本發(fā)明涉及一種微反應器制備拉科酰胺的方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術：

拉科酰胺(Lacosamide)，中文化學名：(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺，結(jié)構式如下：

拉科酰胺(Lacosamide)是比利時UCB醫(yī)藥有限公司開發(fā)的第三代治療癲癇和神經(jīng)性疼痛的藥物。拉科酰胺是近三年來首個治療癲癇部分發(fā)作的抗癲癇新藥，對未控制的癲癇部分發(fā)作患者提供了治療新手段。拉科酰胺是一種新型的N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體甘氨酸位點結(jié)合拮抗劑，屬于新型功能性氨基酸抗驚厥藥物，具有抗驚厥和鎮(zhèn)痛的雙重作用。該藥已于2008年9月和2008年10月分別獲得歐盟醫(yī)藥管理局(EMEA)和美國食品藥物管理局(FDA)的批準上市，商品名Vimpat，適用于17歲及以上伴或不伴有繼發(fā)性全身性發(fā)作的部分性發(fā)作癲癇患者的輔助治療。本品尚未在中國上市。關于拉科酰胺的合成方法有許多的文獻介紹。

美國專利US6048899中報道了兩條合成路線：

路線一：D-絲氨酸的氨基經(jīng)過保護然后與芐胺縮合，經(jīng)過碘甲烷甲基化，Pd-C還原，最后乙?；玫嚼契０罚瘜W反應方程式如下所示。

注：Cbz-為芐氧羰基。

該路線甲基化使用了碘甲烷、氧化銀，價格昂貴；脫氨基保護使用了Pd-C還原，生產(chǎn)成本高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

路線二：D-絲氨酸經(jīng)氨基保護，碘甲烷甲基化后與芐胺縮合，Pd-C還原，最后乙酰化得到拉科酰胺，化學反應方程式如下所示。

注：Cbz-為芐氧羰基。

該路線同路線一相比，改變了甲基化以及縮合反應的順序，步驟延長，但是也使用了甲基化碘甲烷、氧化銀，價格昂貴；脫氨基保護也使用了Pd-C還原，生產(chǎn)成本高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

專利US20080027137對以上路線中的氨基保護以及甲基化試劑進行了改進，具體反應方程式如下：

注Boc-為二叔丁氧羰基。

該方法氨基保護使用了二叔丁氧羰基代替芐氧羰基，避免了Pd-C的使用，操作簡單，成本降低，但是仍然存在產(chǎn)品純度及收率不高的問題。

專利CN103113256A公開的拉科酰胺的合成方法為：以D-絲氨酸為原料先經(jīng)乙?；?、芐胺縮合、最后甲基化得到產(chǎn)品；專利CN102209707A公開的拉科酰胺的合成方法為：以2-溴-3-甲氧基丙酸為原料，經(jīng)氯甲酸乙酯活化后與芐胺縮合，再與氨水發(fā)生取代反應，再對氨基乙酰化，然后經(jīng)模擬移動床色譜(SMB)進行異構體的分離，得到的R構型的對映體即為拉科酰胺，S構型的對映體經(jīng)消旋處理后得到外消旋的，再經(jīng)分離后得到R構型的拉科酰胺(手性純度達到99％)，如此循環(huán)，理論上可以完全轉(zhuǎn)化為R構型的拉科酰胺。該路線沒有使用到甲基化試劑，同時也省去了氨基的保護這一操作，循環(huán)拆分的方法也較為新穎，提高了生產(chǎn)收率。但工藝較繁瑣，原料價格較貴，成本高。

綜上，目前的合成方法主要以D-絲氨酸為起始原料，反應過程中需要經(jīng)過氨基保護和脫保護兩步反應，進而造成步驟繁瑣，產(chǎn)品純度及收率不高的問題。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術的不足，提供了一種微反應器制備拉科酰胺的方法。該方法采用微反應器進行反應，利用微反應器的高選擇性避免了D-絲氨酸中的裸露氨基的甲基化副產(chǎn)物的產(chǎn)生，從而省略了傳統(tǒng)方法中的氨基保護和脫保護兩步反應，由5步反應減縮為3步反應，大大簡化了反應步驟，提高了產(chǎn)品的收率。

本發(fā)明的技術方案是：一種微反應器制備拉科酰胺的方法，其特征是，

1)以D-絲氨酸為起始原料，與苯胺進行縮合反應得到R-2-氨基-N-芐基-3-羥基丙酰胺(化合物Ⅰ)；

2)R-2-氨基-N-芐基-3-羥基丙酰胺再與甲基化試劑反應得到R-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(化合物Ⅱ)；

3)然后與乙酰化試劑進行乙?；磻玫嚼契０?；

所述至少步驟2)在微反應器內(nèi)進行反應。優(yōu)選的，所述步驟2)和3)都在微反應器內(nèi)進行反應。

優(yōu)選的，所述甲基化試劑為硫酸二甲酯，所述乙?；噭橐宜狒?/p>

優(yōu)選的，所述步驟1)的反應中加入叔胺和氯甲酸烷基酯。叔胺可以是二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、三正丁胺、三乙胺、2,6-二甲基吡啶等，優(yōu)先選擇三乙胺。所述氯甲酸烷基酯可以是氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸異丁酯等，優(yōu)先選擇氯甲酸異丁酯。

優(yōu)選的，所述步驟2)在堿性條件下進行，所述堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，優(yōu)先選擇氫氧化鈉。

反應方程式如下所示。

注：IBCF為氯甲酸異丁酯；TEA為三乙胺。

本發(fā)明的制備方法，具體如下：

1)控制反應溫度-15℃～0℃，將D-絲氨酸加入有機溶劑中，依次加入叔胺、氯甲酸烷基酯和芐胺進行反應至反應完全，得到R-2-氨基-N-芐基-3-羥基丙酰胺溶液(簡稱羥基丙酰胺溶液)；所述D-絲氨酸、氯甲酸烷基酯、叔胺和芐胺的摩爾比為1：0.98～1.02：1.1～1.2：0.95～1.05；

2)控制溫度-5℃～5℃，將羥基丙酰胺溶液、堿溶液以及硫酸二甲酯溶液通入微反應器中反應10-20分鐘，得到R-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺溶液；所述硫酸二甲酯、氫氧化鈉與D-絲氨酸的摩爾比為2.00～2.05：4～4.5：1；

3)步驟2)得到的溶液流出微反應器，加入二氯甲烷萃取，然后將萃取后的二氯甲烷溶液(簡稱甲氧基丙酰胺溶液)與乙酸酐溶液通入微反應器中，控制溫度在10℃～25℃，反應10～20分鐘，得到拉科酰胺粗品溶液，出微反應器；所述乙酰化試劑與D-絲氨酸的摩爾比為0.9～1.0：1。

4)將上述粗品溶液經(jīng)過水洗，干燥后減壓蒸餾部分溶劑后，降溫0℃～5℃析晶得到拉科酰胺純品。

上述步驟(1)中的有機溶劑可以是乙腈、四氫呋喃，優(yōu)選乙腈。

本發(fā)明的甲基化反應和乙?；磻譃閮蓚€微反應器。

甲基化反應的微反應器包括三個控溫單元(羥基丙酰胺溶液控溫單元、氫氧化鈉溶液控溫單元、硫酸二甲酯溶液控溫單元)、反應單元1，其中羥基丙酰胺溶液控溫單元、氫氧化鈉溶液控溫單元、硫酸二甲酯溶液控溫單元與均反應單元1相連。羥基丙酰胺溶液、氫氧化鈉溶液和硫酸二甲酯溶液先分別進入控溫單元的羥基丙酰胺溶液控溫單元、氫氧化鈉溶液控溫單元、硫酸二甲酯溶液控溫單元，控制溫度在-5℃～5℃，然后進入反應單元1反應10-20分鐘，反應液出微反應器后經(jīng)過二氯甲烷萃取，得到甲氧基丙酰胺溶液。

乙?；磻奈⒎磻靼▋蓚€控溫單元(甲氧基丙酰胺溶液控溫單元、乙酸酐溶液控溫單元)、反應單元2，其中甲氧基丙酰胺溶液控溫單元、乙酸酐溶液控溫單元均與反應單元2相連。甲氧基丙酰胺溶液與乙酸酐溶液先進入甲氧基丙酰胺二氯甲烷溶液控溫單元、乙酸酐溶液控溫單元控制溫度10℃～25℃，然后進入反應單元2反應10-20分鐘，出微反應器進行下一步操作。

本發(fā)明使用的微反應器為康寧(上海)管理有限公司生產(chǎn)的康寧低流量微通道反應器LFR。所述各溶液進入微反應器的流速控制在1-50ml/min。

所述乙酰化反應如果不采用微反應器，則采用通常的乙酰化步驟，具體為：步驟2)得到的溶液流出微反應器，加入二氯甲烷萃取，然后將萃取后的二氯甲烷溶液中滴加乙酸酐溶液，滴畢，控制溫度在10℃～25℃反應1～3小時，得到拉科酰胺粗品溶液；所述乙?；噭┡cD-絲氨酸的摩爾比為0.9～1.0：1。

本發(fā)明的制備方法采用微反應器后，D-絲氨酸的氨基不再需要保護，其原理如下：本發(fā)明經(jīng)過試驗發(fā)現(xiàn)，該方法中縮合所用到的氯甲酸異丁酯能夠選擇性很好的與羧基結(jié)合生成混合酸酐，進而與芐胺發(fā)生縮合反應，而裸露的氨基氫在微反應器中的甲基化過程中不會與甲基化試劑反應，原因是羥基氫的化學活性比氨基氫要強，在微反應器中反應迅速，甲基化試劑優(yōu)先與羥基氫反應，通過控制反應時間和控制甲基化試劑的用量，可以避免副產(chǎn)物的產(chǎn)生。但是在傳統(tǒng)方法下，由于反應時間較長(5h左右)且甲基化試劑過量(一般過量3～4倍)就會導致副產(chǎn)物大量增加，D-絲氨酸必須預先進行氨基保護。

本發(fā)明的有益效果是：

1、相比傳統(tǒng)方法，本發(fā)明D-絲氨酸的氨基不需要保護，合成路線由5步反應減縮為3步反應，大大簡化了反應步驟。同時本發(fā)明采用微反應器進行反應，可實現(xiàn)每個反應單元的反應物料的充分混合和對反應的精確控制，大大減少了副產(chǎn)物的產(chǎn)生，實現(xiàn)了反應過程的連續(xù)性和自動化。相比傳統(tǒng)的反應方式，本發(fā)明極大縮短了反應時間，由原來的9-10h減少至2-3h，且安全可控。

2、傳統(tǒng)方法中，甲基化過程會出現(xiàn)局部放熱現(xiàn)象，甚至會導致噴料，但是使用微反應器時，由于其具有有著極好的傳熱和傳質(zhì)能力，可以實現(xiàn)物料的瞬間均勻混合和高效的傳熱，不會出現(xiàn)上述噴料的現(xiàn)象。

3、本發(fā)明的析晶溶劑為后兩步的反應溶劑，析晶方法簡單，不需要引入其他溶劑；可回收循環(huán)利用，環(huán)境友好。

4、總之，采用本發(fā)明的方法，工藝步驟簡單、反應條件溫和、安全性好、環(huán)境友好，各步副產(chǎn)物少，產(chǎn)品收率高(總收率≥80％)，且制備的拉科酰胺純度達到99.9％以上，手性純度達到99.95％，各步產(chǎn)品易于分離提純，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為本發(fā)明甲基化反應的微反應器的結(jié)構示意圖；

圖2為本發(fā)明乙?；磻奈⒎磻鞯慕Y(jié)構示意圖。

具體實施方式

如圖1所示。甲基化反應的微反應器包括三個控溫單元(羥基丙酰胺溶液控溫單元、氫氧化鈉溶液控溫單元、硫酸二甲酯溶液控溫單元)、反應單元1，其中羥基丙酰胺溶液控溫單元、氫氧化鈉溶液控溫單元、硫酸二甲酯溶液控溫單元與均反應單元1相連。羥基丙酰胺溶液、氫氧化鈉溶液、硫酸二甲酯溶液先分別進入控溫單元的羥基丙酰胺溶液控溫單元、氫氧化鈉溶液控溫單元、硫酸二甲酯溶液控溫單元，控制溫度在-5℃～5℃，然后進入反應單元1反應10-20分鐘，反應液出微反應器后經(jīng)過二氯甲烷萃取，得到甲氧基丙酰胺溶液。

如圖2所示，乙酰化反應的微反應器包括兩個控溫單元(甲氧基丙酰胺溶液控溫單元、乙酸酐溶液控溫單元)、反應單元2，其中甲氧基丙酰胺溶液控溫單元、乙酸酐溶液控溫單元均與反應單元2相連。甲氧基丙酰胺溶液與乙酸酐溶液先進入甲氧基丙酰胺二氯甲烷溶液控溫單元、乙酸酐溶液控溫單元控制溫度10℃～25℃，然后進入反應單元2反應10-20分鐘，出微反應器進行下一步操作。

實施例1(R-2-氨基-N-芐基-3-羥基丙酰胺的合成)

將D-絲氨酸50g加入到100ml乙腈中，降溫至-15℃，滴加52.9g三乙胺，滴畢攪拌10min，滴加65g氯甲酸異丁酯，滴畢攪拌10min，緩慢加入50.5g芐胺，滴畢，反應液直接用于下一步反應。

實施例2(R-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺的合成)

實施例1的羥基丙酰胺溶液和30％的氫氧化鈉溶液266g、120g硫酸二甲酯溶液先進入控溫單元的羥基丙酰胺溶液控溫單元、氫氧化鈉溶液控溫單元、硫酸二甲酯溶液控溫單元，控制溫度在-5℃～5℃，然后進入反應單元1反應10-20分鐘，反應完后流出微反應器，經(jīng)過二氯甲烷萃取，得到甲氧基丙酰胺的二氯甲烷溶液。

實施例3(R-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺的合成)

實施例2的甲氧基丙酰胺二氯甲烷溶液與42g乙酸酐溶液先進入甲氧基丙酰胺二氯甲烷溶液控溫單元、乙酸酐溶液控溫單元，控溫10℃～25℃，然后進入反應單元2反應10-20分鐘，出微反應器進行下一步操作。

將上述反應液加入150ml水洗，二氯甲烷相用無水硫酸鈉干燥、抽濾，將二氯甲烷減壓蒸餾1/2得到拉科酰胺溶液。降溫至0-5℃析晶0.5h，抽濾，30ml二氯甲烷淋洗濾餅。50-60℃鼓風烘干得產(chǎn)品97.38g。純度99.97％，手性純度99.96％，收率81.8％。

實施例4：(乙?；磻徊捎梦⒎磻?

實施例2的甲氧基丙酰胺二氯甲烷溶液中滴加42g乙酸酐溶液，滴畢，控溫10℃～25℃反應2h。

反應完成后，將上述反應液加入150ml水洗，二氯甲烷相用無水硫酸鈉干燥、抽濾，將二氯甲烷減壓蒸餾1/2得到拉科酰胺溶液。降溫至0-5℃析晶0.5h，抽濾，30ml二氯甲烷淋洗濾餅。50-60℃鼓風烘干得產(chǎn)品95.22g。純度99.90％，手性純度99.92％，收率80.0％。

對比例(全部不采用微反應器)：

將D-絲氨酸50g加入到200ml乙腈中，降溫至-15℃，滴加52.9g三乙胺，滴畢攪拌10min，滴加65g氯甲酸異丁酯，滴畢攪拌10min，緩慢加入50.5g芐胺，滴畢，將濾液降溫至-10℃-0℃，同時滴加氫氧化鈉溶液與硫酸二甲酯溶液，滴畢反應7h，加入二氯甲烷萃取，取有機相?？刂茰囟仍?0-25℃，向上述有機相中滴加乙酸酐42g，滴畢，反應2h，加入150ml水洗，二氯甲烷相用無水硫酸鈉干燥、抽濾，將二氯甲烷減壓蒸餾1/2得到拉科酰胺溶液。降溫至0-5℃析晶0.5h，抽濾，30ml二氯甲烷淋洗濾餅。50-60℃鼓風烘干得產(chǎn)品55.45g。純度99.81％，手性純度99.80％，收率46.6％。