一種鹽酸特比萘芬z型異構(gòu)體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體設(shè)及廣譜抗真菌活性的丙締胺類藥物鹽酸特比蒙芬異 構(gòu)體雜質(zhì)，狂)-N-化6-二甲基庚-2-締-4-訣基）-N-甲基-1-蒙甲胺的制備方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 鹽酸特比蒙芬是一種具有廣譜抗真菌活性的丙締胺類藥物。本品能特異地干擾真 菌麥角固醇的早期生物合成，高選擇性地抑制真菌的角馨締環(huán)氧化酶，使真菌細(xì)胞膜形成 過(guò)程中角馨締環(huán)氧化反應(yīng)受阻，從而達(dá)到殺滅或抑制真菌的作用。
[0003]目前主要給藥途徑仍為口服制劑，因此對(duì)藥品純度控制凸顯至關(guān)重要。鹽酸特比 蒙芬其結(jié)構(gòu)為E構(gòu)型，其Z構(gòu)型異構(gòu)體生物活性低，但在生產(chǎn)過(guò)程中兩種構(gòu)型物質(zhì)一直同時(shí) 存在。高純度的Z型異構(gòu)體有助于對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量的分析和控制
[0004] 鹽酸特比蒙芬Z型異構(gòu)體雜質(zhì)，即狂)-N-(6, 6-二甲基庚-2-締-4-訣基）-N-甲 基-1-蒙甲胺，其結(jié)構(gòu)式為：
[0005]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鹽酸特比萘芬Z型異構(gòu)體的制備方法，包括以下步驟： (1)將特比萘芬EZ混合物加入異丙醇加熱至40-86°C溶解，并保溫0. 5~4小時(shí)，緩慢降 溫至10~20°C保溫1~3小時(shí)，再降溫至-KMTC保溫1~5小時(shí)，過(guò)濾，濾液減壓濃縮得油狀 物， 其中，異丙醇的加入量分別為特比萘芬EZ混合物質(zhì)量體積比的2~15 ; (2)向步驟1得到的油狀物中加入4-氯苯基叔丁基醚，升溫至100~150°C，保溫1~5小 時(shí)，再降溫至〇~40攝氏度，保溫1~10小時(shí)，過(guò)濾得類白色化合物形態(tài)的鹽酸特比萘芬Z型 異構(gòu)體， 其中，4-氯苯基叔丁基醚的加入量分別為特比萘芬EZ混合物質(zhì)量體積比的1~9。
【專利摘要】一種鹽酸特比萘芬Z型異構(gòu)體的制備方法，作為丙烯胺類藥物鹽酸特比萘芬雜質(zhì)分析的高純度的異構(gòu)體雜質(zhì)化合物。制備步驟包括：Ⅰ、將特比萘芬EZ混合物加入異丙醇加熱至40-86℃溶解，并保溫0.5~4小時(shí)，緩慢降溫至10~20℃保溫1~3小時(shí)，再降溫至-10~0℃保溫1~5小時(shí)，過(guò)濾，濾液減壓濃縮得油狀物。2、向步驟1得到的油狀物中加入4-氯苯基叔丁基醚，升溫至100~150℃，保溫1~5小時(shí)，再降溫至0~40攝氏度，保溫1~10小時(shí)，過(guò)濾得類白色化合物。本發(fā)明的積極效果是得到了純度較高的鹽酸特比萘芬異構(gòu)體。作為已知雜質(zhì)用于鹽酸特比萘芬的質(zhì)量分析中，明確樣品中雜質(zhì)位置，考察雜質(zhì)與樣品間分離度，使分析方法更加準(zhǔn)確。制備條件溫和，合成步驟簡(jiǎn)單，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
【IPC分類】C07C209-88, C07C211-30
【公開號(hào)】CN104725240
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510076153
【發(fā)明人】閻君, 林子琦, 白冰, 王化錄, 曹翠
【申請(qǐng)人】吉林修正藥業(yè)新藥開發(fā)有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2015年2月12日