一種胰島素增敏劑的制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明是有關(guān)于一種胰島素增敏劑的制備工藝，更具體地說是一種利用甲基磺酰 氯活化羥基的胰島素增敏劑的制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，國內(nèi)外糖尿病患者正在以驚人的速度逐年增加，該病已被列為繼心腦血 管、癌癥之后的嚴(yán)重危害人類健康的三大疾病。其中2型糖尿病占糖尿病病例的90%以上， 這種代謝異常急病的特征是高血糖，并會引起精神病、腎病、視網(wǎng)膜病、高三酰甘油血癥、肥 胖和其他心血管病等代謝綜合癥。
[0003] 2型糖尿病的治療藥物包括有磺酰脲類或雙胍類藥物。但是服用磺酰脲類藥物效 率不高，且存在諸多副作用，例如導(dǎo)至低血糖癥和肥胖。服用雙胍類藥物則會導(dǎo)致乳液酸毒 癥、嘔吐和腹瀉等副作用。因此對2型糖尿病來說，研制一種可控制血糖濃度又沒有較大副 作用的藥劑具有重要意義。
[0004] 近年來，另一類名為噻唑烷二酮類的化合物通過提高胰島素敏感性而具有降血糖 的作用，它不促使胰臟分泌胰島素，也不會引起不希望的低血糖，即便是增加劑量也是如 此。噻唑烷二酮是PPARY的激活劑，它通過誘發(fā)和調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化來產(chǎn)生上述效果。 這類激活PPARy的化合物在臨床上已經(jīng)證明能用于治療2型糖尿病。PPARy的激活和葡 萄糖代謝的確切聯(lián)系還沒有完全顯明。其起鏈接作用的是肪組織而不是肌肉細(xì)胞中的自由 脂肪酸。通過它激活PPAR γ，繼而產(chǎn)生脂蛋白脂肪酶、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和乙酰輔酶A合成 酶。由于底物競爭和代謝路徑補(bǔ)償，這反過來會顯著降低血漿中自由脂肪酸的濃度，從而實 現(xiàn)從脂肪酸的氧化到葡萄糖的氧化的轉(zhuǎn)換。
[0005] 葡萄糖的氧化主要發(fā)生在處于高代謝狀態(tài)的組織如骨骼肌中，這就會降低這些組 織對胰島素的抵抗力。另外，激活PPARY能調(diào)節(jié)控制葡萄糖能量平衡的一些基因，這也將 會使血糖濃度降低。盡管噻唑烷二酮類是很好的抗2型糖尿病制劑，但其嚴(yán)重的副作用如 心臟增生肥大、血液稀釋和肝毒已限制了它的臨床應(yīng)用。
[0006] 據(jù)報道，在美國和日本已發(fā)生了多起因藥物對肝臟有害而導(dǎo)致肝損傷或致死的事 件。另外，選擇性PPAR γ配體促使脂肪細(xì)胞分化和白色脂肪堆積，因而導(dǎo)致肥胖的發(fā)生。肥 胖與2型糖尿病密切相關(guān)，它既能誘發(fā)2型糖尿病，也會因2型糖尿病而產(chǎn)生。這些不良后 果最終會損害機(jī)體對胰島素的敏感性。因此，2型糖尿病患者需要一種安全有效的制劑來治 療該病，這種制劑應(yīng)具有雙重活性，既可提高機(jī)體對胰島素的敏感性，又可通過調(diào)節(jié)自由脂 肪酸和甘油三酯的含量降低白色脂肪的沉積。
[0007] PPARy是核受體超家族中的一員，它主要在脂肪組織中表達(dá)。這個家族中的另一 個成員PPARa主要在肝臟組織中表達(dá)，能被一類叫fibrates的配體激活并產(chǎn)生降低甘油 三酯和膽固醇含量的作用。
[0008] PPAR α能刺激過氧化物酶的增殖，加速脂肪酸的氧化，從而減少血液中的脂肪酸 含量最近有報道指出，PPAR δ作為脂代謝的調(diào)節(jié)者有廣泛的"燃燒"脂肪的作用。體外實驗 中，在脂肪和骨骼肌細(xì)胞中激活PPAR δ有助于脂肪酸的氧化和利用。在PPARa表達(dá)量很 低的脂肪組織中，激活PPAR δ可以特異地誘導(dǎo)與脂肪酸氧化和能量消耗相關(guān)基因的表達(dá)， 從而達(dá)到改善脂類含量和減肥的效果。更重要的是，這些激活了 PPARS的動物對高脂飲食 和遺傳因素（Lepr(db/db))誘導(dǎo)的肥胖都有完全的抵抗作用。在用PPARS激活劑短暫處 理L印r(db/db)小鼠后可使堆積的脂肪消耗，而PPARS缺陷的小鼠用高脂飲食處理則會造 成肥胖？?八1?€1、？?41?丫和？?41^均與維甲酸乂受體形成異二聚體。1?1?^^41?異二聚體因 此也在控制細(xì)胞糖、脂平衡和脂肪細(xì)胞分化方面起了重要作用。
[0009] 已有報道表明，一些新的化合物包括PPARy的激活劑和PPARa /PPARy的雙激 活劑在預(yù)防和治療人和動物的代謝綜合癥方面有很好的效果（W000/08002，W001/57001A1， US6054453, EP088317B1，W097/25042, W002/26729A2 和 US6353018B1)。因此，篩選新的具 有PPARa、PPARy和PPAR δ激活劑性能的化合物對代謝異常疾病的綜合治療有非常重要 的意義。這些代謝異常疾病包括糖尿病、高血壓、肥胖、胰島素抵抗、高甘油三酯血癥、高血 糖、高膽固醇、動脈周樣硬化、冠心病和其他心血管病等代謝綜合癥。
[0010] 然而，在中國公告專利第CN1562970A號揭露具有優(yōu)異降糖降酯活性的芳烷基 氨基酸PPAR全激活劑，所披露的制備工藝，當(dāng)利用1，2-二溴乙烷與2-(1-甲基-3-氧 代-3-(4-氟苯基）丙烯胺）-3-(4-羥基苯基）-丙酸甲酯制備2-(1-甲基-3-氧 代-3-(4-氟苯基）丙烯胺）-3-(4-(2-溴乙氧基）苯基）-丙酸甲酯時，其用量達(dá)到10當(dāng) 量，且其收率相極低（27% )，也就表示上述此篇文獻(xiàn)所披露的制備工藝缺乏工業(yè)化生產(chǎn)的 實際應(yīng)用價值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 基于上述需求，本發(fā)明的主要目的提供一種利用2-(4-氟苯甲?；┉h(huán)己酮做為 原料，并利用甲基磺酰氯活化羥基，以提高原料的使用率以及最終產(chǎn)物的產(chǎn)率。
[0012] 為達(dá)上述目的，本發(fā)明采用一種胰島素增敏劑的制備工藝，其步驟包括：（1)將 2-(4-氟苯甲?；┉h(huán)己酮、L-酪氨酸甲酯、二氧六環(huán)和甲苯混合，并通入氮?dú)庥诨旌弦?中進(jìn)行合成反應(yīng)，于反應(yīng)完成之后得到第一反應(yīng)中間物。接著，對第一反應(yīng)中間物進(jìn)行蒸 餾程序，再于第一反應(yīng)中間物加入苯甲醚及濃度為10%的鈀/碳并進(jìn)行回流反應(yīng)，以得到 第一產(chǎn)物，其為黃色油狀物2-[2- (4-氟苯甲酰基）苯胺]-3- (4-羥基苯基）-丙酸甲酯， 收率為45% ; (2)將第一產(chǎn)物與二氯甲烷混合形成混合液，并將混合液的溫度冷卻至3度 至8度，再將甲基磺酰氯及吡啶加入混合液進(jìn)行合成反應(yīng)，以得到第二反應(yīng)中間物，接著 對第二反應(yīng)中間物進(jìn)行蒸餾以去除第二反應(yīng)中間物所包含的二氯甲烷，而得到第二產(chǎn)物， 2-[2-(4_氟苯甲?；┍桨穄-3-(4-甲磺酯基苯基）-丙酸甲酯，收率為95% ; (3)將第 二產(chǎn)物加入四氫呋喃及1，2-二溴乙烷混合，且于溫度45°C -55°C之間進(jìn)行合成反應(yīng)，以得 到第三反應(yīng)中間物，再利用水將所述第三反應(yīng)中間物稀釋以析出第三產(chǎn)物，2-[2-(4_氟苯 甲?；┍桨穄-3-[4-(2-溴乙氧基）苯基]-丙酸甲酯；以及（4)將第三產(chǎn)物、鹽類、氯化 亞銅、咔唑、8-羥基喹啉及二甲亞砜混合，并將反應(yīng)溫度提高至115°C -120°C進(jìn)行合成反 應(yīng)，并得到第四反應(yīng)中間物，再用水對第四反應(yīng)中間物進(jìn)行稀釋，再利用乙酸乙酯對已稀釋 的第四反應(yīng)中間物進(jìn)行萃取以得到萃取液，再利用蒸餾除去萃取液所包含的乙酸乙酯，以 得到第四產(chǎn)物，2-[2-(4_氟苯甲?；┍桨穄-3-[4-(2-咔唑基乙氧基）苯基]-丙酸甲 酯，其收率為47%，藉由本發(fā)明所披露的制備工藝，于步驟（4)，2-[2-(4_氟苯甲?；┍?胺]-3-[4-(2-溴乙氧基）苯基]-丙酸甲酯與咔唑的對接中，是利用新的制備工藝，而提高 了最后產(chǎn)物的收率，同時可以避免新型胰島素增敏劑西格列羧的合成反應(yīng)如同中國公告專 利第CN1562970A號中所披露的酯容易水解的情況發(fā)生。
【具體實施方式】
[0013] 實施例1:制備2-[2-(4_氟苯甲酰基）苯胺]-3-(4-羥基苯基）-丙酸甲酯
[0014]
【主權(quán)項】
1. 一種胰島素增敏劑的制備工藝，其特征在于，所述制備工藝包括以下步驟： (1) 將2-(4-氟苯甲?；┉h(huán)己酮、L-酪氨酸甲酯、二氧六環(huán)和甲苯混合，并通入惰性 氣體進(jìn)行合成反應(yīng)，以得到第一反應(yīng)中間物，對所述第一反應(yīng)中間物蒸餾之后，加入苯甲醚 及鈀/碳于所述第一反應(yīng)中間物混合后再進(jìn)行回流反應(yīng)，以得到第一產(chǎn)物； (2) 將所述第一產(chǎn)物與二氯甲烷混合以形成混合液，并將所述混合液的溫度冷卻至3 度至8度，再將甲基磺酰氯及吡啶加入所述混合液進(jìn)行合成反應(yīng)，以得到第二反應(yīng)中間物， 對所述第二反應(yīng)中間物進(jìn)行蒸餾以去除所述第二反應(yīng)中間物所包含的所述二氯甲烷，以得 到第二產(chǎn)物； (3) 將所述第二產(chǎn)物加入四氫呋喃、及1，2-二溴乙烷混合，于溫度45°C _55°C之間進(jìn)行 合成反應(yīng)，以得到第三反應(yīng)中間物，再利用水將所述第三反應(yīng)中間物稀釋以析出第三產(chǎn)物； 以及 (4) 將所述第三產(chǎn)物、鹽類、氯化亞銅、咔唑、8-羥基喹啉及二甲亞砜混合并將反應(yīng)溫 度提高至115°C _120°C以進(jìn)行合成反應(yīng)，并得到第四反應(yīng)中間物，再用水對所述第四反應(yīng) 中間物進(jìn)行稀釋，再利用乙酸乙酯對已稀釋的所述第四反應(yīng)中間物進(jìn)行萃取以得到萃取 液，再利用蒸餾除去所述萃取液所包含的所述乙酸乙酯，以得到第四產(chǎn)物。
2. 如權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于，于步驟（1)所述惰性氣體為氮?dú)狻?br>3. 如權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于，所述第一產(chǎn)物為2-[2-(4_氟苯甲酰 基）苯胺]-3-(4-羥基苯基）-丙酸甲酯。
4. 如權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于，所述第二產(chǎn)物為2-[2-(4_氟苯甲酰 基）苯胺]-3-(4-甲磺酯基苯基）-丙酸甲酯。
5. 如權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于，所述第三產(chǎn)物為2-[2-(4_氟苯甲酰 基）苯胺]-3_[4-(2-溴乙氧基）苯基]-丙酸甲酯。
6. 如權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于，于步驟（4)所述鹽類為碳酸鉀。
7. 如權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于，所述第四產(chǎn)物為2-[2-(4_氟苯甲酰 基）苯胺]-3-[4-(2-咔唑基乙氧基）苯基]-丙酸甲酯。
【專利摘要】一種胰島素增敏劑的制備工藝，包括:2-(4-氟苯甲?；?環(huán)己酮、L-酪氨酸甲酯、二氧六環(huán)和甲苯混合，通入氮?dú)夥磻?yīng)，再進(jìn)行蒸餾程序，加入苯甲醚及鈀/碳進(jìn)行反應(yīng)，得到第一產(chǎn)物。第一產(chǎn)物與二氯甲烷混合，將甲基磺酰氯及吡啶加入反應(yīng)，蒸餾去除二氯甲烷，得到第二產(chǎn)物。第二產(chǎn)物、四氫呋喃及1,2-二溴乙烷混合反應(yīng)，利用水稀釋得到第三產(chǎn)物。第三產(chǎn)物、鹽類、氯化亞銅、咔唑、8-羥基喹啉及二甲亞砜混合反應(yīng)，用水稀釋及乙酸乙酯萃取，蒸餾除去乙酸乙酯，得到最后產(chǎn)物2-[2-(4-氟苯甲?；?苯胺]-3-[4-(2-咔唑基乙氧基)苯基]-丙酸甲酯，收率為47％，最后產(chǎn)物與咔唑的對接中，可以避免新型胰島素增敏劑西格列羧的合成反應(yīng)的酯有水解的情況發(fā)生。
【IPC分類】C07C309-70, C07C303-28, C07C227-18, C07D209-86, C07C229-36
【公開號】CN104744282
【申請?zhí)枴緾N201510086842
【發(fā)明人】鐘天桂, 申偉成, 陳均鴻
【申請人】南通恒盛精細(xì)化工有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2015年2月17日