本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種三苯胺修飾的金屬銥（iii）配合物及其制備方法、應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、癌癥是一種細(xì)胞惡性增殖所導(dǎo)致的具有侵襲性和轉(zhuǎn)移性特點(diǎn)的基因異常疾病。當(dāng)機(jī)體受到化學(xué)、物理、病毒等致癌物質(zhì)長期影響，細(xì)胞可發(fā)生抑癌基因失活、原癌基因被激活轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗虻纫幌盗械幕虍惓８淖?，最終形成惡性腫瘤。針對癌癥的治療，國內(nèi)外科研團(tuán)隊都致力于發(fā)現(xiàn)或合成高效性、低毒性的抗癌藥物，在紛繁復(fù)雜的金屬藥物中，有機(jī)金屬銥配合物所展現(xiàn)出的優(yōu)良抗癌活性、靶向性和發(fā)光特性等優(yōu)點(diǎn)使其成為抗癌藥物研究領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)。

2、目前環(huán)金屬銥（iii）配合物的研究主要集中在發(fā)光性能方面，這一優(yōu)良性能為抗癌藥物的靶向、運(yùn)輸和作用機(jī)制的研究提供了便利。但是多數(shù)環(huán)金屬銥（iii）配合物都面臨著溶解性低和活性差的弊端。因而尋找優(yōu)良抗癌活性的環(huán)金屬銥（iii）配合物具有重要意義。

3、ir（iii）抗腫瘤配合物主要有環(huán)形和半夾心形兩種結(jié)構(gòu)類型，其中半夾心ir（iii）復(fù)合物通常沒有合適的熒光，這使得它們難以檢測進(jìn)行后續(xù)的靶向、攝取等抗癌機(jī)制的研究。因此，研發(fā)出引入合適熒光特性的半夾心ir（iii）抗癌活性配合物具有重要的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供了一種三苯胺修飾的金屬銥（iii）配合物。

2、本發(fā)明還提供了上述三苯胺修飾的金屬銥（iii）配合物的制備方法。

3、本發(fā)明的另一目的為提供了三苯胺修飾的金屬銥（iii）配合物在制備抗癌靶向性藥物中的應(yīng)用。

4、本發(fā)明為了實(shí)現(xiàn)上述目的所采用的技術(shù)方案為：

5、本發(fā)明提供了一種三苯胺修飾的金屬銥（iii）配合物，所述金屬銥（iii）配合物為tpa-ir1或tpa-ir2，結(jié)構(gòu)式為：

6、。

7、本發(fā)明還提供了上述金屬銥（iii）配合物的制備方法，包括以下步驟：

8、（1）稱取金屬銥二聚體和配體，加入醋酸鈉溶液，抽真空充n2后注入無水甲醇作為溶劑，將溶液混勻后室溫下攪拌反應(yīng)，然后加熱回流，薄層層析法檢測反應(yīng)情況；

9、（2）反應(yīng)完成后，減壓旋蒸除去溶劑，加入二氯甲烷溶解沉淀并過濾，將沉淀中加入正己烷，待溶液揮發(fā)完全后得到紅棕色固體粉末tpa-ir1或棕黑色固體粉末tpa-ir2。

10、本發(fā)明合成目標(biāo)配合物所使用的配體的結(jié)構(gòu)式為：

11、。

12、本發(fā)明合成目標(biāo)配合物所使用的金屬銥二聚體的結(jié)構(gòu)式為：

13、。

14、進(jìn)一步的，步驟（1）中，所述金屬銥二聚體和配體的質(zhì)量比為26:57；所述金屬銥二聚體和醋酸鈉溶液的比例為0.030g：15-20ml。

15、進(jìn)一步的，步驟（1）中，所述配體預(yù)先溶解在苯中，在苯中的濃度為1.7mg/ml；所述醋酸鈉溶液的濃度為0.4?mol/l。

16、進(jìn)一步的，步驟（1）中，所述攪拌反應(yīng)的時間為6h；所述加熱回流為在65℃下回流6h。

17、本發(fā)明還提供了上述三苯胺修飾的金屬銥（iii）配合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。

18、本發(fā)明還提供了上述三苯胺修飾的金屬銥（iii）配合物在用于檢測處于不同時期的細(xì)胞數(shù)目中的應(yīng)用。

19、進(jìn)一步的，步驟（1）中，所述金屬銥二聚體和配體的質(zhì)量比為26:57；所述配體在苯中的濃度為1.9mg/ml；所述金屬銥二聚體和醋酸鈉的比例為0.030g：15-20ml。

20、本發(fā)明的具體反應(yīng)路線如下：

21、。

22、本發(fā)明將含三苯胺的配體分別與半三明治銥二聚體dimer?1和環(huán)金屬銥二聚體dimer?2反應(yīng)，得到了兩種三苯胺修飾的金屬銥（iii）配合物tpa-ir1和tpa-ir2，并對比了相同配體下環(huán)金屬化銥配合物和半三明治銥配合物的抗增殖活性，為后續(xù)三苯胺修飾的金屬銥（iii）抗癌配合物的研究提供了借鑒。

23、本發(fā)明為了探究tpa-ir1和tpa-ir2潛在的抗癌活性和生物安全性，用mtt法檢測了這兩種配合物作用于a549細(xì)胞、a549-ddp細(xì)胞（人肺腺癌順鉑耐藥性細(xì)胞）和base-2b細(xì)胞24?h后的體外增殖情況，發(fā)現(xiàn)半三明治銥配合物展現(xiàn)出與順鉑相當(dāng)?shù)目乖鲋郴钚?，明顯優(yōu)于環(huán)銥配合物。對配合物tpa-ir1進(jìn)行了進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)配合物tpa-ir1通過能量依賴途徑進(jìn)入a549細(xì)胞，進(jìn)入細(xì)胞后靶向了線粒體并導(dǎo)致線粒體膜電位下降和活性氧含量激增，并且通過將細(xì)胞周期阻滯在s期而促進(jìn)細(xì)胞晚期凋亡，而且配合物tpa-ir1能有效抑制了a549細(xì)胞的遷移。

24、本發(fā)明的有益效果為：

25、（1）本發(fā)明制備的金屬銥配合物，表現(xiàn)出很好的抗癌活性，其抗癌活性明顯優(yōu)于鉑基抗癌藥物；

26、（2）本發(fā)明制備的金屬銥配合物具備良好的熒光特性，便于研究抗癌機(jī)制；

27、（3）本發(fā)明提供的制備方法，底物利用率高，產(chǎn)物分離提純難度系數(shù)低，應(yīng)用前景廣闊。

技術(shù)特征：

1.一種三苯胺修飾的金屬銥（iii）配合物，其特征在于，所述金屬銥（iii）配合物為tpa-ir1或tpa-ir2，結(jié)構(gòu)式為：

2.一種如權(quán)利要求1所述的金屬銥（iii）配合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述配體的結(jié)構(gòu)式為：

4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述金屬銥二聚體的結(jié)構(gòu)式為：

5.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述金屬銥二聚體和配體的質(zhì)量比為26:57；所述金屬銥二聚體和醋酸鈉溶液的比例為0.030g：15-20ml。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述配體預(yù)先溶解在苯中，在苯中的濃度為1.7mg/ml；所述醋酸鈉溶液的濃度為0.4?mol/l。

7.根據(jù)權(quán)利要求2-6任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述攪拌反應(yīng)的時間為6h；所述加熱回流為在65℃下回流6?h。

8.一種如權(quán)利要求1所述的三苯胺修飾的金屬銥（iii）配合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。

9.一種如權(quán)利要求1所述的三苯胺修飾的金屬銥（iii）配合物在用于檢測處于不同時期的細(xì)胞數(shù)目中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種三苯胺修飾的金屬銥（III）配合物及其制備方法、應(yīng)用。所述金屬銥（III）配合物為TPA?Ir1或TPA?Ir2，結(jié)構(gòu)式為：。本發(fā)明制備的金屬銥配合物，本發(fā)明提供的金屬配合物，表現(xiàn)出很好的抗癌活性。本發(fā)明的化合物具備良好的熒光特性，方便于研究抗癌機(jī)制，為后續(xù)抗癌藥物的研究提供了一種新的思路。本發(fā)明提供的制備方法，底物利用率高，產(chǎn)物分離提純難度系數(shù)低，應(yīng)用前景廣闊。

技術(shù)研發(fā)人員：劉金鋒,靳松韻,周夢宇,張沛,車程川,劉西成,楊革
受保護(hù)的技術(shù)使用者：曲阜師范大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/21