作為二肽基肽酶-iv抑制劑的氨基四氫吡喃衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及可以用于抑制二肽基肽酶的化合物，和其制備方法以及該類化合物單 獨或和其他藥物聯(lián)合使用在治療與二肽基肽酶活性相關(guān)的疾病中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種因體內(nèi)胰島素絕對或者相對不足所導(dǎo)致的一系列臨床綜合癥。其發(fā) 病率在全球范圍內(nèi)逐年增高，成為繼心血管疾病和腫瘤之后第3位威脅人類健康的慢性綜 合性疾病，其中90%以上為2型糖尿。目前臨床上常用的治療2型糖尿病藥物主要有胰島 素、雙胍類、噻唑烷二酮類、α -糖苷酶抑制劑、磺酰脲類及非磺酰脲類胰島素增敏劑等，但 隨著時間的推移它們的療效逐漸降低，不能有效控制糖尿病的發(fā)展，且有不同程度的不良 反應(yīng)。許多針對2型糖尿病病因的新靶點不斷被開發(fā)，其中二肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)抑制劑 由于其作用靶點獨特、有效性及安全性較好，成為新型糖尿病治療藥物的研究熱點之一。
[0003] 胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)是一種腸促胰島素，它通過刺激和保護胰島β細胞， 促進胰島素的合成和分泌，降低餐后血糖。二肽基肽酶4ΦΡΡ-4)是一種以二聚體形式存 在的高特異性絲氨酸蛋白酶，可特異性識別GLP-1的Ν末端第2位的丙氨酸殘基，并從此處 切除二肽使GLP-1失活。抑制DPP-4能增強GLP-1的活性，降低2型糖尿病患者的高血糖 癥狀。
[0004] 目前，DPP-4抑制劑已引起世界各大制藥公司的關(guān)注，已上市的DPP-4抑制劑有 西格列?。╯itagliptin)、維格列?。╲ildagliptin)、沙格列?。╯axagliptin)、阿格列汀 (alogliptin)、利格列汀（linagliptin)等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一類3-胺基四氫吡喃類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水 合物、溶劑化物或立體異構(gòu)體作為新型DPP-4抑制劑。
[0006] 本發(fā)明的另一個目的是提供本發(fā)明的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑 化物或立體異構(gòu)體的藥物組合物。
[0007] 本發(fā)明的又一個目的是提供本發(fā)明化合物在制備與DPP-4酶活性相關(guān)的疾病的 藥物中的應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明進一步的目的在于提供一種用本發(fā)明的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水 合物、溶劑化物或立體異構(gòu)體，或者其組合物治療與DPP-4酶活性相關(guān)的疾病的方法。
[0009] 本發(fā)明一方面提供一種式（I)表示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑 化物或立體異構(gòu)體：
[0010]
toon] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體；其中
[0012] Ar為取代或未取代的芳基、雜芳基；
[0013] &為氫，取代或未取代的烷基；
[0014] R2a，R2b獨立地選自：氫*，取代或未取代的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基；或者R & 和R2b-起與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基，并且，雜環(huán)烷基可被任意取代；
[0015] A 選自：
[0016]
[0017] R3a和R 3b各自獨立地選自氫、取代或未取代的C i i。烷基；
[0018] 1?4為：
[0019]
[0020] &為C 7 15烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、烯基、芳基烷基，其中烷基、雜烷基、烯基、芳 基烷基可被任意取代，并且其中芳基和雜芳基非必須地任選被1-5個獨立的選自_NR 9R1Q、 環(huán)烷基、苯基、酰基、雜芳基、環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、酯基、磺?；喕酋；⒘u基烷 基、氨 1基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、二氣甲基或竣基的取代基取代；
[0021] 馬為-NR9R1(]、C7 15烷基、雜環(huán)烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、烯基、芳基烷基，其中烷 基、雜環(huán)烷基、雜烷基、烯基、芳基烷基可被任意取代，并且其中芳基和雜芳基非必須地任選 被1-5個獨立的選自-NRgRi。、環(huán)烷基、苯基、酰基、雜芳基、環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、酯 基、橫醜基、亞橫醜基、羥基烷基、氨 1基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、二氣甲基或竣基的取代 基取代；
[0022] 馬為取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、雜芳基、雜烷基；
[0023] 馬和!^。各自獨立地選自H、C1S烷基、C314環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)烷基、C614芳基、 5-14元雜芳基、烷氧基、C (0) Q 4烷基、C i s烷基氨基、C i 6烷基羥基。
[0024] 在本發(fā)明化合物的一種實施方案中，Ar為1-5個Rn取代的苯基、1-3個R n取代的 噻吩基、1-4個Rn取代的吡啶基
每個Rn獨立的選自鹵素，羥基，氰基，硝基，亞硝 基，胺基，亞胺基，羧基，巰基，取代或未取代的烷基、?；?、酰胺基、酯基、?；セ?、苯氧基、 芐基、芐氧基、磺?；喕酋；?、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、烷基胺基、 芳基、雜芳基。
[0025] 在一類這樣的實施方案中，Ar選自苯基、噻吩基、吡啶3
并且其中苯 環(huán)、噻吩、吡啶可被任選1-3個獨立的選自F、Cl、Br、I、-CH3、_0?3或-0CF 3的取代基取代取 代。
[0026] 在另一類這樣的實施方案中，Ar為2, 5-二氟苯基或2, 4, 5-三氟苯基。
[0027] 在本發(fā)明的第二種實施方案中，R2a和R2b獨立地選自氫、q i。烷基、烷氧基、C3 14環(huán) 烷基、3_14兀雜環(huán)烷基；
[0028] 其中，烷基任選被1-6個獨立的選自鹵素、羥基、三氟甲基的取代基取代；
[0029] 烷氧基任選被1-6個獨立地選自鹵素或羥基的取代基取代；
[0030] 環(huán)烷基任選被1-3個獨立的選自鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、Ci 6烷基、C i 6烷基 氧基撰基或G 6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1 _5個氣取代；
[0031] 雜環(huán)基任選被1-3個獨立地選自氧代、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、Q 6烷基、C i 6 烷基氧基撰基和G 6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基可被1 _5個氣取代；
[0032] 或者R2a和R2b-起與它們所連接的氮原子一起形成選自哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯或 氮雜環(huán)丁烷，其中所述雜環(huán)任選被1-3個獨立的選自鹵素、羥基、Q 6烷基或C i 6烷氧基的取 代基取代，其中每個烷基和烷氧基任選被1-5個氟取代。
[0033] 在一類這樣的實施方案中，R2a和R 2b為氫、被1-3個氟或羥基取代的C i 6烷基；或 者R2a和R2b-起與它們所連接的氮原子一起形成選自哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯或氮雜環(huán)丁烷。
[0034] 在另一類這樣的實施方案中，R2a和R2b為氫。
[0035] 在本發(fā)明化合物的第三種實施方案中，R3a和R3b各自獨立的選自氫、1至6個氟原 子取代的G 6烷基。
[0036] 在一類這樣的實施方案中，R3a和R3b為氫。
[0037] 在本發(fā)明化合物的第四種實施方案中，&為：
[0038]
[0039] &為C 7 15烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、烯基、芐基，其中烷基、雜烷基、烯基、芳基烷 基可被任意取代，并且其中芳基和雜芳基非必須地任選被1-3個獨立的選自-NRgRi。、苯基、 醜基、醋基、橫醜基、亞橫醜基、羥基烷基、氨 1基烷基、二氣甲基、竣基的取代基取代；
[0040] 馬為-NR9R1(]、c715烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中烷基、雜環(huán)烷基可被任意取 代，并且其中芳基和雜芳基非必須地任選被1-3個獨立的選自-NRgRi。、苯基、酰基、酯基、磺 醜基、亞橫醜基、羥基烷基、氨1基烷基、二氣甲基、竣基的取代基取代；
[0041] 馬和!^。各自獨立地選自H、C1S烷基、C314環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)烷基、C 614芳基、 5-14元芳雜基、烷氧基、C (0) Q 4烷基、C i s烷基氨基、C i 6烷基羥基。
[0042] 在本發(fā)明化合物的第四種實施方案中，A為：
[0043]
[0044] 在該類的子類中，1?5為H。
[0045] 在本發(fā)明化合物的第五種實施方案中，心為：
[0046]
[0051] 在本發(fā)明化合物的第六種實施方案中，提供了所示立體化學(xué)構(gòu)型的結(jié)構(gòu)式la和 lb的化合物，其在兩個用*標記的立體形成的四氫吡喃碳原子上具有反式方向的Ar和 NR2aR2b取代基：
[0052]
[0053] 其中Ar，NR2aR2jPA如上文所定義。
[0054] 在一類這樣的第六種實施方案中，提供了所示立體化學(xué)構(gòu)型的結(jié)構(gòu)式la的化合 物，其在兩個用*標記的立體形成的四氫吡喃碳原子上具有反式方向的Ar和NR 2aR2b取代 基：
[0055]
[0056] 在第二類這樣的第六種實施方案中，提供了所示絕對立體化學(xué)構(gòu)型的結(jié)構(gòu)式Ic 和Id的化合物，其在三個用*標記的立體形成四氫吡喃碳原子上具有反式方向的Ar和 NR2aR2b取代基，反式方向的Ar和A取代基，以及順式方向的NR 2aR2jP A取代基：
[0057]
[0058] 在該類的子集中，捉1?』所不鈀對制七字構(gòu)型的銪構(gòu)瓦1c的化合物，其在三個 用*標記的立體形成四氫吡喃碳原子上具有反式方向的Ar和NR 2aR2b取代基，反式方向的Ar 和A取代基，以及順式方向的NR2aR2jP A取代基：
[0059]
[0060] 在該類的子集中，A選自：
[0061] 尺5
[0062] 其中RjPR5如上文所定義。在該類的子集中，1?5為11。
[0063] 本發(fā)明的典型化合物包括，但不限于：
[0064]
[0066] 本發(fā)明提供了治療與DPP-4抑制作用相關(guān)的疾病、障礙或綜合癥的方法，所述方 法包括給需要其的個體施用此處所述的化合物或其前藥或包含式（I)化合物或其前藥及 藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
[0067] 本發(fā)明此處所述的治療方法，其中所述的疾病、障礙或綜合癥選自胰島素抵抗、高 血糖、2型糖尿病的病癥，其中的個體是包括人的動物。
[0068] 式（I)化合物含有手性中心，因此可能存在不同的對映體和非對映體形式。特別 地，在式Ia，Ib，Ic和Id中，本發(fā)明化合物具有標記為*的碳原子不對稱中心。每個這樣的 不對稱中心將獨立地產(chǎn)生兩種旋光異構(gòu)體，所有可能的旋光異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體混合物 以及純的或部分純化的化合物都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0069] 本發(fā)明包括同位素標記的化合物，它們等同于式（I)所描述的那些，但一個或多 個原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替?？梢?引入本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯的同位素，分別例如 切、 3!1、13(：、11(：、14(：、15隊 180、170、3中、3￥、353、 1午和36(：1。含有上述同位素和/或其它原子的其它 同位素的本發(fā)明化合物、其前體藥物和所述化合物或所述前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽都 屬于本發(fā)明的范圍。某些同位素標記的本發(fā)明化合物、例如引入放射性同位素（如 3H和14C) 的那些可用于藥物和/或底物組織分布測定。氚、即3H和碳-14、即 14C同位素是特別優(yōu)選 的，因為它們?nèi)菀字苽浜蜋z測。進而，被更重的同位素取代，例如氘，即2H，由于代謝穩(wěn)定性 更高可以提供治療上的益處，例如延長體內(nèi)半衰期或減少劑量需求，因而在有些情況下可 能是優(yōu)選的。同位素標記的本發(fā)明式（I)化合物及其前提藥物一般可以這樣制備，在進行 下述流程和/或?qū)嵤├c制備例所公開的工藝時，用容易得到的同位素標記的試劑代替非 同位素標記的試劑。
[0070] 式（I)化合物能夠進一步生成藥學(xué)上可接受的制劑，包含式（I)化合物的鹽、溶劑 化物，鹽包括但不限于酸加成鹽和/或堿鹽。
[0071] 本發(fā)明還提供藥物制劑，包含治療有效量的式（I)化合物或其治療學(xué)上可接受的 鹽和其藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。所有這些形式都屬于本發(fā)明。
[0072] 本文所用下列定義是適用的。
[0073] "烷基"在本發(fā)明中是指一個基團和其他基團例如鹵素取代的烷基和烷氧基的結(jié) 構(gòu)單元，并可以使直鏈的或支鏈的。包括直鏈烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚 基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。該術(shù)語還包括直鏈烷基的支鏈異構(gòu)體，包括 但不限于例如下面的基團：_CH (CH3) 2、-CH (CH3) (CH2CH3)、-CH (CH2CH3) 2、-C (CH3) 3、-CH2CH (CH 3)2> -ch2ch(ch3) (ch2ch3) , -ch2ch(ch2ch3)2, -ch2c(ch3)3,