m，2H)。

實(shí)施例100

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-(4-吡啶-3-基苯氧基)苯甲酰胺

實(shí)施例100A

3-(4-(芐氧基)苯基)吡啶

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例33D中，用1-(芐氧基)-4-溴苯替代實(shí)施例33C，用吡啶-3-基硼酸替代2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)噻唑。

實(shí)施例100B

4-(吡啶-4-基)苯酚

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例33B中，用實(shí)施例100A替代實(shí)施例33A。

實(shí)施例100C

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1E中，用實(shí)施例100B替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例100D

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例100C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例100E

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-(4-吡啶-3-基苯氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例100D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.84(s，1H)，8.95(d，1H)，8.66(d，1H)，8.57(m，，1H)，8.52(d，1H)，8.24(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.72(m，5H)，7.53(m，5H)，7.35(m，3H)，7.11(m，1H)，6.93(d，2H)，6.81(dd，1H)，6.57(d，1H)，4.31(s，2H)，3.80(m，8H)，3.42(m，4H)，3.14(m，8H)，1.94(m，2H)。

實(shí)施例101

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例101A

2-(4-(芐氧基)苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例39A中，用2-氯-N，N-二甲基乙酰胺替代2-氯-N，N-二甲基乙胺，用4-(芐氧基)苯酚替代3-(芐氧基)苯酚。

實(shí)施例101B

2-(4-羥基苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例39B中，用實(shí)施例101A替代實(shí)施例39A。

實(shí)施例101C

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1E中，用實(shí)施例101B替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例101D

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例101C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例101E

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例101D替代實(shí)施例1F。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.68(t，1H)，8.57(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.72(s，1H)，7.53(dd，4H)，7.34(m，4H)，7.16(d，1H)，6.84(m，4H)，6.71(dd，1H)，6.34(d，1H)，4.60(s，2H)，3.84(d，2H)，3.51(s，10H)，3.36(m，2H)，3.26(m，2H)，2.81(d，6H)，1.91(s，1H)，1.62(d，2H)，1.28(m，2H)。

實(shí)施例102

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例102A

4-溴-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基氧基)苯甲酸甲酯

將1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-醇(296mg)、4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(311mg)和碳酸鉀(553mg)在二甲亞砜中混合，并加熱到90℃過夜。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并用水和鹽水徹底地洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。

實(shí)施例102B

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基氧基)苯甲酸甲酯

在微波管瓶中，將實(shí)施例102A(480mg)和實(shí)施例1B(457mg)吸收在二甲氧基乙烷(7.5mL)中。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(37mg)、2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯(48mg)和磷酸三鉀(423mg)。將管瓶封蓋，并在CEM Discover微波反應(yīng)器中、在150℃下加熱30分鐘。通過硅藻土過濾該粗品反應(yīng)混合物，并濃縮。將該物質(zhì)溶于1∶1二甲亞砜陳甲醇中，并用HPLC純化。

實(shí)施例102C

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例102B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例102D

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例102C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ9.34(d，1H)，8.99(t，1H)，8.91(s，1H)，8.55(s，1H)，8.48(dd，1H)，7.94(t，1H)，7.50(m，4H)，7.42(m，3H)，7.35(m，3H)，7.05(s，1H)，7.02(d，1H)，6.70(m，2H)，3.79(t，4H)，3.39(s，3H)，3.35(m，2H)，3.15(m，4H)，2.36(m，12H)，1.74(m，2H)。

實(shí)施例103

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基甲?；?苯氧基)-N-(4-(3-嗎啉代基丙基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例103A

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基甲?；?苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1E中，用3-羥基-N-甲基苯甲酰胺替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例103B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基甲?；?苯氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例103A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例103C

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基氨基甲?；?苯氧基)-N-(4-(3-嗎啉代基丙基氨基)-3-硝基苯基磺?；?苯甲酰胺二(2，2，2-三氟乙酸鹽)

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例50G中，用實(shí)施例103B替代實(shí)施例50F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例3I。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.79(v br s，1H)，9.38(v br s，1H)，8.65(t，1H)，8.48(d，1H)，8.37(q，1H)，7.78(dd，1H)，7.70(br s，1H)，7.50(m，6H)，7.35(m，4H)，7.26(s，1H)，7.11(d，1H)，6.98(dd，1H)，6.79(dd，1H)，6.43(s，1H)，4.35(v br s，1H)，3.99(br m，2H)，3.70(v br s，1H)，3.60，3.50，3.40(所有為br m，全體為10H)，3.20，310，2.80(所有為br s，全體為8H)，2.79，2.77(兩者s，全體為3H)，1.99(m，2H)。

實(shí)施例104

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(3-(甲基氨基甲?；?苯氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例50G中，用實(shí)施例103B替代實(shí)施例50F，用實(shí)施例11A替代實(shí)施例3I。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.79(v br s，1H)，9.38(v br s，1H)，8.65(t，1H)，8.48(d，1H)，8.37(q，1H)，7.78(dd，1H)，7.70(br s，1H)，7.50(m，6H)，7.39(m，2H)，7.31(m，2H)，7.26(s，1H)，7.11(d，1H)，6.98(dd，1H)，6.79(dd，1H)，6.43(s，1H)，4.35(v br s，1H)，3.80(v br s，1H)，3.50，(br m，8H)，3.10，3.05(m，br s，4H)，2.81，2.80(兩者s，6H)，2.78，2.77(兩者s，3H)，1.96(m，2H)。

實(shí)施例105

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例105A

2-(3-(芐氧基)苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例39A中，用2-氯-N，N-二甲基乙酰胺替代2-氯-N，N-二甲基乙胺。

實(shí)施例105B

2-(3-羥基苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例39B中，用實(shí)施例105A替代實(shí)施例39A。

實(shí)施例105C

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1E中，用實(shí)施例105B替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例105D

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例105C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例105E

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例105D替代實(shí)施例1F。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.66(d，1H)，8.54(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.72(s，1H)，7.51(m，5H)，7.35(m，3H)，7.28(t，1H)，7.16(dd，2H)，6.75(dd，1H)，6.46(m，3H)，4.60(s，2H)，3.83(d，2H)，3.48(s，10H)，3.34(m，2H)，3.24(m，2H)，2.78(s，6H)，1.89(s，1H)，1.60(d，2H)，1.26(m，2H)。

實(shí)施例106

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例106A

(Z)-5-(芐氧基)-3-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例70A中，用N，N-二甲基丙烯酰胺替代1-嗎啉代基丙-2-烯-1-酮。

實(shí)施例106B

3-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-5-羥基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例39B中，用實(shí)施例106A替代實(shí)施例39A。

實(shí)施例106C

5-(5-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲氧羰基)苯氧基)-3-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1E中，用實(shí)施例106B替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例106D

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例74A中，用實(shí)施例106C替代實(shí)施例70C。

實(shí)施例106E

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例106D替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例106F

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例106E替代實(shí)施例1F。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ10.97(d，1H)，9.34(s，1H)，8.61(m，2H)，7.86(dd，1H)，7.54-7.36(m，8H)，7.22(m，4H)，6.86(m，1H)，6.67(dd，1H)，6.16(d，1H)，3.83(m，2H)，3.34-3.24(m，8H)，3.07(m，6H)，2.76(s，6H)，2.67(m，2H)，1.95(m，3H)，1.65(m，2H)，1.29(m，4H)，0.88(m，2H)。

實(shí)施例107

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?-2-(3-(羥甲基)苯氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例50G中，用實(shí)施例9A替代實(shí)施例50F，用實(shí)施例11A替代實(shí)施例3I。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.60(v br s，1H)，9.40(v br s，1H)，8.76(t，1H)，8.51(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.65(br s，1H)，7.50(m，5H)，7.40(m，2H)，7.30(br s，1H)，7.20(dd，1H)，7.16(d，1H)，6.96(d，1H)，6.82(s，1H)，6.65(d，1H)，6.60(d，1H)，6.40(s，1H)，4.41(s，2H)，3.55(m 4H)，3.40(m，6H)，3.13(m，4H)，2.80，2.79(兩者s，全體為6H)，1.98(m，2H)。

實(shí)施例108

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((4-甲氧苯甲基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例108A

4-氟-2-(4-甲氧基-芐氧基)-苯甲酸甲基酯

將4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(1661mg)加入到N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中。加入氫化鈉(60％，在礦物油中，430mg)，在室溫下攪拌該溶液15分鐘，加入1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(2061mg)。將該溶液在室溫下攪拌三天，加入到0.01M HCl水溶液中，用乙酸乙酯提取。用水洗滌有機(jī)相兩次，用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾后，真空除去溶劑。

實(shí)施例108B

4-[4-(4’-氯-聯(lián)苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲氧基-芐氧基)-苯甲酸甲基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1C中，用實(shí)施例108A替代2-溴-4-氟苯甲酸甲酯。

實(shí)施例108C

4-[4-(4’-氯-聯(lián)苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲氧基-芐氧基)-苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例108B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例108D

4-(4-((4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((4-甲氧苯甲基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例108CE替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ10.79(br s，1H)，8.65(t，1H)，8.58(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.53-7.41(m，7H)，7.38(m，2H)，7.27-7.19(m，2H)，6.98(d，2H)，6.69(br s，1H)，6.55(dd，1H)，5.16(s，2H)，3.84(dd，2H)，3.78(s，3H)，3.40(s，2H)，3.37-3.32(m，8H)，2.38(m，4H)，1.90(m，1H)，1.62(dd，2H)，1.26(m，2H)。

實(shí)施例109

N-[(4-{[(4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

實(shí)施例109A

4-((4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

將4-氯-3-硝基苯磺酰胺、4-(氨甲基)四氫-2H-吡喃-4-胺、鹽酸和三乙胺在二噁烷(10mL)中的混合物、在110℃下加熱過夜。冷卻后，將該混合物用水(10mL)稀釋，過濾。

實(shí)施例109B

N-(4-((4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例6B替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例109A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.41(s，1H)，8.35(d，J＝1.83Hz，1H)，7.70(dd，J＝9.0，1.98Hz，1H)，7.64(d，J＝8.85Hz，1H)，7.36(d，J＝8.54Hz，2H)，7.11-7.18(m，2H)，7.07(d，J＝8.24Hz，2H)，6.91(dd，J＝7.93，1.22Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.85，2.14Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.09，1.98Hz，1H)，6.61-6.62(m，1H)，6.38(d，J＝2.14Hz，1H)，3.67-3.71(m，6H)，3.11(m，3H)，2.77(s，2H)，2.18-2.24(m，6H)，1.97-1.99(m，2H)，1.76-1.79(m，2H)，1.65-1.67(m，2H)，1.39-1.42(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例110

4-{4-[1-(4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(2-氯苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例110A

1-(4’-氯聯(lián)苯-2-基)乙酮

將1-(2-溴苯基)乙酮(3.1g)、4-氯苯基硼酸(2.92g)、二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(1.202g)和Na2CO3(3.30g)在7∶2∶3二甲氧基乙烷/乙醇/水(50mL)中的混合物、在100℃下加熱3小時(shí)，并濃縮。將濃縮物懸浮在二氯甲烷(30mL)中，過濾。將濾液加載到硅膠柱上，并使用0％-50％二氯甲烷/己烷，進(jìn)行快速色譜分離。

實(shí)施例110B

4-(1-(4’-氯聯(lián)苯-2-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

將實(shí)施例110A(1.9g)的二氯甲烷(3mL)混合物用1M氯化鈦(IV)/二氯甲烷(9.06mL)處理，冷卻至0℃，用哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(3.07g)處理，在室溫下攪拌3小時(shí)，用NaCNBH3(0.828g)/甲醇(5ml)處理，在室溫下攪拌過夜，用NaOH水溶液中和，濃縮。將濃縮物用乙酸乙酯處理，過濾。用水洗滌有機(jī)濾液，并濃縮。將濃縮物溶于甲醇/三氟乙酸/二甲亞砜中，加載到反相C18柱上，并用0-80％乙腈/(0.1％三氟乙酸/水)洗脫(70分鐘)。

實(shí)施例110C

1-(1-(4’-氯聯(lián)苯-2-基)乙基)哌嗪

在0℃，向?qū)嵤├?10B(650mg)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸(6mL)。將該混合物在0℃下攪拌50分鐘，并濃縮。將濃縮物溶于二氯甲烷中，用NaHCO3水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。

實(shí)施例110D

4-(4-(1-(4’-氯聯(lián)苯-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)苯甲酸乙酯

將實(shí)施例110C(252mg)和2-(2-氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯(272mg)在二甲亞砜(15mL)中用磷酸氫鉀(219mg)處理，在135℃攪拌過夜，冷卻，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，濃縮。將濃縮物溶于二氯甲烷中，加載到硅膠柱上，用5％10M氨/甲醇-二氯甲烷洗脫。

實(shí)施例110E

4-(4-(1-(4’-氯聯(lián)苯-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)苯甲酸

在50℃，將實(shí)施例110D(300mg)的四氫呋喃(10mL)和甲醇(10mL)混合物用10％NaOH(2085μL)處理，攪拌過夜，用HCl中和，濃縮。將濃縮物吸收在水中，用二氯甲烷提取。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。

實(shí)施例110F

4-{4-[1-(4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(2-氯苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

向?qū)嵤├?10E(65mg)、實(shí)施例1G(74.9mg)和4-二甲基氨基吡啶(58mg)的二氯甲烷(5mL)混合物中加入1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽(45.5mg)。將該混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮。用RP HPLC純化濃縮物(10-70％乙腈/(0.1％三氟乙酸/水)，70分鐘)。將含有產(chǎn)物的餾份濃縮，并將濃縮物用二氯甲烷稀釋，用NaHCO3水溶液中和，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.58(s，1H)，8.64(t，1H)，8.47(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.45-7.52(m，3H)，7.38-7.43(m，2H)，7.27-7.33(m，3H)，7.11-7.19(m，3H)，6.99(t，1H)，6.70-6.77(m，2H)，6.28(d，1H)，3.86(dd，2H)，3.33-3.37(m，1H)，3.24-3.31(m，4H)，3.12(s，4H)，2.33-2.47(m，2H)，2.20-2.31(m，2H)，1.85-1.96(m，1H)，1.64(d，2H)，1.17-1.33(m，5H)。

實(shí)施例111

N-{[4-{4-[(4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(3，5-二氯苯氧基)苯基]磺?；鶀-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯甲酰胺

實(shí)施例111A

4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯甲酸

向4-氟-3-硝基苯甲酸乙酯(2.13g)和1-甲基哌啶-4-胺(1.14g)的四氫呋喃(40mL)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(5mL)。然后將該混合物回流攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶于乙酸乙酯(300mL)中，用NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。蒸發(fā)溶劑之后，將殘余物溶于四氫呋喃(20mL)、甲醇(10mL)和水(10mL)中。然后，加入LiOH水(2g)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。然后將該混合物濃縮，并將殘余物用5％HCl水溶液中和。過濾沉淀，用鹽水洗滌，真空干燥，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例111B

4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氟苯磺酰胺

向2，4-二氟苯磺酰胺(1.56g)和1-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪(2.32g)的二甲亞砜(20mL)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(5mL)。將該混合物在120℃下攪拌過夜。將該混合物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用水(3x)、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑后，將殘余物裝填在柱上，用40％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例111C

N-(4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氟苯磺酰)-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯甲酰胺

如實(shí)施例1G所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例111A和實(shí)施例111B替代實(shí)施例1E和實(shí)施例1F。

實(shí)施例111D

N-{[4-{4-[(4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(3，5-二氯苯氧基)苯基]磺?；鶀-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯甲酰胺

向3，5-二氯苯酚(81mg)和實(shí)施例111C(72mg)的二甘醇二甲醚(3mL)溶液中加入K2HPO4(53mg)。將該混合物在200℃、在CEM Discover微波反應(yīng)器中攪拌2小時(shí)。過濾該混合物，并用RP HPLC純化(10-70％乙腈/(0.1％三氟乙酸/水)，70分鐘)。將含有產(chǎn)物的餾份濃縮，并將濃縮物用二氯甲烷稀釋，用NaHCO3水溶液中和，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.56(d，1H)，8.12(d，1H)，7.94(m，1H)，7.84(m，2H)，7.51(m，5H)，7.36(m，4H)，7.17(d，1H)，7.05(m，1H)，6.94(m，1H)，6.71(m，1H)，4.36(m，1H)，3.92(m，2H)，3.15(m，4H)，2.79(m，6H)，2.22(m，8H)，1.29(m，2H)。

實(shí)施例112

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例112A

4-氟-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用3-氟苯酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例112B

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例112A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例112C

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例112B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例112D

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例112C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.34(d，1H)，8.08(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.36(d，2H)，7.14(m，1H)，7.06(d，2H)，7.03(d，1H)，6.72(dd，1H)，6.65(m，1H)，6.49(dd，1H)，6.41(m，2H)，3.81(m，1H)，3.22(m，2H)，3.11(m，4H)，2.88(m，2H)，2.77(m，2H)，2.64(s，3H)，2.22(m，6H)，2.10(m，2H)，1.98(m，2H)，1.79(m，2H)，1.40(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例113

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例112C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例49C替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.34(d，1H)，8.10(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.36(d，2H)，7.14(m，1H)，7.06(d，2H)，7.01(d，1H)，6.72(dd，1H)，6.65(m，1H)，6.49(dd，1H)，6.41(m，2H)，3.93(dd，2H)，3.77(br s，2H)，3.30(m，2H)，3.10(m，6H)，2.77(s，2H)，2.69(m，2H)，2.24(m，4H)，2.18(t，2H)，2.06(d，2H)，1.98(s，2H)，1.80(d，2H)，1.68(m，2H)，1.52(m，2H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例114

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例112C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.74(br m，1H)，8.43(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.35(m，2H)，7.19(m，1H)，7.06(m，3H)，6.73(m，2H)，6.50(m，2H)，6.44(d，1H)，3.64(t，4H)，3.45(m，2H)，3.18(m，5H)，2.79(m，2H)，2.58(m，3H)，2.22(m，7H)，1.98(m，3H)，1.83(m，2H)，1.41(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例115

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例34C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例49C替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.33(d，1H)，8.09(s，1H)，7.70(d，1H)，7.63(d，1H)，7.34(m，3H)，7.03(m，4H)，6.87(t，1H)，6.69(m，1H)，6.50(d，1H)，6.25(d，1H)，3.91(d，2H)，3.57(s，4H)，3.30(m，6H)，3.06(s，4H)，2.20(d，6H)，1.96(d，4H)，1.73(s，2H)，1.63(s，2H)，1.48(s，2H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例116

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例34C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.70(t，1H)，8.44(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.35(m，2H)，7.12(m，1H)，7.06(m，3H)，6.98(td，1H)，6.73(dd，1H)，6.68(dd，1H)，6.26(d，1H)，4.62(s，2H)，3.62(m，4H)，3.46(dd，2H)，3.11(s，4H)，2.75(d，2H)，2.47(m，4H)，2.20(d，6H)，1.97(s，2H)，1.82(p，2H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例117

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例117A

4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例4A中，用1-環(huán)戊基哌啶-4-胺替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺。

實(shí)施例117B

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例34C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例117A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.35(d，1H)，8.06(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.35(m，3H)，7.04(m，4H)，6.88(td，1H)，6.69(dd，1H)，6.53(dd，1H)，6.25(d，1H)，4.57(s，1H)，3.29(s，8H)，3.05(d，4H)，2.75(s，2H)，2.62(s，2H)，2.20(d，5H)，2.07(s，1H)，1.95(d，3H)，1.66(s，3H)，1.53(s，3H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例118

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例118A

4-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用4-氟苯酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例118B

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例118A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例118C

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例118B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例118D

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例118C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.39(d，1H)，8.08(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.36(d，2H)，7.06(m，3H)，6.98(m，2H)，6.73(m，2H)，6.67(dd，1H)，6.29(d，1H)，3.82(m，1H)，3.18(m，2H)，3.08(m，4H)，2.80(m，4H)，2.60(m，3H)，2.22(m，6H)，2.07(m，2H)，1.97(m，2H)，1.77(m，2H)，1.40(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例119

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例36C和實(shí)施例65A替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.35(d，1H)，8.17(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.36(d，2H)，7.15(t，1H)，7.05(m，3H)，6.88(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.64(m，2H)，6.41(d，1H)，3.69(m，1H)，3.16(m，4H)，2.97(m，4H)，2.77(m，2H)，2.72(s，2H)，2.44(m，3H)，2.21(m，3H)，1.96(m，2H)，1.58(m，3H)，0.94(s，6H)，0.40(m，5H)。

實(shí)施例120

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例61D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.73(m，1H)，8.48(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.36(m，3H)，7.07(m，4H)，6.75(m，2H)，6.25(d，1H)，3.63(m，4H)，3.47(m，2H)，3.12(m，4H)，2.77(s，2H)，2.21(m，6H)，1.97(s，2H)，1.82(m，2H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例121

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例45C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例65A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.42(d，1H)，8.21(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.35(d，2H)，7.15(d，1H)，7.06(d，2H)，6.89(m，2H)，6.75(dd，1H)，6.44(m，2H)，3.76(m，1H)，3.17(m，4H)，3.00(m，2H)，2.81(s，2H)，2.59(m，2H)，2.24(m，6H)，1.92(m，5H)，1.61(m，2H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)，0.46(m，4H)。

實(shí)施例122

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例122A

4-氟-2-(2-氟苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用2-氟苯酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例122B

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例122A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例122C

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例122B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例122D

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例122C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.87(s，1H)，9.54(s，1H)，8.50(d，1H)，8.20(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.40(d，2H)，7.24(m，2H)，7.10(d，2H)，7.03(m，2H)，6.78(m，2H)，6.42(s，1H)，3.62(m，10H)，3.10(m，4H)，2.82(m，2H)，2.82(s，3H)，2.21(m，4H)，2.03(s，2H)，1.85(m，1H)，1.46(t，2H)，0.96(s，6H)。

實(shí)施例123

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例122C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例65A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.51(d，1H)，8.19(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.40(d，2H)，7.24(m，2H)，7.11(d，2H)，7.03(m，2H)，6.78(m，2H)，6.43(d，1H)，3.97(m，4H)，3.21(s，8H)，3.21(s，4H)，2.83(m，4H)，2.22(m，4H)，2.06(m，2H)，1.81(m，1H)，1.47(t，2H)，0.96(s，6H)。

實(shí)施例124

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例122C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例49C替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.90(s，1H)，9.59(s，1H)，8.51(m，1H)，8.20(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.39(d，2H)，7.24(m，2H)，7.10(d，2H)，7.03(m，2H)，6.78(m，2H)，6.42(s，1H)，4.01(m，2H)，3.71(m，4H)，3.34(m，6H)，3.17(m，4H)，2.78(m，2H)，2.24(m，4H)，1.94(m，8H)，1.70(m，2H)，1.46(t，2H)，0.96(s，6H)。

實(shí)施例125

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例122C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.85(s，1H)，9.94(s，1H)，9.63(s，1H)，8.71(m，1H)，8.53(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.40(d，2H)，7.26(m，1H)，7.19(d，1H)，7.07(m，4H)，6.80(m，2H)，6.41(d，1H)，3.97(m，2H)，3.54(m，6H)，3.31(m，4H)，3.19(m，8H)，2.22(m，2H)，1.99(m，4H)，1.47(t，2H)，0.97(s，6H)。

實(shí)施例126

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例126A

4-(2-嗎啉代基乙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例4A中，用2-(N-嗎啉基)-2-乙胺替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺。

實(shí)施例126B

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例122C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例126A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.81(s，1H)，8.50(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.36(d，2H)，7.23(m，1H)，7.04(m，5H)，6.79(m，1H)，6.73(dd，1H)，6.31(d，1H)，3.62(m，4H)，3.50(q，，2H)，3.32(m，6H)，3.14(m，4H)，2.79(s，2H)，2.67(m，2H)，2.20(m，6H)，1.99(m，2H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例127

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例36C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例49C替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.38(m，1H)，8.13(m，1H)，7.70(m，1H)，7.59(m，1H)，7.36(d，2H)，7.16(m，1H)，7.05(m，3H)，6.89(m，1H)，6.74(dd，1H)，6.66(dd，1H)，6.61(m，1H)，6.42(m，1H)，3.94(m，2H)，3.26(m，6H)，3.15(m，6H)，2.78(m，2H)，2.18(m，9H)，1.98(m，3H)，1.86(m，2H)，1.74(m，2H)，1.57(m，2H)，1.41(m，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例128

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例36C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.75(t，1H)，8.41(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.36(d，2H)，7.18(m，1H)，7.06(m，3H)，6.93(dd，1H)，6.77(dd，1H)，6.69(m，2H)，6.46(d，1H)，3.65(t，4H)，3.47(q，2H)，3.29(m，2H)，3.18(m，4H)，2.79(s，2H)，2.56(m，4H)，2.22(m，6H)，1.98(m，2H)，1.85(m，2H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例129

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例112C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例126A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.48(m，1H)，8.81(t，1H)，8.45(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.36(d，2H)，7.19(m，1H)，7.06(m，3H)，6.77(dd，1H)，6.72(m，1H)，6.54(m，2H)，6.47(d，1H)，3.62(m，4H)，3.50(q，2H)，3.32(m，4H)，3.19(m，4H)，2.82(s，2H)，2.69(t，2H)，2.27(m，4H)，2.18(s，2H)，1.99(m，2H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例130

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例36C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例117A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.35(d，1H)，8.08(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.35(d，2H)，7.14(m，1H)，7.04(m，3H)，6.88(dd，1H)，6.72(dd，1H)，6.65(dd，1H)，6.60(m，1H)，6.39(d，1H)，3.87(s，1H)，3.11(m，6H)，2.93(m，2H)，2.77(s，2H)，2.21(m，8H)，1.98(m，5H)，1.69(m，4H)，1.56(m，4H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例131

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例131A

(2-氟苯基)(三氟甲基)硫烷

在25℃，將甲基紫精鹽酸鹽(1.17g)在N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中用三氟甲基碘飽和，用2-氟苯硫酚(9.7mL)和三乙胺(20mL)處理，攪拌24小時(shí)，用水(240mL)稀釋，用二乙醚提取。將提取物用1M NaOH水溶液、飽和氯化銨和鹽水洗滌，濃縮。

實(shí)施例131B

1-氟-2-(三氟甲基磺?；?苯

在25℃，將實(shí)施例131A(17.346g)在1∶1∶2四氯化碳∶乙腈∶水(800mL)中用高碘酸鈉(56.8g)和氯化釕(III)水合物(183mg)處理，攪拌18小時(shí)，用二氯甲烷(100mL)稀釋，通過硅藻土過濾。用飽和碳酸氫鈉洗滌濾液，用二氯甲烷提取。將提取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。將濃縮物通過硅膠過濾。

實(shí)施例131C

4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺

在120℃，將實(shí)施例131B(37.3g)在氯磺酸(32.8mL)中攪拌18小時(shí)，冷卻至25℃，吸到碎冰上。用乙酸乙酯提取該混合物，并將提取物用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。將粗品吸收在-78℃的異丙醇(706mL)中，用氫氧化銨(98mL)處理1小時(shí)，攪拌1小時(shí)，用6M HCl水溶液(353mL)淬滅，加熱至25℃，濃縮。將濃縮物與水混合，并用乙酸乙酯提取。將提取物用MgSO4干燥，過濾，濃縮。將濃縮物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶。

實(shí)施例131D

4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例4A中，用1-甲基-4-氨基哌啶替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺，用實(shí)施例131C替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。

實(shí)施例131E

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例36C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例131D替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.00(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.36(m，2H)，7.19(m，1H)，7.07(d，2H)，7.01(d，1H)，6.93(d，1H)，6.72(dd，1H)，6.66(m，2H)，6.51(d，1H)，6.39(d，1H)，3.79(none，1H)，3.11(m，6H)，2.90(t，2H)，2.78(s，2H)，2.65(s，3H)，2.20(m，6H)，2.09(m，2H)，1.97(m，3H)，1.64(m，2H)，1.41(t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例132

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例112C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例65A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.43(d，1H)，8.23(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.35(d，2H)，7.17(m，2H)，7.06(d，2H)，6.73(m，2H)，6.56(dd，1H)，6.51(dd，1H)，6.45(d，1H)，3.74(m，1H)，3.18(m，4H)，2.97(m，2H)，2.80(s，2H)，2.54(m，2H)，2.20(m，6H)，1.98(m，4H)，1.85(m，1H)，1.62(m，2H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)，0.50(m，2H)，0.41(m，2H)。

實(shí)施例133

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例45C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例117A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.35(d，1H)，8.05(s，1H)，7.73(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.36(d，2H)，7.06(m，3H)，6.84(m，2H)，6.72(dd，1H)，6.43(d，1H)，6.31(m，1H)，3.89(s，1H)，3.12(m，6H)，2.97(m，2H)，2.77(s，2H)，2.21(m，8H)，1.98(m，5H)，1.63(m，8H)，1.41(t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例134

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例122C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例117A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.39(m，1H)，8.07(d，1H)，7.76(m，1H)，7.61(d，1H)，7.34(d，2H)，7.18(m，2H)，7.07(m，3H)，6.91(m，2H)，6.68(m，1H)，6.28(m，1H)，3.26(m，8H)，3.17(m，2H)，3.05(m，4H)，2.75(s，2H)，2.23(m，7H)，2.00(m，4H)，1.64(m，6H)，1.40(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例135

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例45C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例126A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.77(m，1H)，8.45(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.34(d，2H)，7.06(m，3H)，6.91(m，2H)，6.76(dd，1H)，6.45(m，2H)，3.62(m，4H)，3.49(m，2H)，3.18(m，4H)，2.81(s，2H)，2.68(t，2H)，2.23(m，6H)，1.97(m，2H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例136

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

實(shí)施例136A

4-(2-硝基-4-氨磺?；?苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯

將4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(8.63g)溶于1，4-二噁烷(250mL)中，并加入4-氯-3-硝基苯磺酰胺(6.00g)，而后加入三乙胺(10.60mL)。將該溶液在90℃加熱20小時(shí)，然后冷卻。真空除去溶劑，并將物質(zhì)用硅膠快速柱色譜純化，使用50％乙酸乙酯/己烷，增至100％乙酸乙酯，并進(jìn)一步增至20％甲醇/二氯甲烷。

實(shí)施例136B

3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)-苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例136A替代實(shí)施例1A。

實(shí)施例136C

3-硝基-4-(1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用噻吩-3-甲醛替代4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛，用實(shí)施例136B替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例136D

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例45C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例136C替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.39(d，1H)，8.16(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.54(m，3H)，7.35(d，2H)，7.10(m，4H)，6.87(m，2H)，6.74(dd，1H)，6.40(m，2H)，3.84(m，3H)，3.15(m，4H)，3.03(m，2H)，2.79(s，2H)，2.62(m，2H)，2.23(m，6H)，2.02(m，4H)，1.73(m，2H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例137

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺

將實(shí)施例122C(203mg)、實(shí)施例11A(124mg)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽(142mg)和4-二甲基氨基吡啶(90mg)在CH2Cl2(8mL)中攪拌過夜。濃縮反應(yīng)物，用制備HPLC純化粗品，使用C18柱，250x50mm，10μ，用20-100％CH3CN/(0.1％三氟乙酸/水)的梯度進(jìn)行洗脫，得到產(chǎn)物的三氟乙酸鹽。將該鹽溶于二氯甲烷(6ml)中，用50％NaHCO3水溶液洗滌。用無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.71(br t，1H)，8.38(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.37(d，2H)，7.18(m，1H)，7.06(d，2H)，6.98(d，1H)，6.92(m，2H)，6.66(dd，1H)，6.60(m，1H)，6.26(d，1H)，3.47(dd，2H)，3.05(br m，4H)，2.89(br m，2H)，2.75(s，2H)，2.60(s，6H)，2.20(br m，6H)，1.98(s，2H)，1.88(m，2H)1.40(t，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例138

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例137中，用實(shí)施例112C替代實(shí)施例122C。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.70(br t，1H)，8.35(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.37(d，2H)，7.15(dd，1H)，7.06(d，2H)，6.95(d，1H)，6.70(m，2H)，6.50(dd，1H)，6.41(m，1H)，6.38(d，1H)，3.47(dd，2H)，3.10(br m，4H)，2.94(br m，2H)，2.78(s，2H)，2.62(s，6H)，2.23(br m，6H)，1.99(s，2H)，1.90(m，2H)1.40(t，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例139

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例137中，用實(shí)施例118C替代實(shí)施例122C。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.75(br t，1H)，8.39(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.37(d，2H)，7.06(d，2H)，7.00(m，3H)，6.75(m，2H)，6.66(dd，1H)，6.28(d，1H)，3.47(dd，2H)，3.05(br m，4H)，2.89(br m，2H)，2.75(s，2H)，2.60(s，6H)，2.20(br m，6H)，1.98(s，2H)，1.88(m，2H)1.40(t，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例140

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺

實(shí)施例140A

4-(2-硝基-4-氨磺?；?苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯

將4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(8.63g)溶于1，4-二噁烷(250mL)中，并加入4-氯-3-硝基苯磺酰胺(6.00g)，而后加入三乙胺(10.60mL)。將該溶液在90℃加熱20小時(shí)，然后冷卻。真空除去溶劑，并將物質(zhì)用硅膠快速柱色譜純化，使用50％乙酸乙酯/己烷，增至100％乙酸乙酯，并進(jìn)一步增至20％甲醇/二氯甲烷。

實(shí)施例140B

3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)-苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例140A替代實(shí)施例1A。

實(shí)施例140C

4-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基氨基]-3-硝基-苯磺酰胺

向?qū)嵤├?40B(1000mg)中加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。加入1-氟-2-碘乙烷(462mg)和三乙胺(1.18mL)，并將該溶液在70℃下加熱16小時(shí)。真空除去溶劑，并用硅膠快速柱色譜純化該物質(zhì)，使用乙酸乙酯，增至10％甲醇/二氯甲烷。

實(shí)施例140D

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例45C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例140C替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.41(d，1H)，8.21(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.37(d，2H)，7.14(d，1H)，7.07(d，2H)，6.94-6.82(m，2H)，6.76(dd，1H)，6.48(d，1H)，6.41-6.34(m，1H)，4.71(t，1H)，4.55(t，1H)，3.89-3.70(m，2H)，3.17(br s，4H)，3.09-2.90(m，4H)，2.91-2.77(m，3H)，2.26(br s，4H)，2.18(m，2H)，2.08-1.96(m，4H)，1.71(q，2H)，1.41(t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例141

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例36C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例126A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.81(t，1H)，8.44(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.36(d，2H)，7.18(t，1H)，7.07(d，2H)，7.04(d，1H)，6.93(dt，1H)，6.78(dd，1H)，6.71(dd，1H)，6.69(d，1H)，6.47(d，1H)，3.62(t，4H)，3.50(q，2H)，3.20(br s，4H)，2.81(br s，2H)，2.69(t，2H)，2.26(m，4H)，2.18(t，2H)，2.02-1.93(m，4H)，1.41(t，2H)，1.37-1.22(m，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例142

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例137中，用實(shí)施例36C替代實(shí)施例122C。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.71(br t，1H)，8.34(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.37(d，2H)，7.16(dd，1H)，7.07(d，2H)，6.93(d，1H)，6.89(m，1H)，6.73(dd，1H)，6.64(dd，1H)，6.60(dd，1H)，6.38(d，1H)，3.45(dd，2H)，3.09(br m，4H)，2.93(br m，2H)，2.78(s，2H)，2.62(s，6H)，2.23(br m，6H)，1.98(s，2H)，1.90(m，2H)1.41(t，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例143

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

實(shí)施例143A

4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-3-硝基-苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例140A中，用1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪替代4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例143B

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例36C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例143A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.55(t，1H)，8.39(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.36(d，2H)，7.15(t，1H)，7.07(d，2H)，6.95(d，1H)，6.89(dd，1H)，6.73(dd，1H)，6.65(d，1H)，6.60(t，1H)，6.40(d，1H)，3.43(q，2H)，3.12(br s，4H)，2.89(br s，2H)，2.77(s，2H)，2.60-2.45(m，9H)，2.29-2.15(m，8H)，1.98(br s，2H)，1.81(m，2H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例144

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例144A

2-(3-氯苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例3G中，用哌嗪替代實(shí)施例3F，用實(shí)施例36A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例144B

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例38G中，用實(shí)施例144A替代實(shí)施例38F。

實(shí)施例144C

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如實(shí)施例38H所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例144B替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例144D

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例144C和實(shí)施例3I替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.33(d，1H)，8.07(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.40(d，2H)，7.15(m，3H)，7.01(d，1H)，6.86(m，1H)，6.72(m，1H)，6.64(dd，1H)，6.58(m，1H)，6.39(d，1H)，4.15(s，2H)，3.83(m，1H)，3.17(m，8H)，2.87(s，3H)，2.63(m，5H)，2.26(m，4H)，2.13(m，3H)，1.79(m，1H)，1.20(s，6H)。

實(shí)施例145

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例145A

2-(2，3-二氟苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例3G中，用哌嗪替代實(shí)施例3F，用實(shí)施例45A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例145B

2-(2，3-二氟苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例38G中，用實(shí)施例145A替代實(shí)施例38F。

實(shí)施例145C

4-(4-((4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酸

如實(shí)施例38H所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例145B替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例145D

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例145C和實(shí)施例3I替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d66)δ8.32(d，1H)，8.06(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.40(d，2H)，7.15(s，2H)，7.03(d，1H)，6.81(m，2H)，6.73(m，1H)，6.43(m，1H)，6.27(m，1H)，4.15(m，2H)，3.83(m，1H)，3.16(m，8H)，2.88(s，3H)，2.70(m，4H)，2.26(s，4H)，2.13(m，4H)，1.78(m，1H)，1.21(s，6H)。

實(shí)施例146

N-({4-[(1-烯丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酰胺

實(shí)施例146A

4-(1-烯丙基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

將3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺鹽酸鹽(0.27g)、三乙胺(0.2mL)和3-溴丙-1-烯(0.1g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。將該混合物在室溫下攪拌過夜。真空干燥溶劑。使用0-20％甲醇/二氯甲烷，在硅膠上色譜分離該混合物。

實(shí)施例146B

N-({4-[(1-烯丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例45C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例146A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.39(d，1H)，8.14(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.35(d，2H)，7.08(m，3H)，6.86(m，2H)，6.74(dd，1H)，6.45(d，1H)，6.36(m，1H)，5.88(m，1H)，5.37(m，2H)，3.83(m，1H)，3.13(m，8H)，2.74(m，4H)，2.17(m，8H)，1.98(s，2H)，1.74(m，2H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例147

2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例147A

2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用3-氯-2-氟苯酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例147B

2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用哌嗪替代實(shí)施例3F，用實(shí)施例147A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例147C

2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用實(shí)施例60D替代4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛，用實(shí)施例147B替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例147D

2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例147C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例147E

2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例147D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.33(d，1H)，8.05(d，1H)，7.68(m，2H)，7.35(d，2H)，7.02(m，4H)，6.84(m，1H)，6.72(d，1H)，6.43(m，2H)，3.83(m，1H)，3.12(m，6H)，2.84(m，4H)，2.62(s，3H)，2.22(m，6H)，2.11(m，2H)，1.98(s，2H)，1.76(m，2H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例148

2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例147D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例4A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.71(m，1H)，8.41(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.35(d，2H)，7.05(m，4H)，6.91(m，1H)，6.75(dd，1H)，6.56(m，1H)，6.47(d，1H)，3.64(m，4H)，3.47(q，2H)，3.17(m，4H)，2.79(s，2H)，2.55(m，6H)，2.22(m，6H)，1.98(s，2H)，1.84(m，2H)，1.41(t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例149

2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例149A

3-硝基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基)苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例4A中，用3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺。

實(shí)施例149B

2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例147D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例149A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.43(s，1H)，8.32(d，1H)，7.70(m，2H)，7.35(d，2H)，7.07(d，2H)，6.97(m，2H)，6.85(m，1H)，6.71(dd，1H)，6.43(m，2H)，3.48(q，2H)，3.09(m，8H)，2.77(s，2H)，2.21(m，8H)，1.92(m，8H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例150

2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例147D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例126A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.79(m，1H)，8.44(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.36(d，2H)，7.06(m，4H)，6.91(m，1H)，6.76(dd，1H)，6.58(m，1H)，6.48(d，1H)，3.62(m，4H)，3.50(q，2H)，3.19(m，4H)，2.81(s，2H)，2.69(m，2H)，2.23(m，6H)，1.98(s，2H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例151

2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例151A

2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用2-氯-6-氟苯酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例151B

2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例151A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例151C

2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例151B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例151D

2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例151C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.51(d，1H)，8.09(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.32(m，5H)，7.17(d，1H)，7.05(d，2H)，6.56(dd，1H)，5.83(d，1H)，3.85(m，1H)，3.17(m，2H)，2.95(m，4H)，2.81(m，2H)，2.73(s，2H)，2.59(s，3H)，2.15(m，8H)，1.97(m，2H)，1.77(m，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例152

2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例151C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例49C替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.54(d，1H)，8.14(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.34(m，5H)，7.20(d，1H)，7.04(d，2H)，6.59(dd，1H)，5.85(d，1H)，3.93(dd，2H)，3.85(m，1H)，3.21(s，6H)，2.97(m，4H)，2.73(m，4H)，2.16(m，8H)，1.96(s，2H)，1.81(m，2H)，1.69(m，2H)，1.54(m，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例154

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例154A

6-氟-1H-吲哚-5-醇

按照WO 02/12227(第78頁(yè))，由2-氟-4-硝基苯酚制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例154B

4-氟-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯

如實(shí)施例3A所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例154A替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例154C

2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如實(shí)施例3G所述制備標(biāo)題化合物，分別用哌嗪和實(shí)施例154B替代實(shí)施例3F和實(shí)施例3A。

實(shí)施例154D

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯

如實(shí)施例38G所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例154C和實(shí)施例60D替代實(shí)施例38F和實(shí)施例38E。

實(shí)施例154E

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸

如實(shí)施例38H所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例154D替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例154F

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例154E和實(shí)施例3I替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.12(m，1H)，8.49(d，1H)，8.11(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.33(m，3H)，7.28(d，1H)，7.11(d，1H)，7.05(m，2H)，6.59(dd，1H)，6.35(m，1H)，6.08(m，1H)，3.76(m，1H)，3.06(m，8H)，2.72(m，6H)，2.17(s，6H)，1.98(m，5H)，1.72(s，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例155

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

實(shí)施例155A

4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例4A中，用4-氨甲基-N-甲基哌啶替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺。

實(shí)施例155B

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例36C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例155A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.45(br t，1H)，8.33(d，1H)，7.65(m，2H)，7.36(d，2H)，7.15(t，1H)，7.06(d，2H)，6.97(d，1H)，6.89(d，1H)，6.60(m，2H)，6.38(d，1H)，3.02-3.12(m，8H)，2.77(m，4H)，2.65(m，2H)，2.24(m，4H)，2.19(m，2H)，1.91(m，1H)，1.87(m，2H)，1.41(m，4H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例156

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例45C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例155A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.54(br t，1H)，8.37(d，1H)，7.72(d，1H)，7.60(d，1H)，7.36(d，2H)，7.07(d，3H)，6.88(dd，2H)，6.75(d，1H)，6.46(s，1H)，6.36(br s，1H)，3.16(m，8H)，2.89(m，2H)，2.81(m，2H)，2.68(s，3H)，2.27(m，4H)，2.20(m，2H)，1.99(m，2H)，1.91(m，3H)，1.55(m，2H)，1.41(m，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例157

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例157A

4-氟-1H-吲哚-5-醇

按照WO 02/12227(78頁(yè))，由2-氟-4-硝基苯酚制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例157B

4-氟-2-(4-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯

如實(shí)施例3A所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例157A替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例157C

2-(4-氟-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如實(shí)施例3G所述制備標(biāo)題化合物，分別用哌嗪和實(shí)施例157B替代實(shí)施例3F和實(shí)施例3A。

實(shí)施例157D

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯

如實(shí)施例38G所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例157C和實(shí)施例60D替代實(shí)施例38F和實(shí)施例38E。

實(shí)施例157E

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸

如實(shí)施例38H所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例157D替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例157F

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例157E和實(shí)施例3I替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.40(m，1H)，8.53(d，1H)，8.12(d，1H)，7.88(d，1H)，7.53(d，1H)，7.42(t，1H)，7.33(d，2H)，7.16(dd，2H)，7.05(d，2H)，6.83(m，1H)，6.52(m，2H)，6.02(s，1H)，3.77(m，2H)，3.03(m，6H)，2.70(s，3H)，2.04(m，12H)，1.71(m，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例158

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例158A

4-氟-2-(3-羥基-2-甲基苯氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用2-甲苯-1，3-二醇替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例158B

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-羥基-2-甲基苯氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例158A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例158C

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯氧基)苯甲酸乙酯

將實(shí)施例158B(0.6g)、氯(甲氧基)甲烷(0.18g)和碳酸銫(0.9g)的混合物懸浮在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中。在室溫下攪拌30分鐘之后，用制備HPLC純化粗品，使用250x50mm C18柱，用20-100％CH3CN/(0.1％三氟乙酸/水)進(jìn)行洗脫。

實(shí)施例158D

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例158C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例158E

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例158D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.43(d，1H)，8.10(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.35(d，2H)，7.07(m，3H)，6.94(t，1H)，6.72(d，1H)，6.63(dd，1H)，6.19(m，2H)，5.21(s，2H)，3.79(m，1H)，3.40(s，3H)，3.09(m，6H)，2.73(m，4H)，2.56(s，2H)，2.19(m，6H)，2.07(m，6H)，1.96(s，2H)，1.74(m，2H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例159

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羥基-2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

向10mL微波管中加入實(shí)施例158E(54mg)和鹽酸(1.25M，在甲醇中)(0.5mL)(在四氫呋喃(4mL)中)，得到溶液。將該混合物在60℃、在CEM Discover微波反應(yīng)器中攪拌20分鐘。真空干燥溶劑，用制備HPLC純化粗品，使用250x50mm C18柱，用20-100％CH3CN/(0.1％三氟乙酸/水)進(jìn)行洗脫。將三氟乙酸鹽溶解在二氯甲烷(含有銨)中，用飽和Na2CO3洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到游離堿產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ9.38(s，1H)，8.46(d，1H)，8.13(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.35(d，2H)，7.08(m，3H)，6.83(t，1H)，6.60(dd，1H)，6.51(d，1H)，6.08(m，2H)，3.03(m，6H)，2.73(m，4H)，2.19(m，6H)，2.00(m，9H)，1.71(m，2H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例160

2-(3-溴苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例160A

2-(3-溴苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

如實(shí)施例3A所述制備標(biāo)題化合物，用3-溴苯酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例160B

2-(3-溴苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如實(shí)施例3G所述制備標(biāo)題化合物，分別用哌嗪和實(shí)施例160A替代實(shí)施例3F和實(shí)施例3A。

實(shí)施例160C

2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如實(shí)施例38G所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例160B替代實(shí)施例38F。

實(shí)施例160D

2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如實(shí)施例38H所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例160C替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例160E

2-(3-溴苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例160D和實(shí)施例3I替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.29(d，1H)，8.10(m，2H)，7.64(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.40(d，2H)，7.15(d，2H)，7.06(t，1H)，6.96(m，2H)，6.94(d，1H)，6.68(m，3H)，6.37(d，1H)，5.84(m，2H)，4.15(m，2H)，3.65(m，1H)，3.09(m，6H)，2.99(m，5H)，2.87(s，2H)，2.75(m，2H)，2.26(m，4H)，1.98(m，1H)，1.21(s，6H)。

實(shí)施例161

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-碘代苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例161A

4-氟-2-(3-碘代苯氧基)苯甲酸甲酯

如實(shí)施例3A所述制備標(biāo)題化合物，用3-碘苯酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例161B

2-(3-碘代苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如實(shí)施例3G所述制備標(biāo)題化合物，分別用哌嗪和實(shí)施例161A替代實(shí)施例3F和實(shí)施例3A。

實(shí)施例161C

4-(4-((4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-碘代苯氧基)苯甲酸甲酯

如實(shí)施例38G所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例161B替代實(shí)施例38F。

實(shí)施例161D

4-(4-((4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-碘代苯氧基)苯甲酸

如實(shí)施例38H所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例161C替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例161E

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-碘代苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例161D和實(shí)施例3I替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.34(d，1H)，8.08(d，1H)，7.64(m，2H)，7.40(d，2H)，7.17(m，3H)，6.95(m，3H)，6.71(m，2H)，6.37(d，1H)，4.15(s，2H)，3.83(m，1H)，3.15(m，8H)，2.87(s，3H)，2.60(m，4H)，2.17(m，8H)，1.76(m，1H)，1.20(s，6H)。

實(shí)施例162

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺

實(shí)施例162A

4-(2-硝基-4-氨磺?；交被?哌啶-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例4A中，用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺。

實(shí)施例162B

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例36C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例162A替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例162C

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯基磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例162B替代實(shí)施例1A。

實(shí)施例162D

N-(4-(1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯基磺?；?-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用實(shí)施例162C替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，用2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛替代4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛。

實(shí)施例162E

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

將實(shí)施例162D(270mg)(在無(wú)水四氫呋喃(5mL)中)和氟化四丁基銨(5mL 1M，在四氫呋喃中)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。真空除去溶劑。用反相HPLC純化殘余物，在C18柱上，使用40-70％乙腈/0.1％三氟乙酸-水的梯度，得到標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽。將三氟乙酸鹽溶于二氯甲烷(6ml)中，用50％NaHCO3水溶液洗滌。用無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)層，濃縮，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.35(d，1H)，8.09(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.36(d，2H)，7.14(m，1H)，7.05(m，3H)，6.88(dd，1H)，6.73(dd，1H)，6.65(dd，1H)，6.60(m，1H)，6.40(d，1H)，3.85(m，1H)，3.68(m，2H)，3.28(m，4H)，3.12(m，4H)，2.99(m，4H)，2.77(s，2H)，2.16(m，8H)，1.98(s，2H)，1.83(m，2H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例163

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用實(shí)施例162C替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，用2-苯乙醛替代4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.37(d，1H)，8.16(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.30(m，8H)，7.16(m，1H)，7.07(m，3H)，6.89(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.66(dd，1H)，6.62(d，1H)，6.42(d，1H)，3.84(m，1H)，3.27(m，6H)，2.98(m，8H)，2.78(s，2H)，2.17(m，8H)，1.98(s，2H)，1.78(m，2H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例164

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3，4-二氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例164A

2-(3，4-二氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用2，3-二氯苯酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例164B

2-(3，4-二氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例164A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例164C

2-(3，4-二氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例164B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例164D

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3，4-二氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例164C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.35(d，1H)，8.06(s，1H)，7.62(d，2H)，7.31-7.40(m，3H)，7.04-7.10(m，2H)，6.98(d，1H)，6.98(d，1H)，6.70-6.81(m，2H)，6.64(dd，1H)，6.42(d，1H)，3.79(s，1H)，3.19-3.27(m，2H)，3.12(s，5H)，2.69-2.81(m，4H)，2.63(s，2H)，2.15-2.28(m，8H)，2.08(s，2H)，1.98(s，3H)，1.77(s，1H)，1.36-1.45(m，2H)，1.24(s，1H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例165

2-(2-氯-3，5-二氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例165A

2-(2-氯-3，5-二氟苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用2-氯-3，5-二氟苯酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例165B

2-(2-氯-3，5-二氟苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用哌嗪替代實(shí)施例3F，用實(shí)施例165A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例165C

2-(2-氯-3，5-二氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用實(shí)施例60D替代4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛，用實(shí)施例165B替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例165D

2-(2-氯-3，5-二氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例165C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例165E

2-(2-氯-3，5-二氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例165D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.30(m，1H)，8.06(m，1H)，7.68(m，2H)，7.36(d，2H)，7.07(d，2H)，7.00(d，1H)，6.78(m，2H)，6.45(d，1H)，5.93(d，1H)，3.77(m，1H)，3.12(m，4H)，2.76(s，3H)，2.21(m，6H)，2.07(m，2H)，1.98(s，2H)，1.72(m，2H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例166

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例166A

4-氟-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用3-甲氧基苯酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例166B

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例166A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例166C

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例166B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例166D

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例137中，用實(shí)施例166C替代實(shí)施例122C，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例11A。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.39(d，1H)，8.10(br d，1H)，7.73(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.37(d，2H)，7.05(m，4H)，6.68(dd，1H)，6.45(dd，1H)，6.30(m，3H)，3.80(br m，1H)，3.64(s，3H)，3.18(br m，1H)，3.07(br m，4H)，2.80(br m，1H)，2.78(s，2H)，2.60(s，2H)，2.50(s，3H)，2.20(br m，6H)，2.09(br m，2H)，1.98(s，2H)，1.78(br m，2H)，1.40(br t，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例167

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(羥甲基)苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例167A

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲酰基苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1E中，用3-羥基苯甲醛替代實(shí)施例1D，用實(shí)施例214A替代實(shí)施例1C。

實(shí)施例167B

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲?；窖趸?苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例167A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例167C

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲?；窖趸?-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯基磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例167B替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例167D

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(羥甲基)苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

將實(shí)施例167C(107mg)溶于乙醇(3mL)和四氫呋喃(9mL)中，加入NaBH4(13mg)，并將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。小心地加入2N HCl水溶液(0.67mL)之后，濃縮該反應(yīng)，用制備HPLC純化粗品，使用C18柱，250x50mm，10μ，用20-100％CH3CN/(0.1％三氟乙酸/水)的梯度進(jìn)行洗脫，得到產(chǎn)物的三氟乙酸鹽。將該鹽溶于二氯甲烷(6ml)中，用50％NaHCO3水溶液洗滌。用無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3/甲醇-d4)δ8.80(d，1H)，8.45(br d，1H)，8.03(dd，1H)，7.86(d，1H)，7.39(m，1H)，7.27(m，3H)，7.09(s，1H)，6.95(d，4H)，6.60(dd，1H)，6.12(d，1H)，4.67(s，2H)，3.63(br s，1H)，3.15(br t，4H)，2.82(br s，1H)，2.80(s，3H)，2.35(m，5H)，2.28(br t，4H)，2.20(br t，2H)，2.10(br m，2H)，1.99(s，2H)，1.73(m，2H)，1.43(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例168

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例168A

4-(芐氧羰基氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯

將1-(叔丁氧羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(5.0g)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA，4.58mL)、三乙胺(2.86mL)和芐醇(4.26mL)在甲苯(45mL)中、在110℃下攪拌24小時(shí)。將該混合物冷卻，濃縮，在硅膠上色譜分離，使用10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，得到純的產(chǎn)物。

實(shí)施例168B

4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯

在A 250mL SS(不銹鋼)耐壓瓶中，將實(shí)施例168A(4.5g)和乙醇(100mL)加入到20％Pd(OH)2-C(潮濕(0.900g))中，并在30psi和室溫下攪拌3小時(shí)。通過尼龍膜過濾該混合物，并濃縮，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例168C

4-甲基-4-(2-硝基-4-氨磺?；交被?哌啶-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例4A中，用實(shí)施例168B替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺。

實(shí)施例168D

4-(4-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例168C替代實(shí)施例1A。

實(shí)施例168E

4-(1，4-二甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

將實(shí)施例168D(1.33g)、碘甲烷(0.29mL)和三乙胺(0.65mL)在乙腈(20mL)中攪拌1小時(shí)。將該混合物濃縮，在硅膠上色譜分離，使用10％甲醇/二氯甲烷作為洗脫液，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例168F

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例34C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例168E替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.55(m，1H)，8.43(d，1H)，7.82(d，1H)，7.52(d，1H)，7.43(d，1H)，7.38(d，2H)，7.18(dd，1H)，7.09(d，2H)，7.05(m，1H)，6.76(d，2H)，6.34(d，1H)，2.94-3.12(m，11H)，2.70(m，4H)，2.27(m，4H)，2.00(s，3H)，1.55(s，3H)，1.41(m，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例169

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例36C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例168E替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.49(m，1H)，8.40(d，1H)，7.75(d，1H)，7.54(d，1H)，7.37(d，2H)，7.27(m，1H)，7.22(t，1H)，7.07(d，2H)，7.00(d，1H)，6.77(d，1H)，6.72(d，1H)，6.45(d，1H)，3.20(m，4H)，3.05(m，6H)，2.88(m，2H)，2.73(m，4H)，2.27(m，4H)，2.20(m，2H)，1.99(s，3H)，1.55(s，3H)，1.41(t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例170

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺

將實(shí)施例162C(100mg)、1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(52mg)、碳酸銫(70mg)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺中、在60℃加熱過夜。真空除去溶劑。用反相HPLC純化殘余物，在C18柱上，使用40-70％乙腈/(0.1％TFA-水)的梯度，得到標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽。將TFA鹽溶于二氯甲烷(6ml)中，用50％NaHCO3水溶液洗滌。用無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)層，濃縮，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.36(d，1H)，8.12(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.35(d，2H)，7.14(m，1H)，7.05(m，3H)，6.89(m，1H)，6.74(dd，1H)，6.66(dd，1H)，6.60(m，1H)，6.40(d，1H)，3.81(s，1H)，3.65(t，2H)，3.56(m，2H)，3.47(m，2H)，3.31(m，2H)，3.26(m，3H)，3.18(m，2H)，3.13(m，2H)，2.97(m，2H)，2.77(m，4H)，2.21(m，7H)，2.07(m，2H)，1.98(s，2H)，1.76(m，2H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例171

2-(2-氯-3-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例171A

2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯酚

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例158C中，用2-氯苯-1，3-二酚替代實(shí)施例158B。

實(shí)施例171B

2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用171A替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例171C

2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用哌嗪替代實(shí)施例3F，用實(shí)施例171B替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例171D

2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用實(shí)施例60D替代4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛，用實(shí)施例171C替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例171E

2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用171D替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例171F

2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4--二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯基磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例171E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例171G

2-(2-氯-3-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例159中，用實(shí)施例171F替代實(shí)施例158。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ10.13(s，1H)，8.41(d，1H)，8.08(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.35(d，2H)，7.07(m，3H)，6.89(t，1H)，6.67(dd，1H)，6.59(m，1H)，6.19(d，1H)，6.08(d，1H)，3.80(m，1H)，3.09(m，6H)，2.79(m，4H)，2.57(s，3H)，2.21(m，6H)，2.08(m，2H)，1.97(s，2H)，1.74(m，2H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例172

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用實(shí)施例162C替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，用3-苯基丙醛替代4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.36(d，1H)，8.10(m，1H)，7.69(m，1H)，7.59(d，1H)，7.36(d，2H)，7.31(m，2H)，7.22(m，3H)，7.14(m，1H)，7.07(d，2H)，7.02(d，1H)，6.88(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.65(dd，1H)，6.60(m，1H)，6.41(d，1H)，3.84(m，1H)，3.29(m，4H)，3.12(m，4H)，2.81(m，5H)，2.64(m，2H)，2.22(m，6H)，2.10(m，2H)，1.99(m，2H)，1.90(m，2H)，1.75(m，2H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例173

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例170中，用1-溴-2-甲氧基乙烷替代1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.36(d，1H)，8.13(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.36(d，2H)，7.15(m，1H)，7.06(m，3H)，6.89(dd，1H)，6.74(dd，1H)，6.66(dd，1H)，6.61(d，1H)，6.41(d，1H)，3.82(m，1H)，3.57(t，2H)，3.38(m，4H)，3.13(m，6H)，2.99(m，2H)，2.89(m，1H)，2.78(s，3H)，2.21(m，6H)，2.08(m，2H)，1.98(s，2H)，1.78(m，2H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例174

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例36C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例47A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.34(d，1H)，8.07(s，1H)，7.58-7.71(m，2H)，7.36(d，2H)，7.00-7.14(m，4H)，6.85-6.94(m，1H)，6.73(dd，1H)，6.64(dd，1H)，6.59(d，1H)，6.39(d，1H)，3.86(s，1H)，3.11(s，5H)，2.94(d，2H)，2.72-2.81(m，3H)，2.12-2.27(m，8H)，1.98(s，2H)，1.77(s，2H)，1.41(t，2H)，1.18(t，3H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例175

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例36C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例41A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.98(bs，1H)，8.34(d，1H)，8.04(s，1H)，7.59-7.73(m，2H)，7.36(d，2H)，7.14(t，1H)，7.04-7.09(m，2H)，7.01(d，1H)，6.87(d，1H)，6.72(dd，1H)，6.61-6.66(m，1H)，6.58(s，1H)，6.39(d，1H)，3.90(s，1H)，3.11(s，6H)，2.73-2.83(m，2H)，2.14-2.28(m，9H)，1.98(s，3H)，1.76(s，2H)，1.41(t，3H)，1.14-1.29(m，6H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例176

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羥基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例176A

2-(3-羥基苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用間苯二酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例176B

2-(3-羥基苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例176A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例176C

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯氧基)苯甲酸乙酯

將實(shí)施例176B(0.295g)、甲氧基甲基氯(0.117mL)和碳酸銫(0.334g)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)懸浮液在60℃下攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間分配。用二氯甲烷提取水層。將合并的有機(jī)提取物用水(2x)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。用快速色譜純化粗品(硅膠，5％20％乙酸乙酯/己烷)，提供產(chǎn)物。

實(shí)施例176D

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例176C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例176E

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯基磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例176D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例176F

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羥基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

將實(shí)施例176E(35.5mg)的四氫呋喃(3mL)和HCl(1.25M，在甲醇中，2mL)懸浮液在60℃攪拌1小時(shí)。濃縮產(chǎn)物。用RP HPLC純化粗品(C8，30％-100％CH3CN/水/0.1％TFA)，得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ9.31(s，1H)，8.10(s，1H)，7.66-7.73(m，2H)，7.56(d，1H)，7.34-7.38(m，2H)，7.02-7.09(m，2H)，6.95-7.02(m，1H)，6.65(dd，1H)，6.34(s，1H)，6.29(d，1H)，6.20(d，1H)，6.14(d，1H)，4.14(dd，1H)，3.75(s，1H)，3.05(d，4H)，2.68-2.80(m，3H)，2.20(d，6H)，2.08(d，2H)，1.97(s，2H)，1.69-1.79(m，2H)，1.63(s，1H)，1.39(d，2H)，1.21-1.36(m，9H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例177

2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例177A

2-氯-3-氟苯酚

在0℃，向2-氯-3-氟苯基硼酸(5.0g)的四氫呋喃(50mL)和1M NaOH水溶液(30mL)的溶液中加入30％過氧化氫溶液(4mL)，并將該反應(yīng)攪拌2小時(shí)。用飽和Na2S2O3水溶液淬滅該反應(yīng)，用濃HCl水溶液酸化，用乙酸乙酯提取兩次。將合并的提取物用鹽水洗滌，濃縮，在硅膠上色譜分離，使用10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例177B

2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用實(shí)施例177A替代2-甲基-5-吲哚酚，用2，4-二氟苯甲酸甲酯替代2，4-二氟苯甲酸乙基酯。

實(shí)施例177C

2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1C中，用實(shí)施例177B替代2-溴-4-氟苯甲酸甲酯，用實(shí)施例3F替代實(shí)施例1B。

實(shí)施例177D

2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例177C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例177E

2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例177D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.39(d，1H)，8.15(m，1H)，7.76(d，1H)，7.58(d，1H)，7.37(d，2H)，7.15(d，1H)，7.07(d，2H)，7.02(m，1H)，6.88(t，1H)，6.77(d，1H)，6.44(s，1H)，6.33(d，1H)，3.91(m，1H)，3.18(m，4H)，3.07(m，2H)，2.77(m，6H)，2.27(m，4H)，2.19(m，4H)，1.99(s，3H)，1.77(m，2H)，1.41(t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例178

2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例177D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例49C替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.28(d，1H)，8.10(m，1H)，7.65(d，1H)，7.62(d，1H)，7.37(d，2H)，7.08(d，2H)，6.98(m，2H)，6.80(t，1H)，6.74(d，1H)，6.37(d，1H)，6.22(d，1H)，3.89(m，1H)，3.28(m，4H)，3.09(m，6H)，2.84(m，4H)，2.73(m，3H)，2.40(m，2H)，2.23(m，6H)，2.01(m，1H)，1.99(s，3H)，1.68(m，2H)，1.55(m，4H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例179

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例137中，用實(shí)施例34C替代實(shí)施例122C。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.50(br t，1H)，8.38(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.37(m，3H)，7.06(m，3H)，6.98(d，1H)，6.92(ddd，1H)，6.70(dd，1H)，6.56(dd，1H)，6.24(d，1H)，3.47(dd，2H)，3.05(br m，4H)，2.90(br m，2H)，2.75(s，2H)，2.60(s，6H)，2.20(br m，6H)，1.98(s，2H)，1.90(m，2H)1.40(t，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例180

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例180A

4-氟-2-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用2-甲氧基苯酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例180B

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例180A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例180C

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例180B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例180D

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例137中，用實(shí)施例180C替代實(shí)施例122C，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例11A。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.47(d，1H)，8.15(br d，1H)，7.83(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.37(d，2H)，7.13(d，1H)，7.05(m，4H)，6.80(m，2H)，6.60(dd，1H)，6.07(d，1H)，3.80(br m，1H)，3.73(s，3H)，3.22(br m，1H)，3.05(br m，1H)，3.00(br m，4H)，2.75(s，2H)，2.62(br s，2H)，2.50(s，3H)，2.20(br m，6H)，2.04(br m，2H)，1.98(s，2H)，1.73(br m，2H)，1.40(br t，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例181

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例181A

4-氟-2-(2-甲基苯氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用2-甲酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例181B

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例181A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例181C

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例181B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例181D

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例137中，用實(shí)施例181C替代實(shí)施例122C，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例11A。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.40(d，1H)，8.12(br d，1H)，7.73(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.37(d，2H)，7.10(m，2H)，7.05(d，2H)，6.96(m，1H)，6.84(m，1H)，6.64(dd，1H)，6.46(d，1H)，6.20(d，1H)，3.80(br m，1H)，3.10(br m，3H)，3.05(br m，4H)，2.77(s，2H)，2.76(br m，2H)，2.58(s，2H)，2.20(br m，6H)，2.16(s，3H)，2.09(br m，2H)，1.98(s，2H)，1.78(br m，2H)，1.40(br t，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例182

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例182A

4-氟-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用3-甲酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例182B

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例182A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例182C

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例182B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例182D

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例137中，用實(shí)施例182C替代實(shí)施例122C，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例11A。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.40(d，1H)，8.10(br d，1H)，7.74(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.36(d，2H)，7.05(m，4H)，6.73(d，1H)，6.67(dd，1H)，6.52(m，2H)，6.29(d，1H)，3.80(br m，1H)，3.10(br m，3H)，3.05(br m，4H)，2.77(s，2H)，2.76(br m，2H)，2.58(s，2H)，2.20(br m，6H)，2.16(s，3H)，2.09(br m，2H)，1.98(s，2H)，1.78(br m，2H)，1.40(br t，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例183

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[6-(4-氯苯基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例183A

6-(4-氯苯基)苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-甲醛

向6-溴苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-甲醛(4.6g)、4-氯苯基硼酸(3.78g)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.232g)的甲苯(80mL)和甲醇(30mL)溶液中加入2N Na2CO3水溶液(30mL)。將該混合物回流攪拌過夜。將該混合物用醚(400mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。過濾并濃縮溶劑后，將殘余物裝填在柱上，用3％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例183B

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如實(shí)施例38G所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例183A替代實(shí)施例38E。

實(shí)施例183C

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如實(shí)施例38H所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例183B替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例183D

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[6-(4-氯苯基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例183C和實(shí)施例3I替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.35(d，1H)，8.07(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.38(m，6H)，7.02(m，3H)，6.86(m，1H)，6.79(s，1H)，6.72(dd，1H)，6.51(d，1H)，6.28(d，1H)，6.04(s，2H)，3.81(m，1H)，3.25(s，3H)，3.08(m，6H)，2.72(m，5H)，2.33(m，4H)，2.07(m，2H)，1.74(m，1H)。

實(shí)施例184

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例184A

4-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例4A中，用4-甲基哌嗪1-胺替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺。

實(shí)施例184B

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例34C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例184A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ9.14(s，1H)，8.38(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.55(m，2H)，7.37(m，3H)，7.08(m，3H)，6.95(m，1H)，6.72(dd，1H)，6.62(d，1H)，6.27(d，1H)，3.10(m，4H)，2.97(m，4H)，2.77(s，2H)，2.45(s，3H)，2.20(m，6H)，1.97(s，2H)，1.40(t，2H)，0.94(m，6H)。

實(shí)施例185

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例38H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例184A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ9.15(s，1H)，8.34(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.51(d，1H)，7.39(d，2H)，7.16(m，3H)，6.92(m，1H)，6.75(dd，1H)，6.68(dd，1H)，6.64(m，1H)，6.43(d，1H)，4.15(s，2H)，3.15(m，6H)，2.99(m，6H)，2.88(s，2H)，2.49(s，3H)，2.26(m，4H)，2.17(s，2H)，1.20(s，6H)。

實(shí)施例186

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例145B替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例184A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ9.15(s，1H)，8.34(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.54(d，1H)，7.40(d，2H)，7.16(d，2H)，6.87(m，2H)，6.74(dd，1H)，6.46(d，1H)，6.34(m，1H)，4.15(s，2H)，3.14(m，6H)，3.00(m，4H)，2.88(s，2H)，2.52(s，3H)，2.26(m，4H)，2.17(s，2H)，1.21(s，6H)。

實(shí)施例187

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

實(shí)施例187A

4-(4-(N-(2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例36C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例162A替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例187B

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯基磺?；?苯甲酰胺

將實(shí)施例187A用TFA(0.5mL)處理，并攪拌6小時(shí)。濃縮產(chǎn)物，用RP HPLC純化(C8，30％-100％CH3CN/水/0.1％TFA)。

實(shí)施例187C

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺

在室溫下，將實(shí)施例187B(50mg)、環(huán)丙基甲醛(100mg)和MP-CNBH3樹脂(0.2g，2.43mmol/g)在二氯甲烷(4mL)/甲醇(3mL)中的懸浮液搖動(dòng)16小時(shí)。將產(chǎn)物過濾，用二氯甲烷/甲醇洗滌，濃縮。用RP HPLC純化粗品(C8，30％-100％CH3CN/水/0.1％TFA)，得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.35(s，1H)，8.10(s，1H)，7.67-7.75(m，1H)，7.60(d，1H)，7.36(d，2H)，7.15(t，1H)，7.07(d，3H)，6.89(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.63(s，1H)，6.60(s，1H)，6.40(s，1H)，3.86(s，1H)，3.12(s，5H)，2.71-2.80(m，3H)，2.13-2.28(m，9H)，1.98(s，3H)，1.79(s，1H)，1.41(t，2H)，0.99-1.11(m，2H)，0.94(s，6H)，0.84(d，1H)，0.63(d，2H)，0.33(s，2H)。

實(shí)施例188

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺

實(shí)施例188A

4-(4-(N-(2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺?；?-2-硝基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例34C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例162A替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例188B

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯基磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例187B中，用實(shí)施例188A替代實(shí)施例187A。

實(shí)施例188C

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例187C中，用實(shí)施例188B替代實(shí)施例187B。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.41(d，1H)，8.13(s，1H)，7.79(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.33-7.40(m，3H)，7.04-7.16(m，4H)，6.94(t，1H)，6.72(dd，1H)，6.61(s，1H)，6.27(d，1H)，3.91(s，1H)，3.44(s，2H)，3.02-3.15(m，5H)，2.95(s，2H)，2.69-2.82(m，3H)，2.13-2.28(m，8H)，1.97(s，3H)，1.83(s，2H)，1.32-1.46(m，3H)，0.99-1.10(m，1H)，0.94(s，6H)，0.76-0.90(m，1H)，0.59-0.71(m，2H)，0.34(d，2H)。

實(shí)施例189

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例170中，用2-氯-N，N-二甲基乙酰胺替代1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ9.63(s，1H)，8.46(s，1H)，8.21(m，1H)，7.78(m，1H)，7.53(d，1H)，7.40(d，2H)，7.22(m，2H)，7.11(d，2H)，6.96(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.72(m，2H)，6.57(s，1H)，4.28(m，2H)，3.85(m，8H)，3.16(m，4H)，2.96(m，7H)，2.82(m，2H)，2.11(m，8H)，1.47(s，2H)，0.96(s，6H)。

實(shí)施例190

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-嗎啉-4-基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用實(shí)施例162C替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，用2-嗎啉代基乙醛替代4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.46(d，1H)，8.29(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.41(d，2H)，7.21(m，2H)，7.11(d，2H)，6.96(dd，1H)，6.83(dd，1H)，6.73(dd，1.83Hz，1H)，6.69(m，1H)，6.58(s，1H)，3.82(m，10H)，3.27(m，4H)，3.09(m，6H)，2.81(m，7H)，2.23(m，2H)，2.15(m，2H)，2.04(s，2H)，1.93(m，2H)，1.48(t，2H)，0.96(s，6H)。

實(shí)施例191

N-[(4-{[(4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

實(shí)施例191A

4-((4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1G中，用4-(氨甲基)四氫-2H-吡喃-4-胺替代(四氫吡喃-4-基)甲胺。

實(shí)施例191B

N-[(4-{[(4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例34C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例191A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.57(t，1H)，8.47(d，1H)，8.18(s，3H)，7.79(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.41(d，2H)，7.34(d，1H)，7.24(t，1H)，7.11(d，2H)，7.01-7.03(m，2H)，6.82(dd，1H)，6.73-6.76(m，2H)，6.56(s，1H)，3.85(d，2H)，3.71-3.73(m，4H)，3.14(br s，2H)，2.23(s，2H)，2.04(m，2H)，1.82-1.87(m，2H)，1.70-1.75(m，2H)，1.47(t，2H)，0.96(s，6H)。

實(shí)施例192

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺

實(shí)施例192A

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1G中，用4-(氨甲基)-1-甲基哌啶-4-醇替代(四氫吡喃-4-基)甲胺。

實(shí)施例192B

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例34C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例192A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ9.38(s，1H)，δ8.65(t，1H)，8.46(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.40(d，2H)，7.19-7.22(m，2H)，7.11(d，2H)，6.97(dd，1H)，6.82(dd，1H)，6.70-6.74(m，2H)，6.57(s，1H)，3.60(d，2H)，3.47(d，2H)，3.10-3.17(m，4H)，2.80-2.81(m，4H)，2.23(s，2H)，2.04(s，2H)，1.76-1.85(m，4H)，1.47(t，2H)，0.96(s，6H)。

實(shí)施例193

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例154E和實(shí)施例49C替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.15(s，1H)，8.51(d，1H)，8.16(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.31(m，4H)，7.08(m，4H)，6.60(dd，1H)，6.36(s，1H)，6.08(d，1H)，3.92(m，2H)，3.74(m，1H)，3.04(m，7H)，2.71(m，3H)，2.16(m，6H)，1.99(m，4H)，1.49(m，10H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例194

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

實(shí)施例194A

(S)-3-(2-硝基-4-氨磺?；交被?吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例140A中，用(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯替代4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例194B

(S)-3-(4-(N-(2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺?；?-2-硝基苯基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例194A替代實(shí)施例1G，用實(shí)施例36C替代實(shí)施例1F。

實(shí)施例194C

(S)-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(吡咯烷-3-基氨基)苯基磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例194B替代實(shí)施例1A。

實(shí)施例194D

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

向?qū)嵤├?94C(470mg)的四氫呋喃(3mL)和乙酸(1mL)溶液中加入37％甲醛水溶液(0.42mL)和MP-CNBH3樹脂(947mg，2.38mmol/g)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。濾出樹脂，然后將反應(yīng)混合物濃縮。用快速色譜純化殘余物，用乙酸乙酯洗脫，而后用3-10％甲醇/二氯甲烷的梯度進(jìn)行洗脫。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.42(d，1H)，8.34(m，1H)，7.78(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.36(d，2H)，7.19(t，1H)，7.08(m，3H)，6.95(m，1H)，6.76(dd，1H)，6.67(m，2H)，6.45(d，1H)，3.53(m，2H)，3.16(m，7H)，2.83(m，4H)，2.61(br m，1H)，2.27(m，4H)，2.18(m，3H)，1.98(m，3H)，1.41(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例195

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

實(shí)施例195A

(R)-3-(2-硝基-4-氨磺?；交被?吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例140A中，用(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯替代4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例195B

(R)-3-(4-(N-(2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺?；?-2-硝基苯基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例195A替代實(shí)施例1G，用實(shí)施例36C替代實(shí)施例1F。

實(shí)施例195C

(R)-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(吡咯烷-3-基氨基)苯基磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例195B替代實(shí)施例1A。

實(shí)施例195D

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例194D中，用實(shí)施例195C替代實(shí)施例194C。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.36(d，1H)，8.23(m，1H)，7.72(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.36(d，2H)，7.16(t，1H)，7.06(m，2H)，6.98(m，1H)，6.90(dd，1H)，6.73(dd，1H)，6.64(m，2H)，6.41(d，1H)，4.01(s，1H)，3.28(m，2H)，3.24(m，1H)，3.13(m，5H)，2.76(m，2H)，2.69(m，3H)，2.56(m，1H)，2.24(m，7H)，1.90(br s，2H)，1.41(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例197

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[3-(1H-吡咯-2-基)苯氧基]苯甲酰胺

將實(shí)施例161(0.095g)、1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基硼酸(0.025g)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.012g)和CsF(0.046g)在二甲氧基乙烷(2mL)和甲醇(1mL)中的混合物、在CEM Discover微波反應(yīng)器中加熱(80℃，20分鐘)。將該反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)層，并將水層用額外的乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。然后用4N HCl/二噁烷處理殘余物。除去溶劑，并將殘余物用反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.21(s，1H)，8.39(s，1H)，8.04(d，1H)，7.70(d，1H)，7.57(d，1H)，7.34(d，2H)，7.11-7.25(m，5H)，7.04(d，2H)，6.96(d，1H)，6.80(s，1H)，6.66(d，2H)，6.48(d，1H)，6.41(s，1H)，6.28(s，1H)，6.08(d，1H)，3.05(s，6H)，2.73(s，2H)，2.18-2.24(m，6H)，1.74(s，3H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例198

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-[(4-{[(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例112C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例192A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.44(s，1H)，8.31(d，1H)，7.92(s，1H)，7.63-7.66(m，2H)，7.36(d，2H)，7.07(d，2H)，6.99(d，1H)，6.71(dd，1H)，6.62-6.65(m，1H)，6.47(dd，1H)，6.36-6.40(m，2H)，5.16(s，1H)，3.09(s，6H)，2.92(br s，2H)，2.76(a，2H)，2.62-2.64(m，2H)，2.18-2.23(m，6H)，1.93(d，J＝5.49Hz，2H)，1.72-1.76(m，4H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例199

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例36C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例184A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ9.12(s，1H)，8.33(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.50(d，1H)，7.36(d，2H)，7.17(t，1H)，7.07(d，2H)，6.91(m，1H)，6.75(dd，1H)，6.68(dd，1H)，6.63(m，1H)，6.42(d，1H)，3.14(m，4H)，2.96(m，6H)，2.78(s，2H)，2.45(s，3H)，2.21(m，6H)，1.98(s，2H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例200

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例200A

2，3-二氟-4-硝基苯酚

將2，3-二氟-4-硝基茴香醚(10g)的48％HBr(60mL)和30％HBr/乙酸(30mL)溶液在120℃下攪拌過夜。將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(3x200mL)提取，并將合并的提取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。過濾，蒸發(fā)溶劑，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例200B

6，7-二氟-1H-吲哚-5-醇

如實(shí)施例154A所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例200A替代2-氟-4-硝基苯酚。

實(shí)施例200C

2-(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

如實(shí)施例3A所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例200B替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例200D

2-(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如實(shí)施例3G所述制備標(biāo)題化合物，分別用哌嗪和實(shí)施例200C替代實(shí)施例3F和實(shí)施例3A。

實(shí)施例200E

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯

如實(shí)施例38G所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例200D和實(shí)施例60D替代實(shí)施例38F和實(shí)施例38E。

實(shí)施例200F

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸

如實(shí)施例38H所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例200E替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例200G

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例200F和實(shí)施例3I替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.63(s，1H)，8.40(d，1H)，8.06(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.35(m，3H)，7.05(d，2H)，6.96(d，1H)，6.72(d，1H)，6.64(dd，1H)，6.36(d，1H)，6.24(d，1H)，3.74(m，1H)，3.12(m，8H)，2.73(s，3H)，2.55(m，2H)，2.14(m，10H)，1.74(m，3H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例201

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例200F和實(shí)施例49C替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.64(s，1H)，8.40(d，1H)，8.09(s，1H)，7.70(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.35(m，4H)，7.05(d，2H)，6.92(d，1H)，6.64(m，2H)，6.36(d，1H)，6.23(s，1H)，3.92(m，2H)，3.67(m，1H)，3.01(m，8H)，2.73(s，2H)，2.25(m，8H)，1.97(m，5H)，1.53(m，8H)，0.94(m，6H)。

實(shí)施例202

4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯

實(shí)施例202A

2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用4-羥基吲哚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例202B

2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例202A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例202C

2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例202B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例202D

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例202C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G，只不過2-10％甲醇/CH2Cl2用于色譜。

實(shí)施例202E

4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯二(2，2，2-三氟乙酸鹽)

將實(shí)施例202D(0.58g)溶于CH2Cl2(30mL)中，然后加入二碳酸二叔丁基酯(0.14g)和4-二甲基氨基吡啶(0.02g)，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌60小時(shí)。然后通過硅藻土過濾該反應(yīng)，濃縮，用制備HPLC純化粗品，使用250x 50mm C18柱，用20-100％CH3CN/(0.1％三氟乙酸/水)進(jìn)行洗脫，得到產(chǎn)物的三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.80(v br s，1H)，9.65，9.45(兩者v br s，全體為2H)，8.55(d，1H)，8.12(br d，1H)，7.80(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.61(d，1H)，7.55(d，1H)，7.40(d，2H)，7.19(d，1H)，7.10(m，3H)，6.80(dd，1H)，6.59(d，1H)，6.43(s，1H)，6.41(d，1H)，4.05(v br s，1H)，3.85(v br s，1H)，3.60，3.50，3.40(所有為v br m，全體為10H)，3.10(v br m，2H)，2.95，2.90(兩者br m，全體為5H)，2.20br m，4H)，2.05(br s，2H)，1.80(br m，1H)，1.67(s，9H)，1.45(br t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例203

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二甲基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

實(shí)施例203A

4-(4-(二甲基氨基)環(huán)己基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例41A中，用N1，N1-二甲基環(huán)己烷-1，4-二胺替代1-異丙基哌啶-4-胺。

實(shí)施例203B

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二甲基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例36C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例203A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ9.16(d，1H)，8.31-8.39(m，2H)，8.03-8.07(m，1H)，7.46(d，2H)，7.08-7.17(m，4H)，7.00-7.04(m，1H)，6.91-6.99(m，2H)，6.82(dd，1H)，6.69(d，1H)，3.44-3.52(m，1H)，3.14-3.20(m，4H)，2.84(s，2H)，2.64(s，1H)，2.49(s，6H)，2.31(t，2H)，2.22-2.28(m，4H)，2.09-2.15(m，2H)，2.05(s，2H)，1.97-2.02(m，2H)，1.47-1.56(m，2H)，1.42(t，2H)，1.27-1.37(m，2H)，1.25(s，1H)，0.93-0.98(m，6H)。

實(shí)施例204

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

實(shí)施例204A

4-(4-(二乙基氨基)環(huán)己基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例41A中，用N1，N1-二乙基環(huán)己烷-1，4-二胺替代1-異丙基哌啶-4-胺。

實(shí)施例204B

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二乙基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例36C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例204A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ9.18(d，1H)，8.32-8.39(m，2H)，8.05-8.09(m，1H)，7.46(d，2H)，7.15(t，1H)，7.08-7.13(m，3H)，6.98-7.05(m，2H)，6.94(dd，1H)，6.82(dd，1H)，6.69(d，1H)，3.43-3.50(m，1H)，3.13-3.19(m，4H)，2.84(s，2H)，2.72(t，1H)，2.63(q，4H)，2.31(t，2H)，2.22-2.28(m，4H)，2.11(d，2H)，2.00(s，2H)，1.91(d，2H)，1.40-1.48(m，4H)，1.24-1.34(m，2H)，1.10(t，6H)，0.93-0.99(m，6H)。

實(shí)施例205

反式-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例205A

反式-4-(4-嗎啉代基環(huán)己基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例41A中，用反式4-嗎啉代基環(huán)己胺替代1-異丙基哌啶-4-胺。

實(shí)施例205B

反式-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例36C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例205A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ9.17(d，1H)，8.42(d，1H)，8.32(dd，1H)，8.00(d，1H)，7.46(d，2H)，7.15(t，1H)，7.11(d，2H)，7.07(d，1H)，7.03(d，1H)，6.99(d，1H)，6.93(dd，1H)，6.81(dd，1H)，6.69(d，1H)，3.73-3.78(m，4H)，3.43-3.50(m，1H)，3.15-3.21(m，4H)，2.84(s，2H)，2.50-2.54(m，4H)，2.31(t，2H)，2.21-2.27(m，5H)，2.11(d，2H)，2.00(s，2H)，1.91(d，2H)，1.36-1.43(m，4H)，1.28-1.34(m，2H)，0.96(s，6H)。

實(shí)施例206

4-{4-[1-(4’-氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(2-氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如實(shí)施例137所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例替代實(shí)施例122C，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例111A。1H NMR(400MHz，CH2CD2)δ8.80(s，1H)，8.41(d，1H)，8.01(d，1H)，7.87(d，1H)，7.55(t，2H)，7.29-7.37(m，4H)，7.17-7.28(m，4H)，7.10-7.15(m，2H)，6.94(d，1H)，6.58(d，1H)，5.95(s，1H)，3.53-3.64(m，1H)，3.39(q，1H)，3.01-3.12(m，4H)，2.77(t，2H)，2.38-2.46(m，2H)，2.15-2.31(m，7H)，2.05(d，2H)，1.63-1.74(m，2H)，1.22(d，3H)。

實(shí)施例207

2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例207A

2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯酚

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例158C中，用2-氯苯-1，4-二醇替代

實(shí)施例158B。

實(shí)施例207B

2-(2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用207A替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例207C

2-(2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用哌嗪替代實(shí)施例3F，用實(shí)施例207B替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例207D

2-(2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用實(shí)施例60D替代4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛，用實(shí)施例207C替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例207E

2-(2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例207D替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例207F

2-(2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例207E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例207G

2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例159中，用實(shí)施例207F替代實(shí)施例158。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ12.30(br.s，1H)，9.29(d，1H)，8.49(d，1H)，8.40(dd，1H)，8.08(d，1H)，7.45(d，2H)，7.09(m，3H)，7.01(d，1H)，6.93(dd，1H)，6.75(dd，1H)，6.58(d，1H)，3.54(m，1H)，3.13(m，4H)，2.81(s，2H)，2.65(m，2H)，2.29(m，2H)，2.21(m，4H)，2.16(s，3H)，2.07(m，2H)，1.96(m，4H)，1.66(m，2H)，1.41(t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例208

2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例208A

2-(2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)-3-硝基苯基磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例207E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例184A替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例208B

2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例159中，用實(shí)施例208A替代實(shí)施例158E。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ12.33(br.s，1H)，9.28(m，2H)，8.44(dd，1H)，8.07(d，1H)，7.76(d，1H)，7.45(d，2H)，7.09(m，3H)，6.94(dd，1H)，6.75(dd，1H)，6.57(d，1H)，3.13(m，4H)，2.94(m，4H)，2.81(m，4H)，2.29(m，2H)，2.19(m，10H)，1.99(s，2H)，1.41(t，2H)，0.95(m，6H)。

實(shí)施例209

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例209A

6-氟-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯

將甲醇鈉溶液(25％重量，在甲醇中，22.25mL)和甲醇(52mL)加入到燒瓶中，并使用乙腈/干冰浴冷卻至-20℃。在-20℃，向該攪拌的甲醇鈉溶液中滴加入2-疊氮基醋酸乙酯(25％重量，在乙醇中，50.3g)和4-氟-2-甲氧苯甲醛(5.00g，溶于2-疊氮基醋酸乙酯溶液中)。然后將該溶液在-20℃下攪拌3.5小時(shí)，然后在0℃下攪拌一個(gè)小時(shí)。將該溶液傾倒在冰上，真空過濾，用水洗滌。將過濾的固體吸收在二甲苯(100mL)中，用鹽水洗滌兩次，使用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾。在獨(dú)立的燒瓶中，將二甲苯(50mL)調(diào)到回流。向該回流二甲苯中滴加入含有過濾物質(zhì)的二甲苯溶液。然后將該溶液回流五個(gè)小時(shí)，冷卻，放入冰箱中16小時(shí)。濾出沉淀。真空減少濾液的體積，形成第二批沉淀，將其用己烷洗滌，然后用5％乙酸乙酯/己烷洗滌，并與第一次過濾的物質(zhì)合并。

實(shí)施例209B

6-氟-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例209A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例209C

6-氟-4-甲氧基-1H-吲哚

將實(shí)施例209B(1775mg)溶于N-甲基吡咯烷酮(75mL)中，加入銅粉(2157mg)。將該溶液攪拌，保持銅粉懸浮，并將該溶液分到九個(gè)微波反應(yīng)器管瓶中，每個(gè)包含攪拌棒。在攪拌下，將每個(gè)管瓶在CEM Discover微波反應(yīng)器中、在260℃下加熱25分鐘。將管瓶合并，加入到水中，用乙醚提取。將醚用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾該溶液，將濾液濃縮，用硅膠快速柱色譜純化，使用10％乙酸乙酯/己烷。

實(shí)施例209D

6-氟-1H-吲哚-4-醇

將氯化鋁(727mg)加入到二氯甲烷(20mL)中，將該混合物冷卻至0℃，并加入苯甲基硫醇(4512mg)。滴加入溶于二氯甲烷(5mL)中的實(shí)施例209C(600mg)。將該溶液在0℃混合30分鐘。加入苯甲基硫醇(451mg)和氯化鋁(727mg)，并將該溶液在0℃攪拌75分鐘。通過加入1M HCl水溶液來猝滅該反應(yīng).將該溶液用乙酸乙酯提取，隨后用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾后，將濾液濃縮，用硅膠快速柱色譜純化，使用5％乙酸乙酯/己烷，增至20％乙酸乙酯/己烷，再次增至50％乙酸乙酯/己烷。

實(shí)施例209E

4-氟-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基氧基)-苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用實(shí)施例209D替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例209F

4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基氧基)-苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例209E替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例209G

4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基氧基)-苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例209F替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例209H

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例209G替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.14(br s，1H)，8.37(d，1H)，8.08(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.35(d，2H)，7.19(t，1H)，7.05(d，2H)，6.97(d，1H)，6.78(dd，1H)，6.71(dd，1H)，6.34(d，1H)，6.26(t，1H)，5.97(dd，1H)，3.74(m，1H)，3.18-3.09(m，2H)，3.05(br s，4H)，2.83-2.70(m，2H)，2.74(br s，2H)，2.57(s，3H)，2.25-2.12(m，6H)，2.09-2.01(m，2H)，1.96(s，2H)，1.72(q，2H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例210

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例209G替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例49C替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.16(br s，1H)，8.39(d，1H)，7.64(d，1H)，7.57(d，1H)，7.38-7.32(d，2H)，7.21(t，1H)，7.05(d，2H)，6.99(d，1H)，6.80(d，1H)，6.73(d，1H)，6.35(d，1H)，6.26(t，2H)，6.00(d，1H)，3.99-3.89(m，3H)，3.76(m，1H)，3.26(m，2H)，3.07(m，4H)，2.72(br s，2H)，2.27-2.12(m，8H)，2.09-1.95(m，4H)，1.86-1.48(m，8H)，1.39(t，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例211

2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例211A

4-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)-3-(三氟甲基磺?；?苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例4A中，用4-甲基哌嗪-1-胺替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺，用實(shí)施例131C替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。

實(shí)施例211B

2-(2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)-3-(三氟甲基磺?；?苯基磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例207E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例211A替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例211C

2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)-3-(三氟甲基磺?；?苯基磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例159中，用實(shí)施例211B替代實(shí)施例158E。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ9.87(s，1H)，8.08(d，1H)，7.96(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.48(d，1H)，7.36(d，2H)，7.07(d，2H)，6.89(d，1H)，6.83(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.65(dd，1H)，6.21(d，1H)，3.07(m，4H)，2.90(m，6H)，2.76(s，2H)，2.41(s，3H)，2.21(m，6H)，1.97(s，2H)，1.40(t，3H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例212

2-({1，3-二[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

實(shí)施例212A

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例202C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例11A替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例212B

2-({1，3-二[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺

將實(shí)施例212A(0.25g)溶于甲醇(0.60mL)中，向其中加入37％(wt)甲醛/水(0.22mL)和1-甲基哌嗪(0.33mL)。將該反應(yīng)在60℃下加熱兩個(gè)小時(shí)，然后冷卻，濃縮。用制備HPLC純化產(chǎn)物，使用C18柱，250x 50mm，10μ，用20-100％CH3CN/(0.1％三氟乙酸/水)的梯度進(jìn)行洗脫，得到產(chǎn)物的三氟乙酸鹽。將該鹽溶于二氯甲烷(6ml)中，用50％NaHCO3水溶液洗滌。用無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.68(br t，1H)，8.00(s，1H)，7.82(d，1H)，7.38(m，3H)，7.25(d，1H)，7.08(d，2H)，6.87(d，1H)，6.75(d，1H)，6.67(m，2H)，6.58(s，1H)，5.58(d，1H)，4.85(s，2H)，3.40(m，4H)，3.20(v br s，4H)，3.05(v br s，4H)，2.79(s，2H)，2.60(v br s，2H)，2.40(br m，6H)，2.20(m，21H)，2.09(s，3H)，1.98(s，2H)，1.80(m，2H)，1.42(t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例213

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)苯甲酰胺

向?qū)嵤├?12A(0.13g)(在甲醇(0.30mL)中)中加入37％(wt)甲醛/水(0.022mL)和1-甲基哌嗪(0.035mL)。將該反應(yīng)在60℃下加熱50分鐘，然后將其冷卻，濃縮。用制備HPLC純化產(chǎn)物，使用C18柱，250x 50mm，10μ，用20-100％CH3CN/(0.1％三氟乙酸/水)的梯度進(jìn)行洗脫，得到產(chǎn)物的三氟乙酸鹽。將該鹽溶于二氯甲烷(6ml)中，用50％NaHCO3水溶液洗滌。用無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.23(s，1H)，8.68(br t，1H)，7.96(s，1H)，7.79(d，1H)，7.38(d，2H)，7.31(s，1H)，7.17(br d，1H)，7.08(d，2H)，6.75(d，2H)，6.66(d，1H)，6.60(m，2H)，5.65(d，1H)，4.33(br s，2H)，3.40(m，4H)，3.20(v br s，4H)，3.03(v br s，4H)，2.79(s，2H)，2.60(v br s，2H)，2.42(br m，2H)，2.20(m，15H)，1.98(s，2H)，1.83(m，2H)，1.42(t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例214

2-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰氨基甲?；?苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺

實(shí)施例214A

2-溴-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1C中，用實(shí)施例3F替代實(shí)施例1B。

實(shí)施例214B

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲基氨基甲?；?苯氧基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1E中，用實(shí)施例214A替代實(shí)施例1C，用2-羥基-N，N-二甲基苯甲酰胺替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例214C

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲基氨基甲?；?苯氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例214B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例214D

2-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰氨基甲?；?苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例214C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.35(s，1H)，8.07(d，1H)，7.72(d，1H)，7.61(d，1H)，7.36(d，2H)，7.12(m，2H)，7.06(d，2H)，7.02(d，1H)，6.93(t，1H)，6.68(dd，1H)，6.47(d，1H)，6.18(d，1H)，3.72(m，1H)，3.04(m，4H)，2.95(m，2H)，2.86(s，3H)，2.75(s，2H)，2.70(s，3H)，2.42(m，2H)，2.19(m，6H)，2.01(m，4H)，1.67(m，2H)，1.40(t，2H)，1.24(s，3H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例215

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?-2-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基}苯甲酰胺

實(shí)施例215A

2-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用3-氨基-2-甲酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例215B

(E)-2-(3-(1-氯-2，2，2-三氟亞乙基氨基)-2-甲基苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

在0℃，向三乙胺(0.476g)和三苯基膦(3.05g)的混合物(在CCl4(10mL)中)中逐滴加入三氟乙酸(0.477g)。攪拌該溶液10分鐘。向此溶液中加入實(shí)施例215A(1.08g)/CCl4(5mL)。將該溶液回流加熱3小時(shí)。冷卻后，濃縮該反應(yīng)混合物，用3∶7乙酸乙酯/己烷稀釋。濾出固體，并將濾液濃縮。將殘余物用硅膠快速色譜純化，用1∶10乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例215C

(E)-2-(2-(溴甲基)-3-(1-氯-2，2，2-三氟亞乙基氨基)苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

將實(shí)施例215B(1.4g)、N-溴代琥珀酰亞胺(0.671g)和過氧苯甲酰(0.044g)在CCl4(20mL)中的混合物回流加熱4小時(shí)。冷卻后，濾出固體。然后濃縮濾液。將殘余物用硅膠快速色譜純化，用1∶20乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例215D

4-氟-2-(2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酸甲酯

在0℃，將鎂(0.081g)在四氫呋喃(10mL)中用實(shí)施例215C(1.3g)/四氫呋喃(5mL)逐滴處理。加入完成之后，將一些I2晶體加入到該反應(yīng)中。攪拌2小時(shí)之后，鎂開始消失。在室溫下再攪拌該反應(yīng)6小時(shí)。將該反應(yīng)用飽和NH4Cl水溶液淬滅，并用乙酸乙酯提取。將水層用額外的乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物用硅膠快速色譜純化，用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例215E

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例215D替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例215F

將實(shí)施例215E(0.13g)和碘化鋰(0.534g)在吡啶(2mL)中的混合物、在CEM Discover微波反應(yīng)器中加熱(130℃，30分鐘)。真空除去吡啶，并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將水層用額外的乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。然后用反相制備HPLC純化殘余物，得到目標(biāo)產(chǎn)物。

實(shí)施例215G

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?-2-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基}苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例215F替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例49C替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ12.29(s，1H)，8.39(d，1H)，8.12(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.34(d，2H)，7.00-7.12(m，5H)，6.85(s，1H)，6.71(dd，1H)，6.34(d，1H)，6.29(d，1H)，3.93(dd，1H)，3.06-3.09(m，6H)，2.76(s，2H)，2.62-2.64(m，2H)，2.16-2.19(m，6H)，2.03-2.05(m，2H)，1.96(s，2H)，1.79-1.82(m，2H)，1.66-1.68(m，2H)，1.49-1.57(m，2H)，1.96(t，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例216

2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例216A

2-(2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶4-基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例207E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例49C替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例216B

2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例159中，用實(shí)施例216A替代實(shí)施例158E。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ9.83(br.s，1H)，8.47(s，1H)，8.17(br.s，1H)，7.76(d，1H)，7.50(d，1H)，7.35(d，2H)，7.08(m，3H)，6.83(m，2H)，6.67(m，2H)，6.22(d，1H)，3.93(m，2H)，3.81(m，1H)，3.07(m，6H)，2.75(s，2H)，2.19(m，8H)，1.97(s，2H)，1.68(m，6H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例217

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲酰胺

實(shí)施例217A

4-硝基-2-(三氟甲基)苯酚

如實(shí)施例200A所述制備標(biāo)題化合物，用2-三氟甲基-4-硝基茴香醚替代2，3-二氟-4-硝基茴香醚。

實(shí)施例217B

6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-醇

按照類似于WO 02/12227(第78頁(yè))中2-氟-4-硝基苯酚的制備方法，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例217C

4-氟-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯

如實(shí)施例3A所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例217B替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例217D

4-(哌嗪-1-基)-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯

如實(shí)施例3G所述制備標(biāo)題化合物，分別用哌嗪和實(shí)施例217C替代實(shí)施例3F和實(shí)施例3A。

實(shí)施例217E

4-(4-((2-(4-氯苯基)4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯

如實(shí)施例38G所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例217D實(shí)施例60D替代實(shí)施例38F和實(shí)施例38E。

實(shí)施例217F

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸

如實(shí)施例38H所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例217E替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例217G

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例217F和實(shí)施例3I替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.38(s，1H)，8.43(d，1H)，8.09(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.67(s，1H)，7.55(m，2H)，7.33(d，2H)，7.02(m，4H)，6.67(dd，1H)，6.38(s，1H)，3.71(m，1H)，3.05(m，7H)，2.72(s，3H)，2.25(m，7H)，1.98(m，5H)，1.72(m，3H)，1.38(t，3H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例218

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例217F和實(shí)施例49C替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.42(s，1H)，8.46(d，1H)，8.16(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.70(s，1H)，7.56(m，2H)，7.33(m，3H)，7.03(m，5H)，6.69(dd，1H)，6.40(s，1H)，6.14(d，1H)，3.91(m，3H)，3.72(m，1H)，3.02(m，8H)，2.72(s，2H)，2.25(m，10H)，1.95(m，4H)，1.48(m，5H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例219

2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例219A

2-((2-氨基噻唑-4-基)甲氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

將4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(552mg)、4-(氯甲基)噻唑-2-胺鹽酸(600mg)和Cs2CO3(2.64g)在15mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物、在室溫下攪拌24小時(shí)。加入水，并將該混合物用乙酸乙酯(2x)提取，用水(2x)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物在硅膠上色譜分離，用10-50％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液。

實(shí)施例219B

2-((2-氨基噻唑-4-基)甲氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例219A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例219C

2-((2-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-基)甲氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

在室溫下，通過小管向?qū)嵤├?19B(280mg)、4-(二甲基氨基)吡啶(2.94mg)、三乙胺(81μL)的10mL四氫呋喃溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(134μL)的3mL四氫呋喃溶液。在室溫下攪拌該混合物過夜，并在水和乙酸乙酯之間分配。用乙酸乙酯提取水相，并將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。使用25-60％乙酸乙酯/己烷，在硅膠上色譜分離油殘余物。

實(shí)施例219D

2-((2-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-基)甲氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例219C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例219E

4-((5-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)苯磺酰氨基甲?；?苯氧基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，分別用實(shí)施例219D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例49C替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例219F

2-((2-氨基噻唑-4-基)甲氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)苯基磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例219E替代實(shí)施例1A。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ0.96(s，6H)1.36-1.78(m，8H)1.99(m，2H)2.14-2.31(m，7H)2.40-2.64(m，3H)2.78(m，2H)2.92(d，2H)3.16-3.43(m，10H)3.75(m，1H)3.84-3.96(m，2H)5.01(s，2H)6.51(d，1H)6.57(s，1H)6.63(s，1H)6.93(s，2H)7.06(d，2H)7.28(d，1H)7.37(d，2H)7.45(d，1H)7.93(dd，1H)8.28(d，1H)8.62(d，1H)。

實(shí)施例220

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例200F和實(shí)施例184A替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.72(s，1H)，9.14(s，1H)，8.47(d，1H)，7.82(m，1H)，7.54(dd，2H)，7.41(t，1H)，7.34(d，2H)，7.04(d，1H)，6.92(d，1H)，6.66(d，1H)，6.42(d，1H)，6.21(s，1H)，2.98(m，11H)，2.73(s，2H)，2.40(s，4H)，2.17(m，7H)，1.95(s，3H)，1.38(t，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例221

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例184A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.19(s，1H)，9.17(s，1H)，8.52(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.53(d，1H)，7.34(m，4H)，7.23(d，1H)，7.04(d，2H)，6.62(dd，1H)，6.39(m，1H)，6.07(m，1H)，2.94(m，10H)，2.71(s，2H)，2.36(s，3H)，2.15(m，6H)，1.95(s，2H)，1.38(t，2H)，0.92(m，6H)。

實(shí)施例222

4-[(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)甲基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，分別用實(shí)施例219D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ0.96(s，6H)1.37-1.54(m，12H)1.60-1.79(m，2H)1.97-2.08(m，3H)2.15-2.30(m，7H)2.38(s，3H)2.78(s，2H)2.91(d，2H)3.17-3.26(m，5H)3.69-3.84(m，1H)5.08(s，2H)6.48(d，1H)6.53(s，1H)7.07(d，2H)7.17(s，1H)7.23(d，1H)7.37(d，2H)7.43(d，1H)7.90(dd，1H)8.22(d，1H)8.58(d，1H)10.39(s，1H)11.35(s，1H)。

實(shí)施例223

2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例222替代實(shí)施例1A。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ0.96(s，6H)1.42(t，2H)1.59-1.76(m，2H)1.92-2.06(m，3H)2.16-2.42(m，11H)2.78(s，4H)3.20-3.26(m，5H)3.67-3.82(m，1H)4.99(s，2H)6.50(d，1H)6.55(s，1H)6.62(s，1H)6.91(s，2H)7.08(d，2H)7.26(d，1H)7.37(d，2H)7.45(d，1H)7.93(dd，1H)8.24(d，1H)8.60(d，1H)。

實(shí)施例224

2-[3-(乙酰氨基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二-甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例224A

2-(3-乙酰胺基苯氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1E中，用3-乙酰胺基苯酚替代實(shí)施例1D。

實(shí)施例224B

2-(3-乙酰胺基苯氧基)-4-(4-((4’-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例224A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例224C

2-[3-(乙酰氨基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例224B替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.48(s，1H)，9.89(s，1H)，8.59(m，1H)，8.50(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.47(m，6H)，7.36(m，2H)，7.24(m，2H)，7.14(m，3H)，6.75(dd，1H)，6.50(dd，1H)，6.39(d，1H)，3.86(dd，2H)，3.37(m，2H)，3.30(m，6H)，3.16(m，4H)，2.35(s，4H)，2.00(s，3H)，1.89(m，1H)，1.63(dd，2H)，1.27(m，2H)。

實(shí)施例225

2-[3-(乙酰氨基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例224B替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例49C替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ9.86(s，1H)，8.45(d，1H)，8.15(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.36(d，2H)，7.29(d，1H)，7.09(m，4H)，6.98(m，1H)，6.70(dd，1H)，6.45(dd，1H)，6.33(d，1H)，3.95(dd，2H)，3.83(m，1H)，3.36(m，3H)，3.24(m，2H)，3.11(m，4H)，2.77(m，4H)，2.17(m，8H)，1.98(m，5H)，1.66(m，6H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例226

2-[(2-氯苯基)氨基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例226A

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯基氨基)苯甲酸甲酯

將實(shí)施例214A(500mg)、碳酸銫(429mg)、醋酸鈀(II)(21mg)、rac-BINAP(2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘)(58.5mg)和甲苯(6.4mL)的溶液用氮?dú)饷摎狻⒃撊芤涸?15℃下攪拌5分鐘。冷卻至室溫后，加入2-氯苯胺(144mg)，并將該反應(yīng)混合物再次用氮?dú)饷摎?，?15℃下攪拌45分鐘。將該溶液冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。將粗品用硅膠快速色譜純化，用二氯甲烷/1％甲醇洗脫。

實(shí)施例226B

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯基氨基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例226A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例226C

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯基氨基)-N-(3-硝基-4-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)苯基磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例226B替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例49C替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.11(br s，1H)，9.15(br s，1H)，8.53(d，1H)，7.97-8.20(m，1H)，7.93(d，1H)，7.81(d，1H)，7.47(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.36(d，2H)，7.22(t，1H)，7.15(d，1H)，7.07(d，2H)，6.89(t，1H)，6.52(d，1H)，6.34(dd，1H)，3.96(d，2H)，3.46-3.78(m，2H)，3.33-3.40(m，2H)，3.23-3.28(m，2H)，2.96-3.14(m，6H)，2.13-2.31(m，8H)，1.98(br s，6H)，1.65(br s，4H)，1.41(t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例227

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例227A

6-甲氧基-1H-吲哚-5-醇

在耐壓瓶中，將5-(芐氧基)-6-甲氧基-1H-吲哚(3.00g)加入到甲醇(100mL)和乙酸乙酯(100mL)中。加入氫氧化鈀/碳(0.832g)，并將該溶液在30psi氫氣氛圍中、在室溫下?lián)u動(dòng)40分鐘。通過尼龍膜過濾該混合物，真空除去溶劑，將殘余物吸收在乙酸乙酯中，用硅膠墊過濾該溶液，從濾液中真空除去溶劑。

實(shí)施例227B

4-氟-2-(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯甲酸甲基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用2，4-二氟苯甲酸甲酯替代2，4-二氟苯甲酸乙酯，用實(shí)施例227A替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例227C

2-(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基氧基)-4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用哌嗪替代實(shí)施例3F，用實(shí)施例227B替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例227D

4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯甲酸甲基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用實(shí)施例60D替代4′-氯聯(lián)苯-2-甲醛，用實(shí)施例227C替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例227E

4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例227D替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例227F

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例227E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例49C替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.02(br s，1H)，8.60(d，1H)，8.25(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.33(d，2H)，7.29-7.26(m，2H)，7.21(d，1H)，7.09(s，1H)，7.04(d，2H)，6.59(dd，1H)，6.36(t，1H)，6.03(d，1H)，3.96-3.87(m，3H)，3.74(s，3H)，3.73(m，1H)，2.97(m，8H)，2.70(br s，2H)，2.13(br s，8H)，2.05-1.92(m，4H)，1.74(m，2H)，1.63(m，2H)，1.49(m，2H)，1.37(t，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例229

2-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例229A

2-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用2-氨基苯并[d]噻唑-6-醇替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例229B

2-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例229A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例229C

2-(2-(叔丁氧羰基氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例219C中，用實(shí)施例229B替代實(shí)施例219B。

實(shí)施例229D

2-(2-(叔丁氧羰基氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例229C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例229E

6-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰氨基甲酰基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，分別用實(shí)施例229D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例229F

2-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基)哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例229E替代實(shí)施例1A。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ0.93(s，6H)1.39(t，2H)1.62-1.80(m，2H)1.91-2.24(m，10H)2.50-2.62(m，4H)2.74(s，4H)2.97-3.18(m，5H)3.66-3.82(m，1H)6.24(d，1H)6.64(dd，1H)6.75(dd，1H)6.92(d，1H)7.01-7.12(m，3H)7.20(d，1H)7.31(s，2H)7.35(d，2H)7.52(d，1H)7.61-7.71(m，1H)8.09(d，1H)8.44(d，1H)。

實(shí)施例230

2-[(2-氯苯基)氨基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例226B替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.11(br s，1H)，8.53(d，1H)，7.02(br s，1H)，7.94(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.36(d，2H)，7.18-7.25(m，1H)，7.14(d，1H)，7.07(d，2H)，6.85-6.92(m，1H)，6.52(d，1H)，6.33(dd，1H)，3.88(br s，1H)，3.01-3.09(m，7H)，2.66-2.83(m，6H)，2.07-2.32(m，8H)，1.97(br s，3H)，1.78(br s，2H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例231

5-[5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠氨基}羰基)苯氧基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯

實(shí)施例231A

2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用5-羥基吲哚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例231B

2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例231A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例231C

2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例231B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例231D

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例231C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例11A替代實(shí)施例1G，只不過2-10％甲醇/CH2Cl2用于色譜。

實(shí)施例231E

5-[5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠氨基}羰基)苯氧基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯二(2，2，2-三氟乙酸鹽)

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例202E中，用實(shí)施例231D替代實(shí)施例202D。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.63(v br s，1H)，9.40(v br s，2H)，8.61(br t，1H)，8.53(d，1H)，8.00(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.54(d，1H)，7.40(d，2H)，7.10(m，4H)，6.97(dd，1H)，6.76(dd，1H)，6.43(d，1H)，6.33(d，1H)，3.60，3.50，3.30(所有為v br m，全體為10H)，3.10(br m，4H)，2.792.77(兩者s，全體為6H)，2.20(br m，2H)，2.04(s，2H)，1.85(br m，2H)，1.66(s，9H)，1.45(br t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例232

2-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例232A

6-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)苯磺酰氨基甲?；?苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，分別用實(shí)施例229D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例49C替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例232B

2-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例232A替代實(shí)施例1A。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ0.95(s，6H)1.44(br.s，2H)1.61-1.89(m，3H)1.90-2.12(m，5H)2.13-2.32(m，4H)2.36-2.63(m，2H)2.97-3.78(m，16H)4.01(dd，2H)6.30(s，1H)6.72(d，1H)6.84(d，1H)7.11(m，3H)7.18-7.32(m，2H)7.33-7.55(m，5H)7.68-7.89(m，1H)8.17(d，1H)8.57(d，1H)9.25(br.s，1H)11.62(br.s，1H)。

實(shí)施例233

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例137中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例122C，用實(shí)施例254A替代實(shí)施例11A。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.20(br s，1H)，8.62(br t，1H)，8.57(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.75(s，1H)，7.51(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.34(m，3H)，7.26(d，1H)，7.08(d，1H)，7.04(d，2H)，6.63(dd，1H)，6.40(s，1H)，6.09(s，1H)，3.43(dd，2H)，3.18(br m，2H)，3.04(br m，4H)，2.95(s，2H)，2.70(s，2H)，2.55(t，2H)，2.45(t，2H)，2.17(br m，6H)，1.95(s，2H)，1.79(m，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例234

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例137中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例122C，用實(shí)施例205A替代實(shí)施例11A。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.20(s，1H)，8.54(s，1H)，8.17(br d，1H)，7.84(d，1H)，7.52(d，1H)，7.34(m，4H)，7.24(br d，1H)，7.11(br d，1H)，7.04(d，2H)，6.64(d，1H)，6.40(s，1H)，6.09(s，1H)，3.62(br m，4H)，3.58(v br s，1H)，3.00(br m，4H)，2.73(s，2H)，2.65(br m，4H)，2.47(v br s，1H)，2.18(br m，6H)，2.06(br m，2H)，1.93(br m，4H)，1.40(m，6H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例235

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例137中，用實(shí)施例200F替代實(shí)施例122C，用實(shí)施例205A替代實(shí)施例11A。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.72(s，1H)，8.46(s，1H)，8.15(br d，1H)，7.78(d，1H)，7.52(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.34(d，2H)，7.06(br d，1H)，7.05(d，2H)，6.91(br d，1H)，6.66(br d，1H)，6.40(s，1H)，6.25(d，1H)，3.62(br m，4H)，3.58(v br s，1H)，3.00(br m，4H)，2.73(s，2H)，2.65(br m，4H)，2.47(v br s，1H)，2.18(br m，6H)，2.06(br m，2H)，1.93(br m，4H)，1.40(m，6H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例236

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例236A

1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯

在實(shí)施例1A中，用環(huán)丙基甲醛替代4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛，用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例236B

1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-胺二(2，2，2-三氟乙酸鹽)

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例236A替代實(shí)施例1A。

實(shí)施例236C

4-(1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例41A中，用實(shí)施例236B替代4-(1-異丙基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

實(shí)施例236D

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例236C替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ12.39(s，1H)，9.31(d，1H)，8.49(d，1H)，8.45(dd，1H)，8.15(d，1H)，7.47-7.52(m，3H)，7.41-7.45(m，3H)，7.04(d，2H)，6.98(d，1H)，6.71(dd，1H)，6.57(dd，2H)，3.48-3.55(m，1H)，3.01-3.07(m，4H)，2.86(d，2H)，2.74(s，2H)，2.21-2.26(m，2H)，2.19(d，4H)，2.07-2.13(m，4H)，1.93-2.00(m，4H)，1.63-1.71(m，2H)，1.38(t，2H)，0.93(s，6H)，0.84-0.91(m，1H)，0.45-0.49(m，2H)，0.11(q，2H)。

實(shí)施例237

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例200F替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例236C替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ13.12(s，1H)，9.29(d，1H)，8.49(d，1H)，8.46(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.42(d，2H)，7.19(s，1H)，7.04(d，2H)，6.98(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.66(d，1H)，6.51-6.54(m，1H)，3.50-3.55(m，1H)，3.07-3.13(m，4H)，2.83-2.87(m，2H)，2.76(s，2H)，2.25(t，2H)，2.11-2.23(s，8H)，1.93-2.00(m，4H)，1.63-1.71(m，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H)，0.84-0.90(m，1H)，0.44-0.49(m，2H)，0.08-0.12(m，2H)。

實(shí)施例238

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.23(s，1H)，8.63(t，1H)，8.60(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.38(t，1H)，7.30-7.34(m，4H)，7.17(d，1H)，7.03(d，2H)，6.66(dd，1H)，6.41(s，1H)，6.09(s，1H)，3.85(dd，2H)，3.26(t，2H)，3.03(s，4H)，2.74(s，2H)，2.12-2.19(m，6H)，1.94(s，2H)，1.87-1.90(m，1H)，1.62(d，2H)，1.38(t，2H)，1.22-1.30(m，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例239

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例137中，用實(shí)施例200F替代實(shí)施例122C，用實(shí)施例254A替代實(shí)施例11A。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.68(br s，1H)，8.70(v br s，1H)，8.46(s，1H)，7.74(s，1H)，7.73(br s，1H)，7.52(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.34(d，2H)，7.05(d，2H)，7.95(v br s，1H)，6.83(v br s，1H)，6.67(dd，1H)，6.39(s，1H)，6.25(d，1H)，3.44(q，2H)，3.18(br m，2H)，3.04(br m，4H)，2.97(s，2H)，2.73(s，2H)，2.57(t，2H)，2.47(t，2H)，2.18(br m，6H)，1.95(s，2H)，1.88(m，2H)，1.37(t，2H)，0.91(s，6H)。

實(shí)施例240

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-羥基-1-四氫-2H-吡喃-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例240A

N-(4-氯-3-硝基苯基磺?；?-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例137中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例122C，用4-氯-3-硝基苯磺酰胺替代實(shí)施例11A。

實(shí)施例240B

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-羥基-1-四氫-2H-吡喃-4-基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

將實(shí)施例240A(150mg)溶于二噁烷(1.8mL)中，然后加入2-氨基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醇(35mg)和三乙胺(0.078mL)。將該反應(yīng)在110℃下加熱20小時(shí)。濃縮該反應(yīng)，用制備HPLC純化粗品，使用C18柱，250x 50mm，10μ，用20-100％CH3CN/(0.1％三氟乙酸/水)的梯度進(jìn)行洗脫，得到產(chǎn)物的三氟乙酸鹽。將該鹽溶于二氯甲烷(6ml)中，用50％NaHCO3水溶液洗滌。用無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.23(s，1H)，8.60(d，1H)，8.58(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.33(m，4H)，7.29(d，1H)，7.04(d，2H)，6.64(dd，1H)，6.42(s，1H)，6.08(s，1H)，5.03(t，1H)，3.85(m，2H)，3.74(m，1H)，3.63(m，1H)，3.57(m，1H)，3.26(dd，2H)，3.02(br m，4H)，2.73(s，2H)，2.18(br m，6H)，1.95(s，2H)，1.94(m，1H)，1.61(br m，2H)，1.38(m，3H)，1.30(m，1H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例241

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-({[4-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺

實(shí)施例241A

4-((4-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1G中，用(4-(氨甲基)四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇替代(四氫吡喃-4-基)甲胺。

實(shí)施例241B

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-({[4-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例241A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.22(s，2H)，9.10(t，1H)，8.59(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.30-7.39(m，5H)，7.24(d，1H)，7.02-7.05(m，2H)，6.66(dd，1H)，6.41(s，1H)，6.08(s，1H)，5.22(t，1H)，3.51-3.62(m，6H)，3.41(d，2H)，3.03(s，4H)，2.73(s，2H)，2.09-2.18(m，6H)，1.95(s，2H)，1.45-1.51(m，4H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例242

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例242A

2-(4-氨基-2-氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

向2，4-二氟苯甲酸乙酯(6.48g)和4-氨基-2-氯苯酚(5.0g)的二甘醇二甲醚(40mL)溶液中加入K3PO4(7.39g)。將該混合物在110℃攪拌過夜。將該混合物用乙酸乙酯(300ml)稀釋，用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。將該混合物過濾，蒸發(fā)溶劑，并將殘余物裝填在柱上，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例242B

2-(4-氨基-2-氯-5-碘代苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

向?qū)嵤├?42A(8.15g)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入二(吡啶)碘四氟硼酸鹽(9.79g)。將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將該混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用Na2S2O3水溶液、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。將該混合物過濾，蒸發(fā)溶劑，并將殘余物裝填在柱上，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到純的產(chǎn)物。

實(shí)施例242C

2-(4-氨基-2-氯-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯氧基)4-氟苯甲酸乙酯

向?qū)嵤├?42B(3.0g)、二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(242mg)、CuI(66mg)在三乙胺(30mL)中的混合物中加入三甲基甲硅烷基乙炔(2.2g)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用NH4Cl水溶液、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。將該混合物過濾，蒸發(fā)溶劑，并將殘余物裝填在柱上，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到純的產(chǎn)物。

實(shí)施例242D

2-(4-氨基-2-氯-5-乙炔基苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

向?qū)嵤├?42C(2.69g)的甲醇(20mL)溶液中加入CsF(5g)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。過濾該混合物，并將溶劑蒸發(fā)。

實(shí)施例242E

2-(6-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

向?qū)嵤├?42D(1.0g)的乙醇(20mL)溶液中加入NaAuCl4·2H2O(60mg)。將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將該混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋，用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。將該混合物過濾，蒸發(fā)溶劑，并將殘余物裝填在柱上，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到純的產(chǎn)物。

實(shí)施例242F

2-(6-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如實(shí)施例3G所述制備標(biāo)題化合物，分別用哌嗪和實(shí)施例242E替代實(shí)施例3F和實(shí)施例3A。

實(shí)施例242G

2-(6-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如實(shí)施例38G所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例242F和實(shí)施例60D替代實(shí)施例38F和實(shí)施例38E。

實(shí)施例242H

2-(6-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如實(shí)施例38H所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例242G替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例242I

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例242H和實(shí)施例49C替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.20(s，1H)，8.52(m，1H)，8.18(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.53(m，2H)，7.40(m，1H)，7.33(d，3H)，7.18(m，1H)，7.04(m，4H)，6.62(m，1H)，6.38(s，1H)，6.01(d，1H)，3.92(m，2H)，3.77(m，1H)，3.13(m，8H)，2.71(s，2H)，2.24(m，8H)，1.95(m，6H)，1.52(m，6H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例243

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6，7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例200F替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.75(s，1H)，8.59(t，1H)，8.53(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.41(m，1H)，7.34(d，3H)，7.12(d，1H)，7.04(d，2H)，6.98(d，1H)，6.69(dd，1H)，6.43(d，1H)，6.24(d，1H)，3.85(m，2H)，3.07(m，5H)，2.74(m，2H)，2.23(m，6H)，1.92(m，5H)，1.60(m，3H)，1.30(m，4H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例244

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例242H和實(shí)施例184A替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.24(s，1H)，9.19(s，1H)，8.52(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.56(m，3H)，7.42(t，1H)，7.31(m，3H)，7.03(d，2H)，6.63(dd，1H)，6.41(s，1H)，5.98(d，1H)，2.94(m，10H)，2.70(s，3H)，2.37(m，3H)，2.14(m，6H)，1.94(s，2H)，1.37(t，2H)，0.91(s，6H)。

實(shí)施例245

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺

實(shí)施例245A

1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用噻唑-4-甲醛替代4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛，用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例245B

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例245A替代實(shí)施例1A。

實(shí)施例245C

3-硝基-4-(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1G中，用實(shí)施例245B替代(四氫吡喃-4-基)甲胺。

實(shí)施例245D

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例245C替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.16(s，1H)，9.08(s，1H)，8.20(s，1H)，7.91(s，1H)，7.82(d，1H)，7.29-7.34(m，4H)，7.18(d，1H)，7.15(m，1H)，7.04(d，2H)，6.60(dd，1H)，6.37(s，1H)，6.08(s，1H)，4.28(s，2H)，2.90-2.98(m，8H)，2.72(s，2H)，2.14-2.17(m，6H)，2.01(m，2H)，1.95(s，2H)，1.53-1.55(m，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例246

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例36C替代實(shí)施例1F。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.60(t，1H)，8.42(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.36(d，2H)，7.19(t，1H)，7.10(d，1H)，7.07(d，2H)，6.93(dd，1H)，6.79(dd，1H)，6.72(dd，1H)，6.69(t，1H)，6.47(d，1H)，3.87(dd，2H)，3.21-3.32(m，4H)，3.20(s，4H)，2.81(s，2H)，2.27(s，4H)，2.16(br s，2H)，1.90-1.98(m，3H)，1.63-1.66(m，2H)，1.41(t，2H)，1.27-1.30(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例247

2-(4-氨基-3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例40C替代實(shí)施例1F。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.12(s，1H)，8.50(d，2H)，7.84(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.32-7.34(m，2H)，7.28(d，1H)，7.15(d，1H)，7.10(d，1H)，7.04(d，2H)，6.58(dd，1H)，6.34(s，1H)，6.07(d，1H)，3.63-3.70(m，6H)，2.96(s，4H)，2.71(s，2H)，2..12-2.16(m，6H)，1.95(s，2H)，1.72-1.76(m，2H)，1.55-1.60(m，2H)，1.38(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例248

N-[(4-{[(4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例191A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.12(s，1H)，8.50(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.32-7.34(m，3H)，7.28(d，1H)，7.15(d，1H)，7.11(d，1H)，7.04(d，2H)，6.58(dd，1H)，6.34(s，1H)，6.07(d，1H)，3.85-3.89(m，4H)，3.61-3.63(m，2H)，3.66-3.69(m，4H)，3.48-3.51(m，2H)，2.96(s，4H)，2.71(s，2H)，2.14-2.18(m，6H)，1.95(s，2H)，1.72-1.76(m，2H)，1.57-1.70(m，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例249

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(3S，4R)-3-羥基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺

實(shí)施例249A

將(3S，4R)-1-芐基-3-羥基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(0.42g)和氫氧化鈀/碳(0.095g)在乙醇(15mL)中用的混合物H2的球囊氫化。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。濾出固體，并將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例249B

(3R，4S)-3-羥基-1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用噻唑-4-甲醛替代4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛，用實(shí)施例249A替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例249C

(3R，4S)-4-氨基-1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-3-醇

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例249B替代實(shí)施例1A。

實(shí)施例249D

4-((3S，4R)-3-羥基-1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1G中，用實(shí)施例249C替代(四氫吡喃-4-基)甲胺。

實(shí)施例249E

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(3S，4R)-3-羥基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例249D替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.20(s，1H)，8.64(t，1H)，9.07-9.09(m，1H)，8.60(s，1H)，8.57(s，1H)，7.82(d，1H)，7.80(s，1H)，7.51(d，2H)，7.19-7.32(m，6H)，7.04(d，2H)，6.62-6.64(m，2H)，6.39(s，1H)，6.08(s，1H)，3.82(m，2H)，3.01(s，4H)，2.77(s，2H)，2.12-2.16(m，6H)，1.81(m，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例250

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺

實(shí)施例250A

4-((4-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1G中，用(4-(氨甲基)四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇替代(四氫吡喃-4-基)甲胺。

實(shí)施例250B

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例34C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例250A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ9.11(s，1H)，8.44(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.36(d，2H)，7.17-7.20(m，2H)，7.07(d，2H)，6.95(dd，2H)，6.78(dd，1H)，6.72(dd，1H)，6.69(t，1H)，6.48(d，1H)，5.24(t，1H)，3.54-3.65(m，6H)，3.42(d，2H)，3.21(s，4H)，2.84(s，2H)，2.26-2.34(m，4H)，2.17-2.19(m，2H)，1.48-1.55(m，4H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例251

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺?；鶀苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例240B中，用四氫-2H-吡喃-4-胺替代2-氨基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醇。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.21(s，1H)，8.58(d，1H)，8.24(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.33(m，3H)，7.29(d，1H)，7.23(d，1H)，7.03(d，2H)，6.64(dd，1H)，6.40(s，1H)，6.08(s，1H)，3.90(m，3H)，3.47(m，2H)，3.03(br m，4H)，2.73(s，2H)，2.19(br m，6H)，1.95(s，2H)，1.91(br m，2H)，1.60(m，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例252

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-(嗎啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺

實(shí)施例252A

4-(嗎啉代基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例41A中，用嗎啉-4-胺替代4-(1-異丙基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺。

實(shí)施例252B

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-(嗎啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例252A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ12.38(s，1H)，9.26-9.30(m，2H)，8.48(dd，1H)，8.14(d，1H)，7.71(d，1H)，7.51(t，1H)，7.46-7.50(m，2H)，7.41-7.45(m，3H)，7.04(d，2H)，6.71(dd，1H)，6.54-6.58(m，2H)，3.86(s，2H)，3.71(s，2H)，3.01-3.07(m，4H)，2.89(d，4H)，2.74(s，2H)，2.23(t，2H)，2.07-2.13(m，4H)，1.96(s，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例253

2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(嗎啉-4-基氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例36C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例252A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ9.26(s，1H)，9.13(d，1H)，8.31(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.67(d，1H)，7.46(d，2H)，7.10-7.16(m，3H)，7.08(t，1H)，7.02(d，1H)，6.93(dd，1H)，6.82(dd，1H)，6.69(d，1H)，3.88(s，2H)，3.77(s，2H)，3.27(s，2H)，3.13-3.19(m，4H)，2.93(s，4H)，2.84(s，2H)，2.31(t，2H)，2.23-2.28(m，4H)，2.00(s，2H)，1.42(t，2H)，0.97(s，6H)。

實(shí)施例254

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

實(shí)施例254A

3-硝基-4-[3-(3-氧代-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例140A中，用4-(3-氨基丙基)-哌嗪-2-酮替代4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例254B

2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例5B替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例254A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.85(t，1H)，8.47(d，1H)，7.80-7.72(m，2H)，7.51(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.36(d，2H)，7.18-7.03(m，4H)，7.00(td，1H)，6.75(dd，1H)，6.71(d，1H)，6.30(d，1H)，3.46(q，2H)，3.22-3.11(m，6H)，2.97(s，2H)，2.79(br s，2H)，2.59(t，2H)，2.47(t，2H)，2.31-2.12(m，6H)，1.97(br s，2H)，1.82(m，2H)，1.469t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例255

2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例255A

2-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

將5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.039g)、CsF(1.956g)、二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.301g)和2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(1.0g)在50mL二甲氧基乙烷-甲醇(1∶1)中的混合物、在80℃下加熱2.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。使用25-80％乙酸乙酯/己烷，在硅膠上色譜分離殘余物。

實(shí)施例255B

2-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例255A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例255C

2-(6-(叔丁氧羰基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例219C中，用實(shí)施例255B替代實(shí)施例219B。

實(shí)施例255D

2-(6-(叔丁氧羰基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例255C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例255E

5-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)苯磺酰氨基甲酰基)苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，分別用實(shí)施例255D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例49C替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例255F

2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例255E替代實(shí)施例1A。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ0.96(s，6H)1.42(t，2H)1.61-1.75(m，2H)1.92-2.05(m，6H)2.21(s，5H)2.28-2.42(m，3H)2.80-3.57(m，14H)3.95-4.00(m，2H)6.31(d，1H)6.68(d，1H)6.82(dd，1H)7.08(d，2H)7.15(s，1H)7.28-7.41(m，4H)7.68(d，1H)7.85(dd，1H)8.22(s，1H)8.50(d，1H)。

實(shí)施例256

4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例256A

4-(4-(1-(2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯

如實(shí)施例110D所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例154B替代實(shí)施例34A。

實(shí)施例256B

4-(4-(1-(2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸

如實(shí)施例110E所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例256A替代實(shí)施例110D。

實(shí)施例256C

4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例110F所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例256B替代實(shí)施例110E。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.29(s，1H)，11.22(s，1H)，8.60(s，1H)，8.57(s，1H)，7.86(d，1H)，7.52(d，1H)，7.27-7.40(m，5H)，7.15(d，1H)，7.02(d，2H)，6.60-6.68(m，1H)，6.40(s，1H)，6.08(d，1H)，3.84(dd，2H)，3.20-3.32(m，4H)，3.01(s，4H)，2.59-2.72(m，1H)，2.16-2.31(m，4H)，1.75-2.12(m，5H)，1.58-1.65(m，2H)，1.31-1.41(m，2H)，1.20-1.29(m，2H)，1.01(d，3H)，0.91(s，3H)，0.90(s，3H)。

實(shí)施例257

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例209G替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例254A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.23(br s，1H)，8.75(t，1H)，8.43(d，1H)，7.74(br s，1H)，7.61(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.35(d，2H)，7.24(t，1H)，7.05(d，2H)，6.95(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.76(dd，1H)，6.42(d，1H)，6.26(t，1H)，6.06(dd，1H)，3.43(q，2H)，3.20-3.08(m，6H)，2.97(br s，2H)，2.76(br s，2H)，2.579t，2H)，2.47(t，2H)，2.27-2.12(m，6H)，1.97(br s，2H)，1.80(m，2H)，1.40(t，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例258

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

實(shí)施例258A

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1G中，用(四氫-2H-吡喃-3-基)甲胺替代1-(四氫吡喃-4-基)甲胺。

實(shí)施例258B

(S)-3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺

用手性SFC拆分實(shí)施例258A的外消旋混合物，在AD柱(21mm i.d.x250mm長(zhǎng)度)上，使用10-30％(0.1％二乙胺)甲醇/CO2的梯度，經(jīng)過15分鐘(爐溫：40℃；流速：40mL/分鐘)，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例258C

(R)-3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺

用手性SFC拆分實(shí)施例258A的外消旋混合物，在AD柱(21mm i.d.x250mm長(zhǎng)度)上，使用10-30％(0.1％二乙胺)甲醇/CO2的梯度，經(jīng)過15分鐘(爐溫：40℃；流速：40mL/分鐘)，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例258D

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如實(shí)施例110F所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例154E和實(shí)施例258B替代實(shí)施例110E和實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.22(s，2H)，8.50-8.65(m，2H)，7.86(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.38(t，1H)，7.28-7.35(m，4H)，7.13(d，1H)，7.03(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.41(s，1H)，6.09(d，1H)，3.79(dd，1H)，3.68-3.74(m，1H)，3.14-3.32(m，4H)，3.03(s，4H)，2.73(s，2H)，2.08-2.25(m，6H)，1.78-1.97(m，4H)，1.55-1.66(m，1H)，1.41-1.52(m，1H)，1.23-1.40(m，3H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例259

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如實(shí)施例110F所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例154E和實(shí)施例258C替代實(shí)施例110E和實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.22(s，2H)，8.50-8.65(m，2H)，7.86(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.38(t，1H)，7.28-7.35(m，4H)，7.13(d，1H)，7.03(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.41(s，1H)，6.09(d，1H)，3.79(dd，1H)，3.68-3.74(m，1H)，3.14-3.32(m，4H)，3.03(s，4H)，2.73(s，2H)，2.08-2.25(m，6H)，1.78-1.97(m，4H)，1.55-1.66(m，1H)，1.41-1.52(m，1H)，1.23-1.40(m，3H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例260

5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯

實(shí)施例260A

5-羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯

將1，2，3，4-四氫異喹啉-5-醇鹽酸(1.0g)、二碳酸二叔丁基酯(1.27g)和1.0N NaOH水溶液(14.5mL)在二噁烷(20mL)中的混合物、在室溫下攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。用5％HCl水溶液中和水層。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。用硅膠快速色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例260B

5-(2-(乙氧羰基)-5-氟苯氧基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用實(shí)施例260A替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例260C

5-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(乙氧羰基)苯氧基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例260B替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例260D

2-(2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例260C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例260E

2-(2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酸酐

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例260D替代實(shí)施例1F。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.63(s，1H)，8.45(s，1H)，7.70(d，1H)，7.50(d，1H)，7.35(d，1H)，7.15(d，1H)，7.06(d，2H)，6.97(t，1H)，6.80(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.37(d，1H)，6.31(d，1H)，4.48(s，2H)，3.86(dd，2H)，3.53(t，2H)，3.14(s，4H)，2.67-2.75(m，2H)，2.16-2.30(m，6H)，1.63(d，2H)，1.43(s，9H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例261

2-[(6-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例261A

4-氟-2-(6-硝基-吡啶-3-基氧基)-苯甲酸甲基酯

將4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(3.00g)、5-氯-2-硝基吡啶(3.08g)和碳酸鉀(4.87g)加入到二甲亞砜(50mL)中，加熱到110℃，保持一個(gè)小時(shí)，冷卻，加入到水中，用乙醚提取。將醚用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾該溶液，濃縮，用硅膠快速柱色譜純化，使用10％乙酸乙酯/己烷，增至20％乙酸乙酯/己烷，再次增至30％乙酸乙酯/己烷。

實(shí)施例261B

2-(6-氨基-吡啶-3-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲基酯

將實(shí)施例261A(1015mg)、環(huán)己烯(3.52mL，2853mg)和10％鈀/碳(100mg)加入到乙醇(12mL)和乙酸乙酯(4mL)中，并在75℃下加熱三小時(shí)。將該溶液冷卻，用硅藻土真空過濾。真空除去溶劑。

實(shí)施例261C

2-(6-氨基-吡啶-3-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例261B替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例261D

2-(6-氨基-吡啶-3-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例261C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例261E

2-[(6-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例261D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例49C替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.53(br s，1H)，8.19(br s，1H)，7.85(dd，1H)，7.66(br s，1H)，7.47(d，1H)，7.36(d，2H)，7.25-7.14(m，1H)，7.10(m，1H)，7.07(d，2H)，6.58(dd，1H)，6.43(d，1H)，6.10(br s，1H)，5.81(m，2H)，3.94(d，2H)，3.03(br s，6H)，2.73(m，2H)，2.24-2.12(m，8H)，2.09-2.00(m，2H)，1.97(br s，2H)，2.09-2.00(m，2H)，1.84-1.74(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.58-1.47(m，4H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例262

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例262A

5，5-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)環(huán)己-1-烯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3B中，用4，4-二甲基-2-甲氧羰基環(huán)己酮替代5，5-二甲基-2-甲氧羰基環(huán)己酮。

實(shí)施例262B

2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己-1-烯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3C中，用實(shí)施例262A替代實(shí)施例3B。

實(shí)施例262C

(2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲醇

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3D中，用實(shí)施例262B替代實(shí)施例3C。

實(shí)施例262D

2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己-1-烯甲醛

如實(shí)施例53F所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例262C替代實(shí)施例53E。

實(shí)施例262E

4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

如實(shí)施例1A所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例262D替代4′-氯聯(lián)苯-2-甲醛。

實(shí)施例262F

1-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪

如實(shí)施例110C所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例262E替代實(shí)施例110B。

實(shí)施例262G

4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯

如實(shí)施例110D所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例154B和實(shí)施例262F替代實(shí)施例34A和實(shí)施例110C。

實(shí)施例262H

4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸

如實(shí)施例110E所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例262G替代實(shí)施例110D。

實(shí)施例262I

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如實(shí)施例110F所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例262H替代實(shí)施例110E。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.27(s，1H)，11.22(s，1H)，8.61(t，1H)，8.58(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.38(t，1H)，7.31-7.36(m，3H)，7.30(d，1H)，7.16(d，1H)，7.07(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.41(s，1H)，6.08(d，1H)，3.84(dd，2H)，3.22-3.32(m，4H)，3.02(s，4H)，2.68(s，2H)，2.17(s，6H)，1.84-1.96(m，3H)，1.57-1.65(m，2H)，1.39(t，2H)，1.20-1.31(m，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例263

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例263A

4-(2-甲氧基乙氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例4A中，用2-甲氧基乙胺替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺。

實(shí)施例263B

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例263A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.28(s，1H)，11.21(s，1H)，8.58(m，2H)，7.87(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.32(m，5H)，7.15(d，1H)，7.03(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.40(m，1H)，6.10(m，1H)，3.58(m，4H)，3.30(s，3H)，3.04(m，4H)，2.73(s，2H)，2.17(m，6H)，1.95(s，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例264

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?；鶀苯甲酰胺

實(shí)施例264A

3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺

將(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇(2.0g)在四氫呋喃(20mL)中用60％NaH(1.377g)處理。將該溶液在室溫下攪拌20分鐘。向此溶液中逐份加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.84g)。將該反應(yīng)再攪拌2小時(shí)。將該混合物倒入水中，用10％HCl中和，并用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。用硅膠快速柱色譜純化殘余物，用20％-60％乙酸乙酯/己烷洗脫。

實(shí)施例264B

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例264A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.12(s，1H)，8.10(d，1H)，7.52(d，1H)，7.45(d，1H)，7.38(d，1H)，7.33-7.35(m，3H)，7.28(d，1H)，7.04(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.41(s，1H)，6.10(s，1H)，4.09(d，2H)，3.88(dd，2H)，3.05(s，4H)，2.80(br s，2H)，2.03-2.20(m，6H)，1.63-1.65(m，2H)，1.33-1.40(m，4H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例265

2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例265A

2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用5-吲哚酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例265B

2-(3-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

將N-氯-琥珀酰亞胺(160mg)分批加入到實(shí)施例265A(300mg)的甲苯(10mL)溶液中，并將該混合物在室溫下攪拌大約兩個(gè)小時(shí)。將該混合物在硅膠柱上色譜分離，使用30％乙酸乙酯/己烷，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例265C

2-(3-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例265B替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例265D

2-(3-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例265C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例265E

2-(3-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例265D替代實(shí)施例1F。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.42(s，1H)，11.30(br s，1H)，8.60(t，1H)，8.54(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.50(d，1H)，7.42(d，1H)，7.34(d，2H)，7.09(d，1H)，7.04(d，2H)，7.00(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.68(dd，1H)，6.16(d，1H)，3.85(dd，2H)，3.28(dd，2H)，3.07(m，4H)，2.75(m，2H)，2.25-2.15(m，6H)，1.95(br.s，2H)，1.90(m，1H)，1.61(dd，2H)，1.38(t，2H)，1.27(m，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例266

2-[(3-氯-1H-吲哚-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例266A

2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用4-吲哚酚替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例266B

2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例265B中，用實(shí)施例266A替代實(shí)施例265A。

實(shí)施例266C

2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例266B替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例266D

2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例266C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例266E

2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例266D替代實(shí)施例1F。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.56(s，1H)，11.00(br s，1H)，8.64(t，1H)，8.54(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.45(d，1H)，7.34(d，2H)，7.26(d，1H)，7.16(d，2H)，7.10(t，1H)，7.03(d，2H)，6.68(dd，1H)，6.62(d，1H)，6.10(d，1H)，3.85(dd，2H)，3.26(t，2H)，3.02(br.s，4H)，2.73(br.s，2H)，2.20-2.10(m，6H)，1.95(br.s，2H)，1.90(m，1H)，1.61(dd，2H)，1.38(t，2H)，1.27(m，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例267

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

將實(shí)施例265E(38mg)的乙醇(5mL)和1N HCl水溶液(5mL)的溶液在85℃下攪拌7小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，并濃縮。在反相HPLC上、在C18柱上純化殘余物，使用水-乙腈梯度(含有乙酸銨緩沖劑)，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.30(br s，1H)，10.33(s，1H)，8.61(t，1H)，8.54(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.35(d，2H)，7.18(d，1H)，7.06(d，2H)，6，84(s，1H)，6.80(d，1H)，6.74(d，1H)，6.67(dd，1H)，6.20(d，1H)，3.85(dd，2H)，3.43(s，2H)，3.27(t，2H)，3.10(br.s，4H)，2.77(br.s，2H)，2.25-2.10(m，6H)，1.97(br.s，2H)，1.90(m，1H)，1.62(dd，2H)，1.40(t，2H)，1.27(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例268

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例267中，用實(shí)施例266E替代實(shí)施例265E。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.50(br s，1H)，10.40(s，1H)，8.59(t，1H)，8.54(d，1H)，7.72(d，1H)，7.47(d，1H)，7.35(d，2H)，7.12(d，1H)，7.06(d，2H)，6，96(t，1H)，6.75(dd，1H)，6.46(d，1H)，6.44(d，1H)，6.13(d，1H)，3.86(dd，2H)，3.28(t，2H)，3.25(s，2H)，3.19(br.s，4H)，2.82(br.s，2H)，2.28(br.s，4H)，2.18(m，2H)，1.98(br.s，2H)，1.90(m，1H)，1.63(d，2H)，1.41(t，2H)，1.27(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例269

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例209G替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例263A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.22(br s，1H)，8.55(t，1H)，8.43(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.35(d，2H)，7.24(t，1H)，7.05(d，2H)，7.00(d，1H)，6.89(dd，1H)，6.77(dd，1H)，6.43(d，1H)，6.26(t，1H)，6.06(t，1H)，3.63-3.51(m，4H)，3.32(s，3H)，3.13(br s，4H)，2.78(br s，2H)，2.31-2.12(m，6H)，1.97(br s，2H)，1.40(t，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例270

5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯

實(shí)施例270A

2-(6-(二(叔丁氧羰基)氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

將實(shí)施例261C(1080mg)溶于乙腈(12mL)中，并加入4-二甲基氨基吡啶(47mg)和二碳酸二叔丁基酯(462mg)。將該溶液在室溫下混合16小時(shí)，減少溶劑的體積，并將該物質(zhì)用硅膠快速柱色譜純化，使用30％乙酸乙酯/己烷。

實(shí)施例270B

2-(6-叔丁氧羰基氨基-吡啶-3-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例270A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例270C

5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例270B替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ9.72(s，1H)，8.61(t，1H)，8.55(d，1H)，7.95(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.47(d，1H)，7.36(d，2H)，7.32(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.06(d，2H)，6.70(dd，1H)，6.27(d，1H)，3.86(dd，2H)，3.13(br s，4H)，2.78(br s，2H)，2.54(m，1H)，2.45(m，1H)，2.29-2.13(m，6H)，1.97(br s，2H)，1.91(m，1H)，1.63(d，2H)，1.48(s，9H)，1.40(t，2H)，1.34-1.20(m，4H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例271

4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯

實(shí)施例271A

2-(2-氨基-吡啶-4-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用2，4-二氟苯甲酸甲酯替代2，4-二氟苯甲酸乙酯，用2-氨基吡啶-4-醇替代2-甲基-5-吲哚酚，此反應(yīng)在130℃下加熱。

實(shí)施例271B

2-(2-氨基-吡啶-4-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例271A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例271C

2-(2-(二(叔丁氧羰基)氨基)吡啶-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例270A中，用實(shí)施例271B替代實(shí)施例261C。

實(shí)施例271D

2-(2-叔丁氧羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例271C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例271E

4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例271D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例49C替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ9.32(br s，1H)，8.42(m，1H)，8.21(d，1H)，8.02(m，1H)，7.76(m，1H)，7.58(d，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.26(m，1H)，7.20-6.95(m，4H)，6.67(d，1H)，6.30(br s，1H)，3.99-3.90(m，3H)，3.89(m，1H)，3.07(br s，4H)，2.76(br s，2H)，2.42-2.32(m，1H)，2.30-2.14(m，8H)，2.13-2.03(m，2H)，20.2-1.95(m，3H)，1.90-1.65(m，6H)，1.60-1.49(m，2H)，1.40(t，2H)，1.31(t，9H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例272

2-[(6-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例270C替代實(shí)施例1A。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.64(t，1H)，8.60(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.46(d，1H)，7.36(d，2H)，7.24(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.06(d，2H)，6.61(dd，1H)，6.47(d，1H)，6.07(d，1H)，5.90(br s，2H)，3.85(dd，2H)，3.07(br s，4H)，2.75(br s，2H)，2.28-2.11(m，10H)，1.97(br s，2H)，1.92(m，1H)，1.63(dd，2H)，1.40(t，2H)，1.26(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例273

2-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例271E替代實(shí)施例1A。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.49(br s，1H)，8.16-8.06(m，1H)，7.86(dd，1H)，7.70(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.16-7.09(m，2H)，7.07(d，2H)，6.59(d，1H)，6.45(dd，1H)，6.19(d，1H)，3.96-3.89(m，3H)，3.81(m，1H)，3.00(br s，4H)，2.93-2.77(m，2H)，2.74(br s，2H)，2.29-2.11(m，8H)，2.09-1.95(m，4H)，1.90-1.46(m，8H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例274

2-[(5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例274A

2-(5-溴代吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

向5-溴代吡啶-3-醇(1.060g)的2-甲基四氫呋喃(15mL)溶液中逐滴加入叔丁醇鉀(6.09mL，1.0M，在四氫呋喃中)。攪拌5分鐘之后，加入2，4-二氟苯甲酸甲酯(1.049g)的2-甲基四氫呋喃(2mL)溶液，并將該反應(yīng)加熱至75℃。將N，N-二甲基甲酰胺(2mL)加入到該反應(yīng)中，并將該反應(yīng)攪拌過夜。將該反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。進(jìn)行硅膠色譜(SF40-80)，用5％至35％乙酸乙酯/己烷的梯度進(jìn)行洗脫，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例274B

2-(5-溴代吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例274A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例274C

2-(5-溴代吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例274B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例274D

2-[(5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例274C替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.99-11.42(m，1H)，8.62(s，1H)，8.42(d，1H)，8.17(d，1H)，8.10(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.37(d，2H)，7.19(t，1H)，7.09(t，3H)，6.81(dd，1H)，6.59(d，1H)，3.87(dd，2H)，3.44-3.15(m，8H)，2.88(s，2H)，2.33(s，4H)，2.19(s，2H)，1.97(d，3H)，1.66(d，2H)，1.50-1.20(m，4H)，0.97(d，6H)。

實(shí)施例275

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例275A

2-(6-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如實(shí)施例38G所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例242F替代實(shí)施例38F。

實(shí)施例275B

2-(6-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如實(shí)施例38H所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例275A替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例275C

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例275B和實(shí)施例1G替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.27(s，1H)，11.19(m，1H)，8.62(t，1H)，8.58(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.54(m，3H)，7.43(m，1H)，7.36(m，3H)，7.14(m，3H)，6.66(dd，1H)，6.43(s，1H)，6.00(d，1H)，4.10(s，2H)，3.85(dd，1H)，3.24(m，2H)，3.02(m，4H)，2.85(m，2H)，2.16(m，6H)，1.90(m，1H)，1.62(m，2H)，1.28(m，4H)，1.18(s，6H)。

實(shí)施例276

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例242H替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.27(s，1H)，11.12(m，1H)，8.60(m，2H)，7.85(dd，1H)，7.54(m，2H)，7.44(m，1H)，7.33(d，3H)，7.16(d，1H)，7.03(d，2H)，6.66(dd，1H)，6.43(s，1H)，6.00(d，1H)，3.85(m，2H)，3.28(m，4H)，3.02(m，4H)，2.73(s，2H)，2.15(m，4H)，1.93(m，4H)，1.61(m，3H)，1.29(m，4H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例277

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例277A

4-(4-((4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯

如實(shí)施例38G所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例154C替代實(shí)施例38F。

實(shí)施例277B

4-(4-((4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸

如實(shí)施例38H所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例277A替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例277C

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例277B替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.30(m，1H)，11.21(s，1H)，8.61(m，2H)，7.86(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.37(m，3H)，7.30(m，1H)，7.15(m，3H)，6.66(dd，1H)，6.41(m，1H)，6.09(d，1H)，4.10(s，2H)，3.84(dd，2H)，3.28(m，4H)，3.03(m，4H)，2.82(s，2H)，2.23(m，5H)，1.89(m，1H)，1.62(m，2H)，1.26(m，4H)，1.19(s，6H)。

實(shí)施例278

5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯

實(shí)施例278A

2-(5-(叔丁氧羰基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

將實(shí)施例274B(0.135g)、氨基甲酸叔丁基酯(0.028g)和碳酸銫(0.106g)在二噁烷(2mL)中一起混合。加入二乙酰氧基鈀(2.425mg)和(9，9-二甲基-9H-氧雜蒽(xanthene)-4，5-二基)二(二苯基膦)(0.012g)，并將該反應(yīng)用氮?dú)饷摎猓缓竺芊?，并加熱?5℃。將該反應(yīng)攪拌16小時(shí)，冷卻，加載到硅膠(40g)上，使用0.5％至7.5％甲醇/二氯甲烷的梯度進(jìn)行洗脫，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例278B

2-(5-(叔丁氧羰基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例278A替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例278C

5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例278B替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.75(s，1H)，8.84(d，1H)，8.51(d，1H)，8.32(d，1H)，8.13(dd，1H)，8.08(d，1H)，7.92(d，1H)，7.87(s，1H)，7.24(d，2H)，6.92(dd，3H)，6.65(s，1H)，6.58(dd，1H)，6.06(d，1H)，4.02(dd，2H)，3.42(dd，2H)，3.32-3.21(m，2H)，3.14(s，4H)，2.77(s，2H)，2.22(d，6H)，1.98(s，3H)，1.70(t，2H)，1.56-1.36(m，13H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例279

2-[(5-氨基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

至實(shí)施例278C(0.050g)/二氯甲烷(2mL)中加入三氟乙酸(0.061mL)，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌。攪拌19小時(shí)之后，將該反應(yīng)濃縮，然后在高真空下干燥。將殘余物溶于二氯甲烷(1mL)中，用N，N-二異丙基乙胺(0.028mL)中和。將該溶液裝填到硅膠(GraceResolv 12g)上，并用0.5％甲醇/二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫產(chǎn)物(30分鐘，流速＝30ml/min)，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(d，1H)，8.50(s，1H)，8.11(dd，1H)，7.98(d，1H)，7.91(d，1H)，7.82(d，1H)，7.30-7.14(m，2H)，7.01-6.83(m，3H)，6.69(t，1H)，6.58(dd，1H)，6.10(d，1H)，4.10-3.98(m，2H)，3.88(s，2H)，3.42(dd，2H)，3.34-3.20(m，2H)，3.14(d，4H)，2.78(s，2H)，2.22(d，6H)，1.99(s，3H)，1.73(d，2H)，1.62-1.10(m，4H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例280

4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例271D替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ9.33(br s，1H)，8.65(t，1H)，8.55(br s，1H)，8.16(br s，1H)，7.82(d，1H)，7.57(d，1H)，7.44(t，1H)，7.35(d，2H)，7.32-7.13(m，2H)，7.11(d，1H)，7.06(d，2H)，6.71(d，1H)，3.86(dd，2H)，3.09(br s，4H)，2.73(d，2H)，2.25-2.12(m，8H)，1.97(br s，2H)，1.91(m，1H)，1.66-1.47(m，4H)，1.40(t，2H)，1.31(s，9H)，1.24(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例281

2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例265D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例49C替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.34(s，1H)，8.48(d，1H)，8.15(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.53-7.51(m，2H)，7.37(d，1H)，7.34(d，2H)，7.04(d，2H)，7.00(d，1H)，6.87-6.85(m，2H)，6.64(dd，1H)，6.19(d，1H)，3.94(dd，2H)，3.75(m，1H)，3.28(dd，2H)，3.02(m，6H)，2.72(m，2H)，2.62(m，1H)，2.25-2.10(m，6H)，2.00(m，2H)，1.95(br.s，2H)，1.91(m，2H)，1.77(d，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.55-1.45(m，2H)，1.38(m，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例282

2-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例280替代實(shí)施例1A。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.59(t，1H)，8.54(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.73(m，1H)，7.46(d，1H)，7.36(d，2H)，7.16(d，1H)，7.14-7.10(m，1H)，7.06(d，2H)，6.95(d，1H)，6.66(d，2H)，6.46(m，1H)，6.15(d，1H)，3.86(dd，2H)，3.07(br s，4H)，2.76(br s，2H)，2.30-2.12(m，6H)，1.97(br s，2H)，1.90(m，1H)，1.63(d，2H)，1.40(t，2H)，1.35-1.15(m，6H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例283

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-羥基吡啶-3-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例283A

2-(6-(芐氧基)吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

向6-(芐氧基)吡啶-3-醇(1.10g)(在2-甲基四氫呋喃(20mL)中)中加入叔丁醇鉀(5.47mL，1.0M，在四氫呋喃中)。攪拌15分鐘之后，加入2，4-二氟苯甲酸甲酯(1.035g)/2-甲基四氫呋喃(2mL)，并將該反應(yīng)加熱到75℃，保持1小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。進(jìn)行硅膠色譜(SF40-80g)，用5％至20％乙酸乙酯/己烷的梯度進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例283B

2-(6-(芐氧基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例283A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例283C

2-(6-(芐氧基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例283B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例283D

2-{[6-(芐氧基)吡啶-3-基]氧基}4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例283C替代實(shí)施例1F。

實(shí)施例283E

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-羥基吡啶-3-基氧基)-N-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺?；?苯甲酰胺

在管瓶中，在氮?dú)夥諊?，向在二氯甲?1mL)中的2-(6-(芐氧基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺?；?苯甲酰胺(0.132g)中加入三氟乙酸(0.33mL)，并將該反應(yīng)密封，加熱到40℃。攪拌16小時(shí)之后，冷卻該反應(yīng)，用二氯甲烷(50mL)稀釋，用碳酸鈉(2x 25mL)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。進(jìn)行硅膠色譜(GraceResolv 12g)，用0.3％至3％甲醇/二氯甲烷的梯度進(jìn)行洗脫(30分鐘，流速＝36ml/分鐘)，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.51-11.38(m，1H)，9.78(s，1H)，8.89(d，1H)，8.52(t，1H)，8.19(dd，1H)，7.92(d，1H)，7.43-7.33(m，2H)，7.24(d，2H)，7.00-6.89(m，3H)，6.74-6.67(m，1H)，6.55(dd，1H)，6.00(d，1H)，4.00(d，2H)，3.42(dd，2H)，3.34-3.23(m，2H)，3.16(s，4H)，2.79(s，2H)，2.24(d，6H)，1.99(s，3H)，1.72(s，2H)，1.55-1.33(m，4H)，0.96(s，6H)。

實(shí)施例284

2-{[6-(芐氧基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例283D所述制備標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.93(s，1H)，8.88(d，1H)，8.52(t，1H)，8.17(dd，1H)，8.05(d，1H)，7.92(d，1H)，7.49(d，2H)，7.45-7.34(m，4H)，7.24(d，2H)，6.97-6.85(m，4H)，6.54(dd，1H)，5.95(d，1H)，5.41(s，2H)，4.02(dd，2H)，3.48-3.35(m，2H)，3.30-3.23(m，2H)，3.15-3.02(m，4H)，2.77(s，2H)，2.23(dd，6H)，1.95(d，3H)，1.71(s，2H)，1.59-1.33(m，4H)，1.03-0.89(m，6H)。

實(shí)施例285

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例285A

4-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺

在室溫下，將(1，4-二噁烷-2-基)甲醇(380mg)在四氫呋喃(30mL)中用氫化鈉(60％，245mg)處理30分鐘。將該反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，并加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(675mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，再加入一份氫化鈉(60％，245mg)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，并用冰水(3ml)淬滅。過濾該渾濁的混合物，并將濾液濃縮。將殘余物與甲醇一起研磨，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例285

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如實(shí)施例110F所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例154E和實(shí)施例285A替代實(shí)施例110E和實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.21(s，2H)，8.38(d，1H)，8.10(d，1H)，7.52(d，1H)，7.47(d，1H)，7.38(t，1H)，7.32-7.36(m，3H)，7.27(d，1H)，7.04(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.40(s，1H)，6.10(d，1H)，4.20-4.29(m，2H)，3.85-3.91(m，1H)，3.82(dd，1H)，3.74-3.78(m，1H)，3.59-3.69(m，2H)，3.40-3.51(m，2H)，3.06(s，4H)，2.82(s，2H)，2.26(s，4H)，2.14(s，2H)，1.95(s，2H)，1.39(t，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例286

2-[(3-氯-1H-吲哚-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例266D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例184A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.51(s，1H)，9.17(s，1H)，8.48(s，1H)，7.83(d，1H)，7.58(d，2H)，7.43(s，1H)，7.33(d，2H)，7.20(d，1H)，7.07-7.03(m，3H)，6.66(d，1H)，6.52(m，1H)，6.10(s，1H)，3.00(m，3H)，2.90(m，6H)，2.71(br.s，2H)，2.50(s，3H)，2.32(m，3H)，2.15(m，6H)，1.95(br.s，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例287

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例267中，用實(shí)施例286替代實(shí)施例265E。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ10.31(s，1H)，8.86(s，1H)，8.29(s，1H)，7.54(m，2H)，7.42(d，1H)，7.36(d，2H)，7.08(d，2H)，6，91(t，1H)，6.68(d，1H)，6.39(m，2H)，6.06(d，1H)，3.34(m，4H)，3.27(s，2H)，3.08(br.s，4H)，2.86(m，4H)，2.76(s，2H)，2.28(s，3H)，2.25-2.10(m，6H)，1.97((br.s，2H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例288

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例288A

2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯基磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例266D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例3I替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例288B

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例267中，用實(shí)施例288A替代實(shí)施例265E。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ10.29(s，1H)，8.34(s，1H)，8.05(br.d，1H)，7.64(d，1H)，7.54(d，1H)，7.36(d，2H)，7.07(d，2H)，7.01(d，1H)，6.91(t，1H)，6.68(d，1H)，6.38(m，2H)，6.08(d，1H)，3.80(br.s，1H)，3.34(m，2H)，3.23(s，2H)，3.09(br.s，4H)，2.84(m，2H)，2.76(s，2H)，2.62(br.s，2H)，2.24(s，3H)，2.25-2.05(m，6H)，1.98((br.s，2H)，1.76(m，2H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例289

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例289A

2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)苯基磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例266D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例49C替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例289B

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)苯基磺?；?-2-(2-氧代二氫吲哚-4-基氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例267中，用實(shí)施例289A替代實(shí)施例265E。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ10.32(s，1H)，8.37(s，1H)，8.12(br.s，1H)，7.68(d，1H)，7.52(d，1H)，7.36(d，2H)，7.07(m，3H)，6.93(t，1H)，6.69(d，1H)，6.40(m，2H)，6.09(d，1H)，3.94(m，2H)，3.83(br.s，1H)，3.34(m，7H)，3.23(s，2H)，3.12(br.s，4H)，2.77(s，2H)，2.62(s，2H)，2.30-2.00(m，8H)，1.98((br.s，2H)，1.85(m，2H)，1.73(m，2H)，1.54(m，2H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例290

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例242H和實(shí)施例285A替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.25(s，1H)，8.37(d，1H)，8.09(m，1H)，7.48(m，4H)，7.33(m，3H)，7.05(m，3H)，6.65(dd，1H)，6.42(m，1H)，6.01(d，1H)，4.25(m，2H)，3.83(m，3H)，3.63(m，3H)，3.45(m，2H)，3.04(m，4H)，2.74(m，2H)，2.24(m，5H)，1.95(s，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例291

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例291A

4-((1，4-二噁烷-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如實(shí)施例4A所述制備標(biāo)題化合物，用C-[1，4]二噁烷-2-基-甲胺替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺。

實(shí)施例291B

2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例242H和實(shí)施例291A替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.25(s，1H)，8.37(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.54(m，2H)，7.44(m，2H)，7.33(m，3H)，7.05(m，2H)，6.65(dd，1H)，6.42(s，1H)，6.01(d，1H)，3.83(m，3H)，3.63(m，2H)，3.45(m，2H)，3.04(m，4H)，2.74(m，2H)，2.24(m，5H)，1.95(s，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例292

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例154E和實(shí)施例291A替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.20(s，1H)，8.58(d，2H)，7.95(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.34(m，5H)，7.15(d，1H)，7.03(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.40(s，1H)，3.78(m，3H)，3.61(m，2H)，3.46(m，3H)，3.03(m，4H)，2.89(s，3H)，2.73(m，2H)，2.15(m，4H)，1.95(m，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例293

反式-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例242H和實(shí)施例205A替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.23(s，1H)，8.53(d，1H)，8.17(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.53(t，2H)，7.41(t，1H)，7.33(d，2H)，7.24(s，1H)，7.11(d，1H)，7.03(d，2H)，6.64(dd，1H)，6.40(s，1H)，6.01(d，1H)，3.60(m，5H)，3.02(m，4H)，2.71(s，2H)，2.57(m，6H)，2.03(m，12H)，1.39(m，6H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例294

反式-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例275B和實(shí)施例205A替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.20(s，1H)，8.50(d，1H)，8.14(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.54(m，2H)，7.38(m，3H)，7.12(m，4H)，6.63(dd，1H)，6.38(s，1H)，6.02(d，1H)，4.10(s，2H)，3.59(m，6H)，3.31(m，4H)，3.01(m，4H)，2.81(s，2H)，2.68(s，2H)，2.54(m，3H)，2.03(m，5H)，1.39(m，4H)，1.20(s，6H)。

實(shí)施例295

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例277B和實(shí)施例205A替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.17(s，1H)，8.53(d，1H)，8.16(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.34(m，4H)，7.20(dd，1H)，7.13(m，3H)，6.63(dd，1H)，6.38(s，1H)，6.09(d，1H)，4.10(s，2H)，4.01(s，1H)，3.61(m，4H)，3.02(m，4H)，2.81(s，2H)，2.59(m，3H)，2.12(m，12H)，1.39(m，4H)，1.18(s，6H)。

實(shí)施例296

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例296A

1，6-二氧雜螺[2.5]辛烷-2-腈

用20分鐘將二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(10.0g)和2-氯乙腈(7.55g)在叔丁醇(10mL)中的混合物用1.0N叔丁醇鉀(100mL)逐滴處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將其用水(10mL)和10％HCl水溶液(20mL)稀釋。將該反應(yīng)混合物濃縮至原始體積的三分之一，并用二乙醚提取四次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。用硅膠快速柱色譜純化殘余物，用20％-40％乙酸乙酯/己烷洗脫。

實(shí)施例296B

2-(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-羥基乙腈

在聚丙烯瓶中，將實(shí)施例296A(11.5g)溶于二氯甲烷(40mL)中。將該瓶冷卻至0℃。向該溶液中慢慢地加入70％氟化氫-吡啶(10.3mL)。用3小時(shí)使該溶液升溫至室溫，并攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，并倒入飽和NaHCO3水溶液中。使用額外的固體NaHCO3小心地中和該溶液，直到停止鼓泡為止。分離有機(jī)層，并將水層用額外的乙酸乙酯提取三次(每次150mL)。將合并的有機(jī)層用1％HCl水溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到目標(biāo)化合物，其直接在下一個(gè)反應(yīng)中使用。

實(shí)施例296C

(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇

將實(shí)施例296B(11.8g)在2-丙醇(150mL)和水(37mL)中冷卻至0℃。向此溶液中加入硼氫化鈉(4.2g)。攪拌該溶液，用3小時(shí)使其升溫至室溫。用丙酮淬滅該反應(yīng)，并再攪拌1小時(shí)。通過傾析將清澈液體與固體分離。使用額外的乙酸乙酯洗滌固體，并傾析。將合并的有機(jī)溶液濃縮。用硅膠快速柱色譜純化殘余物，用20％-40％乙酸乙酯-己烷洗脫。

實(shí)施例296D

4-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺

將實(shí)施例296C(2.0g)在四氫呋喃(20mL)中用60％NaH(1.3g)處理。在室溫下攪拌該溶液20分鐘。向此溶液中逐份加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.8g)。將該反應(yīng)再攪拌2小時(shí)。將該混合物倒入水中，用10％HCl水溶液中和，并用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。用硅膠快速柱色譜純化殘余物，用20％-60％乙酸乙酯/己烷洗脫。

實(shí)施例296E

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例137中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例122C，用實(shí)施例296D替代實(shí)施例11A。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.20(s，1H)，8.40(s，1H)，8.13(br d，1H)，7.54(d，1H)，7.49(br d，1H)，7.38(dd，1H)，7.33(d，3H)，7.28(br d，1H)，7.04(d，2H)，6.64(d，1H)，6.40(s，1H)，6.09(s，1H)，4.38(d，2H)，3.78(m，2H)，3.60(m，2H)，3.06(v br s，4H)，2.82(br s，2H)，2.27(v br s，4H)，2.15(br m，2H)，1.95(s，2H)，1.85(m，4H)，1.40(t，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例297

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例137中，用實(shí)施例277B替代實(shí)施例122C，用實(shí)施例296D替代實(shí)施例11A.1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.20(s，1H)，8.43(s，1H)，8.16(br d，1H)，7.52(d，2H)，7.38(m，4H)，7.30(br d，1H)，7.11(d，2H)，6.64(d，1H)，6.40(s，1H)，6.09(s，1H)，4.40(d，2H)，4.10(s，2H)，3.78(m，2H)，3.60(m，2H)，3.07(v br s，4H)，2.84(br s，2H)，2.24(v br s，4H)，2.16(s，2H)，1.85(m，4H)，1.18(s，6H)。

實(shí)施例298

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例137中，用實(shí)施例277B替代實(shí)施例122C，用實(shí)施例301B替代實(shí)施例11A。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.20(s，1H)，8.83(d，1H)，8.60(s，1H)，7.54(d，1H)，7.38(d，2H)，7.37(m，1H)，7.33(d，1H)，7.21(br d，1H)，7.13(d，2H)，6.66(dd，1H)，6.38(s，1H)，6.12(s，1H)，4.30(d，2H)，4.10(s，2H)，3.85(dd，2H)，3.33(m，2H)，3.07(v br s，4H)，2.95(br s，2H)，2.31(v br s，4H)，2.16(s，2H)，2.05(m，1H)，1.63(br m，2H)，1.38(ddd，2H)，1.18(s，6H)。

實(shí)施例299

2-{[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例299A

2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯

向3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-醇鹽酸鹽(5g)的二氯甲烷(100mL)懸浮液中加入N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(3.19g)，而后加入二碳酸二叔丁基酯(5.64g)/二氯甲烷(10mL)。將該混合物在室溫下、在氮?dú)夥諊袛嚢?8小時(shí)。將得到的溶液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。將粗品用硅膠純化，使用1-5％甲醇/二氯甲烷。

實(shí)施例299B

2-(3-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用實(shí)施例299A替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例299C

2-(3-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例299B替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例299D

2-(3-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例299C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例299E

2-(5-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰氨基甲?；?苯氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例299D替代實(shí)施例實(shí)施例1F。

實(shí)施例299F

2-{[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

將實(shí)施例299E(146.6mg)的二氯甲烷(10mL)溶液在冰浴中冷卻，并用5分鐘逐滴加入2，2，2-三氟乙酸(5mL)。將該反應(yīng)混合物在氮?dú)夥諊袛嚢?5分鐘，除去冰浴，并使該反應(yīng)達(dá)到室溫。將該反應(yīng)攪拌1.5小時(shí)，然后濃縮。用反相色譜純化粗品，使用乙酸銨緩沖劑/乙腈，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ10.86(d，1H)，8.39(d，1H)，8.33(t，1H)，8.06(br s，1H)，7.71(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.34(d，2H)，7.26(d，1H)，7.19(d，1H)，7.05(m，3H)，6.89(d，1H)，6.70(dd，1H)，6.52(dd，1H)，6.15(d，1H)，3.83(dd，2H)，3.22(m，3H)，2.82-3.00(m，8H)，2.72(s，2H)，2.16(m，6H)，1.96(s，2H)，1.88(m，4H)，1.60(d，2H)，1.38(m，2H)，1.24(m，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例300

2-{[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例300A

2-(5-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)-3-硝基苯磺酰氨基甲酰基)苯氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例299D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例184A替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例300B

2-{[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例299F中，用實(shí)施例300A替代實(shí)施例299E。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ10.88(d，1H)，8.78(s，1H)，8.61(br s，1H)，8.38(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.42(d，1H)，7.34(d，2H)，7.27(d，1H)，7.20(d，1H)，7.05(m，3H)，6.71(dd，1H)，6.51(dd，1H)，6.14(dm，1H)，3.02-2.80(m，12H)，2.71(s，2H)，2.20-2.11(m，9H)，1.95(s，2H)，1.90(s，6H)，1.38(m，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例301

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例301A

將(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.65g)在四氫呋喃(20mL)中用60％NaH(0.895g)處理。將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。向此溶液中加入實(shí)施例305A(1.519g)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。將其倒入水中，用10％HCl水溶液中和，并用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。用硅膠快速柱色譜純化殘余物，用20％-60％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例301B

將實(shí)施例301A(0.702g)、二氰基鋅(0.129g)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.231g)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物脫氣三次(通過真空/氮?dú)庋h(huán))。將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱3小時(shí)。冷卻后，將其倒入水中，并用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。用硅膠快速柱色譜純化殘余物，用20％％-60％四(三苯基膦)鈀(0)/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例301C

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例301B替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.14(s，1H)，8.75(s，1H)，8.51(s，1H)，7.55(d，1H)，7.32-7.34(m，3H)，7.28(d，1H)，7.12(d，1H)，7.04(d，2H)，6.62(dd，1H)，6.33(s，1H)，6.11(s，1H)，4.28(d，2H)，3.86(dd，2H)，2.92-3.06(m，4H)，2.35-2.38(m，2H)，1.95-2.15(m，5H)，1.61-1.64(m，2H)，1.34-1.40(m，4H)，0.91(s，6H)。

實(shí)施例302

2-[(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例302A

2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

向6-氯-5-氟吡啶-3-醇(0.977g)的2-甲基四氫呋喃(12mL)溶液中加入2-甲基丙-2-醇化鉀(1.0M，在四氫呋喃中，7.28mL)。在室溫下攪拌15分鐘之后，加入2，4-二氟苯甲酸甲酯(1.710g)的2-甲基四氫呋喃(2mL)溶液，而后加入N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后在氮?dú)夥諊聦⒃摲磻?yīng)加熱至75℃。攪拌過夜之后，將該反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。進(jìn)行硅膠色譜(GraceResolv 40g)，用2％至15％乙酸乙酯/己烷的梯度進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例302B

2-(6-(叔丁氧羰基氨基)-5-氟吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

將2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(0.875g)、氨基甲酸叔丁基酯(0.410g)、碳酸銫(1.427g)、二乙酰氧基鈀(0.033g)和(9，9-二甲基-9H-氧雜蒽(xanthene)-4，5-二基)二(二苯基膦)(0.169g)加入到二噁烷(10mL)中。將該反應(yīng)用氮?dú)饷摎?，然后密封。然后將該反?yīng)加熱到85℃。攪拌16小時(shí)之后，冷卻該反應(yīng)，用水(25mL)稀釋，并將產(chǎn)物提取到二氯甲烷(2x 25mL)中。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。進(jìn)行硅膠色譜(GraceResolv 40g)，用5％至25％乙酸乙酯/己烷的梯度進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例302C

2-(6-(叔丁氧羰基氨基)-5-氟吡啶-3-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

將2-(6-(叔丁氧羰基氨基)-5-氟吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(0.170g)和哌嗪(0.154g)溶于二甲亞砜(2mL)中，并加熱到85℃。1小時(shí)之后，冷卻該反應(yīng)，倒入二氯甲烷(75mL)中，用水(30mL)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例302D

2-(6-(叔丁氧羰基氨基)-5-氟吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用實(shí)施例302C替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，用實(shí)施例60D替代4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛。

實(shí)施例302E

2-(6-(叔丁氧羰基氨基)-5-氟吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例302D替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例302F

5-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰氨基甲?；?苯氧基)-3-氟吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例302E替代實(shí)施例1F。

實(shí)施例302G

2-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺?；?苯甲酰胺

向?qū)嵤├?02F(0.115g)(在二氯甲烷(2mL)中)中加入TFA(0.276mL)。攪拌3小時(shí)之后，濃縮該反應(yīng)，溶于二氯甲烷(50mL)中，用飽和NaHCO3水溶液(30mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。進(jìn)行硅膠色譜(GraceResolv 12g)，用0.5％至3％甲醇/二氯甲烷的梯度進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.86(s，1H)，8.88(d，J＝2.2，1H)，8.52(s，1H)，8.17(dd，1H)，7.92(d，1H)，7.83(d，1H)，7.26(s，1H)，7.11(dd，1H)，6.93(dd，3H)，6.54(dd，1H)，5.98(d，1H)，4.69(s，2H)，4.02(dd，2H)，3.42(d，2H)，3.31-3.23(m，2H)，3.12(s，4H)，2.78(s，2H)，2.25(s，6H)，1.99(s，3H)，1.72(s，2H)，1.55-1.34(m，4H)，0.96(s，6H)。

實(shí)施例303

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例303A

5，6-二氯吡啶-3-磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例305A中，用5，6-二氯吡啶-3-磺酰氯替代5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯。

實(shí)施例303B

5-氯-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例305B中，用實(shí)施例303A替代實(shí)施例305A，用(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇替代(1，3-二噁烷-4-基)甲醇。

實(shí)施例303C

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例137中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例122C，用實(shí)施例303B替代實(shí)施例11A。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.20(s，1H)，8.57(d，1H)，8.23(s，1H)，7.54(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.35(m，3H)，7.26(br d，1H)，7.05(d，2H)，6.64(dd，1H)，6.40(s，1H)，6.10(s，1H)，4.25(d，2H)，3.86(dd，2H)，3.33(m，2H)，3.06(v br s，4H)，2.86(br s，2H)，2.30(v br s，4H)，2.05(m，1H)，2.15(br m，2H)，1.95(s，2H)，1.63(br d，2H)，1.40(t，2H)，1.33(ddd，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例304

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例304A

4-氟-2-(1-氧代-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-苯甲酸甲基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用2，4-二氟苯甲酸甲酯替代2，4-二氟苯甲酸乙酯，用5-羥基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮替代2-甲基-5-吲哚酚，在130℃下加熱。

實(shí)施例304B

4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(1-氧代-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-苯甲酸甲基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例304A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例304C

4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(1-氧代-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例304B替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例304D

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例304C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例205A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.37(br s，1H)，8.22-8.18(m，2H)，7.93-7.84(m，2H)，7.57-7.52(m，1H)，7.45(d，1H)，7.36(d，2H)，7.12-7.02(m，3H)，6.72(d，1H)，6.59(d，1H)，6.36(d，1H)，3.62(br s，4H)，3.13(br s，4H)，2.95-2.69(m，6H)，2.68-2.35(m，4H)，2.32-3.03(m，10H)，2.02-1.84(m，4H)，1.42(m，6H)，0.94(t，6H)

實(shí)施例305

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例305A

5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰胺

將5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(8.2g)在甲醇(20mL)中冷卻至0℃。向此溶液中加入7N NH3/甲醇(80mL)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。在低溫下除去溶劑，并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。用乙酸乙酯提取水層三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。將殘余物用硅膠快速柱色譜純化，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例305B

6-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-溴吡啶-3-磺酰胺

將(1，4-二噁烷-2-基)甲醇(211mg)在四氫呋喃(10mL)中用60％氫化鈉(125mg)處理。將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。向此溶液中加入實(shí)施例305A(211mg)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。將其倒入水中，用10％HCl水溶液中和，并用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例305C

6-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-氰基吡啶-3-磺酰胺

將實(shí)施例305B(100mg)、二氰基鋅(20mg)和四(三苯基膦)鈀(0)(40mg)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混合物脫氣三次(通過真空/氮?dú)庋h(huán))。將該反應(yīng)混合物在120℃下加熱3小時(shí)。冷卻后，將其倒入水中，并用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物用硅膠快速柱色譜純化，用2％-5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例305D

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例305C替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.14(s，1H)，8.76(s，1H)，8.55(s，1H)，7.57(d，1H)，7.33(m，4H)，7.12(d，1H)，7.05(d，2H)，6.64(dd，1H)，6.34(s，1H)，6.14(s，1H)，4.44(d，2H)，3.91(m，1H)，3.80(m，2H)，3.63(m，2H)，3.46(m，2H)，3.33(m，4H)，3.09(m，4H)，2.35(m，2H)，2.17(m，2H)，1.98(m，2H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例306

N-{[5-溴-6-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例305B替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.19(s，1H)，8.58(dd，1H)，8.37(d，1H)，7.55(d，1H)，7.35(m，4H)，7.26(d，1H)，7.04(d，2H)，6.64(dd，1H)，6.40(s，1H)，6.10(d，1H)，4.37(m，2H)，3.89(m，1H)，3.79(m，2H)，3.63(m，2H)，3.47(m，2H)，3.31(m，2H)，3.06(m，4H)，2.85(m，2H)，2.32(m，2H)，2.14(s，2H)，1.96(s，2H)，1.38(m，2H)，0.91(s，6H)。

實(shí)施例307

反式-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例307A

反式-5-溴-6-((1R，4R)-4-嗎啉代基環(huán)己基氨基)吡啶-3-磺酰胺

將實(shí)施例305A(1.0g)、反式4-嗎啉代基環(huán)己胺(0.95g)和三乙胺(3.08mL)在無(wú)水二噁烷(20mL)中的混合物、在110℃加熱過夜。真空除去有機(jī)溶劑。將殘余物用硅膠快速柱色譜純化，用2％-8％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例307B

反式-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例307A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.20(m，1H)，8.43(d，1H)，8.05(d，1H)，7.55(d，1H)，7.35(m，4H)，7.27(d，1H)，7.03(d，2H)，6.61(dd，1H)，6.49(dd，1H)，6.40(dd，1H)，3.93(m，1H)，3.60(m，4H)，3.38(m，2H)，2.98(m，4H)，2.70(s，2H)，2.60(m，4H)，2.34(m，1H)，2.15(m，6H)，1.92(d，6H)，1.37(m，6H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例308

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例308A

5-溴-6-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例301A中，用實(shí)施例296C替代(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇。

實(shí)施例308B

5-氰基-6-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例301B中，用實(shí)施例308A替代實(shí)施例301A。

實(shí)施例308C

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例308B替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.15(s，1H)，8.79(s，1H)，8.59(s，1H)，7.57(d，1H)，7.34-7.37(m，3H)，7.30(d，1H)，7.13(d，1H)，7.05(d，2H)，6.64(dd，1H)，6.35(s，1H)，6.13(s，1H)，4.25(d，2H)，3.75-3.80(m，2H)，3.56-3.62(m，2H)，3.09(s，4H)，2.15-2.60(m，4H)，1.80-21.83(m，2H)，1.41(d，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例309

2-(3-氨基-5-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例309A

2-(3-氯-5-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷

將1-溴-3-氯-5-硝基苯(0.51g)，二(戊酰)二硼(0.60g)、乙酸鉀(0.63g)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.09g)與二甲基甲酰胺(5.3mL)混合，用氮?dú)獯祾?，?0℃加熱過夜，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，在硅膠上色譜分離，使用5-10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例309B

3-氯-5-硝基苯酚

將實(shí)施例309A(0.5g)在四氫呋喃(10mL)中用4N氫氧化鈉水溶液(2.65mL)處理，在50℃下加熱4小時(shí)，冷卻至0℃，用30％過氧化氫水溶液(0.65mL)逐滴處理，攪拌過夜，同時(shí)升溫至室溫，然后用飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅。將得到的混合物在乙酸乙酯和1N氫氧化鈉水溶液之間分配，留置有機(jī)部分。用2N HCl水溶液將水層酸化至pH4，用乙酸乙酯(2x 100mL)提取。將這些提取物合并，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，在硅膠上色譜分離，用5-10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例309C

2-(3-氯-5-硝基苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用2，4-二氟苯甲酸甲酯替代2，4-二氟苯甲酸乙酯，用實(shí)施例309B替代2-甲基-5-吲哚酚。

實(shí)施例309D

2-(3-氨基-5-氯苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

將實(shí)施例309C(0.31g)在甲醇和四氫呋喃的1∶1混合物(9.5mL)中用氯化錫(II)二水合物(1.06g)處理，在65℃下加熱4小時(shí)，通過硅藻土墊過濾，用乙酸乙酯沖洗。用水和鹽水洗滌濾液，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，在硅膠上色譜分離，用10-20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例309E

2-(3-氨基-5-氯苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用哌嗪替代實(shí)施例3F，用實(shí)施例309D替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例309F

1-氯-4-(2-(氯甲基)-5，5-二甲基環(huán)己-1-烯基)苯

在0℃，將實(shí)施例3D(0.251g)在四氫呋喃(5mL)中用N，N-二異丙基乙胺(0.524mL)和甲磺酰氯(0.086mL)順序處理，然后攪拌1.5小時(shí)。加入額外的N，N-二異丙基乙胺(0.524mL)和甲磺酰氯(0.086mL)，并繼續(xù)攪拌一個(gè)小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。使?jié)饪s物在二乙醚和二氯甲烷的1∶1混合物中形成漿液，過濾除去未反應(yīng)的實(shí)施例3D。濃縮濾液。將該混合物與二乙醚一起旋動(dòng)，并將液體傾析三次。將傾析的二乙醚混合物濃縮，真空干燥，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例309G

2-(3-氨基-5-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

將實(shí)施例309F(0.109g)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中用實(shí)施例309E(0.15g)和碳酸銫(0.264g)處理，在室溫下攪拌兩個(gè)夜晚，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，在硅膠上色譜分離，用0至5％丙酮/二氯甲烷作為洗脫液，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例309H

2-(3-氨基-5-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例309G替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例309I

2-(3-氨基-5-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例309H替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.42(s，1H)，8.62(t，1H)，8.52(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.36(d，2H)，7.13(d，1H)，7.07(d，2H)，6.74(dd，1H)，6.41(d，1H)，6.22(t，1H)，5.92(m，2H)，5.47(s，2H)，3.86(dd，2H)，3.32(m，4H)，3.18(m，4H)，2.80(m，2H)，2.21(m，6H)，1.98(s，2H)，1.89(m，1H)，1.64(dd，2H)，1.41(t，2H)，1.26(m，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例310

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例310A

5-溴-6-(2-嗎啉代乙氧基)吡啶-3-磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例301A中，用2-嗎啉代基乙醇替代(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇。

實(shí)施例310B

5-氰基-6-(2-嗎啉代乙氧基)吡啶-3-磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例301B中，用實(shí)施例310A替代實(shí)施例301A。

實(shí)施例310C

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例310B替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.14(s，1H)，8.75(d，1H)，8.52(d，1H)，7.58(d，1H)，7.33-7.36(m，3H)，7.28(d，1H)，7.09(d，1H)，7.05(d，2H)，6.62(dd，1H)，6.34(s，1H)，6.12(s，1H)，4.62(t，2H)，3.25-3.61(m，4H)，3.05(s，4H)，2.93(s，4H)，2.68(s，4H)，2.32-2.36(m，4H)，2.15(s，2H)，1.96(s，2H)，1.40(d，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例311

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例311A

反式-4-(4-氨基環(huán)己基氧基)-3-硝基苯磺酰胺

向4-羥基環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯(0.250g)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入氫化鈉(0.186g)。攪拌15分鐘之后，加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.256g)(四氫呋喃(1mL)溶液形式)。將該反應(yīng)加熱至60℃，保持1.5小時(shí)，冷卻，倒入二氯甲烷(100mL)和水(25mL)的混合物中。用1N HCl水溶液將水層調(diào)節(jié)至pH～4，并將有機(jī)層分離，用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。將殘余物裝填到硅膠(GraceResolv 40g)上，并使用0.5％至7.5％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫(30分鐘)。在室溫下，將該固體立即用HCl(4M，在二噁烷中，5mL)處理1小時(shí)，濃縮，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例311B

反式-4-(4-嗎啉代基環(huán)己基氧基)-3-硝基苯磺酰胺

向?qū)嵤├?11A(0.220g)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.177g)(在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中)中加入三乙胺(0.338mL)，并將該反應(yīng)加熱到70℃，保持5小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻，并過濾除去得到的沉淀。將反應(yīng)物濃縮，裝填到硅膠上，并使用0.5％至7.5％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例311C

反式-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(4-嗎啉代基環(huán)己基氧基)-3-硝基苯基磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例311B替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.21-11.09(m，1H)，8.29-8.13(m，2H)，8.03-7.88(m，1H)，7.54(s，1H)，7.33(d，4H)，7.21-7.11(m，1H)，7.04(d，2H)，6.97-6.89(m，1H)，6.66-6.51(m，1H)，6.43-6.31(m，1H)，6.08(s，1H)，4.62-4.49(m，1H)，3.62(s，4H)，2.98(s，4H)，2.68(d，7H)，2.19(s，8H)，1.95(s，4H)，1.38(s，6H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例312

N-({5-溴-6-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例312A

5-溴-6-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)吡啶-3-磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例307A中，用實(shí)施例49B替代反式4-嗎啉代基環(huán)己胺。

實(shí)施例312B

N-({5-溴-6-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例312A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.16(s，1H)，8.40(d，1H)，8.05(d，1H)，7.56(d，1H)，7.32(m，4H)，7.19(m，1H)，7.04(d，2H)，6.58(d，1H)，6.38(s，1H)，6.05(s，1H)，4.05(m，1H)，3.93(d，2H)，3.24(m，8H)，2.96(m，4H)，2.72(m，3H)，2.15(m，6H)，1.93(m，2H)，1.85(m，4H)，1.55(m，2H)，1.38(t，2H)，1.17(t，2H)，0.91(s，6H)。

實(shí)施例313

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例313A

2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例266D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例296D替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例313B

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例267中，用實(shí)施例313A替代實(shí)施例265E。1H NMR(500MHz，二氯甲烷-d2)δ8.44(d，1H)，8.24(dd，1H)，7.86(d，1H)，7.71(s，1H)，7.24(m，3H)，7.19(d，1H)，6.97(d，2H)，6.77(d，1H)，6.62(d，2H)，6.14(d，1H)，4.19(d，2H)，3.84(m，2H)，3.75(m，2H)，3.39(s，2H)，3.14(br.s，4H)，2.77(s，2H)，2.30-2.10(m，6H)，1.99((br.s，2H)，1.95-1.87(m，4H)，1.55(m，2H)，1.43(t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例314

反式-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2，3，6，7-四氫氧雜環(huán)庚烯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例314A

氧雜環(huán)庚烷-4-酮

在氧化鋇(0.85g)的存在下，將四氫-2H-吡喃-4-酮(5g)加入到甲醇(30mL)中。向該反應(yīng)混合物中慢慢地加入亞硝基甲基尿烷(6.6g)。在加入期間，分小份加入氧化鋇(1.0g)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí)，然后過濾。蒸發(fā)甲醇，然后將二乙醚加入到殘余物中，形成沉淀。過濾該混合物，蒸發(fā)二乙醚，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例314B

(Z)-5-氯-2，3，6，7-四氫氧雜環(huán)庚烯-4-甲醛

將三氯氧磷(3.45mL)逐滴加入到冷的(0℃)實(shí)施例314A(4.2g)的N，N-二甲基甲酰胺(12mL)和二氯甲烷(30mL)溶液中。然后將該混合物在室溫下攪拌過夜，而后用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用乙酸鈉水溶液、水(3x)、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。過濾和濃縮后，粗品不用進(jìn)一反應(yīng)純化就在下一反應(yīng)中直接使用。

實(shí)施例314C

(Z)-5-(4-氯苯基)-2，3，6，7-四氫氧雜環(huán)庚烯-4-甲醛

向4-氯苯基硼酸(6.10g)、實(shí)施例314B(5.2g)、醋酸鈀(II)(146mg，0.65mmol)、K2CO3(13.5g)和四丁基溴化銨(10.5g)的混合物中加入水(200mL)。在50℃下攪拌該混合物4小時(shí)。將該混合物用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用水(3x)和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。過濾并濃縮后，將殘余物裝填在柱上，用5-20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到純的產(chǎn)物。

實(shí)施例314D

(Z)-2-(6-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((5-(4-氯苯基)-2，3，6，7-四氫氧雜環(huán)庚烯-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙基酯

如實(shí)施例38G所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例242F和實(shí)施例314C替代實(shí)施例38F和實(shí)施例38E。

實(shí)施例314E

(Z)-2-(6-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((5-(4-氯苯基)-2，3，6，7-四氫氧雜環(huán)庚烯-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如實(shí)施例38G所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例314D替代實(shí)施例34B。

實(shí)施例314F

反式-4-(4-嗎啉代基環(huán)己基氨基)-3-(三氟甲基磺?；?苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例4A中，用反式4-嗎啉代基環(huán)己胺替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺，用實(shí)施例131C替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。

實(shí)施例314G

反式-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2，3，6，7-四氫氧雜環(huán)庚烯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例314E和實(shí)施例314F替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.38(s，1H)，8.20(m，1H)，7.98(dd，1H)，7.53(m，4H)，7.38(m，3H)，7.13(m，3H)，6.98(m，1H)，6.72(m，3H)，6.45(d，1H)，3.86(m，12H)，3.36(m，3H)，3.02(m，6H)，2.74(d，8H)，2.18(m，4H)，1.65(m，2H)。

實(shí)施例315

反式-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2，3，6，7-四氫氧雜環(huán)庚烯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例314E和實(shí)施例205A替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d66)δ11.09(s，1H)，8.38(d，1H)，8.01(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.46(s，1H)，7.34(m，3H)，7.07(d，2H)，6.91(m，2H)，6.57(m，2H)，6.30(s，1H)，6.02(d，1H)，3.61(m，10H)，2.98(m，12H)，2.28(m，8H)，1.95(m，4H)，1.36(m，2H)。

實(shí)施例316

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例277B和實(shí)施例184A替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.18(s，1H)，9.16(s，1H)，8.52(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.56(m，2H)，7.31(m，5H)，7.13(d，2H)，6.62(dd，1H)，6.39(s，1H)，6.07(d，1H)，4.09(m，2H)，2.95(m，9H)，2.81(s，2H)，2.35(s，3H)，2.16(m，6H)，1.18(s，6H)。

實(shí)施例317

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例317A

4-嗎啉代基丁-2-炔-1-醇

向嗎啉(4.36g)的甲苯(15mL)溶液中加入4-氯丁-2-炔-1-醇(2.09g)/甲苯(5mL)。將該溶液在85℃下攪拌3小時(shí)。冷卻后，濾出固體。對(duì)濾液進(jìn)行真空蒸餾，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例317B

4-(4-嗎啉代基丁-2-炔基氧基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例264A中，用實(shí)施例317A替代(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇。

實(shí)施例317C

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例317B替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.12(s，1H)，8.39(d，1H)，8.14(dd，1H)，7.52-7.54(m，2H)，7.34-7.39(m，3H)，7.32-7.35(m，3H)，7.29(d，1H)，7.04(d，2H)，6.64(dd，1H)，6.41(s，1H)，6.09(d，1H)，5.16(s，2H)，3.52-3.55(m，4H)，3.05(s，4H)，2.82(s，4H)，2.37-2.39(m，4H)，2.26(s，4H)，1.95(s，2H)，1.39(d，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例318

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例318A

4-氟-2-(6-硝基吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯

向4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(23.5g)和2-硝基-5-氯吡啶(21.9g)的N，N-二甲基甲酰胺(120mL)溶液中加入碳酸銫(45g)。將該混合物在50℃下攪拌過夜。將該混合物用乙酸乙酯(800mL)稀釋，用水和鹽水洗滌三次。用Na2SO4干燥并過濾之后，真空蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用硅膠色譜(2％乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例318B

2-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

在250ml SS(不銹鋼)耐壓瓶中，將實(shí)施例318A(12.995g)和甲醇(150mL)加入到Ra-鎳(水潤(rùn)濕的，6.50g)中，并在30psi和室溫下攪拌2小時(shí)。通過尼龍膜過濾該混合物，并濃縮，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例318C

2-(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

將實(shí)施例318B(3.0g)和1-氯吡咯烷-2，5-二酮(1.680g)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中、在室溫下、在氮?dú)夥諊幸黄饠嚢?6小時(shí)。將該反應(yīng)用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(75mL)、鹽水(75mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。進(jìn)行硅膠色譜(GraceResolv 80g)，用5％至35％乙酸乙酯/己烷的梯度進(jìn)行洗脫(40分鐘，流速＝40ml/分鐘)，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例318D

2-(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

將實(shí)施例318C(8.90g)和哌嗪(10.34g)的二甲亞砜(100mL)溶液加熱至85℃。攪拌3小時(shí)之后，冷卻該反應(yīng)，用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用水(2x 250mL)、鹽水(250mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例318E

2-氯-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯甲醛

向250mL圓底燒瓶中將N，N-二甲基甲酰胺(3.5mL)加入到二氯甲烷(30mL)中。將該混合物冷卻至-10℃，并逐滴加入三氯氧磷(4mL)。將該溶液升溫至室溫，并慢慢地加入3，3-二甲基環(huán)己酮(5.5mL)。將該混合物在回流下加熱過夜。用0℃乙酸鈉(25g，在50mL水中)溶液猝滅該反應(yīng)混合物。將水層用醚(3x200mL)提取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾，真空干燥。

實(shí)施例318F

2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯甲醛

向1L圓底燒瓶中加入實(shí)施例324E(6.8g)、4-氯苯基硼酸(6.5g)和醋酸鈀(II)(0.2g)(在水(100mL)中)，得到懸浮液。加入碳酸鉀(15g)和四丁基溴化銨(10g)。脫氣(利用真空和氮?dú)?之后，將該混合物在45℃下攪拌4小時(shí)。通過硅膠過濾之后，使用醚(4x200mL)提取產(chǎn)物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，過濾。濃縮濾液，并用硅膠快速色譜純化，使用0至10％乙酸乙酯/己烷，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例318G

2-(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

向?qū)嵤├?18D(9.0g)的二氯甲烷(75mL)溶液中加入實(shí)施例318F(7.40g)的二氯甲烷(25mL)溶液。向該溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(7.89g)，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)用飽和NaHCO3(100mL)淬滅，并用二氯甲烷(3x 100mL)提取。將有機(jī)層用合并，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。進(jìn)行硅膠色譜(Reveleris 330g)，用10％至75％乙酸乙酯/己烷的梯度進(jìn)行洗脫(40分鐘，流速＝90ml/min)，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例318H

2-(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

向?qū)嵤├?18G(12.5g)的四氫呋喃(50mL)和甲醇(25mL)溶液中加入氫氧化鋰(1.0M，52.5mL)，并將該反應(yīng)加熱至55℃。攪拌該反應(yīng)4小時(shí)，冷卻，用二氯甲烷(300mL)和水(50mL)稀釋，用1N HCl水溶液(1.0M，50mL)淬滅。分離有機(jī)層，用鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例318I

3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺

將4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.18g)、(四氫吡喃-4-基)甲胺(1.14g)和三乙胺(1g)在四氫呋喃(30mL)中攪拌24小時(shí)。將該溶液用乙酸乙酯稀釋，用NaH2PO4溶液和鹽水洗滌，干燥(Na28O4)，過濾，濃縮。用乙酸乙酯研磨產(chǎn)物。

實(shí)施例318J

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

將實(shí)施例318H(7.18g)、實(shí)施例318I(3.89g)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(4.53g)在二氯甲烷(50mL)中的懸浮液一起攪拌15分鐘。加入一份N1-((乙基亞氨基)亞甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺鹽酸鹽(3.55g)，并在室溫下、在氮?dú)夥諊袛嚢柙摲磻?yīng)36小時(shí)。將該反應(yīng)用二氯甲烷(250mL)稀釋，用飽和氯化銨(3x 200mL)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。將粗品裝填到硅膠柱(Reveleris 330g)上，并使用0.5％至2.5％的梯度洗脫(45分鐘，流速＝120ml/分鐘)。將包含產(chǎn)物的餾份合并，濃縮。加入乙腈(100mL)，經(jīng)輕微加熱，將產(chǎn)物溶解。將該溶液冷卻，并過濾收集得到的固體，用乙腈(20mL)洗滌，在真空烘箱中、在85℃下干燥2天，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.86(s，1H)，8.89(d，1H)，8.52(t，1H)，8.17(dd，1H)，7.96-7.83(m，2H)，7.36(d，1H)，7.23(s，1H)，6.99-6.86(m，3H)，6.54(dd，1H)，5.97(d，1H)，4.95(s，2H)，4.01(d，2H)，3.42(d，2H)，3.32-3.22(m，2H)，3.12(s，4H)，2.78(s，2H)，2.22(d，6H)，1.99(s，2H)，1.72(s，2H)，1.50-1.34(m，5H)，0.96(s，6H)。

實(shí)施例319

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

實(shí)施例319A

4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-3-硝基-苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例140A中，用1-(甲基磺?；?哌啶-4-胺替代4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例319B

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例319A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.21(br s，1H)，8.59(d，1H)，8.26(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.38(t，1H)，7.34(d，2H)，7.31(t，1H)，7.28(d，1H)，7.22(d，1H)，7.04(d，2H)，6.66(dd，1H)，6.40(t，1H)，6.10(d，1H)，3.82(m，1H)，3.56(dt，2H)，3.09(br s，4H)，2.96(dd，2H)，2.92(s，3H)，2.73(m，2H)，2.25-2.08(m，6H)，2.02(dd，2H)，1.95(br s，2H)，1.70(m，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例320

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例320A

反式-2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(4-嗎啉代基環(huán)己基氨基)-3-硝基苯基磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例266D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例205A替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例320B

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例267中，用實(shí)施例320A替代實(shí)施例265E。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ10.37(s，1H)，8.41(s，1H)，8.17(d，1H)，7.72(d，1H)，7.48(d，1H)，7.36(d，2H)，7.13(d，1H)，7.06(d，2H)，6.95(t，1H)，6.74(d，1H)，6.44(m，2H)，6.12(d，1H)，3.70-3.58(m，4H)，3.34(m，2H)，3.24(s，2H)，3.16(br.s，4H)，2.79(m，6H)，2.25(m，3H)，2.18(m，3H)，2.12(m，2H)，1.98(m，4H)，1.55-1.40(m，4H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例321

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例321A

2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(2-甲氧基乙氨基)-3-硝基苯基磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例266D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例263A替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例321B

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例267中，用實(shí)施例321A替代實(shí)施例265E。1H NMR(500MHz，mcthylcnc chloride-d2)δ9.80(br.s，1H)，8.73(d，1H)，8.56(t，1H)，8.00(dd，1H)，7.87(d，1H)，7.76(br.s，1H)，7.25(d，2H)，7.22(t，1H)，7.96(d，2H)，6.94(d，1H)，6.74(d，1H)，6.62(m，2H)，6.16(d，1H)，3.68(t，2H)，3.54(t，2H)，3.41(s，3H)，3.37(s，2H)，3.13(br.s，4H)，2.77(m，2H)，2.30-2.18(m，6H)，1.99(br.s，2H)，1.43(t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例322

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例322A

6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-((三異丙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺

將實(shí)施例301B(0.176g)、二(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.176g)、碘化銅(I)(0.010g)、N，N-二甲基乙酰胺(2.5mL)和三乙胺(0.105mL)混合，并用氮?dú)獯祾撸瑪嚢?分鐘。加入(三異丙基)乙炔(0.135mL)，并將該反應(yīng)混合物再次用氮?dú)獯祾?，?0℃下加熱過夜，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，在硅膠上色譜分離，使用10-30％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例322B

5-乙炔基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺

在室溫下，將實(shí)施例322A(0.205g)在四氫呋喃(3mL)中用氟化四丁基銨(1M，在四氫呋喃中)(0.906mL)處理，并在室溫下攪拌4小時(shí)。加入額外的氟化四丁基銨(1M，在四氫呋喃中)(1.8mL)，并將該混合物在40℃下加熱45分鐘。加入固體氟化四丁基銨(0.253g)，并繼續(xù)加熱30分鐘。將該反應(yīng)混合物濃縮，然后在硅膠上色譜分離，使用0-2％甲醇/二氯甲烷作為洗脫液，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例322C

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例322B替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.21(s，1H)，8.62(d，1H)，8.22(d，1H)，7.53(d，1H)，7.35(m，5H)，7.04(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.41(m，1H)，6.08(s，1H)，4.56(s，1H)，4.25(d，2H)，3.86(dd，2H)，3.35(m，2H)，3.05(m，4H)，2.81(m，2H)，2.24(m，6H)，2.04(m，1H)，1.95(s，2H)，1.64(dd，2H)，1.36(m，4H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例323

4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例277B替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例322B替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ12.39(s，1H)，9.27(d，1H)，8.90(d，1H)，8.09(d，1H)，7.52(t，1H)，7.46(m，4H)，7.10(m，2H)，6.68(dd，2H)，6.60(m，1H)，6.50(d，1H)，4.49(s，1H)，4.38(m，2H)，4.22(d，2H)，3.95(dd，2H)，3.29(td，2H)，2.98(m，4H)，2.82(s，2H)，2.21(m，2H)，2.09(m，4H)，1.98(m，1H)，1.63(dd，2H)，1.42(m，2H)，1.29(s，6H)。

實(shí)施例324

反式-2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例324A

4-氟-2-(6-硝基吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯

向4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(23.5g)和2-硝基-5-氯吡啶(21.9g)的N，N-二甲基甲酰胺(120mL)溶液中加入碳酸銫(45g)。將該混合物在50℃攪拌過夜。將該混合物用乙酸乙酯(800mL)稀釋，用水(3x)和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥并過濾之后，真空蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用硅膠色譜(2％乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例324B

2-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

在250ml SS耐壓瓶中，將實(shí)施例324A(12.995g)和甲醇(150mL)加入到Ra-鎳(水潤(rùn)濕的，6.50g)中，并在30psi和室溫下攪拌2小時(shí)。通過尼龍膜過濾該混合物，并濃縮，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例324C

2-(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

將實(shí)施例324B(3.0g)和1-氯吡咯烷-2，5-二酮(1.680g)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中、在室溫下、在氮?dú)夥諊幸黄饠嚢?6小時(shí)。將該反應(yīng)用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(75mL)、鹽水(75mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。進(jìn)行硅膠色譜(GraceResolv 80g)，用5％至35％乙酸乙酯/己烷的梯度進(jìn)行洗脫(40分鐘，流速＝40ml/min)，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例324D

2-(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

將實(shí)施例324C(8.90g)和哌嗪(10.34g)的二甲亞砜(100mL)溶液加熱至85℃。攪拌3小時(shí)之后，冷卻該反應(yīng)，用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用水(2x 250mL)、鹽水(250mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例324E

2-氯-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯甲醛

在250mL圓底燒瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺(3.5mL)和二氯甲烷(30mL)。將該混合物冷卻至-10℃，并逐滴加入三氯氧磷(4mL)。將該溶液升溫至室溫，并慢慢地加入3，3-二甲基環(huán)己酮(5.5mL)。將該混合物加熱至回流，過夜。用0℃乙酸鈉(25g，在50mL水中)溶液猝滅該反應(yīng)混合物。將水層用醚(3x200mL)提取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾，真空干燥，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例324F

2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯甲醛

向1L圓底燒瓶中加入實(shí)施例324E(6.8g)、4-氯苯基硼酸(6.5g)和醋酸鈀(II)(0.2g)(在水(100mL)中)，得到懸浮液。加入碳酸鉀(15g)和四丁基溴化銨(10g)。脫氣(利用真空和氮?dú)?之后，將該混合物在45℃下攪拌4小時(shí)。通過硅膠過濾之后，使用醚(4x200mL)提取產(chǎn)物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，過濾。濃縮濾液，并用硅膠快速色譜純化，使用0至10％乙酸乙酯/己烷，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例324G

2-(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

向?qū)嵤├?24D(9.0g)的二氯甲烷(75mL)溶液中加入實(shí)施例324F(7.40g)的二氯甲烷(25mL)溶液。向該溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(7.89g)，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)用飽和NaHCO3(100mL)淬滅，并用二氯甲烷(3x 100mL)提取。將有機(jī)層合并，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。進(jìn)行硅膠色譜(Reveleris 330g)，用10％至75％乙酸乙酯/己烷的梯度進(jìn)行洗脫(40分鐘，流速＝90ml/min)，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例324H

2-(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

向?qū)嵤├?24G(12.5g)的四氫呋喃(50mL)和甲醇(25mL)溶液中加入氫氧化鋰(1.0M，52.5mL)，并將該反應(yīng)加熱至55℃。攪拌該反應(yīng)4小時(shí)，冷卻，用二氯甲烷(300mL)和水(50mL)稀釋，用1N HCl水溶液(1.0M，50mL)淬滅。分離有機(jī)層，用鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例324I

反式-4-嗎啉代基環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯

在70℃，將反式-4-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯(20.32g)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(14.30mL)和三乙胺(33.0mL)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮，并將產(chǎn)物用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用碳酸鈉溶液(15％水溶液)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例324J

反式-4-嗎啉代基環(huán)己胺二鹽酸鹽

向?qū)嵤├?24I(19.2g)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入HCl(100mL，4M，在二噁烷中)，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用醚稀釋，濾出固體鹽，干燥，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例324K

4-(反式-4-嗎啉代基環(huán)己基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

向?qū)嵤├?24J(1.00g)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.90g)的四氫呋喃(15mL)懸浮液中加入二異丙基乙胺(4.75mL)，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。過濾該反應(yīng)，并將固體用二氯甲烷洗滌。將該反應(yīng)混合物與洗滌液混合，濃縮。將得到的固體與二氯甲烷一起研磨，過濾，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例324L

反式-2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

將實(shí)施例324H(0.72g)、實(shí)施例324K(0.48g)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽(0.36g)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.45g)的懸浮液在二氯甲烷(5mL)中攪拌。1小時(shí)之后，加入N，N-二甲基甲酰胺(10滴)，并將該反應(yīng)攪拌過夜。將額外數(shù)量的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和二氯甲烷(5mL)加入到該反應(yīng)中，并繼續(xù)攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)物裝填到硅膠(Reveleris 330g)上，并使用0.5％至7.5％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫(40分鐘，流速＝100ml/分鐘)。在60℃，將得到的固體與乙腈一起研磨1小時(shí)，冷卻至室溫，過濾，在真空烘箱中、在75℃干燥過夜，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ9.31(d，1H)，8.44(dd，1H)，8.40(d，1H)，8.08-7.99(m，2H)，7.47-7.43(m，2H)，7.41(d，1H)，7.11-7.07(m，2H)，7.05(d，1H)，6.90(s，2H)，6.72(dd，1H)，6.53(d，1H)，3.79-3.70(m，4H)，3.52-3.38(m，1H)，3.16-3.07(m，4H)，2.79(s，2H)，2.54-2.45(m，4H)，2.28(t，2H)，2.25-2.13(m，5H)，2.08(d，2H)，1.99(s，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.45-1.18(m，6H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例326

N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例326A

5-氯-6-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例305B中，用實(shí)施例303A替代實(shí)施例305A，用實(shí)施例296C替代(1，3-二噁烷-4-基)甲醇。

實(shí)施例326B

N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例137中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例122C，用實(shí)施例326A替代實(shí)施例11A。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.18(s，1H)，8.75(s，1H)，8.27(s，1H)，7.55(d，1H)，7.34(m，4H)，7.23(br d，1H)，7.04(d，2H)，6.64(dd，1H)，6.40(s，1H)，6.09(s，1H)，4.53(d，2H)，3.77(m，2H)，3.60(m，2H)，3.06(v br s，4H)，2.82(br s，2H)，2.27(v br s，4H)，2.15(br m，2H)，1.95(s，2H)，1.85(m，4H)，1.40(t，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例327

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例154E和實(shí)施例65A替代實(shí)施例1F和實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.21(s，1H)，8.57(d，1H)，8.24(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.33(m，5H)，7.18(d，1H)，7.03(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.40(s，1H)，6.09(s，1H)，3.70(m，1H)，2.98(m，6H)，2.73(s，2H)，2.23(m，6H)，1.93(m，4H)，1.76(m，1H)，1.57(m，2H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H)，0.43(m，5H)。

實(shí)施例328

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例328A

(4-乙基嗎啉-3-基)甲醇

將嗎啉-3-基甲醇(500mg)和碘乙烷(666mg)在N，N-二甲基甲酰胺中用K2CO3(1.1g)處理過夜。將該反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥有機(jī)層，濃縮，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例328B

4-((4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺

如實(shí)施例285A所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例328A替代(1，4-二噁烷-2-基)甲醇。

實(shí)施例328C

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如實(shí)施例110F所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例154E和實(shí)施例328B替代實(shí)施例110E和實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.21(s，2H)，8.37(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.52(t，2H)，7.37(t，1H)，7.31-7.36(m，3H)，7.26(d，1H)，7.04(d，2H)，6.64(dd，1H)，6.40(s，1H)，6.09(d，1H)，4.43(dd，1H)，4.24(dd，1H)，3.80(dd，1H)，3.64-3.74(m，1H)，3.49-3.61(m，2H)，3.03(s，4H)，2.92(s，1H)，2.78(s，4H)，2.52-2.60(m，1H)，2.45(s，1H)，2.23(s，4H)，2.14(s，2H)，1.95(s，2H)，1.38(t，2H)，1.00(t，3H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例329

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

實(shí)施例329A

(S)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4′-氯聯(lián)苯-2-甲醛，用(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例329B

(S)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例329A替代實(shí)施例1A。

實(shí)施例329C

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例240B中，用實(shí)施例329B替代2-氨基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醇。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.92(br s，1H)，8.58(br s，1H)，7.85(m，1H)，7.52(d，1H)，7.37(m，1H)，7.33(m，3H)，7.28(br s，1H)，7.10(br s，1H)，7.03(d，2H)，6.65(m，1H)，6.40(br s，1H)，6.08(m，1H)，3.98(br s，1H)，3.90(m，2H)，3.27(m，2H)，3.01(m，4H)，2.77(m，4H)，2.60(m，2H)，2.16(m，6H)，1.94(m，2H)，1.64(m，5H)，1.50(m，3H)，1.38(m，2H)，1.23(m，1H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例330

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例296D替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.88(s，1H)，8.58(d，1H)，8.38(dd，1H)，7.91(t，2H)，7.36(d，1H)，7.29-7.11(m，3H)，6.94(d，2H)，6.62-6.47(m，1H)，5.96(s，1H)，4.96(s，2H)，4.19(d，2H)，3.81(dt，4H)，3.13(s，4H)，2.78(s，2H)，2.22(d，6H)，2.07-1.78(m，6H)，1.44(s，2H)，0.97(d，6H)。

實(shí)施例331

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，1-二氧代硫嗎啉-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例331A

3-硝基-4-(二氧代硫代嗎啉代基氨基)苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例4A中，用4-氨基硫嗎啉-1，1-二氧化物替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺。

實(shí)施例331B

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，1-二氧代硫嗎啉-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例331A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.22(s，1H)，9.65(s，1H)，8.56(d，1H)，7.88(m，2H)，7.51(d，1H)，7.35(m，5H)，7.03(d，2H)，6.64(dd，1H)，6.41(d，1H)，6.07(d，1H)，3.46(m，4H)，3.18(m，4H)，3.02(m，4H)，2.73(s，2H)，2.15(m，6H)，1.95(s，2H)，1.38(t，J＝6.15Hz，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例332

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例332A

3-硝基-4-((四氫呋喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例4A中，用2-氨甲基-四氫呋喃替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺。

實(shí)施例332B

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例332A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.30(br.s，1H)，11.23(s，1H)，8.66(t，1H)，8.59(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.38(t，1H)，7.34(m，3H)，7.30(d，1H)，7.16(d，1H)，7.04(d，2H)，6.66(dd，1H)，6.41(s，1H)，6.10(s，1H)，3.80(q，1H)，3.70(t，1H)，3.63(q，1H)，3.51(dd，1H)，3.40(m，2H)，3.06(br.s，4H)，2.80(m，2H)，2.58(m，2H)，2.35-2.10(m，5H)，2.00-1.90(m，3H)，1.65(m，1H)，1.39(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例333

反式-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例333A

反式-4-嗎啉代基環(huán)己醇

將反式-4-氨基環(huán)己醇(0.5g)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.07g)和三乙胺(2.42mL)溶于無(wú)水乙睛(20mL)中。將該反應(yīng)混合物在60℃加熱過夜。真空除去有機(jī)溶劑。將殘余物用硅膠快速柱色譜純化，用7-10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例333B

反式-5-溴-6-(4-嗎啉代基環(huán)己基氧基)吡啶-3-磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例305B中，用實(shí)施例333A替代(1，4-二噁烷-2-基)甲醇。

實(shí)施例333C

反式-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例333B替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.15(s，1H)，8.51(d，1H)，8.30(d，1H)，7.57(d，1H)，7.33(m，4H)，7.18(d，1H)，7.05(d，2H)，6.60(dd，1H)，6.37(s，1H)，6.07(d，1H)，5.02(m，1H)，3.68(m，4H)，2.99(m，4H)，2.74(m，7H)，2.23(m，8H)，1.95(m，4H)，1.41(m，6H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例334

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二環(huán)丙基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例334A

(反式)-4-(二環(huán)丙基氨基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯

將(反式)-4-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯(1g)、分子篩3A(1g)、乙酸(2.67mL)、(1-乙氧基環(huán)丙氧基)三甲硅烷(3.74mL)和氰基硼氫化鈉(0.880g)的無(wú)水甲醇(10mL)懸浮液回流加熱3小時(shí)。濾出不溶性物質(zhì)，將得到的溶液用NaOH水溶液(6M)堿化至pH14，并用醚提取。將合并的提取物用鹽水洗滌，干燥，濃縮。用快速色譜純化殘余物(硅膠80g，30-100％丙酮/己烷)，提供產(chǎn)物。

實(shí)施例334B

(反式)-N1，N1-二環(huán)丙基環(huán)己烷-1，4-二胺二(2，2，2-三氟乙酸鹽)

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例334A替代實(shí)施例1A。

實(shí)施例334C

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二環(huán)丙基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

將實(shí)施例240A(0.14g)、實(shí)施例334B(0.110g)和N，N-二異丙基乙胺(0.303mL)的二噁烷(3mL)懸浮液在100℃下攪拌3天。濃縮該混合物，用RP HPLC純化(C8，30％-100％CH3CN/水/0.1％TFA)。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ12.38(s，1H)，9.31(d，1H)，8.48(dd，1H)，8.38(d，1H)，8.15(d，1H)，7.47-7.53(m，3H)，7.41-7.46(m，3H)，7.01-7.08(m，3H)，6.72(dd，1H)，6.54-6.59(m，2H)，3.45(ddd，1H)，3.01-3.07(m，4H)，2.72-2.79(m，3H)，2.24(t，2H)，2.10(d，6H)，2.00-2.06(m，2H)，1.96(s，2H)，1.88(d，2H)，1.67(qd，2H)，1.34-1.40(m，2H)，1.20-1.29(m，2H)，0.93(s，6H)，0.48(d，8H)。

實(shí)施例335

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)己基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

實(shí)施例335A

(反式)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用(反式)-4-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，用二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4′-氯聯(lián)苯-2-甲醛。

實(shí)施例335B

(反式)-N1-(四氫-2H-吡喃-4-基)環(huán)己烷-1，4-二胺二(2，2，2-三氟乙酸鹽)

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例335A替代實(shí)施例1A。

實(shí)施例335C

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)己基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例334C中，用實(shí)施例335B替代實(shí)施例334B。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ12.35(s，1H)，9.30(d，1H)，8.40(dd，1H)，8.35(d，1H)，8.19(d，1H)，7.51(dd，2H)，7.46-7.49(m，2H)，7.43(d，2H)，7.05(d，2H)，6.92(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.54-6.59(m，2H)，3.99-4.04(m，2H)，3.45-3.52(m，1H)，3.41(t，2H)，3.10(s，1H)，3.01-3.07(m，4H)，2.91(s，1H)，2.75(s，2H)，2.21-2.26(m，2H)，2.11(d，5H)，2.08(d，3H)，1.96(s，4H)，1.59(s，2H)，1.54(d，2H)，1.30-1.40(m，4H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例336

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氫-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)環(huán)己基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺

實(shí)施例336A

4-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

向在室溫下攪拌24小時(shí)的哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(5.15g)和二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(3.05g)的異丙醇化鈦(IV)(16.20mL)溶液中加入甲醇(5mL)，而后小心地加入硼氫化鈉(2.092g)。用水/NaOH溶液淬滅該反應(yīng)混合物，用醚提取，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到產(chǎn)物。粗品在下一步中使用。

實(shí)施例336B

1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌嗪二鹽酸鹽

向?qū)嵤├?36A(3.92g)的醚溶液中加入HCl(25mL，2M，在醚中)，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將固體產(chǎn)物濾出，干燥，并且不用進(jìn)一步純化就在下一步中使用。

實(shí)施例336C

反式-4-(4-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯

向在室溫下攪拌24小時(shí)的實(shí)施例336B(1g)和4-氧代環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯(0.877g)的異丙醇化鈦(IV)(2.410mL)溶液中加入甲醇(2mL)，而后小心地加入硼氫化鈉(0.311g)。用水淬滅該反應(yīng)混合物，用醚提取，干燥，濃縮。用快速色譜純化粗品(硅膠80g，50％-100％丙酮/己烷)，提供產(chǎn)物。

實(shí)施例336D

反式-4-(4-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)環(huán)己胺三(2，2，2-三氟乙酸鹽)

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例336C替代實(shí)施例1A。

實(shí)施例336E

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氫-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)環(huán)己基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例334C中，用實(shí)施例336D替代實(shí)施例334B。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ12.38(s，1H)，9.30-9.34(m，1H)，8.41-8.46(m，1H)，8.37(d，1H)，8.15(d，1H)，7.48-7.53(m，3H)，7.41-7.46(m，3H)，7.04(d，2H)，6.96(t，1H)，6.69-6.74(m，1H)，6.54-6.59(m，2H)，3.99-4.05(m，2H)，3.29-3.36(m，2H)，3.05(s，4H)，2.74(s，2H)，2.62(s，5H)，2.57(s，3H)，2.27-2.36(m，2H)，2.19-2.27(m，3H)，2.11(s，6H)，1.96(s，2H)，1.91(s，1H)，1.87(s，1H)，1.70(s，2H)，1.64(s，1H)，1.56(td，2H)，1.35-1.43(m，4H)，1.29(s，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例337

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

實(shí)施例337A

甲磺酸(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基酯

將實(shí)施例296C(1.4g)、甲磺酰氯(1.054mL)、三乙胺(2.99mL)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.051g)在CH2Cl2(20mL)中的混合物、在0℃下攪拌2小時(shí)，濃縮，并在硅膠上色譜分離，用30％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例337B

2-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)異二氫吲哚-1，3-二酮

將實(shí)施例337A(1.8g)和鄰苯二酰亞胺鉀(2.356g)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物、在150℃下加熱過夜，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，在硅膠上色譜分離，用30％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例337C

(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺

將實(shí)施例337B(1.4g)和肼(1.548mL)在乙醇(40mL)中的混合物、在70℃下加熱過夜，冷卻至室溫，用CH2Cl2(200mL)形成漿液，過濾除去固體。將濾液濃縮，在硅膠上色譜分離，用100∶5∶1乙酸乙酯/甲醇/NH4OH作為洗脫液，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例337D

4-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

將4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.44g)、實(shí)施例337C(0.266g)和三乙胺(1.11mL)在四氫呋喃(10mL)中的混合物、在70℃下過夜加熱，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，在硅膠上色譜分離，用50％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例337E

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例337D替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.21(m，2H)，8.63(t，1H)，8.59(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.33(m，6H)，7.03(m，2H)，6.65(dd，1H)，6.40(m，1H)，6.09(d，1H)，3.74(m，4H)，3.52(m，2H)，3.03(m，4H)，2.74(m，2H)，2.16(m，6H)，1.95(s，2H)，1.80(m，4H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例338

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

將實(shí)施例240A(153mg)、反式-4-(氨甲基)環(huán)己醇(73.5mg)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.16mL)在二噁烷(2mL)中的混合物、在100℃下加熱20小時(shí)，并濃縮。將殘余物溶于二甲亞砜-甲醇(1∶1)中，用HPLC純化，用40％-65％乙腈/(0.1％TFA/水)洗脫(40分鐘)，提供標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.22(s，2H)，8.56-8.62(m，2H)，7.85(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.38(t，1H)，7.29-7.36(m，4H)，7.12(d，1H)，7.03(d，2H)，6.66(dd，1H)，6.41(s，1H)，6.09(d，1H)，4.51(d，1H)，3.24(t，2H)，3.03(s，4H)，2.74(s，2H)，2.16(d，6H)，1.95(s，2H)，1.83(d，2H)，1.74(d，2H)，1.56(dd，1H)，1.38(t，2H)，0.95-1.16(m，4H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例339

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例339A

2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

將2，4-二氟苯甲酸甲酯(1.53g)、K3PO4(1.89g)和4-羥基吲哚(1.08g)在110℃、在二甘醇二甲醚(12mL)中攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻，并倒入醚中。將該溶液用1M NaOH水溶液洗滌三次和用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。然后濃縮該溶液，并使用20％乙酸乙酯/己烷，在硅膠上色譜分離粗品。

實(shí)施例339B

2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

將實(shí)施例339A(1425mg)、哌嗪(452mg)和HK2PO4(550mg)在二甲亞砜(20mL)中、在140℃下攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌三次，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮。使用甲醇/二氯甲烷梯度，在硅膠上色譜分離粗品。

實(shí)施例339C

2-(3-溴-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

將實(shí)施例339B(1mg)的二氯甲烷(50mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液在冰浴中冷卻。加入N-溴代琥珀酰亞胺(0.582g)，并將該混合物攪拌過夜，同時(shí)加熱至室溫。濃縮該反應(yīng)，使用甲醇/二氯甲烷梯度，在硅膠上色譜分離粗品。

實(shí)施例339D

3-溴-4-(5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-2-(甲氧羰基)苯氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯

將實(shí)施例339C(388mg)和二碳酸二叔丁基酯(590mg)溶于乙腈(20mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物中。加入N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.165mL)，而后加入N，N-二甲基吡啶-4-胺(33.0mg)，并將該混合物攪拌18小時(shí)。濃縮該反應(yīng)，并使用15％乙酸乙酯/己烷，在硅膠塞上純化粗品。

實(shí)施例339E

(E)-4-(3-(3-(3-(二甲基氨基)丙-1-烯基)-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

將實(shí)施例339D(175mg)、(E)-N，N-二甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)丙-2-烯-1-胺(103mg)、碳酸鈉(73.5mg)和二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(9.74mg)在1，2-二甲氧基乙烷(3.0mL)和水(1.5mL)的混合物中的混合物、在CEM Discover微波反應(yīng)器中、在150℃下加熱30分鐘。將該反應(yīng)在鹽水和乙酸乙酯之間分配。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾，濃縮。使用7N甲醇氨/二氯甲烷梯度，在硅膠上純化粗品。

實(shí)施例339F

4-(3-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

將實(shí)施例339E(715mg)和5％鈀/碳(143mg)在甲醇(20mL)中的混合物、在30psi下、在室溫下氫化16小時(shí)。過濾該反應(yīng)混合物，濃縮，使用7N-甲醇氨/二氯甲烷，在硅膠上色譜分離粗品。

實(shí)施例339G

2-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

將實(shí)施例339F(484mg)的二氯甲烷(22mL)溶液在冰浴中冷卻，并加入2，2，2-三氟乙酸(11mL)。攪拌該反應(yīng)2小時(shí)，濃縮，使用7N-甲醇氨/二氯甲烷，在硅膠上色譜分離粗品。

實(shí)施例339H

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酸甲酯

用幾分鐘向?qū)嵤├?39G(285mg)和實(shí)施例60D(171mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中分幾份加入三乙酰氧基硼氫化鈉(208mg)。將該反應(yīng)在室溫下攪拌72小時(shí)，慢慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，將該反應(yīng)猝滅，用二氯甲烷(75mL)提取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾，濃縮。使用7N-甲醇氨/二氯甲烷，在硅膠上純化粗品。

實(shí)施例339I

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例399H替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例399J

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例339I替代實(shí)施例1F。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ12.00(s，1H)，9.24(s，1H)，8.49(m，1H)，8.43(d，1H)，8.37(d，1H)，7.45(m，2H)，7.25(m，2H)，7.11(d，2H)，7.00(t，1H)，6.81(m，3H)，6.63(d，1H)，3.96(d，2H)，3.30(t，2H)，3.06(m，10H)，2.82(m，7H)，2.49(m，2H)，2.24(m，5H)，1.99(m，1H)，1.76(m，1H)，1.55(m，2H)，1.41(m，2H)，1.25(m，4H)，0.96(m，6H)，0.84(m，2H)。

實(shí)施例340

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例339I替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例184A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ11.98(s，1H)，9.19(d，1H)，8.97(s，1H)，8.48(m，1H)，8.42(m，1H)，7.63(d，1H)，7.46(d，2H)，7.25(m，2H)，7.11(d，2H)，7.00(m，1H)，6.80(m，2H)，6.64(m，1H)，3.04(m，8H)，2.82(m，10H)，2.49(m，3H)，2.28(m，3H)，2.22(m，6H)，2.16(m，3H)，2.08(m，1H)，1.99(m，2H)，1.40(t，2H)，0.96(m，6H)，0.84(m，2H)。

實(shí)施例341

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例341A

4-氟-4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

在0℃，將4-氟哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(1.0g)在四氫呋喃(5mL)中用1.0N LiAlH4(2.54mL)處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將水(0.6mL)逐滴加入到該反應(yīng)混合物中，而后加入2N NaOH水溶液(0.2mL)。將該反應(yīng)再攪拌1小時(shí)。通過硅藻土墊過濾除去固體，并用乙酸乙酯洗滌。將濾液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例341B

4-氟-4-((2-硝基-4-氨磺?；窖趸?甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例264A中，用實(shí)施例341A替代(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇。

實(shí)施例341C

4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例341B替代實(shí)施例1A。

實(shí)施例341D

4-((1-環(huán)丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺

向?qū)嵤├?41C(0.24g)(在甲醇(3mL)中)中加入分子篩(0.1g)，隨后順序地加入乙酸(0.31mL)、(1-乙氧基環(huán)丙氧基)三甲硅烷(0.64mL)和氰基硼氫化鈉(0.148g)。將該反應(yīng)回流加熱過夜。冷卻后，將該反應(yīng)混合物加載到硅膠柱上。干燥之后，用100∶2∶0.2乙酸乙酯/甲醇/NH4OH洗脫該柱，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例341E

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例341D替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.20(s，1H)，8.37(d，1H)，8.10(d，1H)，7.53(d，1H)，7.44(d，1H)，7.32-7.37(m，4H)，7.24(d，1H)，7.04(d，2H)，6.63(dd，1H)，6.39(s，1H)，6.09(d，1H)，4.34(d，2H)，3.05(s，4H)，2.90(s，2H)，2.78(s，2H)，2.14-2.26(m，6H)，1.68-1.82(m，4H)，1.38(d，2H)，0.92(s，6H)，0.40-0.49(m，4H)。

實(shí)施例342

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[1-(4-甲氧苯甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例342A

4-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-1H-苯并三唑

向在四氫呋喃(250mL)中的4-羥基苯并三唑(5.000g)中加入氫化鈉(60％，0.932g)。將該溶液在室溫下攪拌20分鐘，冷卻至0℃，加入叔丁基二甲基氯硅烷(5.860g)，將該溶液加熱至室溫，并攪拌16小時(shí)。加入額外的氫化鈉(60％，0.500g)，攪拌該溶液15分鐘，加入額外的叔丁基二甲基氯硅烷(3.000g)，并將該溶液在室溫下攪拌三小時(shí)。然后將該溶液加入到飽和氯化銨水溶液中，并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機(jī)提取物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，使用20-30％乙酸乙酯/己烷，用硅膠快速柱色譜純化。

實(shí)施例342B

4-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-甲氧基-芐基)-1H-苯并三唑

向在二甲基甲酰胺(40mL)中的實(shí)施例342A(2.00g)中加入氫化鈉(60％，0.353g)。將該溶液在室溫下混合10分鐘，并加入4-甲氧基氯化芐(1.382g)。將該溶液在80℃下加熱16小時(shí)，冷卻，加入到水中，用50％乙酸乙酯/己烷提取。用鹽水洗滌提取物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，使用10％乙酸乙酯/己烷，用硅膠快速柱色譜純化。

實(shí)施例342C

1-(4-甲氧基-芐基)-1H-苯并三唑-4-醇

向?qū)嵤├?42B(2.59g)的四氫呋喃(40mL)溶液中加入氟化四銨(1M，在四氫呋喃中，21.03mL)。將該溶液在室溫下混合兩個(gè)小時(shí)。真空除去溶劑，將殘余物吸收在乙酸乙酯中，并將該溶液用硅膠墊真空過濾。將濾液濃縮，使用35％乙酸乙酯/己烷，用硅膠快速柱色譜純化。

實(shí)施例342D

4-氟-2-[1-(4-甲氧基-芐基)-1H-苯并三唑-4-基氧基]-苯甲酸甲基酯

向?qū)嵤├?42C(990mg)和2，4-二氟苯甲酸甲酯(734mg)的二甘醇二甲醚(40mL)溶液中加入叔丁醇鉀(1M，在四氫呋喃中，4.07mL)。將該溶液加熱至100℃，保持16小時(shí)，冷卻，加入到飽和氯化銨中，用70％乙酸乙酯/己烷提取。用鹽水洗滌提取物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，使用30％乙酸乙酯/己烷，用硅膠快速柱色譜純化。

實(shí)施例342E

2-[1-(4-甲氧基-芐基)-1H-苯并三唑-4-基氧基]-4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲基酯

向?qū)嵤├?42D(650mg)的二甲亞砜(12mL)溶液中加入哌嗪(618mg)。將該溶液在100℃下加熱一個(gè)小時(shí)，冷卻，加入到二氯甲烷中，用水提取三次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，并真空除去溶劑。

實(shí)施例342F

4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-[1-(4-甲氧基-芐基)-1H-苯并三唑-4-基氧基]-苯甲酸甲基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用實(shí)施例60D替代4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛，用實(shí)施例342E替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例342G

4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-[1-(4-甲氧基-芐基)-1H-苯并三唑-4-基氧基]-苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例342F替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例342H

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[1-(4-甲氧苯甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-4-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例342G替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.59(t，1H)，8.37(d，1H)，7.67(d，1H)，7.56(d，1H)，7.38-7.23(m，3H)，7.30(d，2H)，7.23(t，1H)，7.05(d，2H)，7.02(d，1H)，6.91(d，2H)，6.80(dd，1H)，6.51(d，1H)，6.37(d，1H)，5.87(s，2H)，3.85(dd，2H)，3.71(s，3H)，3.28(m，4H)，3.16(bs，2H)，2.78(bs，2H)，2.57(bs，2H)，2.29-2.14(m，6H)，1.97(bs，2H)，1.89(m，1H)，1.62(dd，2H)，1.40(t，2H)，1.26(m，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例343

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例184A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.04-10.47(m，1H)，9.19(s，1H)，8.50(d，1H)，7.90-7.83(m，1H)，7.70(d，1H)，7.64(s，1H)，7.47(d，1H)，7.33(dd，3H)，7.06(d，2H)，6.63(d，1H)，6.20(d，1H)，6.07(s，2H)，3.08(s，4H)，2.95(s，4H)，2.75(s，3H)，2.42(s，4H)，2.19(m，8H)，1.97(s，2H)，1.41(d，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例344

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例285A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.54-11.15(m，1H)，8.35(t，2H)，8.05(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.45(d，1H)，7.30(m，2H)，7.20(d，1H)，7.05(d，2H)，6.62(d，1H)，6.21-6.15(m，3H)，3.85-3.75(m，3H)，3.51(m，6H)，3.12(m，4H)，2.79(s，2H)，2.21(m，6H)，1.97(s，2H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例345

反式-2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

實(shí)施例345A

(4-甲氧基環(huán)己基)甲胺

在H2氛圍(500psi)中，在50℃下，將(4-甲氧基苯基)甲胺(1g)在乙醇(10mL)中用5％Rh-Al2O3(99.8g)處理16小時(shí)。加入額外的5％Rh-Al2O3(0.4g)。將得到的混合物在H2氛圍(500psi)中、在60℃下攪拌2小時(shí)。濾出不溶性物質(zhì)，并將濾液濃縮，提供順式和反式產(chǎn)物的混合物油，其不用進(jìn)一步純化就用于下一步。

實(shí)施例345B

4-((反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

將4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.098g)和實(shí)施例345A(1g)在四氫呋喃(20mL)中用二異丙基乙胺(0.871mL)處理過夜。濃縮該反應(yīng)混合物，并將殘余物用反相色譜純化，用40-55％乙腈/(0.1％三氟乙酸/水)洗脫(25分鐘)，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例345C

反式-2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如實(shí)施例110F所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例318H和實(shí)施例345B替代實(shí)施例110E和實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.62(t，1H)，8.58(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.44(d，1H)，7.40(d，1H)，7.36(d，2H)，7.18(d，1H)，7.06(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.18(s，3H)，3.26-3.33(m，4H)，3.22(s，3H)，3.12(s，4H)，3.03-3.09(m，1H)，2.79(s，2H)，2.24(s，4H)，2.17(s，2H)，1.93-2.03(m，4H)，1.80(d，2H)，1.62(dd，1H)，1.40(t，2H)，0.98-1.14(m，4H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例346

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例291A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.54-11.15(m，1H)，8.59(t，2H)，7.87(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.44(d，1H)，7.34(s，3H)，7.20(d，1H)，7.06(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.21-6.15(m，3H)，3.84-3.75(m，3H)，3.51(m，6H)，3.12(s，4H)，2.79(s，2H)，2.21(d，6H)，1.97(s，2H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例347

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例347A

4-(3-嗎啉代基丙基氨基)-3-(三氟甲基磺?；?苯磺酰胺

將3-嗎啉代基丙-1-胺(376mg)、實(shí)施例131C(800mg)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.4mL)在四氫呋喃(15mL)中、在55℃下加熱3小時(shí)。除去溶劑，并將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例347B

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例347A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.31-10.55(m，1H)，8.14(s，1H)，7.96(d，1H)，7.73(d，1H)，7.44(d，1H)，7.36(d，4H)，7.12(d，1H)，7.06(d，2H)，6.64(d，1H)，6.17(d，3H)，3.61(s，4H)，3.42(d，2H)，3.10(s，4H)，2.77(s，2H)，2.48-2.41(m，4H)，2.23(s，8H)，1.97(s，2H)，1.76(s，2H)，1.40(s，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例348

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例348A

4-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-(三氟甲基磺?；?苯磺酰胺

向?qū)嵤├?96C(0.500g)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入氫化鈉(0.596g)。加入四氫呋喃(25mL)，并將該混合物攪拌30分鐘，然后加入實(shí)施例131C(1.145g)的四氫呋喃(5mL)溶液。攪拌2小時(shí)之后，將該反應(yīng)在1N HCl水溶液(50mL)和二氯甲烷(200mL)之間分配。將二氯甲烷層用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。將得到的固體用硅膠(Reveleris 80g)色譜分離，用0.5％至7.5％甲醇/二氯甲烷的梯度進(jìn)行洗脫(30分鐘，流速＝40ml/min)，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例348B

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例348A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.42(s，1H)，8.37-8.28(m，1H)，7.70(s，1H)，7.65-7.55(m，1H)，7.46(d，J＝8.8，1H)，7.37(d，J＝8.4，3H)，7.07(d，J＝8.4，2H)，6.67(s，1H)，6.23(s，1H)，6.12(s，2H)，4.47(d，J＝20.7，2H)，3.76(s，2H)，3.60(s，2H)，3.21-3.02(m，4H)，2.18(s，6H)，2.01-1.79(m，8H)，1.42(s，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例349

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例326A替代實(shí)施例1G，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例110E。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.53(s，1H)，8.22(s，1H)，7.72(s，1H)，7.34-7.38(m，13H)，7.07(d，2H)，6.66(dd，1H)，6.23(s，1H)，6.12(s，2H)，4.55(d，2H)，3.756-3.79(m，2H)，3.57-3.62(m，2H)，3.15(br s，4H)，2.18(m，2H)，1.99(s，2H)，1.82-1.91(m，4H)，1.42(t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例350

2-[(6-氨基-5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例350A

2-(6-氨基-5-溴代吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

將實(shí)施例318B(1.6g)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)混合物冷卻至0℃，而后加入N-溴代琥珀酰亞胺(1.195g)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，并用冰冷的飽和NaHCO3水溶液淬滅。用乙酸乙酯提取該反應(yīng)混合物。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。使用快速柱純化方法純化粗品(使用30-40％乙酸乙酯/己烷)，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例350B

2-(6-氨基-5-溴代吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例350A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例350C

2-(6-氨基-5-溴代吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例38H中，用實(shí)施例350B替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例350D

2-[(6-氨基-5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例350C替代實(shí)施例110E。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.52(m，2H)，7.79(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.49(d，1H)，7.40(s，1H)，7.36(d，2H)，7.13(d，1H)，7.06(d，2H)，6.64(dd，1H)，6.23(d，1H)，5.98(s，2H)，3.85(dd，2H)，3.27(m，4H)，3.08(s，4H)，2.75(s，2H)，2.19(m，6H)，1.93(m，4H)，1.63(m，2H)，1.40(t，2H)，1.27(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例351

2-氨基-5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)煙酰胺

實(shí)施例351A

2-(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

將實(shí)施例350A(150mg)、氰化鋅(28mg)和四(三苯基膦)鈀(0)(61mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，并用氮?dú)獯祾呷?。將該反?yīng)混合物在120℃下加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用乙酸乙酯稀釋。用水和鹽水洗滌有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。使用2.5-5％甲醇/二氯甲烷，用硅膠柱色譜純化粗品，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例351B

2-(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例351A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例351C

2-(6-氨基-5-氨基甲?；拎?3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例38H中，用實(shí)施例351B替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例351D

2-氨基-5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)煙酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例351C替代實(shí)施例110E。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.50(m，2H)，7.91(m，1H)，7.79(m，3H)，7.50(d，1H)，7.36(d，2H)，7.31(m，1H)，7.07(m，5H)，6.59(dd，1H)，6.16(s，1H)，3.84(dd，2H)，3.27(m，4H)，3.05(s，4H)，2.74(s，2H)，2.19(m，6H)，1.98(m，3H)，1.90(m，1H)，1.63(m，2H)，1.39(m，2H)，1.26(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例352

2-[(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例352A

2-(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例38H中，用實(shí)施例351B替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例352B

2-[(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例352A替代實(shí)施例110E。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.46(m，2H)，7.93(d，1H)，7.76(d，1H)，7.52(d，1H)，7.36(m，3H)，7.08(m，3H)，6.65(dd，1H)，6.59(s，2H)，6.28(d，1H)，3.85(dd，2H)，3.27(m，4H)，3.09(s，4H)，2.76(s，2H)，2.20(m，6H)，1.93(m，5H)，1.64(m，2H)，1.40(t，2H)，1.27(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例353

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

實(shí)施例353A

(R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯

在20mL管瓶中，將(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(500mg)與1，1-二氟-2-碘乙烷(618mg)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.4mL)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中混合。將該反應(yīng)加熱至70℃，保持48小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物，并將殘余物用快速色譜純化，用0-5％甲醇/二氯甲烷的梯度進(jìn)行洗脫，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例353B

(R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例353A替代實(shí)施例1A。

實(shí)施例353C

(R)-4-(1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例4A中，用實(shí)施例353B替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺。

實(shí)施例353D

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例353C替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.58(d，1H)，8.41(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.43(d，1H)，7.36(m，3H)，7.18(d，1H)，7.06(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.27，6.13，5.99(each t，全體為1H)，6.18(d，1H)，6.17(br s，2H)，4.31(m，1H)，3.12(m，4H)，2.92(m，5H)，2.80(m，3H)，2.55(m，1H)，2.25(m，4H)，2.17(m，2H)，1.97(s，2H)，1.74(m，1H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例354

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例131D替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.07(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.50(d，1H)，7.35(d，2H)，7.16(s，1H)，7.07(m，3H)，7.63(dd，1H)，6.54(br s，1H)，6.26(d，1H)，5.95(br s，2H)，3.78(m，1H)，3.19(m，2H)，3.06(m，5H)，2.86(m，2H)，2.76(m，2H)，2.63(m，2H)，2.23(m，4H)，2.18(m，2H)，2.07(m，2H)，1.97(s，2H)，1.63(m，2H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例355

2-{[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例355A

2-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例318B替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例355B

2-(6-乙酰胺基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

將實(shí)施例355A(200mg)溶于無(wú)水四氫呋喃(5mL)中，而后加入三乙胺(0.15mL)和乙酰氯(0.3mL)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑。用快速柱純化方法純化殘余物(用20-40％乙酸乙酯/己烷)，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例355C

2-(6-乙酰胺基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例38H中，用實(shí)施例355B替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例355D

2-{[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例355C替代實(shí)施例110E。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ10.36(s，1H)，8.39(m，2H)，7.92(d，1H)，7.83(s，1H)，7.64(m，1H)，7.57(d，1H)，7.36(d，2H)，7.15(m，1H)，7.07(d，2H)，6.98(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.34(d，1H)，3.85(dd，2H)，3.27(m，4H)，3.08(s，4H)，2.76(s，2H)，2.20(m，6H)，2.06(s，3H)，1.99(m，3H)，1.89(m，1H)，1.62(m，2H)，1.40(t，2H)，1.26(m，2H)，0.94(s，6H)

實(shí)施例356

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(甲基磺?；?氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例356A

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例355B中，用甲磺酰氯替代乙酰氯。

實(shí)施例356B

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例38H中，用實(shí)施例356A替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例356C

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(甲基磺?；?氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例356B替代實(shí)施例110E。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ10.30(s，1H)，8.41(s，2H)，7.83(s，1H)，7.64(d，1H)，7.59(d，1H)，7.36(d，2H)，7.16(d，1H)，7.05(m，3H)，6.88(d，1H)，6.69(dd，1H)，6.35(d，1H)，3.84(dd，2H)，3.27(m，7H)，3.09(s，4H)，2.76(s，2H)，2.20(m，6H)，1.98(m，3H)，1.90(m，1H)，1.63(m，2H)，1.40(t，2H)，1.26(m，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例357

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例357A

(R)-1-(1，3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-胺

向(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(0.500g)和1，3-二氟丙-2-酮(0.278g)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.853g)。攪拌1小時(shí)后，將該反應(yīng)用飽和NaHCO3溶液(5mL)淬滅。將產(chǎn)物提取到二氯甲烷(25mL)中，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。將得到的粗品用HCl(4.0M，在二噁烷中，4mL)和甲醇(1mL)處理，并攪拌1小時(shí)。濃縮該混合物，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例357B

(R)-4-(1-(1，3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

向在四氫呋喃(3.0mL)中的4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.272g)和(R)-1-(1，3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-胺(0.195g)加入N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.512mL)，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌。攪拌6小時(shí)之后，濃縮該反應(yīng)，裝填到硅膠(Reveleris 40g)上，并用快速色譜純化產(chǎn)物，使用25％至100％乙酸乙酯/己烷的梯度(30分鐘)，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例357C

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例357B替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.21(s，2H)，8.58(d，1H)，8.39(d，1H)，7.89(d，1H)，7.51(d，1H)，7.40-7.25(m，5H)，7.13(d，1H)，7.03(d，2H)，6.67(s，1H)，6.40(s，1H)，6.09(s，1H)，4.62(dd，4H)，4.31-4.18(m，1H)，3.04(s，6H)，2.73(s，4H)，2.39-2.23(m，2H)，2.19(s，6H)，1.95(s，2H)，1.79-1.60(m，1H)，1.38(s，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例358

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例65A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.56(d，1H)，8.24(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.44(d，1H)，7.35(m，3H)，7.22(d，1H)，7.06(d，2H)，6.64(dd，1H)，6.19(d，1H)，6.12(br s，2H)，3.74(m，2H)，3.11(m，5H)，2.91(m，2H)，2.76(m，3H)，2.22(m，6H)，1.97(m，4H)，1.58(m，2H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)，0.46(m，2H)，0.36(m，2H)。

實(shí)施例359

2-[(6-氨基-5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例350C替代實(shí)施例110E，用實(shí)施例184A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.96(s，1H)，8.41(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.53(dd，2H)，7.36(d，2H)，7.29(d，1H)，7.07(d，2H)，6.62(dd，1H)，6.26(d，1H)，5.85(s，2H)，3.28(m，4H)，3.06(s，4H)，2.90(m，4H)，2.75(s，2H)，2.31(s，3H)，2.20(m，7H)，1.97(s，2H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例360

2-[(6-氨基-5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例350C替代實(shí)施例110E，用實(shí)施例296D替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.19(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.57(d，1H)，7.36(d，2H)，7.31(d，1H)，7.22(d，1H)，7.08(d，2H)，6.63(dd，1H)，6.30(d，1H)，5.81(s，2H)，4.34(d，2H)，3.78(m，2H)，3.59(m，2H)，3.06(s，4H)，2.76(s，2H)，2.21(m，6H)，1.97(s，2H)，1.86(m，4H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例361

2-[(6-氨基-5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1，4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例350C替代實(shí)施例110E，用實(shí)施例291A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.48(m，2H)，7.78(m，1H)，7.68(m，1H)，7.50(m，1H)，7.35(m，3H)，7.06(m，3H)，6.62(m，1H)，6.25(m，1H)，5.92(m，2H)，3.79(m，3H)，3.63(m，2H)，3.49(m，2H)，3.40(m，3H)，3.08(s，4H)，2.76(s，2H)，2.19(m，6H)，1.97(s，2H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例362

2-[(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例362A

2-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

將實(shí)施例350A(260mg)、二環(huán)己基(2’，6’-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦(25mg)和醋酸鈀(II)(7mg)懸浮在無(wú)水四氫呋喃(2mL)中。將該混合物用氮?dú)獯祾呷危⒃谑覝叵聰嚢?分鐘，而后加入甲基氯化鋅(II)(0.45mL)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。用飽和NH4Cl水溶液淬滅該反應(yīng)，并用乙酸乙酯稀釋。用水和鹽水洗滌有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。用快速柱純化方法純化殘余物(用60-100％乙酸乙酯/己烷)，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例362B

2-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例362A替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例362C

2-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例38H中，用實(shí)施例362B替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例362D

2-[(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例362C替代實(shí)施例110E。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.57(m，2H)，7.86(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.47(d，1H)，7.35(d，2H)，7.19(d，1H)，7.05(m，3H)，6.60(dd，1H)，6.10(d，1H)，5.61(s，2H)，3.85(dd，2H)，3.25(m，4H)，3.05(s，4H)，2.74(s，2H)，2.18(m，6H)，1.97(m，7H)，1.63(m，2H)，1.39(t，2H)，1.25(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例363

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例337D替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.53-11.08(m，1H)，8.66(t，1H)，8.59(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.38(ddd，5H)，7.06(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.18(s，3H)，3.77(dd，4H)，3.52(dd，2H)，3.12(s，4H)，2.81(s，2H)，2.22(d，6H)，2.03-1.67(m，6H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例364

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例364A

1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，用氧雜環(huán)丁烷-3-酮替代4′-氯聯(lián)苯-2-甲醛。

實(shí)施例364B

1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例364A替代實(shí)施例1A。

實(shí)施例364C

3-硝基-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例41A中，用實(shí)施例364B替代1-異丙基哌啶-4-胺。

實(shí)施例364D

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例364C替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.57(d，1H)，8.28(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.43(d，1H)，7.36(m，3H)，7.23(d，1H)，7.06(d，2H)，6.64(dd，1H)，6.17(m，3H)，4.55(t，2H)，4.44(t，2H)，3.76(br s，1H)，3.46(br s，1H)，3.11(m，5H)，2.77(m，2H)，2.67(m，2H)，2.20(m，6H)，2.08(m，1H)，1.97(m，4H)，1.65(m，2H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例365

2-[(6-氨基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例365A

2-(6-氨基-5-異丙基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例362A中，用實(shí)施例350B替代實(shí)施例350A，用異丙基氯化鋅(II)替代甲基氯化鋅(II)。

實(shí)施例365B

2-(6-氨基-5-異丙基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例38H中，用實(shí)施例365A替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例365C

2-[(6-氨基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例365B替代實(shí)施例110E。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.61(m，2H)，7.88(m，1H)，7.61(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.35(d，2H)，7.22(dd，1H)，7.07(m，3H)，6.60(dd，1H)，6.06(dd，1H)，5.71(d，2H)，3.85(dd，1H)，3.27(m，4H)，3.06(s，4H)，2.90(m，1H)，2.74(s，2H)，2.38(t，1H)，2.17(m，6H)，1.92(m，3H)，1.63(m，2H)，1.52(m，1H)，1.39(t，2H)，1.26(m，2H)，1.11(d，6H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例366

2-[(6-氨基-5-環(huán)丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例366A

2-(6-氨基-5-環(huán)丙基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例362A中，用實(shí)施例350B替代實(shí)施例350A，用環(huán)丙基氯化鋅(II)替代甲基氯化鋅(II)。

實(shí)施例366B

2-(6-氨基-5-環(huán)丙基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例38H中，用實(shí)施例366A替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例366C

2-[(6-氨基-5-環(huán)丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例366B替代實(shí)施例110E。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.64(t，1H)，8.59(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.45(d，1H)，7.35(d，2H)，7.23(d，1H)，7.06(d，2H)，6.91(d，1H)，6.61(dd，1H)，6.04(d，1H)，5.83(s，2H)，3.85(dd，2H)，3.27(m，4H)，3.06(s，4H)，2.75(s，2H)，2.18(m，6H)，1.97(m，3H)，1.65(m，3H)，1.40(t，2H)，1.26(m，2H)，0.94(s，6H)，0.87(m，2H)，0.49(m，2H)。

實(shí)施例367

反式-2-[(6-氨基-5-溴代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例350C替代實(shí)施例110E，用實(shí)施例345B替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.50(m，2H)，7.78(d，1H)，7.73(d，1H)，7.48(d，1H)，7.40(s，1H)，7.36(d，2H)，7.07(m，3H)，6.64(dd，1H)，6.22(s，1H)，5.98(s，2H)，3.27(m，4H)，3.22(s，3H)，3.06(m，4H)，2.76(s，2H)，2.20(m，6H)，1.99(m，4H)，1.80(d，2H)，1.62(s，1H)，1.40(t，2H)，1.04(m，4H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例368

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例368A

4-氟-2-(3-氟-2-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯

向4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(1.225g)的無(wú)水四氫呋喃(25mL)溶液中加入叔丁醇鉀(0.808g)。將該混合物在室溫下攪拌20分鐘。然后逐滴加入1，3-二氟-2-硝基苯(0.955g)的四氫呋喃(6mL)溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在80℃攪拌過夜。用水(40mL)淬滅該反應(yīng)混合物，并用二氯甲烷提取。將有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。將殘余物用硅膠柱純化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得標(biāo)題化合物。

實(shí)施例368B

2-(3-(二(4-甲氧基苯基)甲基氨基)-2-硝基苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

將實(shí)施例368A(1.33g)、二(4-甲氧基苯基)甲胺(1.046g)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.127mL)的無(wú)水1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)溶液在120℃攪拌過夜。將混合物濃縮，并將殘余物吸收在水(100mL)中，用二氯甲烷提取。將殘余物吸附在二氧化硅上，并用硅膠柱色譜純化，使用25％乙酸乙酯/己烷洗脫，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例368C

2-(2-氨基-3-(二(4-甲氧基苯基)甲基氨基)苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

將實(shí)施例368B(1.1g)的甲醇溶液在60psi H2條件下、在室溫下用Raney鎳氫化。濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例368D

2-(1-(二(4-甲氧基苯基)甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

將實(shí)施例368C(0.58g)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.804ml)的二氯甲烷(8mL)溶液用冰浴冷卻。然后，逐滴加入20wt％光氣的甲苯(0.850ml)溶液。將該混合物在室溫下攪拌過夜。用二氯甲烷稀釋該混合物，用5％NaHCO3水溶液洗滌。然后將該物質(zhì)吸附在二氧化硅上，在硅膠柱上純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例368E

2-(1-(二(4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

向?qū)嵤├?68D(250mg)的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入氫化鈉(34.1mg)。將該混合物在50℃下攪拌30分鐘。然后，加入碘甲烷(35.6μl)，并將該混合物在50℃攪拌過夜。用水(30mL)淬滅該反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯提取。將該溶液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例368F

2-(1-(二(4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

向燒瓶中加入實(shí)施例368E(281mg)、無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(6mL)和哌嗪(268mg)。將該混合物在75℃攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物再溶于乙酸乙酯中。在硅膠柱上純化粗品，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例368G

2-(1-(二(4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

用5分鐘向?qū)嵤├?68F(275mg)和實(shí)施例60D(169mg)的無(wú)水二氯甲烷(5mL)溶液中分幾份加入三乙酰氧基硼氫化鈉(172mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物用5％Na2CO3水溶液(10mL)淬滅，并用二氯甲烷提取。在硅膠柱上純化粗品，用45％乙酸乙酯/己烷洗脫，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例368H

2-(1-(二(4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例38H中，用實(shí)施例368G替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例3681

2-(1-(二(4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例368H替代實(shí)施例1F。

實(shí)施例368J

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

將實(shí)施例368I(140mg)的二氯甲烷(10mL)溶液用冰浴冷卻。加入三氟乙酸(10mL)。使得到的溶液升溫至室溫，并攪拌48小時(shí)。濃縮該溶液，并將殘余物與二乙醚一起研磨。將得到的固體用反相HPLC純化，使用Waters Preparative LC4000系統(tǒng)(具有Phenomenex Luna C18柱)和用乙酸銨緩沖的水-乙腈移動(dòng)相，提供標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ12.34(s，1H)，9.20(d，1H)，8.87(t，1H)，8.44(dd，1H)，8.01(d，1H)，7.44(d，2H)，7.08(d，2H)，7.01(d，1H)，6.86-6.79(m，3H)，6.74(d，1H)，6.52(dd，1H)，3.96(dd，2H)，3.65(s，3H)，3.30(d，2H)，3.24(m，2H)，3.19(m，4H)，2.81(s，2H)，2.30-2.28(m，2H)，2.23(m，4H)，1.97(s，2H)，1.85-1.75(m，1H)，1.58(d，2H)，1.40(t，2H)，1.33(dq，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例369

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

實(shí)施例369A

2-((2-硝基-4-氨磺?；交被?甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例4A中，用2-(氨甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁基酯替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺。

實(shí)施例369B

4-(嗎啉-2-基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

將實(shí)施例369A(0.8g)的二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(10mL)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物與二乙醚一起研磨。將得到的固體溶于5％碳酸鈉水溶液(20mL)中。將該混合物濃縮至干，并將得到的固體與10％甲醇/二氯甲烷溶液一起研磨若干次。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例369C

4-((4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

將實(shí)施例369B(0.633g)和(1-乙氧基環(huán)丙氧基)三甲硅烷(1.601mL)的無(wú)水甲醇(15mL)和乙酸(1.717mL)溶液回流30分鐘，并冷卻至室溫。然后加入氰基硼氫化鈉(0.377g)，并在室溫下攪拌該混合物過夜。將該反應(yīng)混合物濃縮至干。將殘余物與5％Na2CO3水溶液(25mL)混合，并用乙酸乙酯提取。在硅膠柱上純化粗品，用5％至10％甲醇/二氯甲烷洗脫，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例369D

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例369C替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.34(br s，1H)，8.63(t，1H)，8.58(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.45(d，1H)，7.38(d，1H)，7.36(d，2H)，7.20(d，1H)，7.06(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.19(d，1H)，6.17(br s，2H)，3.83(m，1H)，3.64(m，1H)，3.56(m，1H)，3.45(m，2H)，3.12(m，4H)，2.91(m，1H)，2.74(m，3H)，2.26(m，5H)，2.15(m，3H)，1.97(m，2H)，1.66(m，1H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)，0.42(m，2H)，0.33(m，2H)。

實(shí)施例370

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

實(shí)施例370A

(R)-1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例334A中，用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代(反式)-4-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例370B

(R)-1-環(huán)丙基吡咯烷-3-胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例370A替代實(shí)施例1A。

實(shí)施例370C

(R)-4-(1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例41A中，用實(shí)施例370B替代1-異丙基哌啶-4-胺。

實(shí)施例370D

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例370C替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.52(d，1H)，8.33(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.46(d，1H)，7.36(m，2H)，7.30(d，1H)，7.10(d，1H)，7.06(d，2H)，6.64(dd，1H)，6.21(d，1H)，6.09(br s，2H)，4.27(m，1H)，3.09(m，4H)，3.01(m，1H)，2.91(m，1H)，2.76(m，3H)，2.62(m，1H)，2.22(m，6H)，1.97(m，2H)，1.76(m，1H)，1.68(m，1H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)，0.43(m，2H)，0.37(m，2H)。

實(shí)施例371

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺

實(shí)施例371A

4-((1-(1，3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺

向?qū)嵤├?41C(0.100g)和1，3-二氟丙-2-酮(0.025g)的二氯甲烷(2mL)懸浮液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.071g)。15分鐘之后，逐滴加入N，N-二甲基甲酰胺，直到得到橙色溶液為止(～15滴)。攪拌過夜之后，加入額外的1，3-二氟丙-2-酮和三乙酰氧基硼氫化鈉。3小時(shí)之后，將反應(yīng)物裝填到硅膠(Reveleris 40g)上，并使用0.5-5％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫(30分鐘，流速＝40ml/分鐘)，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例371B

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例371A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ12.05-10.74(m，1H)，8.38(s，1H)，8.08(s，1H)，7.73(d，1H)，7.50(dd，2H)，7.37(d，3H)，7.07(d，2H)，6.65(d，1H)，6.18(d，3H)，4.62(dd，4H)，4.38(d，2H)，3.16(s，5H)，2.97-2.60(m，8H)，2.18(s，4H)，2.07-1.60(m，6H)，1.42(s，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例372

6-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯

實(shí)施例372A

2-(2，6-二溴-吡啶-4-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲基酯

將4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(2.00g)、2，6-二溴-4-硝基吡啶(3.65g)和碳酸銫(4.21g)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液加熱至55℃，保持16小時(shí)，冷卻，加入到水中，用50％乙酸乙酯/己烷提取。用鹽水洗滌有機(jī)提取物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，使用30-50％乙酸乙酯/己烷，用硅膠快速柱色譜純化。

實(shí)施例372B

2-(2-溴-6-叔丁氧羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲基酯

將實(shí)施例372A(1400mg)、氨基甲酸叔丁基酯(405mg)和碳酸銫(1689mg)加入到1，4-二噁烷(24mL)中。將該溶液脫氣，并用氮?dú)獯祾呷?。加入醋酸鈀(II)(39mg)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧雜蒽(xanthene)(200mg)，并將該溶液在80℃下加熱2.5小時(shí)，冷卻，加入到水中，并用50％乙酸乙酯/己烷提取。用鹽水洗滌提取物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，使用10-20％乙酸乙酯/己烷，用硅膠快速柱色譜純化。

實(shí)施例372C

2-(2-溴-6-叔丁氧羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例342E中，用實(shí)施例372B替代實(shí)施例342D。

實(shí)施例372D

2-(2-溴-6-叔丁氧羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用實(shí)施例60D替代4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛，用實(shí)施例372C替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例372E

2-(2-溴-6-叔丁氧羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例372D替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例372F

6-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例372E替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ9.93(s，1H)，8.58(bs，1H)，8.47(d，1H)，7.70(d，1H)，7.57(d，1H)，7.37(d，2H)，7.18(d，1H)，7.08(d，1H)，7.07(d，2H)，6.83(dd，1H)，6.63(bs，1H)，6.40(d，1H)，3.87(dd，2H)，3.35-3.25(m，8H)，2.85(bs，2H)，2.40-2.15(m，6H)，1.97(bs，2H)，1.93(m，1H)，1.65(d，2H)，1.41(t，2H)，1.40(s，9H)，1.36-1.22(m，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例373

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(2，6-二-叔丁氧羰基氨基-吡啶-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例373A

2-(2，6-二-叔丁氧羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲基酯

在實(shí)施例372B的合成期間制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例373B

2-(2，6-二-叔丁氧羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例342E中，用實(shí)施例373A替代實(shí)施例342D。

實(shí)施例373C

2-(2，6-二-叔丁氧羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用實(shí)施例60D替代4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛，用實(shí)施例373B替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例373D

2-(2，6-二-叔丁氧羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例373C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例373E

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(2，6-二-叔丁氧羰基氨基-吡啶-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例373D替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ9.12(bs，2H)，8.57(m，1H)，8.50(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.36(d，2H)，7.12(d，1H)，7.06(d，2H)，6.86(s，2H)，6.79(dd，1H)，6.56(bs，1H)，3.86(dd，2H)，3.27-3.18(m，8H)，2.79(bs，2H)，2.31-2.15(m，6H)，1.97(bs，2H)，1.93(m，1H)，1.64(d，2H)，1.42(t，2H)，1.41(s，18H)，1.33-1.23(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例374

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[6-(環(huán)丙基氨基)吡啶-3-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例374A

2-(6-(環(huán)丙基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例377B中，用環(huán)丙基胺替代氨基甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例374B

2-(6-(環(huán)丙基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例377F中，用實(shí)施例374A替代實(shí)施例377E。

實(shí)施例374C

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-(環(huán)丙基氨基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用實(shí)施例374B替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，用實(shí)施例60D替代4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛。

實(shí)施例374D

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-(環(huán)丙基氨基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例38H中，用實(shí)施例374C替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例374E

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[6-(環(huán)丙基氨基)吡啶-3-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例374D替代實(shí)施例110E。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.54(m，2H)，7.85(m，1H)，7.77(d，1H)，7.48(d，1H)，7.36(d，2H)，7.17(m，2H)，7.06(d，2H)，6.60(m，3H)，6.13(d，1H)，3.85(dd，2H)，3.26(m，4H)，3.05(s，4H)，2.74(s，2H)，2.47(m，2H)，2.18(m，6H)，1.92(m，3H)，1.61(m，2H)，1.40(t，2H)，1.27(m，2H)，0.94(s，6H)，0.68(m，2H)，0.41(m，2H)。

實(shí)施例375

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺

實(shí)施例375A

2-(6-(2，2-二氟乙基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例377B中，用2，2-二氟乙胺替代氨基甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例375B

2-(6-(2，2-二氟乙基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例377F中，用實(shí)施例375A替代實(shí)施例377E。

實(shí)施例375C

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-(2，2-二氟乙基氨基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用實(shí)施例375B替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，用實(shí)施例60D替代4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛。

實(shí)施例375D

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-(2，2-二氟乙基氨基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例38H中，用實(shí)施例375C替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例375E

反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例375D替代實(shí)施例110E，用實(shí)施例345B替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.52(m，2H)，7.84(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.47(d，1H)，7.35(m，2H)，7.16(m，2H)，7.05(d，2H)，6.87(t，1H)，6.60(m，2H)，6.10(m，2H)，3.66(m，2H)，3.27(m，4H)，3.23(s，3H)，3.05(s，4H)，2.74(s，2H)，2.18(m，6H)，1.99(m，4H)，1.79(m，2H)，1.61(m，1H)，1.40(t，2H)，1.07(m，4H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例376

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2，2-二氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例375D替代實(shí)施例110E。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.55(m，2H)，7.86(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.47(d，1H)，7.35(d，2H)，7.18(m，2H)，7.06(d，2H)，6.89(m，1H)，6.61(m，2H)，6.10(m，2H)，3.85(dd，2H)，3.66(m，2H)，3.27(m，4H)，3.06(s，4H)，2.74(s，2H)，2.18(m，6H)，1.94(m，4H)，1.62(d，2H)，1.40(t，2H)，1.28(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例377

2-{[5-氯-6-(甲基氨基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例377A

2-(6-氯代吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

向6-氯代吡啶-3-醇(2.41g)的2-甲基四氫呋喃(20mL)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入叔丁醇鉀(1.0M，在四氫呋喃中)(18.60mL)。攪拌該反應(yīng)15分鐘，然后加入2，4-二氟苯甲酸甲酯(3.52g)的2-甲基四氫呋喃(2mL)溶液。然后將該反應(yīng)加熱到80℃，并在氮?dú)夥諊聰嚢?天。將該反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(50mL)、1N HCl水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。進(jìn)行硅膠色譜(Reveleris 80g)，用10％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行洗脫，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例377B

2-(6-(叔丁氧羰基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

向在二噁烷(30mL)中的實(shí)施例377A(3.30g)、氨基甲酸叔丁基酯(1.51g)和碳酸銫(5.73g)加入二乙酰氧基鈀(0.079g)和(9，9-二甲基-9H-氧雜蒽(xanthene)-4，5-二基)二(二苯基膦)(0.41g)，并在氮?dú)夥諊袑⒃摲磻?yīng)加熱至85℃過夜。將該反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(75mL)和鹽水(75mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。進(jìn)行硅膠色譜(Reveleris 80g)，用10％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行洗脫(20分鐘)，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例377C

2-(6-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

向?qū)嵤├?77B(0.750g)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入氫化鈉(0.091g)。將該反應(yīng)在室溫下攪拌30分鐘，然后將碘甲烷(0.142mL)加入到該反應(yīng)中，在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。用水(25mL)淬滅該反應(yīng)，并用乙酸乙酯(75mL)提取。分離有機(jī)層，用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。將殘余物物裝填到硅膠(Reveleris 40g)上，并使用5-15％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫(30分鐘，流速＝40ml/min)，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例377D

4-氟-2-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯

向在二氯甲烷(10mL)中的實(shí)施例377C(0.714g)中加入三氟乙酸(1.5mL)。攪拌3小時(shí)之后，濃縮該反應(yīng)，溶于二氯甲烷(100mL)中，用飽和NaHCO3水溶液(2x 75mL)和鹽水(75mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例377E

2-(5-氯-6-(甲基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

將實(shí)施例377D(0.450g)和N-氯代琥珀酰亞胺(0.239g)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液、在室溫下一起攪拌。將該反應(yīng)攪拌48小時(shí)，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(2x 50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。進(jìn)行硅膠色譜(Reveleris 40g)，用5-30％乙酸乙酯/己烷的梯度進(jìn)行洗脫(30分鐘，流速＝40ml/min)，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例377F

2-(5-氯-6-(甲基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

將實(shí)施例377E(0.230g)和哌嗪(0.255g)的二甲亞砜(3mL)溶液加熱至85℃，保持1小時(shí)。冷卻該反應(yīng)，并用乙酸乙酯(75mL)稀釋。將有機(jī)層用水(3x 50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例377G

2-(5-氯-6-(甲基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

向?qū)嵤├?77F(0.230g)和實(shí)施例60D(0.182g)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.194g)，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)用飽和NaHCO3水溶液(25mL)淬滅，并提取到二氯甲烷(75mL)中。將有機(jī)層用鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。進(jìn)行硅膠色譜(Reveleris 40g)，用5-30％乙酸乙酯/己烷的梯度進(jìn)行洗脫(30分鐘)，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例377H

2-(5-氯-6-(甲基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

向?qū)嵤├?77G(0.295g)的四氫呋喃(5mL)和甲醇(2mL)溶液中加入1.0M LiOH水溶液(1.452mL)，并將該反應(yīng)加熱至55℃。攪拌3小時(shí)之后，冷卻該反應(yīng)，用二氯甲烷(75mL)和水(15mL)稀釋，用1N HCl水溶液(1.45mL)淬滅。分離有機(jī)層，用鹽水(15mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例3771

2-{[5-氯-6-(甲基氨基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例377H替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.52-11.16(m，1H)，8.63(s，1H)，8.57(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.82(d，1H)，7.49-7.39(m，2H)，7.36(d，2H)，7.21(d，1H)，7.06(d，2H)，6.65(d，1H)，6.43(d，1H)，6.18(d，1H)，3.85(d，2H)，3.41-3.19(m，4H)，3.12(s，4H)，2.84(d，3H)，2.79(s，2H)，2.20(d，6H)，1.97(s，3H)，1.62(d，2H)，1.41(d，2H)，1.29(dd，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例378

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]嗎啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例378A

(4-(1，3-二氟丙-2-基)嗎啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用嗎啉-2-基甲基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，用1，3-二氟丙-2-酮替代4′-氯聯(lián)苯-2-甲醛。

實(shí)施例378B

(4-(1，3-二氟丙-2-基)嗎啉-2-基)甲胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例378A替代實(shí)施例1A。

實(shí)施例378C

4-((4-(1，3-二氟丙-2-基)嗎啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例4A中，用實(shí)施例378B替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺。

實(shí)施例378D

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]嗎啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例378C替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.30(br s，1H)，8.63(t，1H)，8.58(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.44(d，1H)，7.38(d，1H)，7.36(d，2H)，7.20(d，1H)，7.06(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.19(d，1H)，6.17(br s，2H)，4.68(t，2H)，4.56(t，2H)，3.83(d，1H)，3.71(m，1H)，3.51(m，4H)，3.12(m，4H)，2.90(d，1H)，2.80(m，2H)，2.73(m，1H)，2.57(t，1H)，2.42(t，1H)，2.25(m，4H)，2.17(m，2H)，1.97(m，2H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例379

2-[(2-氨基-6-溴代吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

將實(shí)施例372F(137mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，并加入三氟乙酸(0.21mL)。將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液提取，用無(wú)水硫酸鈉干燥，真空濃縮，提供標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.57(bs，1H)，8.48(bs，1H)，7.69(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.37(d，2H)，7.08(d，1H)，7.07(d，2H)，6.80(dd，1H)，6.55(bs，1H)，6.23(d，2H)，6.03(d，1H)，5.59(d，1H)，3.86(dd，2H)，3.24(m，8H)，2.81(bs，2H)，2.35-2.15(m，6H)，1.97(bs，2H)，1.93(m，1H)，1.65(d，2H)，1.42(t，2H)，1.35-1.21(m，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例380

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(2，6-二氨基吡啶-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例379中，用實(shí)施例373E替代實(shí)施例372F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.36(d，1H)，8.34(t，1H)，7.70(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.37(d，2H)，7.36(t，1H)，7.09(d，1H)，7.08(d，2H)，6.97(d，1H)，6.64(dd，1H)，6.28(d，1H)，5.21(bs，4H)，3.84(dd，2H)，3.25(m，2H)，3.06(m，4H)，2.76(m，2H)，2.29-2.15(m，8H)，1.98(bs，2H)，1.91(m，1H)，1.63(d，2H)，1.41(t，2H)，1.34-1.17(m，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例381

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?；鶀苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例264A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.78-11.08(m，1H)，8.35(s，1H)，8.07(s，1H)，7.73(d，1H)，7.54-7.43(m，2H)，7.36(d，3H)，7.07(d，2H)，6.65(d，1H)，6.18(d，3H)，4.13(d，2H)，3.88(d，2H)，3.35(d，2H)，3.14(s，4H)，2.99-2.78(m，2H)，2.08(t，9H)，1.66(d，2H)，1.45-1.22(m，4H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例382

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺

實(shí)施例382A

(R)-1-(1，3-二氟丙-2-基)哌啶-3-胺鹽酸

將(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯(0.500g)、1，3-二氟丙-2-酮(0.258g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.794g)在二氯甲烷(5mL)中溶液一起攪拌過夜。將該反應(yīng)用飽和NaHCO3水溶液(10mL)淬滅，并用二氯甲烷(30mL)提取。將有機(jī)層用鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。將粗品在甲醇(2mL)中用HCl(4.0M，在二噁烷中，2mL)處理。攪拌2小時(shí)之后，濃縮該反應(yīng)，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例382B

(R)-4-(1-(1，3-二氟丙-2-基)哌啶-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

向在二噁烷(10mL)中的實(shí)施例382A(0.590g)和4-氯-3-硝基苯磺酰胺(0.611g)中加入N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.641mL)，并將該反應(yīng)加熱到90℃。濃縮該反應(yīng)，裝填到硅膠(Reveleris 80g)上，使用35％至100％乙酸乙酯/己烷的梯度進(jìn)行洗脫(30分鐘)，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例382C

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例382B替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.62-11.06(m，1H)，8.91(d，1H)，8.60(d，1H)，7.87(d，1H)，7.75(d，1H)，7.47-7.32(m，4H)，7.19(d，1H)，7.06(d，2H)，6.65(d，1H)，6.18(s，3H)，4.64(dt，4H)，4.00(s，1H)，3.27-3.08(m，5H)，2.90-2.58(m，6H)，2.20(d，6H)，1.97(s，2H)，1.60(s，4H)，1.40(s，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例383

5-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯

實(shí)施例383A

2-(2-氨基-5-溴-吡啶-4-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲基酯

將實(shí)施例271A(600mg)、溴化鉀(300mg)和鉬酸銨(85mg)加入到乙酸(6mL)中。加入高硼酸鈉四水合物(387mg)。將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，并加入到水中。使用1M氫氧化鈉水溶液，將pH值調(diào)節(jié)至12，并將該溶液用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌提取物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，使用30-70％乙酸乙酯/己烷，用硅膠快速柱色譜純化。

實(shí)施例383B

2-(5-溴-2-叔丁氧羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲基酯

將實(shí)施例383A(726mg)、二碳酸二叔丁基酯(557mg)和4-(二甲基氨基)吡啶(26mg)加入到乙腈(15mL)中，并在室溫下攪拌16小時(shí)。濃縮該溶液，使用20％乙酸乙酯/己烷，用硅膠快速柱色譜純化，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例383C

2-(5-溴-2-叔丁氧羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例342E中，用實(shí)施例383B替代實(shí)施例342D。

實(shí)施例383D

2-(5-溴-2-叔丁氧羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用實(shí)施例60D替代4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛，用實(shí)施例383C替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例383E

2-(5-溴-2-叔丁氧羰基氨基-吡啶-4-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例383D替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例383F

5-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?氨基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例383E替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ9.62(bs，1H)，8.58(bs，1H)，8.48(bs，1H)，8.18(s，1H)，7.72(m，1H)，7.59(m，1H)，7.36(d，2H)，7.15-6.98(m，4H)，6.82(d，1H)，6.62(bs，1H)，3.87(d，2H)，3.35-3.20(m，8H)，2.79(m，2H)，2.30-2.16(m，6H)，1.97(bs，2H)，1.92(m，1H)，1.64(d，2H)，1.41(t，2H)，1.32(s，9H)，1.30(m，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例384

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例384A

2-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例342D中，用4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇替代實(shí)施例342C。

實(shí)施例384B

2-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例342E中，用實(shí)施例384A替代實(shí)施例342D。

實(shí)施例384C

4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酸甲基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用實(shí)施例60D替代4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛，用實(shí)施例384B替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例384D

4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例384C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例384E

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例384D替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ12.07(s，1H)，8.60(t，1H)，8.58(d，1H)，8.07(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.65(t，1H)，7.51(d，1H)，7.34(d，2H)，7.18(d，1H)，7.04(d，2H)，6.66(dd，1H)，6.50(dd，1H)，6.03(d，1H)，3.84(dd，2H)，3.26(m，4H)，3.13-2.96(m，4H)，2.73(m，2H)，2.16(m，6H)，1.95(bs，2H)，1.91(m，1H)，1.61(d，2H)，1.38(t，2H)，1.36-1.21(m，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例385

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-({6-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)苯甲酰胺

實(shí)施例385A

2-(6-(叔丁氧羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例377C中，用1，1，1-三氟-2-碘乙烷替代甲基碘。

實(shí)施例385B

2-(6-(叔丁氧羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例377F中，用實(shí)施例385A替代實(shí)施例377E。

實(shí)施例385C

2-(6-(叔丁氧羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用實(shí)施例385B替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，用實(shí)施例60D替代4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛。

實(shí)施例385D

2-(6-(叔丁氧羰基(2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例38H中，用實(shí)施例385C替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例385E

5-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃基)甲基氨基)苯磺酰氨基甲?；?-苯氧基)吡啶-2-基(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例385D替代實(shí)施例110E。

實(shí)施例385F

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-({6-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]吡啶-3-基}氧基)苯甲酰胺

將實(shí)施例385E(20mg)溶于無(wú)水二氯甲烷中，并加入三氟乙酸(0.1mL)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物1.5小時(shí)。真空除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.56(m，2H)，7.86(dd，1H)，7.79(d，1H)，7.69(m，1H)，7.47(d，1H)，7.35(d，2H)，7.21(m，2H)，7.08(m，3H)，6.63(m，2H)，6.13(d，1H)，4.13(m，2H)，3.85(dd，2H)，3.27(m，4H)，3.06(s，4H)，2.74(s，2H)，2.18(m，6H)，1.97(m，3H)，1.61(m，2H)，1.40(t，2H)，1.27(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例386

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

實(shí)施例386A

反式-4-(氨甲基)環(huán)己醇

在0℃下，將反式-(4-羥基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(1g)在二氯甲烷(10mL)中用三氟乙酸(10mL)處理兩個(gè)小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濃縮，并將殘余物真空干燥，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例386B

4-(反式-(4-羥基環(huán)己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1G中，用實(shí)施例386A替代1-(四氫吡喃-4-基)甲胺。

實(shí)施例386C

反式-2-(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((4-羥基環(huán)己基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺

如實(shí)施例110F所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例318H和實(shí)施例386B替代實(shí)施例110E和實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.61(t，1H)，8.58(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.44(d，1H)，7.40(d，1H)，7.36(d，2H)，7.18(d，1H)，7.06(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.18(s，3H)，4.52(d，1H)，3.24-3.30(m，4H)，3.12(s，4H)，2.79(s，2H)，2.25(s，4H)，2.17(s，2H)，1.97(s，2H)，1.79-1.89(m，2H)，1.75(d，2H)，1.50-1.64(m，1H)，1.40(t，2H)，0.97-1.17(m，4H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例387

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例387A

2-(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

將實(shí)施例318C(8.90g)和哌嗪(10.34g)的二甲亞砜(100mL)溶液加熱至85℃。攪拌3小時(shí)之后，將該反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用水(2x 250mL)和鹽水(250mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例387B

2-(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

向?qū)嵤├?87A(0.344g)和實(shí)施例38E(0.238g)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.302g)，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)用飽和NaHCO3水溶液(10mL)淬滅，并用二氯甲烷(50mL)提取。將有機(jī)層用合并，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。進(jìn)行硅膠色譜(Reveleris40g)，用10-75％乙酸乙酯/己烷的梯度進(jìn)行洗脫(30分鐘，流速＝40ml/min)，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例387C

2-(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

向?qū)嵤├?87B(0.300g)的四氫呋喃(5mL)和甲醇(1mL)溶液中加入氫氧化鋰(1.0M，1.506mL)，并將該懸浮液加熱至55℃。3小時(shí)之后，冷卻該反應(yīng)，用二氯甲烷(20mL)和水(10mL)稀釋，用1N HCl水溶液(1.5mL)淬滅。分離有機(jī)層，并用20ml二氯甲烷提取水層。用鹽水(25mL)洗滌合并的有機(jī)提取物，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例387D

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例387B替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.40(s，1H)，8.64(t，1H)，8.59(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.47-7.35(m，4H)，7.23(d，1H)，7.19-7.11(m，2H)，6.65(dd，1H)，6.18(s，3H)，4.14(s，2H)，3.85(dd，2H)，3.44-3.21(m，4H)，3.11(s，4H)，2.87(s，2H)，2.24(s，4H)，2.16(s，2H)，1.91(s，1H)，1.63(d，2H)，1.38-1.15(m，8H)。

實(shí)施例388

N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例277B替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例326A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.22(s，1H)，8.60(d，1H)，8.30(d，1H)，7.55(d，1H)，7.38(m，4H)，7.29(br d，1H)，7.13(d，2H)，6.64(d，1H)，6.41(s，1H)，6.09(s，1H)，4.53(d，2H)，4.10(s，2H)，3.78(m，2H)，3.60(m，2H)，3.07(v br s，4H)，2.86(br s，2H)，2.25(v br s，4H)，2.15(s，2H)，1.85(m，4H)，1.18(s，6H)。

實(shí)施例389

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例332A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.52-11.11(m，1H)，8.65(s，1H)，8.58(d，1H)，7.87(d，1H)，7.74(d，1H)，7.47-7.32(m，4H)，7.22(d，1H)，7.06(d，2H)，6.65(d，1H)，6.17(s，3H)，3.86-3.38(m，6H)，3.12(s，4H)，2.79(s，2H)，2.61(s，1H)，2.21(d，6H)，1.97(s，3H)，1.65(d，1H)，1.40(s，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例390

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例387C替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例326A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.94-11.04(m，1H)，8.58(d，1H)，8.26(d，1H)，7.75(d，1H)，7.48(d，1H)，7.40(d，3H)，7.16(d，2H)，6.66(d，1H)，6.18(d，3H)，4.56(d，2H)，4.15(s，2H)，3.77(dd，2H)，3.67-3.51(m，2H)，3.14(s，4H)，2.95(s，2H)，2.33(s，4H)，2.17(s，2H)，1.87(td，4H)，1.20(s，6H)。

實(shí)施例391

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({9-(4-氯苯基)-3-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基}甲基)哌嗪-1-基]N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例391A

4-(哌啶-1-基亞甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯

向4-甲酰哌啶-1-甲酸芐基酯(22.35g)的甲苯(300mL)溶液中加入哌啶(11.55g)。將該混合物在回流下、在Dean-Stark分水器條件下攪拌過夜。然后真空濃縮該混合物，并將殘余物直接用于下一步。

實(shí)施例391B

9-氧代-3-氮雜螺[5.5]十一-7-烯-3-甲酸芐基酯

向粗品實(shí)施例391A(35.5g)的乙醇(300mL)溶液中加入丁-3-烯酮(8.71g)。將該混合物回流攪拌過夜。將乙酸(50mL)加入到該混合物中，將其再次回流攪拌過夜。然后真空濃縮該混合物，并將殘余物用乙酸乙酯(600mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑后，使用5-20％乙酸乙酯/己烷，進(jìn)行硅膠色譜，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例391C

9-羥基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸芐基酯

在250mL SS耐壓瓶中，將實(shí)施例391B(21g)和四氫呋喃(160mL)加入到潮濕的5％Pt-C(3.15g)中，并將該混合物在30psi H2條件下攪拌24小時(shí)。通過尼龍膜過濾該混合物，并濃縮，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例391D

9-氧代-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸芐基酯

向?qū)嵤├?91C(23.66g)的二氯甲烷(350mL)溶液中加入戴斯-馬丁氧化劑(33.1g)。攪拌該混合物過夜。將該混合物用乙酸乙酯(600mL)稀釋，用2N NaOH水溶液、水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥之后，過濾該混合物，濃縮，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例391E

9-氯-8-甲?；?3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-3-甲酸芐基酯

將三氯氧磷(5.68mL)逐滴加入到冷的(0℃)實(shí)施例391D(18.37g g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)和二氯甲烷(80mL)溶液中。然后將該混合物攪拌過夜，而后用乙酸乙酯(600mL)稀釋，用乙酸鈉水溶液、水(3x)和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。過濾和濃縮后，粗品不用進(jìn)一反應(yīng)純化就在下一反應(yīng)中直接使用。

實(shí)施例391F

9-(4-氯苯基)-8-甲?；?3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-3-甲酸芐基酯

向4-氯苯基硼酸(11.34g，72.5mmol)、實(shí)施例391E(21.01g)、醋酸鈀(II)(271mg)、K2CO3(25.05g)和四丁基溴化銨(19.5g)的混合物中加入水(120mL)。將該混合物在50℃攪拌過夜。將該混合物用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用水(3x)和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。過濾和濃縮后，將殘余物裝填在柱上，用5-20％乙酸乙酯/己烷洗脫，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例391G

8-((4-(3-(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-9-(4-氯苯基)-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-3-甲酸芐基酯

向?qū)嵤├?87A(498mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入實(shí)施例391F(582mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(436mg)。攪拌該混合物過夜。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用2N NaOH水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。過濾，蒸發(fā)溶劑，進(jìn)行快速色譜(2％甲醇/二氯甲烷)，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例391H

2-(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

向?qū)嵤├?91G(1.02g)的甲醇(20mL)溶液中加入Pd/C(10％，150mg)。將該混合物攪拌5小時(shí)。過濾該混合物，并將濾液濃縮，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例391I

2-(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-(1，3-二氟丙-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

向?qū)嵤├?91H(318mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入1，3-二氟丙-2-酮(282mg)和乙酰氧基硼氫化鈉(318mg)。攪拌該混合物過夜。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用2N NaOH水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。過濾，濃縮，得到粗品，將其溶于四氫呋喃(10mL)、甲醇(5mL)和水(5mL)中。加入LiOH·H2O(450mg)，并將該混合物攪拌過夜。用2N HCl水溶液中和該混合物，分別用乙酸乙酯(300mL)和二氯甲烷(300mL)提取。將有機(jī)提取物合并，用Na2SO4干燥。過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例391J

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({9-(4-氯苯基)-3-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，實(shí)施例391I替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.62(t，1H)，8.57(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.44(d，1H)，7.36(m，4H)，7.21(d，1H)，7.08(m，3H)，6.65(dd，1H)，6.17(m，3H)，4.69(d，2H)，4.53(d，2H)，3.85(dd，2H)，3.10(m，6H)，2.71(m，9H)，2.25(m，8H)，2.06(m，2H)，1.91(m，1H)，1.62(m，2H)，1.48(m，4H)，1.25(m，2H)。

實(shí)施例392

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例392A

2-(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

按照實(shí)施例391I制備標(biāo)題化合物，用丙酮替代二氟丙-2-酮。

實(shí)施例392B

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例1H所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例392A替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.40(m，2H)，7.71(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.54(d，1H)，7.38(d，3H)，7.11(d，4H)，7.00(d，1H)，6.62(dd，1H)，6.28(d，1H)，5.88(s，2H)，3.84(dd，3H)，3.04(m，7H)，2.73(m，4H)，2.23(m，9H)，1.90(m，2H)，1.63(m，10H)，1.27(m，6H)

實(shí)施例393

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?；鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

實(shí)施例393A

4-氟-4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

在0℃，將4-氟哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(1.0g)在四氫呋喃(10mL)中用1N LiAlH4的四氫呋喃(2.54mL)溶液處理，在室溫下攪拌2小時(shí)，逐滴用水(0.2mL)和2N NaOH水溶液(0.6mL)順序處理，并攪拌1小時(shí)。通過硅藻土墊過濾除去固體，用乙酸乙酯沖洗。用水和鹽水洗滌濾液，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例393B

4-((3-氯-5-氨磺?；拎?2-基氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例264A中，用實(shí)施例393A替代(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇，用實(shí)施例303A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。

實(shí)施例393C

5-氯-6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺，2·三氟乙酸鹽

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例393B替代實(shí)施例1A。

實(shí)施例393D

5-氯-6-((1-(2-(二甲基氨基)乙?；?-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺

在5mL管瓶中，將5-氯-6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺、2·三氟乙酸(0.131g)、2-(二甲基氨基)乙酰氯、鹽酸(0.139g)和碳酸鈉(0.048g)與N，N-二甲基甲酰胺(3mL)一起混合，并在室溫下攪拌過夜。加入額外的碳酸鈉(0.048g)，而后加入2-(二甲基氨基)乙酰氯、鹽酸(0.139g)，并繼續(xù)攪拌過第二夜。將該反應(yīng)混合物在高真空下濃縮，在CH2Cl2中形成漿液，過濾，濃縮，在胺功能化的硅膠上色譜分離，使用0至4％甲醇/CH2Cl2作為洗脫液，在真空烘箱中、在80℃干燥。

實(shí)施例393E

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例110E，用實(shí)施例393D替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ9.14(d，1H)，8.75(d，1H)，8.08(d，1H)，8.02(d，1H)，7.45(m，2H)，7.40(d，1H)，7.09(m，2H)，6.73(dd，1H)，6.53(d，1H)，4.66(d，1H)，4.57(d，1H)，4.53(d，1H)，4.08(d，1H)，3.40(m，2H)，3.27(m，1H)，3.11(m，5H)，2.80(s，2H)，2.33(s，6H)，2.29(t，2H)，2.19(m，4H)，2.06(m，2H)，1.99(s，2H)，1.84(m，2H)，1.41(t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例394

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例357B替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.58(d，1H)，8.41(d，1H)，7.89(d，1H)，7.73(d，1H)，7.44(d，1H)，7.37(m，3H)，7.19(d，1H)，7.06(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.18(m，3H)，4.67(d，2H)，4.58(d，2H)，4.30(m，1H)，3.11(m，5H)，2.95(m，2H)，2.78(m，4H)，2.23(m，7H)，1.97(m，2H)，1.72(m，1H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例395

2-[(2-氨基-5-溴代吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例379中，用實(shí)施例383F替代實(shí)施例372F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.61(t，1H)，8.49(d，1H)，7.81(s，1H)，7.74(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.37(d，2H)，7.12(d，1H)，7.08(d，2H)，6.82(dd，1H)，5.65(bs，1H)，5.93(bs，2H)，5.49(s，1H)，3.87(dd，2H)，3.31-3.19(m，8H)，2.84(m，2H)，2.40-2.15(m，6H)，1.99(bs，2H)，1.94(m，1H)，1.64(d，2H)，1.42(t，2H)，1.35-1.21(m，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例396

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

實(shí)施例396A

(4，4-二氟環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯

將(4-氧代環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(5g)和三氟化二乙氨基硫(7.45g)在二氯甲烷(100mL)中攪拌24小時(shí)。將該混合物用pH7緩沖劑(100mL)淬滅，并倒入醚(400mL)中。將得到的溶液分離，并將有機(jī)層兩次用水和鹽水洗滌，濃縮，得到粗品和氟烯烴(3∶2比例)。將粗品吸收在四氫呋喃(70mL)和水(30mL)中，加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(1.75g)和OsO4(2.5wt％溶液，在叔丁醇中)，并將該混合物攪拌24小時(shí)。然后加入Na2S2O3(10g)，并將該混合物攪拌30分鐘。然后用醚(300mL)稀釋該混合物，并將得到的溶液分離，兩次用水和鹽水沖洗，濃縮。在硅膠上色譜分離粗品，使用5-10％乙酸乙酯/己烷，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例396B

(4，4-二氟環(huán)己基)甲胺

將實(shí)施例396A(3g)的二氯甲烷(35mL)、三氟乙酸(15mL)和三乙基硅烷(1mL)溶液攪拌2小時(shí)。將該溶液濃縮，然后用甲苯濃縮，并在高真空下保持24小時(shí)。將半固體吸收在醚/己烷中，過濾，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽。

實(shí)施例396C

4-((4，4-二氟環(huán)己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例41A中，用實(shí)施例396B替代1-異丙基哌啶-4-胺。

實(shí)施例396D

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例396C替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.67(t，1H)，8.58(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.45(d，1H)，7.40(d，1H)，7.35(d，2H)，7.22(d，1H)，7.06(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.17(m，3H)，3.35(m，2H)，3.12(v br m，4H)，2.80(br s，2H)，2.25(v br m，4H)，2.17(br t，2H)，2.01(br m，2H)，1.98(s，2H)，1.80(br m，5H)，1.40(t，2H)，1.28(br m，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例397

[3-氯-5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}苯氧基)-2-亞氨基吡啶-1(2H)-基]甲基磷酸二氫酯

將實(shí)施例318J(93mg)、氯甲基磷酸二叔丁基酯(82mg)和N，N-二異丙基乙胺(0.12mL)的混合物在3mL乙腈中、在90℃、在Biotagc微波合成儀中加熱3小時(shí)，冷卻，濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(3mL)中，并加入三氟乙酸(2mL)。將得到的溶液在室溫下攪拌，濃縮。將殘余物溶于二甲亞砜和甲醇的混合物中，用HPLC純化，用40％-55％乙腈/(0.1％三氟乙酸/水)洗脫(40分鐘)。獲得標(biāo)題化合物的TFA鹽。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.67(t，1H)，8.59(d，1H)，8.21(d，1H)，8.12(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.41(d，2H)，7.28(d，1H)，7.11(d，2H)，6.74(dd，1H)，6.39(d，1H)，5.77(d，2H)，3.86(dd，4H)，3.32-3.42(m，4H)，3.27(dd，4H)，2.99(s，4H)，2.23(s，2H)，2.04(s，2H)，1.91(dd，1H)，1.63(d，2H)，1.47(t，2H)，1.20-1.33(m，2H)，0.96(s，6H)。

實(shí)施例398

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({4’-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，1’-聯(lián)苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例398A

4’-氯-3-羥基聯(lián)苯-2-甲醛

將2-溴-6-羥基苯甲醛(2.0g)、4-氯苯基硼酸(1.86g)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.575g)懸浮在二甲氧基乙烷(7mL)、乙醇(2mL)和2N Na2CO3水溶液(5mL)的混合溶劑中。將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并倒入水中。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。將得到的固體與甲醇一起研磨，過濾，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例398B

4’-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)聯(lián)苯-2-甲醛

將實(shí)施例398A(250mg)和2-氯-N，N-二甲基乙胺鹽酸鹽(310mg)溶于二氯甲烷(1.5mL)和50％氫氧化鈉水溶液(0.5mL)的混合溶劑中，而后加入碘化四丁銨(79mg)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并用水和鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，過濾，濃縮。用0-5％甲醇/二氯甲烷進(jìn)行快速柱純化，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例398C

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({4’-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，1’-聯(lián)苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例398B替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.67-11.61(m，1H)，9.91-9.71(m，1H)，9.13-8.93(m，1H)，8.68-8.65(m，1H)，8.59(d，1H)，7.85(s，1H)，7.75(d，1H)，7.54(d，3H)，7.47(d，1H)，7.41(d，1H)，7.38(s，2H)，7.24(d，2H)，6.98(s，1H)，6.71-6.64(m，1H)，6.21(s，2H)，4.45(s，8H)，3.83(s，3H)，3.60(s，3H)，3.31(d，6H)，2.92(s，4H)，1.99-1.82(m，1H)，1.60(s，2H)，1.36-1.18(m，2H)。

實(shí)施例399

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

實(shí)施例399A

(R)-5-氯-6-((1-(1，3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺

將實(shí)施例400B(278mg)和1，3-二氟丙-2-酮(94mg)懸浮在1，2-二氯乙烷(10mL)中。逐滴加入N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，直到形成乳狀懸浮液為止。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，而后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(424mg)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。真空除去溶劑。用快速柱純化，使用2.5-5％甲醇/二氯甲烷，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例399B

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例110E，用實(shí)施例399A替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.37(d，1H)，8.06(d，1H)，7.62(d，1H)，7.54(d，1H)，7.36(m，2H)，7.17(d，1H)，7.07(m，2H)，6.63(dd，1H)，6.27(d，1H)，5.92(bs，2H)，4.65(m，2H)，4.53(m，2H)，4.28(m，2H)，3.07(s，4H)，2.90(m，2H)，2.76(m，4H)，2.58(m，2H)，2.20(m，6H)，1.99(m，3H)，1.54(m，1H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例400

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?；鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

實(shí)施例400A

(R)-3-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例303B中，用(R)-3-(羥甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯替代(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇。

實(shí)施例400B

(R)-5-氯-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)吡啶-3-磺酰胺

將實(shí)施例400A(480mg)溶于無(wú)水四氫呋喃(10mL)中，而后加入鹽酸/二噁烷溶液(4M，2.5mL)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。真空除去溶劑，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例400C

(R)-5-氯-6-((1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺

將實(shí)施例400B(353mg)、1，1-二氟-2-碘乙烷(268mg)和Na2CO3(283mg)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的反應(yīng)混合物、在80℃下加熱過夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用乙酸乙酯稀釋。用水和鹽水洗滌有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。用快速柱純化，使用2.5-3％甲醇/二氯甲烷，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例400D

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?；鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例110E，用實(shí)施例400C替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.37(d，1H)，8.05(d，1H)，7.62(d，1H)，7.54(d，1H)，7.36(m，2H)，7.17(d，1H)，7.07(d，2H)，6.62(dd，1H)，6.27(d，1H)，6.07(m，3H)，4.27(m，2H)，3.07(s，4H)，2.83(m，5H)，2.64(m，3H)，2.20(m，6H)，1.99(m，4H)，1.54(m，1H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例401

反式-2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺

實(shí)施例401A

2-(反式-4-(氨甲基)環(huán)己基)乙腈

在0℃，向(反式-4-(氰基甲基)環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(500mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中慢慢地加入三氟乙酸(3mL)。將該混合物加熱至室溫，攪拌1小時(shí)，濃縮。真空干燥殘余物，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例401B

4-((反式-4-氰基環(huán)己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1G中，用實(shí)施例401A替代1-(四氫吡喃-4-基)甲胺。

實(shí)施例401C

反式-2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如實(shí)施例110F所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例318H和實(shí)施例401B替代實(shí)施例110E和實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.63(t，1H)，8.58(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.44(d，1H)，7.40(d，1H)，7.36(d，2H)，7.19(d，1H)，7.06(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.19(s，3H)，3.24-3.31(m，4H)，3.12(s，4H)，2.79(s，2H)，2.58-2.69(m，1H)，2.25(s，4H)，2.17(s，2H)，1.92-2.07(m，4H)，1.79(d，2H)，1.60-1.73(m，1H)，1.34-1.55(m，4H)，0.97-1.12(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例402

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例402A

5-溴-3-氟-2-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例264A中，用實(shí)施例296C替代(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇，用5-溴-2，3-二氟吡啶替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。

實(shí)施例402B

5-氟-6-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯

在20mL管瓶中，將實(shí)施例402A(0.658g)、氨基甲酸叔丁基酯(0.300g)、醋酸鈀(II)(0.024g)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧雜蒽(xanthcnc)(0.093g)和碳酸銫(1.044g)與二噁烷(10.7mL)混合。將管瓶用氮?dú)獯祾?，封蓋，并在100℃攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，在硅膠上色譜分離，用20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液。

實(shí)施例402C

5-氟-6-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰氯

在冰冷卻下，用20分鐘將亞硫酰氯(1.563mL)逐滴加入到水(9mL)中。將該混合物攪拌12小時(shí)，得到含有SO2的溶液。獨(dú)立地，在0℃，將實(shí)施例402B(0.295g)加入到二噁烷(3.2mL)和濃HCl(8mL)的混合物中。攪拌該溶液15分鐘，在0℃，用亞硝酸鈉(0.065g)的水(2mL)溶液逐滴處理，并在0℃下攪拌3小時(shí)。將該含有SO2的溶液冷卻至0℃，用氯化銅(I)(0.042g)和重氮化的混合物順序處理，并攪拌30分鐘。然后用乙酸乙酯提取該反應(yīng)混合物，并將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。將殘余物在硅膠上色譜分離，用5-10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液。

實(shí)施例402D

5-氟-6-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺

在0℃，將實(shí)施例402C(0.08g，)在異丙醇(2mL)中用氫氧化銨(1.70mL)處理，并攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物濃縮，在水中形成漿液，過濾，用水沖洗，真空干燥。

實(shí)施例402E

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例402D替代實(shí)施例1G，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例110E。1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ9.05(d，1H)，8.49(dd，1H)，8.03(d，1H)，8.00(d，1H)，7.45(m，2H)，7.39(d，1H)，7.09(m，2H)，6.73(dd，1H)，6.52(d，1H)，4.59(d，2H)，3.81(m，4H)，3.12(m，4H)，2.80(s，2H)，2.29(t，2H)，2.18(m，4H)，1.99(s，2H)，1.88(m，4H)，1.41(t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例403

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(2，2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?；鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

實(shí)施例403A

在20mL管瓶中將實(shí)施例393C(0.263g)、1，1-二氟-2-碘乙烷(0.23g)和碳酸鈉(0.254g)與N，N-二甲基甲酰胺(6mL)混合，并將該混合物在70℃攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物在高真空下濃縮，在硅膠上色譜分離，使用0-5％甲醇/二氯甲烷作為洗脫液，在真空烘箱中、在80℃干燥過夜。

實(shí)施例403B

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(2，2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?；鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例403A替代實(shí)施例1G，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例110E。1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ9.15(d，1H)，8.75(d，1H)，8.02(d，1H)，8.00(d，1H)，7.45(m，2H)，7.38(d，1H)，7.09(m，2H)，6.72(dd，1H)，6.50(d，1H)，6.18(tt，1H)，4.55(d，2H)，3.12(m，4H)，2.80(m，6H)，2.60(td，2H)，2.28(t，2H)，2.17(m，4H)，1.93(m，6H)，1.41(t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例404

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

實(shí)施例404A

3-氯-4-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺

向?qū)嵤├?96C(0.175g)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入氫化鈉(0.209g)，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌15分鐘。加入3-氯-4-氟苯磺酰胺(0.273g)，并將該反應(yīng)攪拌3小時(shí)。向該稠懸浮液中加入四氫呋喃(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)。將該反應(yīng)在60℃攪拌3小時(shí)，然后倒入二氯甲烷(50ml)和1N HCl水溶液(50ml)中。將有機(jī)層用鹽水(35mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。進(jìn)行硅膠色譜(Reveleris 40g)，用10-100％乙酸乙酯/己烷的梯度進(jìn)行洗脫(30分鐘，流速＝40ml/分鐘)，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例404B

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例404A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.44-11.17(m，1H)，7.91(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.77(d，1H)，7.44(d，2H)，7.35(dd，3H)，7.06(d，2H)，6.66(d，1H)，6.19(d，3H)，4.31(d，2H)，3.84-3.73(m，2H)，3.66-3.55(m，2H)，3.13(s，4H)，2.81(s，2H)，2.26(s，4H)，2.17(s，2H)，2.02-1.74(m，6H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例405

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺?；鶀苯甲酰胺

實(shí)施例405A

5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇

在0℃，將3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2.3g)加入到濃硫酸(15mL)中。將該混合物在0℃下攪拌5分鐘。用5分鐘向此溶液中逐滴加入硝酸(發(fā)煙，6mL)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后在50℃下加熱3小時(shí)。冷卻后，將該反應(yīng)混合物倒入冰(200g)中，并將該混合物用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例405B

2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶

將實(shí)施例405A(1.69g)、五氯化磷(2.03g)和三氯氧磷(0.97mL)的混合物在90℃下加熱3小時(shí)。冷卻后，將該反應(yīng)混合物倒入冰中，并用乙酸乙酯提取三次。將提取物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘余物用硅膠快速柱色譜純化，用1∶9乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例405C

在水(40mL)中，將鐵(1.5g)和氯化銨(2.38g)的混合物在室溫下攪拌5分鐘。向該懸浮液中加入實(shí)施例405B/甲醇(40mL)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)。將更多的鐵(1.8g)加入到該反應(yīng)混合物中，再攪拌3小時(shí)。從該反應(yīng)混合物中濾出固體，并將濾液在水和乙酸乙酯之間分配。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮。將殘余物用硅膠快速柱色譜純化，用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例405D

6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯

在冰冷卻下，用20分鐘將亞硫酰氯(4mL)逐滴加入到水(27mL)中。將該混合物過夜攪拌12小時(shí)，得到含有SO2的溶液。獨(dú)立地，在0℃，將實(shí)施例405C(1.14g)/二噁烷(5mL)加入到濃HCl(20mL)中。攪拌該溶液5分鐘。在0℃，向該懸浮液/溶液中逐滴加入亞硝酸鈉(0.44g)/水(6mL)。在0℃下攪拌該溶液3小時(shí)。向該含有SO2的溶液中加入氯化銅(I)(0.115g)。然后，在0℃，向此溶液中加入重氮化的實(shí)施例405C。攪拌該溶液30分鐘。用乙酸乙酯提取該反應(yīng)混合物。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮。將殘余物用硅膠快速柱色譜純化，用1∶20乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例405E

6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例305A中，用實(shí)施例405D替代5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯。

實(shí)施例405F

4-氟-4-((5-氨磺?；?3-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例305B中，用實(shí)施例405E替代實(shí)施例305A，用實(shí)施例341A替代(1，4-二噁烷-2-基)甲醇。

實(shí)施例405G

6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例400B中，用實(shí)施例405F替代實(shí)施例400A。

實(shí)施例405H

6-((1-(1，3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例399A中，用實(shí)施例405G替代實(shí)施例400B。

實(shí)施例405I

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺?；鶀苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例110E，用實(shí)施例405H替代實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.62(d，1H)，8.29(d，1H)，7.57(m，2H)，7.36(d，2H)，7.09(m，3H)，6.62(dd，1H)，6.29(d，1H)，5.86(bs，2H)，4.67(d，2H)，4.53(m，4H)，3.08(m，5H)，2.74(m，6H)，2.19(m，6H)，1.89(m，6H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例406

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?-2-[2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例406A

2-(2-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺

如實(shí)施例110F所述制備標(biāo)題化合物，用實(shí)施例42C替代實(shí)施例110E。

實(shí)施例406B

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?-2-[2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]苯甲酰胺

在Biotage微波合成儀中，將實(shí)施例406A(57mg)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(27.7mg)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(6.61mg)、K2CO3(0.2mL)在二甲氧基乙烷/乙醇/水(7∶2∶3)中的混合物、在160℃下加熱10分鐘，濃縮。將殘余物溶于二甲亞砜∶甲醇(1∶1)中，用HPLC純化，用40-65％乙腈/(0.1％TFA/水)洗脫(40分鐘)，提供標(biāo)題化合物的TFA鹽。將TFA鹽溶于二氯甲烷中，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ12.87(s，1H)，11.55(s，1H)，8.58(t，1H)，8.47(d，1H)，8.11(s，1H)，7.85(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.59-7.67(m，1H)，7.48(d，1H)，7.34(d，2H)，7.00-7.11(m，5H)，6.73(dd，1H)，6.67(dd，1H)，6.08(d，1H)，3.85(dd，2H)，3.20-3.29(m，4H)，3.04(s，4H)，2.77(s，2H)，2.17(d，6H)，1.96(s，2H)，1.80-1.92(m，1H)，1.55-1.70(m，2H)，1.39(t，2H)，1.19-1.32(m，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例407

2-[2-(2-氨基吡啶-3-基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

如實(shí)施例406B所述制備標(biāo)題化合物，用3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯替代4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.57(t，1H)，8.41(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.74(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.41(d，1H)，7.36(d，2H)，7.18(dd，1H)，7.02-7.13(m，5H)，6.97(t，1H)，6.70(dd，1H)，6.61-6.67(m，1H)，6.55(d，1H)，6.31(d，1H)，3.84(dd，2H)，3.21-3.30(m，4H)，3.15(s，4H)，2.83(s，2H)，2.23-2.34(m，4H)，2.17(s，2H)，1.84-2.02(m，3H)，1.63(dd，2H)，1.40(t，2H)，1.20-1.33(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例408

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-[2-(1H-吡唑-5-基)苯氧基]苯甲酰胺

如實(shí)施例406B所述制備標(biāo)題化合物，用1H-吡唑-5-基硼酸替代4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ12.95(s，1H)，8.60(s，1H)，8.52(s，1H)，7.85(s，2H)，7.57-7.73(m，1H)，7.48(d，1H)，7.22-7.37(m，4H)，7.00-7.15(m，4H)，6.56-6.70(m，2H)，5.96(s，2H)，3.85(dd，2H)，3.21-3.28(m，4H)，3.02(s，4H)，2.70-2.85(m，2H)，2.10-2.30(m，5H)，1.83-1.99(m，3H)，1.62(d，2H)，1.39(t，2H)，1.19-1.31(m，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例409

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

實(shí)施例409A

(4，4-二氟環(huán)己基)甲醇

將氫化鋰鋁(0.24g)加入到二乙醚(15mL)中，然后向其中逐滴加入4，4-二氟環(huán)己烷甲酸乙酯(1.0g)/二乙醚(2mL)，并將該反應(yīng)在氮?dú)夥諊谢亓鲾嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至0℃，而后小心地加入水(0.24mL)、4N NaOH水溶液(0.24mL)和額外的水(0.72mL)。然后加入Na2SO4和二乙醚(40mL)，并將該混合物攪拌30分鐘。通過硅藻土過濾和濃縮后，標(biāo)題化合物不用進(jìn)一步純化就在下一步中使用。

實(shí)施例409B

5-氯-6-((4，4-二氟環(huán)己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例305B中，用實(shí)施例409A替代(1，4-二噁烷-2-基)甲醇，用實(shí)施例303A替代實(shí)施例305A。

實(shí)施例409C

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例137中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例122C，用實(shí)施例409B替代實(shí)施例11A。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.54(s，1H)，8.20(2，1H)，7.73(d，1H)，7.50(d，1H)，7.37(m，3H)，7.07(d，2H)，6.66(dd，1H)，6.22(s，1H)，6.13(br s，2H)，4.30(d，2H)，3.17(v br m，4H)，2.98(v br s，2H)，2.43(v br m，4H)，2.18(br t，2H)，2.05(br m，3H)，1.98(s，2H)，1.8(br m，4H)，1.43(t，2H)，1.35(br m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例410

N-({5-氯-6-[(4，4-二氟環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例137中，用實(shí)施例277B替代實(shí)施例122C，用實(shí)施例409B替代實(shí)施例11A。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.22(s，1H)，8.60(d，1H)，8.26(d，1H)，7.54(d，1H)，7.38(m，4H)，7.29(br d，1H)，7.13(d，2H)，6.64(d，1H)，6.41(s，1H)，6.09(s，1H)，4.30(d，2H)，4.10(s，2H)，3.05(v br s，4H)，2.86(v br s，2H)，2.25(v br s，4H)，2.15(s，2H)，2.03(br m，2H)，1.96(br m，1H)，1.85(br m，4H)，1.36(m，2H)，1.18(s，6H)。

實(shí)施例411

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例137中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例122C，用實(shí)施例396C替代實(shí)施例11A。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.22(s，1H)，8.65(t，1H)，8.60(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.35(m，4H)，7.18(d，1H)，7.03(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.21(s，1H)，6.08(s，1H)，3.04(v br m，4H)，2.76(br s，2H)，2.20(v br m，4H)，2.13(br t，2H)，2.00(br m，3H)，1.95(s，2H)，1.81(br m，6H)，1.39(t，2H)，1.24(br m，2H)，0.91(s，6H)。

實(shí)施例412

N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例412A

3-氯-4-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例296D中，用4-氟-3-氯苯磺酰胺替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，但此處使用二甲基甲酰胺代替四氫呋喃。

實(shí)施例412B

N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例137中，用實(shí)施例412A替代實(shí)施例11A，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例122C。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.24(s，1H)，7.94(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.35(m，6H)，7.04(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.43(m，1H)，6.08(d，1H)，4.28(d，2H)，3.80(m，2H)，3.60(m，2H)，3.04(br m，4H)，2.75(s，2H)，2.20(br m，4H)，2.15(br m，2H)，1.95(s，2H)，1.86(m，4H)，1.39(t，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例413

N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?；?-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-5，6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例137中，用實(shí)施例412A替代實(shí)施例11A，用實(shí)施例277B替代實(shí)施例122C。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.24(s，1H)，7.96(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.37(m，5H)，7.33(d，1H)，7.13(d，2H)，6.66(dd，1H)，6.43(m，1H)，6.09(d，1H)，4.30(d，2H)，4.10(s，2H)，3.80(m，2H)，3.60(m，2H)，3.06(br s，4H)，2.90(v br s，2H)，2.25(v br s，4H)，2.15(br m，2H)，1.86(m，4H)，1.18(s，6H)。

實(shí)施例414

N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例414A

4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-氟-1H-吲唑

將6-氟-1H-吲唑-4-醇(0.91g)在四氫呋喃(20mL)中用60％氫化鈉(0.251g)處理。10分鐘之后，加入叔丁基氯二甲基硅烷(0.992g)。將該溶液攪拌16小時(shí)。除去溶劑，并將殘余物用硅膠快速柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例414B

4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑

將實(shí)施例414A(1.32g)在四氫呋喃(20mL)中用60％NaH(0.215g)處理。10分鐘之后，加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(1.03g)。將該溶液攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)層，并將水層用額外的乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。用硅膠快速色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物的兩個(gè)異構(gòu)體的混合物。

實(shí)施例414C

6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-醇

將實(shí)施例414B(1.8g)和1.0N氟化四丁基銨(13.6mL)在四氫呋喃(15mL)中的混合物攪拌2小時(shí)。除去溶劑，并將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)層，并將水層用額外的乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。用硅膠快速色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例414D

4-氟-2-(6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用實(shí)施例414C替代2-甲基-5-吲哚酚，用2，4-二氟苯甲酸甲酯替代2，4-二氟苯甲酸乙基酯。

實(shí)施例414E

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例414D替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例414F

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例414E替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例414G

6-((反式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)環(huán)己基)甲氧基)-5-氯吡啶-3-磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例305B中，用(反式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)環(huán)己基)甲醇替代(1，4-二噁烷-2-基)甲醇，用實(shí)施例303A替代實(shí)施例305A。

實(shí)施例414H

N-(6-((反式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)環(huán)己基)甲氧基)-5-氯代吡啶-3-基磺?；?-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例414F替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例414G替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例414I

N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺

將實(shí)施例414H(0.22g)在四氫呋喃(10mL)中用1.0N氟化四丁基銨(10mL)處理。將該反應(yīng)混合物在60℃下加熱16小時(shí)。除去溶劑，并將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)層，并將水層用額外的乙酸乙酯提取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物用帶有Phenomenex制備柱(Luna，5μ，C18(2)，250X21.20mm，)的反相Gilson Prep HPLC系統(tǒng)純化，用20-80％乙腈/水-三氟乙酸洗脫，得到標(biāo)題化合物。將含有產(chǎn)物的餾份濃縮，并將濃縮物用二氯甲烷稀釋，用NaHCO3水溶液中和，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ13.08(s，1H)，8.18(s，1H)，7.77(s，1H)，7.75(s，1H)，7.63(d，1H)，7.37(d，2H)，7.07(d，2H)，6.81(d，1H)，6.76(d，1H)，6.59(s，1H)，5.83(dd，1H)，4.53(d，1H)，4.16(d，2H)，3.19(br s，4H)，2.86(br s，2H)，2.19-2.34(m，4H)，1.99(s，2H)，1.75-1.86(m，6H)，1.42(t，2H)，1.08-1.18(m，6H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例415

N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例415A

N-(5-氯-6-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基磺?；?-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例414F替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例326A替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例415B

N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例414I中，用實(shí)施例415A替代實(shí)施例414H。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ13.08(s，1H)，8.18(s，1H)，7.83(s，1H)，7.75(s，1H)，7.64(d，1H)，7.37(d，2H)，7.07(d，2H)，6.82(dd，1H)，6.78(d，1H)，6.59(s，1H)，5.83(dd，1H)，4.49(d，2H)，3.76-3.81(m，2H)，3.57-3.64(m，2H)，3.18(br s，4H)，2.84(br s，2H)，2.19(s，2H)，1.99(s，2H)，1.82-1.91(m，4H)，1.42(t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例416

5-[(4-{4-[({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?氨基甲酰基]-3-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}哌嗪-1-基)甲基]-4-(4-氯苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯

實(shí)施例416A

4-氯-3-甲酰基-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯

在0℃，向N，N-二甲基甲酰胺(3.87mL)中逐滴加入POCl3(3.73mL)，保持溫度低于5℃。將得到的混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后在冰浴中冷卻該反應(yīng)混合物。慢慢地加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.98g)的二氯甲烷(20mL)溶液。加入完成之后，除去冰浴，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾倒在冰和固體乙酸鈉上，攪拌15分鐘，然后用二氯甲烷提取。該提取物用水和鹽水徹底地洗滌，用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮，獲得標(biāo)題化合物，其不用進(jìn)一步純化就使用。

實(shí)施例416B

4-(4-氯苯基)-3-甲酰基-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯

將實(shí)施例416A(5.2g)、4-氯苯基硼酸(2.015g)和醋酸鈀(II)(0.055g)在水中混合，得到懸浮液。加入碳酸鉀(4.41g)和四丁基溴化銨(1.979g)。在45℃下攪拌該反應(yīng)混合物3.5小時(shí)。將該混合物加熱至室溫，用200-300mL乙酸乙酯稀釋。用水和鹽水徹底地洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮，用快速色譜純化，用10％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷的梯度進(jìn)行洗脫。

實(shí)施例416C

4-(4-氯苯基)-3-((4-(3-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用實(shí)施例416B替代4′-氯聯(lián)苯-2-甲醛，用實(shí)施例154C替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。

實(shí)施例416D

4-(4-((1-(叔丁氧羰基)-4-(4-氯苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例38H中，用實(shí)施例416C替代實(shí)施例38G。

實(shí)施例416E

5-[(4-{4-[({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?氨基甲酰基]-3-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}哌嗪-1-基)甲基]-4-(4-氯苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例416D替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例326A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.21(s，1H)，8.60(m，1H)，8.29(m，1H)，7.54(d，1H)，7.35(m，5H)，7.14(m，2H)，6.67(m，1H)，6.42(m，1H)，6.09(m，1H)，4.52(d，2H)，3.93(m，2H)，3.74(m，2H)，3.58(m，1H)，3.47(m，1H)，3.02(m，4H)，2.83(m，4H)，2.27(m，6H)，1.83(m，5H)，1.38(s，9H)。

實(shí)施例417

N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-(1，3-二氟丙-2-基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例417A

N-(5-氯-6-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基磺?；?-4-(4-((4-(4-氯苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例416E替代實(shí)施例1A。

實(shí)施例417B

N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-(1，3-二氟丙-2-基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用實(shí)施例417A替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，用1，3-二氟丙-2-酮替代4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.57(m，1H)，8.26(m，1H)，7.53(d，1H)，7.36(m，4H)，7.26(m，1H)，7.11(m，2H)，6.64(dd，1H)，6.39(m，1H)，6.08(m，1H)，4.70(m，2H)，4.59(m，2H)，4.52(d，2H)，3.74(m，4H)，3.57(m，4H)，3.02(m，4H)，2.83(m，4H)，2.27(m，6H)，1.83(m，4H)。

實(shí)施例418

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺

實(shí)施例418A

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例414F替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例337D替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例418B

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例414I中，用實(shí)施例418A替代實(shí)施例414H。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ13.09(s，1H)，8.58(s，1H)，8.33(d，1H)，7.77(s，1H)，7.54-7.58(m，1H)，7.36(d，2H)，7.04-7.10(m，3H)，6.89(dd，1H)，6.80(d，1H)，6.60(s，1H)，5.87(dd，1H)，3.70-3.78(m，4H)，3.51-3.57(m，2H)，3.21(s，4H)，2.81(s，2H)，2.18-2.33(m，6H)，1.98(s，2H)，1.75-1.86(m，4H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例419

N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例419A

6-(芐氧基)-2，3-二氟苯甲醛

將2，3-二氟-6-羥基苯甲醛(0.93g)、(溴甲基)苯(1.11g)和碳酸鉀(1.22g)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物、在70℃加熱過夜。冷卻至室溫之后，在水和乙酸乙酯之間分配該反應(yīng)混合物。分離有機(jī)層，并將水層用額外的乙酸乙酯提取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。用硅膠快速色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例419B

4-(芐氧基)-7-氟-1H-吲唑

將實(shí)施例419A(1.45g)、o-甲基羥胺、鹽酸(0.488g)和碳酸鉀(0.888g)在二甲氧基乙烷(10mL)中的混合物、在室溫下攪拌3小時(shí)。除去部分溶劑。向此溶液中加入水合肼(5mL)。將該反應(yīng)混合物回流加熱(110℃)過夜。除去溶劑，并將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。用額外的乙酸乙酯提取水層三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。用硅膠快速色譜純化殘余物，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例419C

4-(芐氧基)-7-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例414B中，用實(shí)施例418B替代實(shí)施例414A。

實(shí)施例419D

7-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-醇

將實(shí)施例419C(1.25g)和5％鈀/碳(0.35g)在乙醇(20mL)中的混合物用氫氣球囊處理。攪拌該反應(yīng)混合物過夜。濾出固體。濃縮濾液。用硅膠快速色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例419E

4-氟-2-(7-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用實(shí)施例419D替代2-甲基-5-吲哚酚，用2，4-二氟苯甲酸甲酯替代2，4-二氟苯甲酸乙基酯。

實(shí)施例419F

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(7-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例419E替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例419G

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例419F替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例419H

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例419G替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例414G替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例419I

N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺

將實(shí)施例419H(185mg)溶于三氟乙酸(1.8mL)和水(0.2mL)中，并在室溫下攪拌90分鐘。真空除去溶劑，將殘余物溶于1，4-二噁烷(2mL)中，用1M氫氧化鈉(1mL)處理，并將該溶液在室溫下攪拌30分鐘。除去溶劑，并將殘余物用帶有Phenomenex制備柱(Luna，5μ，C18(2)，250X21.20mm，)的反相Gilson Prep HPLC系統(tǒng)純化，用20-80％乙腈/水(含有0.1％三氟乙酸)洗脫。將含有產(chǎn)物的餾份濃縮，并將濃縮物用二氯甲烷稀釋，用NaHCO3水溶液中和，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ13.66(s，1H)，8.20(s，1H)，7.92(s，1H)，7.85(s，1H)，7.57(d，1H)，7.37(d，2H)，7.06(d，2H)，6.88(dd，1H)，6.78(d，1H)，6.52(s，1H)，6.05(dd，1H)，4.53(s，1H)，4.17(d，2H)，3.15(br s，4H)，2.18-2.23(m，4H)，1.99(s，2H)，1.70-1.86(m，6H)，1.42(t，2H)，1.05-1.15(m，4H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例420

N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例420A

N-(5-氯-6-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(7-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例419G替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例326A替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例420B

N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例419I中，用實(shí)施例420A替代實(shí)施例419H。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ13.64(s，1H)，8.20(s，1H)，7.89(s，1H)，7.58(d，1H)，7.37(d，2H)，7.07(d，2H)，6.88(dd，1H)，6.78(dd，1H)，6.51(d，1H)，6.04(dd，1H)，4.50(d，2H)，3.75-3.80(m，2H)，3.57-3.63(m，2H)，3.19(br s，4H)，2.93(br s，2H)，2.18-2.33(m，4H)，1.99(s，2H)，1.81-1.92(m，4H)，1.42(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例421

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺

實(shí)施例421A

(4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯

向嗎啉-2-基甲基氨基甲酸叔丁基酯(0.50g)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入氧雜環(huán)丁烷-3-酮(0.20g)。攪拌5分鐘之后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.735g)。攪拌2小時(shí)后，該反應(yīng)用二氯甲烷(50mL)稀釋，用飽和NaHCO3溶液(50mL)淬滅。分離有機(jī)層，用鹽水(40mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。進(jìn)行硅膠色譜(Reveleris 80g)，用0.5％至5％甲醇/二氯甲烷的梯度進(jìn)行洗脫(40分鐘，流速＝40ml/分鐘)，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例421B

(4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基)甲胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1B中，用實(shí)施例421A替代實(shí)施例1A。

實(shí)施例421C

3-硝基-4-((4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基)甲基氨基)苯磺酰胺

向?qū)嵤├?21B(5mL)和二異丙基乙胺(1.24mL)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入3-硝基-4-((4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基)甲基氨基)苯磺酰胺(0.45g)。攪拌該反應(yīng)過夜，濃縮，裝填到硅膠(Reveleris 80g)上，并使用0.75％至7.5％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫(40分鐘，流速＝40ml/分鐘)，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例421D

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例421C替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.48-11.16(m，1H)，8.63(t，1H)，8.58(d，1H)，7.92-7.82(m，1H)，7.74(d，1H)，7.44(d，1H)，7.40-7.30(m，3H)，7.24-7.16(m，1H)，7.06(d，2H)，6.73-6.58(m，1H)，6.25-6.10(m，3H)，4.53(d，2H)，4.45(d，2H)，3.93-3.82(m，1H)，3.82-3.71(m，1H)，3.63-3.51(m，2H)，3.51-3.38(m，2H)，3.12(s，4H)，2.86-2.66(m，3H)，2.62-2.54(m，1H)，2.25(d，6H)，1.97(s，3H)，1.88-1.75(m，1H)，1.40(s，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例422

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺?；鶀苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例154E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例421C替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.21(s，2H)，8.69-8.52(m，2H)，7.88(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.41-7.25(m，5H)，7.15(d，1H)，7.08-6.97(m，2H)，6.65(dd，1H)，6.43-6.36(m，1H)，6.09(s，1H)，4.54(t，2H)，4.45(td，2H)，3.84(s，1H)，3.75(s，1H)，3.62-3.49(m，2H)，3.49-3.35(m，2H)，3.03(s，4H)，2.74(d，3H)，2.52(dd，2H)，2.16(d，6H)，1.95(s，4H)，1.80(s，1H)，1.38(t，2H)，0.92(s，6H)。

實(shí)施例423

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺

實(shí)施例423A

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例419G替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例337D替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例423B

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例419I中，用實(shí)施例423A替代實(shí)施例419H。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ13.66(s，1H)，8.60(t，1H)，8.39(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.61(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.34-7.37(m，2H)，7.15(d，1H)，7.03-7.07(m，2H)，6.92(dd，1H)，6.78(dd，1H)，6.49(d，1H)，6.13(dd，1H)，3.70-3.79(m，4H)，3.50-3.57(m，2H)，3.15(br s，4H)，2.79(br s，2H)，2.17-2.25(m，6H)，1.97(s，2H)，1.76-1.85(m，4H)，1.40(t，2H)，0.93(s，6H)。

實(shí)施例424

N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例424A

4-(羥甲基)-1-甲基環(huán)己醇

在0℃，將4-(羥甲基)環(huán)己酮(800mg)在四氫呋喃(15mL)中用3M氯化甲基鎂/四氫呋喃(6.24mL)處理。用2小時(shí)將該反應(yīng)加熱至室溫，用甲醇和水淬滅。將得到的混合物濃縮，并將殘余物懸浮在乙酸乙酯中。濾出沉淀，并將濾液濃縮。用色譜純化殘余物，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脫，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例424B

5-氯-6-((反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺

在室溫下，將實(shí)施例424A(970mg)和5，6-二氯吡啶-3-磺酰胺(1.6g)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中用氫化鈉(1.8g，60％)處理2天。將該反應(yīng)用水淬滅。將得到的混合物用稀HCl中和，并用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮。用反相色譜純化殘余物，用30-45％乙腈/(0.1％三氟乙酸/水)洗脫，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例424C

N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺

將實(shí)施例424B(88mg)、實(shí)施例414F(157mg)、4-二甲基氨基吡啶(107mg)和1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽(51mg)在二氯甲烷(6mL)中的混合物攪拌過夜，濃縮。將殘余物溶于1M氟化四丁基銨的四氫呋喃(10mL)溶液中。將得到的混合物回流8小時(shí)，并濃縮。用反相Gilson HPLC純化殘余物，用40％-70％乙腈/(0.1％三氟乙酸/水)洗脫(40分鐘)。將目標(biāo)餾份濃縮，除去乙腈，并用NaHCO3中和，用二氯甲烷提取。用Na2SO4干燥二氯甲烷層，過濾，干燥，干燥，提供標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ13.12(s，1H)，8.21(s，1H)，7.80(s，1H)，7.77(s，1H)，7.61(d，1H)，7.37(d，2H)，7.07(d，2H)，6.84(dd，1H)，6.78(d，1H)，6.63(s，1H)，5.85(d，1H)，4.19-4.29(m，3H)，3.11-3.25(m，2H)，2.19(s，2H)，2.00(s，2H)，1.69-1.84(m，3H)，1.56(d，2H)，1.34-1.47(m，4H)，1.16-1.33(m，3H)，1.11(s，3H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例4254-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?；鶀-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例425A

2-(1-(二(4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-N-(5-氯-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例368H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例303B替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例425B

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例368J中，用實(shí)施例425A替代實(shí)施例368I。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ12.36(s，1H)，9.13(m，1H)，8.66(d，1H)，8.02(d，1H)，7.44(d，2H)，7.08(d，2H)，6.90-6.79(m，3H)，6.74(d，1H)，6.52(d，1H)，6.12(m，1H)，4.26(d，2H)，3.97(m，2H)，3.65(s，3H)，3.31(m，2H)，3.20(m，4H)，2.81(s，2H)，2.29(m，2H)，2.23(m，4H)，1.98(m，3H)，1.62(m，2H)，1.45-1.37(m，4H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例426

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例426A

2-(1-(二(4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)--N-(4-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例368H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例296D替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例426B

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例368J中，用實(shí)施例426A替代實(shí)施例368I。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ12.28(s，1H)，8.96(d，1H)，8.62(dd，1H)，8.02(d，1H)，7.44(d，2H)，7.37(d，1H)，7.08(d，2H)，6.86-6.80(m，3H)，6.76(m，1H)，6.51(dd，1H)，6.02(m，1H)，4.40(d，2H)，3.86-3.70(m，4H)，3.64(s，3H)，3.20(m，4H)，2.81(s，2H)，2.29(m，2H)，2.23(m，4H)，2.06-1.92(m，6H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例427

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例427A

2-(1-(二(4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)--N-(4-((反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例368H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例345B替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例427B

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例368J中，用實(shí)施例427A替代實(shí)施例368I。1H NMR(500MHz吡啶-d5)δ12.33(s，1H)，9.19(d，1H)，8.70(t，1H)，8.43(dd，1H)，8.01(d，1H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.98(d，1H)，6.85-6.79(m，3H)，6.74(d，1H)，6.51(dd，1H)，5.83(m，1H)，3.65(s，3H)，3.27(s，3H)，3.19(m，6H)，3.01(m，1H)，2.81(s，2H)，2.29(m，2H)，2.23(m，4H)，2.04(m，2H)，1.98(s，2H)，1.81(m，2H)，1.53(m，1H)，1.40(t，2H)，1.18(m，2H)，1.03-0.90(m，8H)。

實(shí)施例428

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺

實(shí)施例428A

2-(2-氰基-3-氟苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

將4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(10.5g)、2，6-二氟代芐腈(17.17g)和Cs2CO3(22.12g)在二甲亞砜(150mL)中的混合物、在90℃下加熱2小時(shí)。冷卻之后，在水和乙酸乙酯之間分配該反應(yīng)混合物。用額外的乙酸乙酯提取水層三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。將固體與7∶3己烷/乙酸乙酯(300mL)一起研磨。濃縮濾液，并將殘余物用硅膠快速色譜純化，用15％-25％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例428B

2-(3-氨基-1H-吲唑-4-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

將實(shí)施例428A(14.8g)、肼一水合物(2.74mL)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(18mL)在二噁烷(150mL)中的混合物、在90℃加熱過夜。除去溶劑，并將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。用額外的乙酸乙酯提取水層三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物用硅膠快速色譜純化，用80％-100％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例428C

2-(3-氨基-1H-吲唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例428B替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例428D

2-(3-氨基-1H-吲唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例428C替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例428E

2-(3-(二(叔丁氧羰基)氨基)-1-(叔丁氧羰基)-1H-吲唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

將實(shí)施例428D(0.4g)、二碳酸二叔丁基酯(0.492g)、三乙胺(2.0mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.042g)在四氫呋喃(10mL)中的混合物攪拌過夜。除去溶劑，并將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。用額外的乙酸乙酯提取水層三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物，其不用進(jìn)一步純化就用于下一個(gè)反應(yīng)。

實(shí)施例428F

3-(二(叔丁氧羰基)氨基)-4-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰氨基甲?；?苯氧基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例428E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例337D替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例428G

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

將實(shí)施例428F的粗品(0.10g)用1∶1二氯甲烷/三氟乙酸(10mL)處理。將該反應(yīng)攪拌2小時(shí)。除去溶劑，并將殘余物用帶有Phenomenex制備柱(Luna，5μ，C18(2)，250X21.20mm，)的反相Gilson Prep HPLC系統(tǒng)純化，用20-80％乙腈/水(含有0.1％三氟乙酸)洗脫。將含有產(chǎn)物的餾份濃縮，并將濃縮物用二氯甲烷稀釋，用NaHCO3水溶液中和，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.47(s，1H)，8.58(t，1H)，8.40(d，1H)，7.49-7.53(m，2H)，7.36(d，2H)，7.06(d，2H)，7.01(d，1H)，6.88(t，1H)，6.88(d，2H)，6.49(d，1H)，5.69(s，1H)，3.68-3.79(m，4H)，3.52-3.56(m，2H)，3.17(br s，4H)，2.81(br s，2H)，2.17-2.25(m，6H)，1.97(s，2H)，1.77-1.87(m，4H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例429

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例429A

3-(二(叔丁氧羰基)氨基)-4-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰氨基甲酰基)苯氧基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例428E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例296D替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例429B

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例428G中，用實(shí)施例429A替代實(shí)施例428F。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.47(s，1H)，8.15(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.36(d，2H)，7.24(d，1H)，7.06(d，2H)，6.93(t，1H)，6.81(d，2H)，6.73(s，1H)，6.46(s，1H)，5.82(br s，1H)，4.34(d，2H)，3.77-3.80(m，2H)，3.58-3.62(m，2H)，3.15(br s，4H)，2.81(br s，2H)，2.18-2.36(m，6H)，1.98(s，2H)，1.83-1.90(m，4H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例430

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

實(shí)施例430A

3-(二(叔丁氧羰基)氨基)-4-(2-(5-氯-6-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基磺酰基氨基甲?；?-5-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯氧基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例428E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例326A替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例430B

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例428G中，用實(shí)施例430A替代實(shí)施例428F。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.44(s，1H)，8.31(d，1H)，7.95(d，1H)，7.55(d，1H)，7.36(d，2H)，7.07(d，2H)，6.95(br s，1H)，6.82(d，2H)，6.70(br s，1H)，6.43(s，1H)，5.91(br s，1H)，4.49(d，2H)，3.76-3.79(m，2H)，3.56-3.61(m，2H)，3.08(br s，4H)，2.80(br s，2H)，2.16-2.30(m，6H)，1.98(s，2H)，1.81-1.90(m，4H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例431

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例431A

3-(二(叔丁氧羰基)氨基)-4-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰氨基甲酰基)苯氧基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例428E替代實(shí)施例1F。

實(shí)施例431B

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例428G中，用實(shí)施例431A替代實(shí)施例428F。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.48(s，1H)，8.55(t，1H)，8.39(d，1H)，7.46-7.51(m，2H)，7.35(d，2H)，7.06(d，2H)，6.77-6.90(m，4H)，6.49(s，1H)，5.67(br s，1H)，3.84-3.90(m，2H)，3.16(br s，4H)，2.79(br s，2H)，2.17-2.33(m，6H)，1.97(s，2H)，1.61-1.66(m，2H)，1.41(t，2H)，1.23-1.28(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例432

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

實(shí)施例432A

4-((4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺

向?qū)嵤├?41C(72mg)的四氫呋喃(1.5mL)和乙酸(0.5mL)溶液中加入氧雜環(huán)丁烷-3-酮(14mg)和MP-氰基硼氫化物(2.38mmol/g，162mg)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。然后過濾該反應(yīng)，并將濾液真空濃縮。使殘余物在醚中形成漿液，過濾收集產(chǎn)物。

實(shí)施例432B

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例432A替代實(shí)施例1G，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ8.31(m，1H)，8.05(m，1H)，7.68(d，1H)，7.49(m，2H)，7.37(d，2H)，7.29(m，1H)，7.08(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.24(d，1H)，6.07(s，2H)，4.55(m，2H)，4.45(m，2H)，4.37(d，2H)，3.47(m，1H)，3.12(m，4H)，2.83(m，2H)，2.59(m，2H)，2.29(m，4H)，2.17(m，2H)，2.08(m，2H)，1.90(m，5H)，1.76(m，1H)，1.41(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例433

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例433A

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基氧基)-N-(4-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例414F替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例296D替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例433B

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例414I中，用實(shí)施例433A替代實(shí)施例414H。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ13.11(s，1H)，8.09(s，1H)，7.75-7.81(m，2H)，7.61-7.62(m，1H)，7.37(d，2H)，7.29(br s，1H)，7.07(d，2H)，6.81-6.83(m，1H)，6.60(s，1H)，5.87(d，1H)，4.34(d，2H)，3.77-3.781(m，2H)，3.58-3.63(m，2H)，2.81(br s，2H)，2.19-2.37(m，4H)，1.99(s，2H)，1.85-1.89(m，4H)，1.42(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例434

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺

實(shí)施例434A

(4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯

在-78℃，向強(qiáng)烈攪拌的(4-氧代環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(1.7g)的四氫呋喃(40mL)溶液中滴加入1.6M甲基鋰(14.02mL)/醚。加入完成之后，將該混合物在-78℃下攪拌1.2小時(shí)，并倒入冷卻的NH4Cl水溶液中。將得到的混合物用二氯甲烷(3x100mL)提取，并將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷中，裝填到Analogix純化系統(tǒng)上，用0-50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例434B

4-(氨甲基)-1-甲基環(huán)己醇

在0℃，將實(shí)施例434A(1.3g)在二氯甲烷(1.5mL)中用三氟乙酸(2.1mL)和幾滴水處理1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濃縮，并將殘余物直接用于下一步。

實(shí)施例434C

4-((反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

將實(shí)施例434B(732mg)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.1g)在四氫呋喃(15mL)中用三乙胺處理過夜。濃縮該反應(yīng)混合物，并將殘余物用反相色譜純化，用30％-50％CH3CN/(0.1％三氟乙酸/水)溶液洗脫，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例434D

4-((順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

將實(shí)施例434B(732mg)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.1g)在四氫呋喃(15mL)中用TEA處理過夜。濃縮該反應(yīng)混合物，并將殘余物用反相色譜純化，用30％-50％CH3CN/(0.1％三氟乙酸/水)溶液洗脫，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例434E

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺

如實(shí)施例110F所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例318H和實(shí)施例434C替代實(shí)施例110E和實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.32(s，1H)，8.56-8.63(m，2H)，7.86(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.44(d，1H)，7.40(d，1H)，7.36(d，2H)，7.19(d，1H)，7.06(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.18(s，3H)，4.23(s，1H)，3.12(s，4H)，2.79(s，2H)，2.24(s，4H)，2.17(s，2H)，1.97(s，2H)，1.63-1.74(m，3H)，1.54(d，2H)，1.28-1.43(m，4H)，1.07-1.19(m，5H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例435

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺

實(shí)施例435A

3-(二(叔丁氧羰基)氨基)-4-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰氨基甲酰基)苯氧基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例428E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例345B替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例435B

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例428G中，用實(shí)施例435A替代實(shí)施例428F。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.47(s，1H)，8.52(br s，1H)，8.38(d，1H)，7.50(d，1H)，7.44(br s，1H)，7.35(d，2H)，7.06(d，2H)，6.76-6.90(m，4H)，6.49(s，1H)，5.67(br s，1H)，3.23(s，3H)，2.77(br s，2H)，2.12-2.33(m，6H)，1.97-2.02(m，4H)，1.78-1.81(m，2H)，1.41(t，2H)，1.03-1.08(m，4H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例436

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例436A

4-((順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺

將實(shí)施例424A(732mg)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.2g)在四氫呋喃(40mL)中用60％氫化鈉(1.6g)處理3天。將該反應(yīng)用水淬滅。將得到的混合物用稀HCl中和，并用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮。用反相色譜純化殘余物，用30-50％乙腈/(0.1％三氟乙酸/水)洗脫，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例436B

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例436A替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.34(d，1H)，8.05(d，1H)，7.73(d，1H)，7.51(m，1H)，7.45(m，1H)，7.37(m，3H)，7.08(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.18(m，3H)，4.07(d，2H)，3.95(s，1H)，3.14(m，4H)，2.85(m，1H)，2.31(m，3H)，2.17(m，2H)，1.98(m，2H)，1.70(m，1H)，1.56(m，4H)，1.41(m，4H)，1.28(m，2H)，1.10(s，3H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例437

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如實(shí)施例110F所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例318H和實(shí)施例434D替代實(shí)施例110E和實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.31(s，1H)，8.63(t，1H)，8.59(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.45(d，1H)，7.41(d，1H)，7.35(d，2H)，7.19(d，1H)，7.06(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.14-6.23(m，3H)，3.95(s，1H)，3.27-3.32(m，4H)，3.12(s，4H)，2.79(s，2H)，2.25(s，4H)，2.17(s，2H)，1.97(s，2H)，1.46-1.60(m，5H)，1.33-1.44(m，4H)，1.19-1.30(m，2H)，1.08(s，3H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例438

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?；鶀-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例438A

3-氯-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例404A中，用(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇替代實(shí)施例296C。

實(shí)施例438B

2-(1-(二(4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-N-(3-氯-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基磺?；?-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例368H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例438A替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例438C

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?；鶀-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例368J中，用實(shí)施例438B替代實(shí)施例368I。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ12.35(s，1H)，8.48(d，1H)，8.35(dd，1H)，8.01(d，1H)，7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，7.03(d，1H)，6.91-6.84(m，2H)，6.79(dd，1H)，6.72(m，1H)，6.56(dd，1H)，6.00(m，1H)，3.98(m，2H)，3.82(d，2H)，3.62(s，3H)，3.32(m，2H)，3.19(m，4H)，2.81(s，2H)，2.29(m，2H)，2.22(m，4H)，1.98(m，3H)，1.66(m，2H)，1.49-1.38(m，4H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例439

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例439A

2-(1-(二(4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)--N-(4-((4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例368H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例369C替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例439B

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例368J中，用實(shí)施例439A替代實(shí)施例368I。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ12.25(s，1H)，9.13(d，1H)，8.94(t，1H)，8.40(dd，1H)，8.01(d，1H)，7.44(d，2H)，7.09-7.05(m，3H)，6.82-6.75(m，4H)，6.49(dd，1H)，5.84(m，1H)，3.87-3.80(m，2H)，3.68(s，3H)，3.65-3.48(m，3H)，3.20(m，4H)，2.94(m，1H)，2.81(s，2H)，2.68(m，1H)，2.36-2.28(m，3H)，2.24-2.19(m，5H)，1.98(s，2H)，1.57(m，1H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)，0.43-0.36(m，4H)。

實(shí)施例440

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺?；鶀苯甲酰胺

實(shí)施例440A

1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8，8-二甲酸二乙基酯

向500mL圓底燒瓶中加入二異丙胺(16mL)和四氫呋喃(311mL)。在氮?dú)夥諊?，將該溶液冷卻至-78℃，并加入正丁基鋰(2.5M，在己烷中，44.8mL)。將該反應(yīng)在-78℃攪拌30分鐘，并加入1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(20g)(四氫呋喃溶液(大約10mL))。將該混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，并加入純的氯甲酸乙酯(9mL)。在-78℃下攪拌10分鐘之后，用2小時(shí)將該反應(yīng)加熱至室溫。用飽和NH4Cl水溶液淬滅該反應(yīng)，并用二乙醚稀釋。分離各層，用二乙醚提取水層，并將合并的有機(jī)物干燥(Na2SO4)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。用常規(guī)相快速柱色譜純化殘余物(Analogix，0-65％己烷/乙酸乙酯)。

實(shí)施例440B

1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8，8-二基二甲醇

向1L圓底燒瓶中加入實(shí)施例440A(26.6g)和四氫呋喃(310mL)。將該溶液冷卻至0℃，并通過注射器加入氫化鋰鋁(2M，在四氫呋喃中，62mL)。將該反應(yīng)升溫至室溫，并攪拌過夜。將該混合物冷卻回到0℃，慢慢地用4.7mL水、4.7ml 10％NaOH和14mL水猝滅。攪拌該混合物，直到形成鹽為止，然后通過Supelco 90mm硅膠布氏漏斗過濾。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮該濾液，并將殘余物用常規(guī)相快速柱色譜純化(Analogix，0-80％己烷/乙酸乙酯)。

實(shí)施例440C

2，8，11-三氧雜-二螺[3.2.4]十三烷

向1L圓底燒瓶中加入實(shí)施例440B(13g)(在四氫呋喃(321mL)中)。在氮?dú)夥諊校瑢⒃摶旌衔锢鋮s至-78℃，并通過注射器逐滴加入正丁基鋰(25.7mL)。加入結(jié)束之后，攪拌該混合物30分鐘，通過加入漏斗加入甲苯-2-磺酰氯(12.25g)的四氫呋喃溶液。將該反應(yīng)攪拌過夜，并逐漸地升溫至室溫。將該反應(yīng)再冷卻至-78℃，并加入正丁基鋰(25.7mL)，然后加熱至室溫，并攪拌3小時(shí)。用飽和NH4Cl水溶液淬滅該反應(yīng)，并用二乙醚稀釋。分離各層，用二乙醚提取水層，并將合并的有機(jī)物干燥(Na2SO4)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。用常規(guī)相快速柱色譜純化殘余物(Analogix，0-20％丙酮/己烷)。

實(shí)施例440D

2-氧雜螺[3.5]壬-7-酮

向500mL圓底燒瓶中加入實(shí)施例440C(11g)/80％乙酸(200mL)。將該反應(yīng)加熱至65℃，并攪拌大約4小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去大部分乙酸和水，并將殘余物用常規(guī)相快速柱色譜純化(Analogix，0-65％己烷/乙酸乙酯)。

實(shí)施例440E

7-亞甲基-2-氧雜螺[3.5]壬烷

向250mL圓底燒瓶中加入甲基三苯基碘化鏻(4.33g)/四氫呋喃(35.7mL)。將該懸浮液冷卻至-15℃。逐滴加入正丁基鋰(2.5M，在己烷中，4.28mL)，并將該反應(yīng)在-15℃下攪拌40分鐘，加入實(shí)施例440D(1g)的四氫呋喃(大約5mL)溶液。將該反應(yīng)在-15℃下攪拌大約15分鐘，并加熱至室溫。1.5小時(shí)之后，反應(yīng)結(jié)束，用飽和NH4Cl水溶液淬滅，并用二乙醚稀釋。分離各層，并將水層用二乙醚提取(2x)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)物，干燥(Na2SO4)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。用常規(guī)相色譜純化殘余物(Analogix，0-50％己烷/乙酸乙酯)。

實(shí)施例440F

2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲醇

向25mL圓底燒瓶中加入實(shí)施例440E(568mg)和四氫呋喃(4.11mL)。加入9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷(0.5M，在四氫呋喃中，24.7mL)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)2小時(shí)。加入乙醇(11mL)，而后加入NaOH(5M，4.11mL)，然后加入過氧化氫(2.1mL)。在50℃下加熱該反應(yīng)2小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去大部分乙醇和四氫呋喃，并將粗品用水和乙酸乙酯稀釋。用乙酸乙酯(3x)提取水層，并將合并的有機(jī)物干燥(Na2SO4)，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。用常規(guī)相快速柱色譜純化殘余物(Analogix，0-70％己烷/乙酸乙酯)。

實(shí)施例440G

4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例264A中，用實(shí)施例440F替代(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇。

實(shí)施例440H

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺?；鶀苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例440G替代實(shí)施例1G，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.34(s，1H)8.00-8.11(m，1H)7.73(d，1H)7.41-7.54(m，2H)7.36(m，3H)7.07(d，2H)6.65(dd，1H)6.18(d，3H)4.29(s，2H)4.21(s，2H)4.05(d，2H)3.05-3.23(m，4H)2.84(s，2H)2.12-2.42(m，5H)1.93-2.12(m，4H)1.64-1.78(m，3H)1.35-1.52(m，4H)0.99-1.16(m，2H)0.94(s，6H)。

實(shí)施例441

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例441A

1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯

向4-氧代環(huán)己烷甲酸乙酯(31.8g)的甲苯(100mL)溶液中加入乙二醇(36.5mL)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.426g)。將該雙相混合物在室溫下快速攪拌72小時(shí)。用水(900mL)稀釋該反應(yīng)，用醚(900mL)提取。用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾后，在高真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例441B

1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲醇

向氫化鋰鋁(8.19g)的四氫呋喃(400mL)懸浮液中慢慢地逐滴加入實(shí)施例441A(37.8g)的四氫呋喃(75mL)溶液。然后將該混合物回流加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，并用水(8mL)慢慢地猝滅。然后順序加入4N氫氧化鈉(8mL)、醚(200mL)、水(24mL)、醚(500mL)和無(wú)水硫酸鈉(250g)。將得到的混合物快速地?cái)嚢?小時(shí)，然后過濾。濃縮濾液，分離標(biāo)題化合物。

實(shí)施例441C

8-(芐氧基甲基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷

向氫化鈉(60％油分散體)(8.86g)的四氫呋喃(170mL)懸浮液中加入實(shí)施例441B(30.52g)的四氫呋喃(100mL)溶液。攪拌該混合物30分鐘，并加入芐基溴(24mL)。攪拌72小時(shí)之后，用飽和氯化銨溶液(400mL)淬滅該反應(yīng)，用醚(500mL)稀釋。分離各層，并將水層用醚(2x150mL)提取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)物，過濾，濃縮。在硅膠上純化粗品，用0、10、15、75％乙酸乙酯/己烷的分級(jí)梯度進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例441D

4-(芐氧基甲基)環(huán)己酮

向?qū)嵤├?41C(43.02g)的二噁烷(500mL)溶液中加入水(125mL)和2M鹽酸(90mL)。將該混合物在85℃下加熱18小時(shí)。一旦冷卻，將該反應(yīng)混合物用鹽水(1500mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(300mL)和醚(1000mL)稀釋。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾，濃縮。在硅膠上純化粗品，用5、15、25、50％乙酸乙酯/己烷的分級(jí)梯度進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例441E

反式-4-(芐氧基甲基)-1-甲基環(huán)己醇

向2，6-二-叔丁基-4-甲酚(83.4g)/甲苯(1100mL)中略加小心地加入2.0M(在己烷中)(CH3)3Al(95mL)，以便控制甲烷逸出和少量放熱。在室溫下、在氮?dú)夥諊袛嚢柙摲磻?yīng)混合物75分鐘，然后冷卻至-77℃。逐滴加入實(shí)施例441D(14g)的甲苯(15mL)溶液，保持溫度低于-74℃。然后逐滴加入甲基鋰(1.6M，在二乙醚中)(120mL)，保持溫度低于-65℃。在-77℃、在氮?dú)夥諊袑⒌玫降幕旌衔飻嚢?小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物倒入1N HCl水溶液(1600mL)中，用甲苯?jīng)_洗燒瓶。將有機(jī)層用鹽水洗滌，并將合并的水層用二乙醚提取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)層，過濾，濃縮。將濃縮物在650g球形硅膠上色譜分離，使用2.5L 80/20己烷/乙酸乙酯、然后使用3.0L 75/25己烷/乙酸乙酯、最后使用4.0L 70/30己烷/乙酸乙酯作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例441F

反式-4-(羥甲基)-1-甲基環(huán)己醇

在500mL SS耐壓瓶中，將實(shí)施例441E(12.6g)和乙醇(120mL)加入到潮濕的20％Pd(OH)2/C(1.260g)中。將該反應(yīng)混合物在室溫下、在30psi氫氣氛圍中攪拌。5分鐘時(shí)氫氣吸收停止。通過尼龍膜過濾該混合物，用乙醇沖洗。濃縮濾液，然后與甲苯(100mL)一起共沸，除去任何剩余乙醇。在高真空下將濃縮物干燥40分鐘，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例441G

4-((反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例264A中，用實(shí)施例441F替代(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇。

實(shí)施例441H

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(反式-4-羥基4-甲基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例441G替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.34(d，1H)，8.05(d，1H)，7.73(d，1H)，7.48(m，2H)，7.35(m，3H)，7.07(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.21(d，1H)，6.15(s，2H)，4.26(s，1H)，4.12(d，2H)，3.14(m，4H)，2.86(m，2H)，2.31(m，4H)，2.17(m，2H)，1.98(s，2H)，1.73(m，3H)，1.56(m，2H)，1.41(m，4H)，1.25(m，2H)，1.10(s，3H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例442

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-環(huán)丙基嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺

實(shí)施例442A

(R)-2-(甲苯磺酰基氧基甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁基酯

向(R)-2-(羥甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁基酯(1g)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三乙胺(1.604mL)和4-甲基苯-1-磺酰氯(1.097g)。將該混合物在室溫下、在氮?dú)夥諊袛嚢?2小時(shí)。用二氯甲烷(50mL)和鹽水(100mL)稀釋該反應(yīng)。用二氯甲烷(75mL)提取鹽水層。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)物，過濾，濃縮。將粗品用硅膠柱純化，用15-65％乙酸乙酯/己烷的梯度進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例442B

(R)-2-(疊氮基甲基)嗎啉-4-甲酸-叔丁基酯

將實(shí)施例442A(1.66g，4.47mmol)和疊氮化鈉(0.581g，8.94mmol)的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液在90℃下攪拌4小時(shí)。將該混合物冷卻，并濃縮至干。將殘余物吸收在5％碳酸鈉水溶液中，并用二氯甲烷提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例442C

(S)-2-(氨甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁基酯

如下獲得標(biāo)題化合物：在甲醇(50mL)中，將實(shí)施例442B(1g)在60psi氫氣條件下、在潮濕20％鈀/碳上氫化1小時(shí)。通過尼龍膜過濾該混合物，并濃縮，得到產(chǎn)物。

實(shí)施例442D

(S)-2-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例4A中，用實(shí)施例442C替代3-(N-嗎啉基)-1-丙基胺。

實(shí)施例442E

(R)-4-(嗎啉-2-基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例369B中，用實(shí)施例442D替代實(shí)施例369A。

實(shí)施例442F

(S)-4-((4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例369C中，用實(shí)施例442E替代實(shí)施例369B。

實(shí)施例442G

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-環(huán)丙基嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例110E，用實(shí)施例442F替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ9.28(d，1H)，8.93(t，1H)，8.40(dd，1H)，8.03(d，1H)，8.02(s，1H)，7.45(d，2H)，7.39(d，1H)，7.09(d，2H)，7.07(d，1H)，6.84(bs，2H)，6.72(dd，1H)，6.54(d1H)，3.85(m，2H)，3.61-3.47(m，3H)，3.12(m，4H)，2.93(d，1H)，2.80(s，2H)，2.70(d，1H)，2.25(dt，1H)，2.24(m，2H)，2.21(d，1H)，2.19(m，4H)，1.99(s，2H)，1.58(m，1H)，1.41(t，2H)，0.95(s，6H)，0.42(m，4H)。

實(shí)施例443

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

實(shí)施例443A

1，5，8-三氧雜二螺[2.2.2.4]十二烷

將1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(6.25g)的二甲亞砜(40mL)溶液逐滴加入到三甲基碘化亞砜(8.8g)和叔丁醇鉀(4.5g)的二甲亞砜(50mL)溶液中。將該混合物在室溫下攪拌過夜。然后將該混合物傾倒在冰水中，用二乙醚(3x200mL)提取。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，用Na2SO4干燥，過濾。濃縮濾液，得到粗品。

實(shí)施例443B

(8-氟-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲醇

在聚乙烯瓶中，在0℃，將吡啶氫氟酸鹽(4g)的二氯甲烷(10mL)溶液逐滴加入到實(shí)施例443A(1.7g)的二氯甲烷(20mL)溶液中。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物小心地傾倒在冰-水和Na2CO3的混合物中，并用乙酸乙酯(2x300mL)提取。用水和鹽水洗滌之后，用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾。濃縮濾液，得到粗品。

實(shí)施例443C

5-氯-6-((8-氟-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺

在室溫下，向?qū)嵤├?43B(500mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入NaH(65％，在礦物油中，252mg)。將該混合物攪拌30分鐘，然后加入5，6-二氯吡啶-3-磺酰胺(0.6g)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物傾倒在NH4Cl水溶液中，并用乙酸乙酯(3x100mL)提取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑后，將殘余物裝填在硅膠柱上，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例443D

5-氯-6-((1-氟4-氧代環(huán)己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺

向?qū)嵤├?43C(1.6g)和對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽(1.2g)的丙酮(10mL)溶液中加入水(2mL)，并將該混合物在Biotage Initiator微波反應(yīng)器中、在100℃下攪拌10分鐘。將該混合物用二氯甲烷(300mL)稀釋，用NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾。濃縮濾液，得到粗品。

實(shí)施例443E

5-氯-6-((反式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺

在0℃，向?qū)嵤├?43D(1.2g)的四氫呋喃(30mL)溶液中逐滴加入甲基溴化鎂(5mL，3.0M，在醚中)溶液。當(dāng)加入時(shí)，該反應(yīng)混合物凝固。將更多的四氫呋喃(10mL)加入到該混合物中，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將該混合物傾倒在NH4Cl水溶液中，并用乙酸乙酯(3x300ml)提取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物溶于二甲亞砜/甲醇(20mL，1∶1)中，裝填在HPLC上(HPLC條件：Gilson，C18(100A)250x121.2mm(10微米)，條件：20％-45％乙腈/水(含有0.1％三氟乙酸))。

實(shí)施例443F

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例443E替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.52(s，1H)，8.20(s，1H)，7.72(d，1H)，7.50(d，1H)，7.37(m，3H)，7.07(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.23(s，1H)，6.09(m，2H)，4.49(d，2H)，4.14(s，1H)，3.16(m，5H)，2.25(m，6H)，1.85(m，5H)，1.49(m，7H)，1.14(s，3H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例444

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(順式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

實(shí)施例444A

5-氯-6-((順式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺

在實(shí)施例443E中也可形成標(biāo)題化合物。

實(shí)施例444B

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(順式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例444A替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.54(s，1H)，8.22(s，1H)，7.73(d，1H)，7.50(d，1H)，7.37(d，3H)，7.07(d，3H)，6.65(dd，1H)，6.22(s，1H)，6.11(m，2H)，4.55(d，2H)，4.35(s，1H)，3.17(m，3H)，2.23(m，4H)，1.99(m，6H)，1.69(m，6H)，1.44(m，5H)，1.12(s，3H)，0.95(s，6H)

實(shí)施例445

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

實(shí)施例445A

1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯

向4-氧代環(huán)己烷甲酸乙酯(31.8g)的甲苯(100mL)溶液中加入乙二醇(36.5mL)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.426g)。將該雙相混合物在室溫下快速攪拌72小時(shí)。用水(900mL)稀釋該反應(yīng)，用醚(900mL)提取。用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾。在高真空下濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例445B

1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲醇

向氫化鋰鋁(8.19g)的四氫呋喃(400mL)懸浮液中慢慢地逐滴加入實(shí)施例445A(37.8g)的四氫呋喃(75mL)溶液。然后將該混合物回流加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，并用水(8mL)很慢地猝滅。然后順序加入4N氫氧化鈉(8mL)、醚(200mL)、水(24mL)、醚(500mL)和無(wú)水硫酸鈉(250g)。將得到的混合物快速地?cái)嚢?小時(shí)，然后過濾。濃縮濾液，分離標(biāo)題化合物。

實(shí)施例445C

8-(芐氧基甲基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷

向氫化鈉(60％油分散體)(8.86g)的四氫呋喃(170mL)懸浮液中加入實(shí)施例445B(30.52g)的四氫呋喃(100mL)溶液。攪拌該混合物30分鐘，并加入芐基溴(24mL)。攪拌72小時(shí)之后，用飽和氯化銨溶液(400mL)淬滅該反應(yīng)，用醚(500mL)稀釋。分離各層，并將水層用醚(2x150mL)提取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)物，過濾，濃縮。在硅膠上純化粗品，用0、10、15、75％乙酸乙酯/己烷的分級(jí)梯度進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例445D

4-(芐氧基甲基)環(huán)己酮

向?qū)嵤├?45C(43.02g)的二噁烷(500mL)溶液中加入水(125mL)和2M鹽酸(90mL)。將該混合物在85℃下加熱18小時(shí)。一旦冷卻，將該反應(yīng)混合物用鹽水(1500mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(300mL)和醚(1000mL)稀釋。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾，濃縮。在硅膠上純化粗品，用5、15、25、50％乙酸乙酯/己烷的分級(jí)梯度進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例445E

反式-4-(芐氧基甲基)-1-甲基環(huán)己醇

向2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(83.4g)/甲苯(1100mL)中小心地加入2.0M(在己烷中)三甲基鋁(95mL)，略加小心控制甲烷逸出和少量放熱。在室溫下、在氮?dú)夥諊袛嚢柙摲磻?yīng)混合物75分鐘，然后冷卻至-77℃。逐滴加入實(shí)施例445D(14g)的甲苯(15mL)溶液，保持溫度低于-74℃。然后逐滴加入甲基鋰(1.6M，在二乙醚中)(120mL)，保持溫度低于-65℃。在-77℃、在氮?dú)夥諊袑⒌玫降幕旌衔飻嚢?小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物倒入1N HCl水溶液(1600mL)中，用甲苯?jīng)_洗燒瓶。將有機(jī)層用鹽水洗滌，并將合并的水層用二乙醚提取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)層，過濾，濃縮。將濃縮物在650g球形硅膠上色譜分離，使用2.5L 80/20己烷/乙酸乙酯、然后使用3.0L 75/25己烷/乙酸乙酯、最后使用4.0L 70/30己烷/乙酸乙酯作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例445F

反式-4-(羥甲基)-1-甲基環(huán)己醇

在500mL SS耐壓瓶中，將實(shí)施例445E(12.6g)和乙醇(120mL)加入到潮濕的20％Pd(OH)2/C(1.260g)中。將該反應(yīng)混合物在室溫下、在30psi氫氣氛圍中攪拌。5分鐘時(shí)氫氣吸收停止。通過尼龍膜過濾該混合物，用乙醇沖洗。濃縮濾液，然后與甲苯(100mL)一起共沸，除去任何剩余乙醇。在高真空下將濃縮物干燥40分鐘，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例445G

5-氯-6-((反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例305A中，用實(shí)施例303A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，用實(shí)施例445F替代(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇。

實(shí)施例445H

3-(二(叔丁氧羰基)氨基)-4-(2-(5-氯-6-((反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基)吡啶-3-基磺?；被柞；?-5-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯氧基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯

如下制備該實(shí)施例：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例428E替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例445G替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例445I

2-[(3-氨基-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例428G中，用實(shí)施例445H替代實(shí)施例428F。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ11.45(s，1H)，8.30(d，1H)，7.90(d，1H)，7.55(d，1H)，7.36(d，2H)，7.07(d，2H)，6.94(m，1H)，6.81(d，1H)，6.73(s，1H)，6.43(s，1H)，5.88(br s，1H)，4.21-4.25(m，3H)，3.13(s，4H)，2.82(br s，2H)，2.16-2.32(m，6H)，1.98(s，2H)，1.70-1.74(m，2H)，1.50-1.56(m，2H)，1.36-1.42(m，4H)，1.14-1.23(m，4H)，1.10(s，3H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例446

N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-[(3-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

實(shí)施例446A

2-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3A中，用3-氨基-2-甲基苯酚替代2-甲基-5-吲哚酚，用2，4-二氟苯甲酸甲酯替代2，4-二氟苯甲酸乙酯。

實(shí)施例446B

2-(1-乙酰基-1H-吲唑-4-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

將實(shí)施例446A(1.0g)、乙酸酐(0.734mL)和乙酸鉀(0.428g)在甲苯(20mL)中的混合物、在室溫下攪拌三小時(shí)。向該燒瓶中加入亞硝酸異戊酯(1.03mL)。將該反應(yīng)混合物在80℃下加熱16小時(shí)。除去溶劑，并將殘余物用硅膠快速柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例446C

將實(shí)施例446B(5.2g)溶于四氫呋喃(100mL)中。在室溫下，向此溶液中逐滴加入LiOH一水合物(0.73g，在25mL水中)。將該反應(yīng)攪拌3小時(shí)。用5％HCl水溶液(5mL)淬滅該反應(yīng)。除去溶劑，并將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。用額外的乙酸乙酯提取水層三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物用硅膠快速色譜純化，用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例446D

2-(3-氯-1H-吲唑-4-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯

將實(shí)施例446C(0.91g)和Cs2CO3(1.04g)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物、在室溫下攪拌10分鐘。向此溶液中加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(0.467g)。將該反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。用額外的乙酸乙酯提取水層三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物用硅膠快速色譜純化，用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例446E

2-(3-氯-1H-吲唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例3G中，用實(shí)施例446D替代實(shí)施例3A。

實(shí)施例446F

2-(3-氯-1H-吲唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1F中，用實(shí)施例446E替代實(shí)施例1E。

實(shí)施例446G

2-(1-(叔丁氧羰基)-3-氯-1H-吲唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例428E中，用實(shí)施例446F替代實(shí)施例428D。

實(shí)施例446H

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例446G替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例445G替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例446I

N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-2-[(3-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例428G中，用實(shí)施例446H替代實(shí)施例428F。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ13.31(s，1H)，8.38(d，1H)，7.99(d，1H)，7.60(d，1H)，7.38(d，2H)，7.07-7.16(m，4H)，6.80(dd，1H)，6.50(d，1H)，6.20(d，1H)，4.24-4.26(m，3H)，2.25(s，2H)，2.01(s，2H)，1.73-1.80(m，4H)，1.55-1.58(m，2H)，1.36-1.54(m，4H)，1.17-1.25(m，4H)，1.12(s，3H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例447

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順式-4-乙基-4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺

實(shí)施例447A

(4-乙基-4-羥基環(huán)己基)甲基氨基甲酸芐基酯

在-78℃，向強(qiáng)烈攪拌的(4-氧代環(huán)己基)甲基氨基甲酸芐基酯(1g)的四氫呋喃(20mL)溶液中慢慢地加入1M乙基溴化鎂(11.48mL)/醚。加入完成之后，將該混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)，然后加熱至0℃，并在冰浴中攪拌30分鐘。用冷的NH4Cl水溶液淬滅該反應(yīng)。濾出沉淀，并用乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液。將殘余物溶于二氯甲烷中，裝填到Analogix純化系統(tǒng)上，用0-50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例447B

4-(氨甲基)-1-乙基環(huán)己醇

將實(shí)施例447A(500mg)和10％Pd/C(100mg)在四氫呋喃(15mL)中的混合物、在H2氛圍中攪拌3小時(shí)。過濾除去不溶性物質(zhì)，并將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例447C

4-((順式-4-乙基-4-羥基環(huán)己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

將實(shí)施例447B(270mg)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(417mg)在四氫呋喃中用三乙胺(0.8mL)處理過夜。將該反應(yīng)用水淬滅。將得到的混合物用稀HCl中和，并用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮。用反相色譜純化殘余物，用40-55％乙腈/(0.1％三氟乙酸/水)洗脫，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例447D

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順式-4-乙基-4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺

如實(shí)施例110F所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例318H和實(shí)施例447C替代實(shí)施例110E和實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.31(s，1H)，8.63(t，1H)，8.58(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.44(d，1H)，7.40(d，1H)，7.36(d，2H)，7.19(d，1H)，7.06(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.15-6.22(m，3H)，3.76(s，1H)，3.28-3.32(m，4H)，3.12(s，4H)，2.79(s，2H)，2.24(s，4H)，2.17(s，2H)，1.97(s，2H)，1.47-1.62(m，5H)，1.29-1.46(m，6H)，1.13-1.24(m，2H)，0.94(s，6H)，0.81(t，3H)。

實(shí)施例448

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(2S)-4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺?；鶀苯甲酰胺

實(shí)施例448A

(S)-3-硝基-4-((4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基)甲基氨基)苯磺酰胺

向圓底燒瓶中加入實(shí)施例442E(1.012g)、無(wú)水甲醇(15mL)和乙酸(2.75mL)。加入氧雜環(huán)丁烷-3-酮(0.461g)，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后加入氰基硼氫化鈉(0.603g)，并在室溫下攪拌該混合物過夜。將該混合物濃縮，并將殘余物吸收在5％Na2CO3水溶液(15mL)中。用乙酸乙酯提取該混合物。在硅膠柱上純化粗品，用5％和10％甲醇/CH2Cl2洗脫，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例448B

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(2S)-4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺?；鶀苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例448A替代實(shí)施例1G，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例110E。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ9.28(d，1H)，8.92(t，1H)，8.40(dd，1H)，8.05(d，1H)，8.03(d，1H)，7.45(d，2H)，7.39(d，1H)，7.09(d，2H)，7.07(d，1H)，6.82(bs，2H)，6.72(dd，1H)，6.55(d 1H)，4.63(m，4H)，3.95(m，1H)，3.90(d，1H)，3.70(dt，1H)，3.55(m，1H)，3.50(m，1H)，3.38(m，1H)，3.12(m，4H)，2.82(s，2H)，2.72(d，1H)，2.48(d，1H)，2.30(m，2H)，2.19(m，4H)，1.99(s，2H)，1.96(dd，1H)，1.85(t，1H)，1.41(t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例449

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)苯甲酰胺

實(shí)施例449A

6-氨基-5-硝基吡啶-3-磺酸

將6-氨基吡啶-3-磺酸(20g)在濃H2SO4(80mL)中、在50℃加熱，直到它完全溶解為止。用20分鐘向此溶液中逐滴加入發(fā)煙HNO3。保持緩慢的加入速率，使得內(nèi)部溫度不超過55℃。加入結(jié)束之后，將該反應(yīng)混合物在50℃下加熱1小時(shí)。冷卻至室溫之后，將它倒入150g冰中。將該混合物再攪拌1小時(shí)。將整個(gè)燒瓶冷卻至0℃，并在0℃下再保持2小時(shí)。過濾收集固體。用冷的1∶1水/乙醇(20mL)洗滌固體，而后用二乙醚(10mL)洗滌。將固體在真空烘箱中干燥過夜，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例449B

6-羥基-5-硝基吡啶-3-磺酸

在0℃，將實(shí)施例449A(4.0g)在濃HCl(37％，12mL)和水(50mL)中用亞硝酸鈉(1.19g)/水(8mL)逐滴處理。加入結(jié)束之后，將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌一個(gè)小時(shí)。然后將它回流加熱2小時(shí)。蒸餾出水，得到接近干燥的殘余物。冷卻至室溫之后，加入1∶1乙醇/水溶液(20mL)。將得到的懸浮液冷卻至0℃，并在0℃下保持1小時(shí)。過濾收集固體，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例449C

6-氯-5-硝基吡啶-3-磺酰氯

將實(shí)施例449B(2.6g)、PCl5(5.91g)和POCl3(10mL)的混合物在120℃下加熱4小時(shí)。初始懸浮液變成澄清溶液。蒸餾出過量的POCl3。冷卻至室溫之后，將殘余物倒入50g碎冰中。將固體提取到乙酸乙酯中。將水層用額外的乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到粗品，其不用進(jìn)一步純化就用于下一個(gè)反應(yīng)。

實(shí)施例449D

6-氯-5-硝基吡啶-3-磺酰胺

將實(shí)施例449C在四氫呋喃(10mL)中冷卻至-10℃。向此溶液中逐滴加入濃氫氧化銨(0.82mL)。將該溶液在-10℃下攪拌10分鐘。在壓力下、在室溫下除去溶劑。然后將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。將水層用額外的乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物用硅膠快速柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例449E

5-硝基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例337D中，用實(shí)施例449D替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，用(四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺替代實(shí)施例337C。

實(shí)施例449F

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺?；?苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例449E替代實(shí)施例1G，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例110E。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ8.95(s，1H)，8.77(d，1H)，8.71(d，1H)，7.71(d，1H)，7.49(d，1H)，7.35-7.37(m，3H)，7.07(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.21(s，1H)，6.10(s，2H)，3.83(dd，2H)，3.54(t，2H)，3.22-3.28(m，2H)，3.13(br s，4H)，2.84(br s，2H)，2.7-2.34(m，6H)，1.91-1.99(m，3H)，1.57-1.60(m，2H)，1.41(t，2H)，1.23-1.29(m，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例450

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲基)氨基]苯基}磺?；?苯甲酰胺

實(shí)施例450A

7-(疊氮基甲基)-2-氧雜螺[3.5]壬烷

向250mL圓底燒瓶中(加入)實(shí)施例440F(350mg)(在四氫呋喃(75.0mL)中)，得到無(wú)色溶液。將該溶液冷卻至0℃，加入三苯基膦(2.94g)、偶氮二甲酸二異丙基酯(2.18mL)和疊氮磷酸二苯酯(2.32mL)，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌30分鐘。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去大部分四氫呋喃，并將殘余物用常規(guī)相快速柱色譜純化(Analogix，0-20％己烷/乙酸乙酯)。

實(shí)施例450B

2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲胺

向50mL圓底燒瓶中加入10％鈀/碳(58.7mg)。將燒瓶用氮?dú)獯祾?，加入?shí)施例450A(400mg)的甲醇溶液(10.5mL)。然后用H2(通過球囊)吹掃該燒瓶若干次，并加熱到45℃，保持2小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，并將濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。殘余物不用進(jìn)一步純化就用于下一步。

實(shí)施例450C

4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1G中，用實(shí)施例450B替代1-(四氫吡喃-4-基)甲胺。在這種情況下，用常規(guī)相快速柱色譜純化產(chǎn)物(Analogix，0.4-4％二氯甲烷/甲醇)。

實(shí)施例450D

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例450C替代實(shí)施例1G，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ8.55-8.65(m，2H)7.85(dd，1H)7.75(d，1H)7.30-7.47(m，4H)7.18(d，1H)7.06(d，2H)6.65(dd，1H)6.18(s，3H)4.29(s，2H)4.19(s，2H)3.21-3.29(m，4H)3.03-3.16(m，4H)2.66-2.83(m，2H)2.11-2.33(m，6H)1.91-2.09(m，4H)1.54-1.73(m，3H)1.31-1.45(m，4H)0.89-1.04(m，8H)。

實(shí)施例451

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[反式-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺

實(shí)施例451A

反式-4-((2-硝基-4-氨磺?；交被?甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯

向反式-4-(氨甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯HCl(1.0g)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.83g)的四氫呋喃(5mL)懸浮液中加入二異丙基乙胺(1.98mL)，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)用乙酸乙酯(75mL)稀釋，用飽和氯化銨(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。將得到的固體與二氯甲烷(50mL)一起研磨，過濾，干燥，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例451B

4-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

向?qū)嵤├?51A(1.0g)中加入HCl(4.0M，在二噁烷中，1.7mL)。該物質(zhì)慢慢地溶解，然后從溶液中沉淀出產(chǎn)物。攪拌2小時(shí)之后，濃縮該反應(yīng)；用二乙醚(10mL)洗滌固體，干燥，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例451C

4-((反式-4-嗎啉代基環(huán)己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

向?qū)嵤├?51B(0.85g)和二異丙基乙胺(2.03mL)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中加入二(2-溴乙基)醚(0.54g)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液。將該反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)，并加熱到70℃過夜。將該反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。進(jìn)行硅膠色譜(Rcvleris 120g)，用0.75％至7.5％的梯度進(jìn)行洗脫(30分鐘，流速＝80ml/min)，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例451D

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[反式-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例451C替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ10.71(s，1H)，8.52(d，2H)，7.80(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.47(d，1H)，7.36(d，2H)，7.29(d，1H)，7.06(d，3H)，6.64(dd，1H)，6.21(d，1H)，6.07(s，2H)，3.63(s，4H)，3.31(s，2H)，3.08(s，4H)，2.75(s，6H)，2.21(s，6H)，1.97(s，6H)，1.61(s，2H)，1.40(s，6H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例452

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[順式-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

實(shí)施例452A

順式-4-甲基-4-嗎啉代基環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯

將順式-4-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯(1.5g)、二(2-溴乙基)醚(1.06mL)和三乙胺(2.4mL)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液在70℃、在氮?dú)夥諊屑訜?0小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻，加入到1M Na2CO3中，并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。用175g球形硅膠進(jìn)行硅膠色譜，使用98/2/0.5的CHCl3/甲醇/濃NH4OH，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例452B

順式-4-嗎啉代基環(huán)己胺，鹽酸

使實(shí)施例452A(600mg)在20mL 4N HCl/二噁烷中形成漿液15分鐘。加入二氯甲烷(20mL)，并將該混合物額外攪拌1.5小時(shí)。濃縮該反應(yīng)，在高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例452C

4-(順式-4-嗎啉代基環(huán)己基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例41A中，用實(shí)施例452B替代1-異丙基哌啶-4-胺。

實(shí)施例452D

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[順式-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例452C替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ9.32(d，1H)，8.68(d，1H)，8.44(dd，1H)，8.44(dd，1H)，8.07-7.99(m，2H)，7.45(d，2H)，7.41(d，1H)，7.09(d，2H)，7.02(d，1H)，6.89(s，2H)，6.71(dd，1H)，6.52(d，1H)，3.79-3.65(m，5H)，3.15-3.07(m，4H)，2.79(s，2H)，2.45(d，4H)，2.28(t，2H)，2.16(dd，5H)，1.99(s，2H)，1.83(dd，2H)，1.67-1.54(m，6H)，1.41(t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例453

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?；?-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺

實(shí)施例453A

5-溴-6-((反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例305B中，用實(shí)施例445F替代(1，4-二噁烷-2-基)甲醇。

實(shí)施例453B

5-氰基-6-((反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例305C中，用實(shí)施例453A替代實(shí)施例305B。

實(shí)施例453C

4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(5-氰基-6-((反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基)吡啶-3-基磺?；?-2-(6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例414F替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例453B替代實(shí)施例1G。

實(shí)施例453D

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例414I中，用實(shí)施例453C替代實(shí)施例414H。1H NMR(500MHz，二甲亞砜-d6)δ13.05(s，1H)，8.39(s，1H)，8.06(s，1H)，7.72(s，1H)，7.66(d，1H)，7.37(d，2H)，7.08(d，2H)，6.80(dd，1H)，6.71(d，1H)，6.56(s，1H)，4.25-4.27(m，3H)，3.15(br s，4H)，2.78(br s，2H)，2.19-2.24(m，4H)，1.99(s，2H)，1.72-1.78(m，2H)，1.56-1.59(m，2H)，1.39-1.42(m，4H)，1.21-1.24(m，2H)，1.12(s，3H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例454

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-({[4-(甲氧基甲基)環(huán)己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀苯甲酰胺

實(shí)施例454A

(4，4-二乙氧基環(huán)己基)甲醇

將按照文獻(xiàn)方法(EurJ Org Chem，2008，5，895)合成的4，4-二乙氧基環(huán)己烷甲酸乙酯(6.67g)在四氫呋喃(60mL)中、在0℃下用2M氫化鋰鋁/四氫呋喃(14.5mL)處理1小時(shí)。慢慢地加入水(3mL)，猝滅該反應(yīng)。濾出沉淀，并用乙酸乙酯洗滌。用Na2SO4干燥濾液，過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例454B

1，1-二乙氧基-4-(甲氧基甲基)環(huán)己烷

將實(shí)施例454A(665mg)在四氫呋喃(20mL)中用NaH(394mg)處理30分鐘，然后慢慢地加入CH3I(0.267mL)。將得到的混合物攪拌過夜，并將該反應(yīng)用幾滴水淬滅。濃縮該混合物，并將殘余物懸浮在水中，用二氯甲烷提取。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮。用快速色譜純化殘余物，用0-15％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例454C

4-(甲氧基甲基)環(huán)己酮

將實(shí)施例454B(2.2g)在水(3mL)和乙酸(12mL)混合物中在65℃下加熱2小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物。將殘余物與水和飽和NaHCO3水溶液混合，并用二氯甲烷提取。用Na2CO3干燥二氯甲烷層，過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例454D

4-(甲氧基甲基)環(huán)己烷腈

向冷的(-10℃)實(shí)施例454C(1.18g)和甲苯磺?；谆愲?2.268g)的二甲氧基乙烷(3mL)和絕對(duì)乙醇(0.1mL)溶液中分批加入叔丁醇鉀(2.235g)。將該反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌30分鐘，保持溫度低于5℃，加熱至室溫，在35℃下加熱30分鐘，然后在室溫下2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濃縮，并將殘余物溶于水-鹽水中，用二氯甲烷提取。將二氯甲烷層用快速色譜純化，用5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例454E

(4-(甲氧基甲基)環(huán)己基)甲胺

向?qū)嵤├?54D(460mg)的四氫呋喃(15mL)溶液中慢慢地加入2M氫化鋰鋁/四氫呋喃(2.252mL)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，回流1小時(shí)，冷卻。加入氫氧化鈉(2mL的2M溶液)和水(5mL)。濾出固體，并用醚洗滌。濃縮濾液。將殘余物與二氯甲烷(50mL)混合，并將得到的混合物用Na2CO3干燥，過濾，濃縮，提供標(biāo)題化合物。

實(shí)施例454F

4-((4-(甲氧基甲基)環(huán)己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺

將實(shí)施例454E(450mg)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(693mg)在四氫呋喃(10mL)中攪拌過夜。濃縮該反應(yīng)混合物，并將殘余物懸浮在乙腈、甲醇和水的混合物中。收集沉淀，用水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例454G

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-({[4-(甲氧基甲基)環(huán)己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?；鶀氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}苯甲酰胺

如實(shí)施例110F所述制備標(biāo)題化合物，分別用實(shí)施例318H和實(shí)施例454F替代實(shí)施例110E和實(shí)施例1G。1H NMR(400MHz，二甲亞砜-d6)δ11.30(s，1H)，8.62(t，1H)，8.58(d，1H)，7.83-7.89(m，1H)，7.76(d，1H)，7.44(d，1H)，7.40(d，1H)，7.33-7.38(m，2H)，7.19(d，1H)，7.02-7.10(m，2H)，6.65(dd，1H)，6.16-6.22(m，3H)，3.24-3.39(m，2H)，3.22(d，3H)，3.12(d，5H)，2.79(s，2H)，2.24(s，4H)，2.17(s，2H)，1.97(s，2H)，1.70-1.87(m，3H)，1.35-1.65(m，6H)，0.86-1.06(m，8H)。

實(shí)施例455

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

實(shí)施例455A

(R)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，用3-氧雜環(huán)丁酮替代4′-氯聯(lián)苯-2-甲醛。

實(shí)施例455B

(R)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺

向?qū)嵤├?55A(0.7g)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(2.2mL)。將該反應(yīng)攪拌4小時(shí)，濃縮。將濃縮物加載到先前用1∶1甲醇/CH2Cl2洗滌的離子交換柱(Bond Elut Plexa柱，得自于Varian)上。用1∶1甲醇/CH2Cl2洗滌三氟乙酸。然后用7N NH3/甲醇洗脫該柱，得到標(biāo)題化合物。

實(shí)施例455C

(R)-3-硝基-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例41A中，用實(shí)施例455B替代1-異丙基哌啶-4-胺。

實(shí)施例455D

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例455C替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.35(s，1H)，8.58(d，1H)，8.42(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.51-7.27(m，4H)，7.18(d，1H)，7.06(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.25-6.11(m，3H)，4.58(d，2H)，4.49(d，2H)，4.33(s，1H)，3.79-3.59(m，1H)，3.12(s，4H)，2.79(d，5H)，2.47-2.31(m，2H)，2.24(s，6H)，1.97(s，2H)，1.78(dd，1H)，1.40(s，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例456

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

實(shí)施例456A

(S)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1A中，用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，用3-氧雜環(huán)丁酮替代4′-氯聯(lián)苯-2-甲醛。

實(shí)施例456B

(S)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例455B中，用實(shí)施例456A替代實(shí)施例455A。

實(shí)施例456C

(S)-3-硝基-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例41A中，用實(shí)施例456B替代1-異丙基哌啶-4-胺。

實(shí)施例456D

2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?；鵠苯甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例1H中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例1F，用實(shí)施例456C替代實(shí)施例1G。1H NMR(300MHz，二甲亞砜-d6)δ11.52-11.15(m，1H)，8.58(d，1H)，8.42(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.44(d，1H)，7.40-7.30(m，3H)，7.18(d，1H)，7.14-6.99(m，2H)，6.73-6.58(m，1H)，6.25-6.11(m，3H)，4.59(t，2H)，4.49(dd，2H)，4.39-4.25(m，1H)，3.79-3.59(m，1H)，3.12(s，4H)，2.91-2.61(m，5H)，2.42(s，2H)，2.32-2.09(m，6H)，1.97(s，2H)，1.88-1.65(m，1H)，1.40(t，2H)，0.94(s，6H)。

實(shí)施例457

N-[4-({2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰基}氨磺?；?-2-硝基苯基]嗎啉-4-甲酰胺

實(shí)施例457A

嗎啉-4-甲酰胺

將嗎啉-4-羰基氯(2.0g)在甲醇(10mL)和7N NH3/甲醇(5mL)中的溶液中、在45℃攪拌過夜。濃縮該混合物，真空干燥固體。

實(shí)施例457B

N-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基)嗎啉-4-甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例296D中，用實(shí)施例457A替代實(shí)施例296C。

實(shí)施例457C

N-(4-(N-(2-(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺?；?-2-硝基苯基)嗎啉-4-甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例110E，用實(shí)施例457B替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ10.45(s，1H)，9.30(d，1H)，8.99(d，1H)，8.56(dd，1H)，8.02(d，1H)，8.00(d，1H)，7.45(d，2H)，7.38(d，1H)，7.09(d，2H)，6.80(bs，2H)，6.72(dd，1H)，6.54(d 1H)，3.66(m，4H)，3.58(m，4H)，3.12(m，4H)，2.80(s，2H)，2.29(t，2H)，2.18(m，4H)，1.99(s，2H)，1.41(t，2H)，0.95(s，6H)。

實(shí)施例458

N-[4-({2-[(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲?；鶀氨磺?；?-2-硝基苯基]-4-氰基哌啶-1-甲酰胺

實(shí)施例458A

4-氰基哌啶-1-甲酰胺

將含有光氣(20％wt，在甲苯中，3.16mL)和二氯甲烷(10mL)的圓底燒瓶用冰浴冷卻。通過注射器逐滴加入N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.393mL)和哌啶-4-腈(0.441g)/二氯甲烷(5mL)。在室溫下攪拌該混合物過夜，然后濃縮至干。將殘余物溶于甲醇(10mL)和2mL 7N NH3/甲醇中。將該混合物在50℃攪拌過夜。將該混合物濃縮，并將殘余的固體與鹽水(5mL)混合，用乙酸乙酯(8x25mL)提取。將有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。在硅膠柱上純化粗品，用5-10％甲醇/CH2Cl2洗脫。

實(shí)施例458B

4-氰基-N-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基)哌啶-1-甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例296D中，用實(shí)施例458A替代實(shí)施例296C。

實(shí)施例458C

N-(4-(N-(2-(6-氨基-5-氯代吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?氨磺?；?-2-硝基苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酰胺

如下制備標(biāo)題化合物：在實(shí)施例110F中，用實(shí)施例318H替代實(shí)施例110E，用實(shí)施例458B替代實(shí)施例1G。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δ10.50(s，1H)，9.28(d，1H)，8.75(d，1H)，8.56(dd，1H)，8.02(d，1H)，8.00(d，1H)，7.45(d，2H)，7.38(d，1H)，7.09(d，2H)，6.80(bs，2H)，6.72(dd，1H)，6.53(d 1H)，3.82(m，2H)，3.47(m，2H)，3.12(m，4H)，2.98(m，1H)，2.80(s，2H)，2.29(t，2H)，2.18(m，4H)，1.99(s，2H)，1.85(m，2H)，1.79(m，2H)，1.41(t，2H)，0.95(s，6H)。

當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3 
網(wǎng)友詢問留言 已有0條留言
  • 還沒有人留言評(píng)論。精彩留言會(huì)獲得點(diǎn)贊！
1