一種合成拉科酰胺的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及藥物拉科酰胺的制備方法和應(yīng) 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 癲癇（印il印sy)是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種 慢性疾病。癲癇的治療目前仍以藥物治療為主，拉科酰胺（lacosamide)通過(guò)一種新的方式 調(diào)節(jié)鈉離子通道，其作用模式被認(rèn)為是減少鈉通道的活動(dòng)過(guò)度，此調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的活動(dòng)可 控制癲癇的發(fā)作。臨床前研究顯示，拉科酰胺結(jié)合于虛脫反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白-2 (CRMP-2)，是唯一 已上市與CRMP-2相互作用的抗癲癇藥，其獨(dú)特的作用機(jī)制為神經(jīng)病理性疼痛的治療提供 了一種新的思路。
[0003] 拉科酰胺的化學(xué)名為（R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺，結(jié)構(gòu)式如式 (1)所示，由德國(guó)SchwarzBioSciences公司研發(fā)，分別于2008年由歐盟、德國(guó)與英國(guó)和美 國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Vimpat，臨床上用于治療癲癇和神經(jīng)性疼痛。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備式（1)所示的拉科酰胺的方法，該方法包括以下步驟：
步驟一：式（2)所示的D-胱氨酸二烷基酯或其無(wú)機(jī)酸鹽和氯氣反應(yīng)制備得到式（3)所 示的P-氯-D-丙氨酸烷基酯；
步驟二：將式（3)所示的P-氯-D-丙氨酸烷基酯乙?；?，得到式（4)所示的N-乙酰 基_P_氯-D-丙氨酸烷基酯；
步驟三：式（4)所示的N-乙酰基-P-氯-D-丙氨酸烷基酯與合適的反應(yīng)試劑反應(yīng)制 備得到式（5)所示的N-乙?；?P-甲氧基-D-丙氨酸烷基酯； 步驟四：式（5)所示的N-乙?；?甲氧基-D-丙氨酸烷基酯與芐胺反應(yīng)制備得到 拉科酰胺； 其中，式（2)、式（3)、式（4)、式（5)中所述的R為烷基，優(yōu)選為C1-C4烷基，更優(yōu)選為甲 基或乙基； 優(yōu)選地，所述的無(wú)機(jī)酸為鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸，優(yōu)選為鹽酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟一中所述的D-胱氨酸二烷基酯無(wú)機(jī)酸鹽為式 (2-1)所示的D-胱氨酸二烷基酯二鹽酸鹽，
其中，R為低級(jí)烷基，優(yōu)選為C1-C4烷基，更優(yōu)選為甲基或乙基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟一使用的反應(yīng)溶劑為鹵代烷溶劑(如氯仿、二氯甲 烷等)、醚類(lèi)溶劑（如乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃等)、烴類(lèi)溶劑（如石油醚、正己 烷、正庚烷等）或酯類(lèi)溶劑(如乙酸乙酯、乙酸異丙基酯等)，優(yōu)選的反應(yīng)溶劑為氯仿、甲基叔 丁基醚或石油醚，更優(yōu)選的反應(yīng)溶劑為氯仿； 優(yōu)選地，步驟一的反應(yīng)溫度為O-KKTC，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為O- 5°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟二使用的乙?；噭橐宜狒?、草酰氯或乙酰氯， 優(yōu)選為乙酸酐； 優(yōu)選地，步驟二的反應(yīng)溫度為O-KKTC， 更優(yōu)選地，在O- 5°C滴加酰化試劑，在15-25°C繼續(xù)反應(yīng)至完全。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，其中步驟三使用的反應(yīng)試劑為甲醇鈉。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其中步驟三使用的反應(yīng)溶劑為低級(jí)醇(如甲醇、乙 醇、異丙醇)、醚類(lèi)溶劑(如乙醚、四氫呋喃、甲基叔丁基醚等)，優(yōu)選采用甲醇作為反應(yīng)溶劑； 優(yōu)選地，步驟三的反應(yīng)溫度為O-KKTC， 更優(yōu)選的反應(yīng)溫度為15-30°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的方法，其中步驟四使用的反應(yīng)溶劑為低級(jí)醇(如甲醇、乙 醇、異丙醇等)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的方法，當(dāng)采用D-胱氨酸二甲酯二鹽酸鹽為起始原料時(shí)， 步驟四使用的溶劑為甲醇。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的方法，當(dāng)采用D-胱氨酸二乙酯二鹽酸鹽為起始原料時(shí)， 步驟四使用的溶劑為乙醇。
10. 權(quán)利要求7-9任一項(xiàng)的方法，其中步驟四的反應(yīng)溫度為O-KKTC，優(yōu)選采用所使 用溶劑沸點(diǎn)作為反應(yīng)溫度。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種合成拉科酰胺（(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺）的方法，該方法以D-胱氨酸烷基酯為原料，工藝過(guò)程避免了劇毒化學(xué)原料硫酸二甲酯以及其它具有潛在基因毒性的甲基化試劑的使用，操作簡(jiǎn)單、環(huán)保，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【IPC分類(lèi)】C07C237-22, C07C231-02
【公開(kāi)號(hào)】CN104710324
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310676932
【發(fā)明人】周宜遂, 索韡, 蘇新海
【申請(qǐng)人】華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月17日
【申請(qǐng)日】2013年12月12日