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【專利說明】稠合二環(huán)的氨磺?；苌锛捌渥鳛樗幬镉糜谥委熞倚透?炎的用途
【背景技術(shù)】
[0001] 乙型肝炎病毒（HBV)是嗜肝DNA病毒家族（嗜肝DNA病毒科Ofepadnaviridae)) 的一種包膜、部分雙鏈DNA(dsDNA)病毒。它的基因組包含4個重疊閱讀框：前核心/核心 基因；聚合酶基因；L、M以及S基因，它們編碼3種包膜蛋白；以及X基因。
[0002] 在感染時，該部分雙鏈DNA基因組（松環(huán)DNA;rcDNA)在宿主細胞核中轉(zhuǎn)變?yōu)楣矁r 閉環(huán)DNA(cccDNA)并且該病毒mRNA進行轉(zhuǎn)錄。一旦被殼體化，該前基因組RNA(pgRNA)(它 還編碼核心蛋白和Pol)充當反轉(zhuǎn)錄的模板，這種反轉(zhuǎn)錄在核衣殼中再生該部分dsDNA基因 組（rcDNA)。
[0003]HBV在亞洲和非洲的部分地區(qū)造成了流行病，并且它在中國是地方性的。HBV已經(jīng) 在全世界感染了大約20億人，其中大約3. 5億人發(fā)展成了慢性傳染病。該病毒引起疾病乙 型肝炎并且慢性傳染病與發(fā)展肝硬化和肝細胞癌的強烈增加的風險相關(guān)。
[0004] 乙型肝炎病毒的傳播來源于暴露于傳染性的血液或體液，同時在血清中具有高效 價DNA的慢性攜帶者的唾液、淚液以及尿液中檢測到了病毒DNA。
[0005] 存在一種有效的并且被良好耐受的疫苗，但是直接的治療選擇目前還限于干擾素 以及以下的抗病毒藥；替諾福韋、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋以及替比夫定。
[0006] 雜芳基二氫嘧啶（HAP)在組織培養(yǎng)和動物模型中被鑒別為一種類別的HBV抑制劑 (韋伯（Weber)等人，《抗病毒研宄》（AntiviralRes.) 54 :69-78)。
[0007]此外，W0 2013/006394(公開于 2013 年 1 月 10 日），和W02013/096744(公開于 2013年6月27日），涉及抗HBV活性的氨磺?；?芳基酰胺。
[0008] 在這些直接的HBV抗病毒藥的問題中可能遇到的是毒性、致突變性、缺乏選擇性、 功效差、生物利用度差以及合成困難。
[0009] 對于可以克服這些不利條件的至少一種的另外的HBV抑制劑存在著需要。
[0010] 發(fā)明說明
[0011] 在一個方面，本發(fā)明提供了可以由化學式（I)代表的化合物：
【主權(quán)項】
1. 一種具有化學式（I)的化合物
或其一種立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)形式，其中： A代表N、C或0; B代表C或N; D代表C或N; E代表C或N; 其中，如果A和E是N或C的話，它們可任選地被R4取代； Ri代表氨或C1-C3烷基； 尺2代表Ci-Ce烷基、C1-C3烷基-Re、芐基、或可任選地包含一個或多個雜原子的一種3-7 元飽和環(huán)，該些雜原子各自獨立地選自下組，該組由W下各項組成；〇、S和N，該種Ci-Ce燒 基或一種3-7元飽和環(huán)可任選地被一個或多個取代基取代，該些取代基各自獨立地選自下 組，該組由W下各項組成；氨、面素、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、0H、CN、CFH2、CF2H或CFs; 或R1R2與它們所附接的氮一起形成一種可任選地被一個或多個取代基取代的5-7元飽 和環(huán)，該些取代基各自獨立地選自下組，該組由W下各項組成；氨、面素、C1-C4烷氧基、C1-C3 烷基、0H、CN、CF&、CFaH和CFs; 每個R3獨立地選自氨、面素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、C即2、CF2H、CF3或可任選 地包含一個或多個雜原子的一種3-5元飽和環(huán)，該些雜原子各自獨立地選自下組，該組由 W下各項組成；〇和N; 尺4代表氨、C1-C4烷基、C3-Cg環(huán)烷基、-(C= 0)C1-Q-烷基、-(C= 0) -C1-C3烷氧基，或 在A或E等于C的情況下，R4另外可W是面素； Rs代表氨或面素； Re代表包含一個或多個雜原子的一種3-7元飽和環(huán)，該些雜原子各自獨立地選自下組， 該組由W下各項組成；〇、S和N，該種3-7元飽和環(huán)可任選地被一個或多個取代基取代，該些 取代基各自獨立地選擇下組，該組由W下各項組成；氨、面素、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、0H、 CN、CFH2、CFaH、CFs; 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2代表可任選地被一個或多個取代基取代的 C1-C3烷基-Re或C4-C7環(huán)烷基，該些取代基各自獨立地選自下組，該組由W下各項組成；氨、 面素、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、0H、CN、C即2、CFaH、CFs，并且其中Re代表可任選地被一個或 多個取代基取代的C4-C7環(huán)烷基，該些取代基各自獨立地選自下組，該組由W下各項組成： 氨、面素、Ci-Cs烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CFs。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中至少一個R3獨立地選自氨、面素、C1-C4燒 基、或可任選地包含一個或多個雜原子的一種3-5元飽和環(huán)，該些雜原子各自獨立地選自 下組，該組由W下各項組成；〇和N。
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，它具有化學式（lb)或（Ic)
其中Ri、R2和R3是如先前權(quán)利要求中任一項所定義的。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R2代表可任選地被一個或多個取代 基取代的Cg-環(huán)烷基或Q-環(huán)烷基，該些取代基各自獨立地選自下組，該組由W下各項組成： 氨、面素和C1-C4烷基。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中至少一個R3獨立地選自氣、C1-C3燒 基或環(huán)丙基。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中Ri代表氨或甲基。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R4代表氨。
9. 一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物、W及一種藥學上 可接受的載體。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物， 用于在預防或治療哺乳動物皿V感染中使用。
11. 一種產(chǎn)品，包含（a)如在權(quán)利要求1至8中任一項所定義的具有化學式（I)的化合 物，和化）另一種皿V抑制劑，作為用于在治療皿V感染中同時的、分開的或順序的使用的 一種組合制劑。
【專利摘要】具有化學式(I)的HBV復制抑制劑包括其立體化學同分異構(gòu)形式，以及其鹽、水合物、溶劑化物，其中A-E、R1、R2、R3和R5具有如在此定義的含義。本發(fā)明還涉及用于制備所述化合物的方法、包含它們的藥物組合物以及它們單獨地或與其他HBV抑制劑相組合在HBV療法中的用途。
【IPC分類】A61K31-42, A61K31-416, C07D231-56, C07D261-20
【公開號】CN104797561
【申請?zhí)枴緾N201380045171
【發(fā)明人】K.范德克, W.G.維舒爾倫, P.J-M.B.拉博伊斯森
【申請人】愛爾蘭詹森科學公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2013年8月28日
【公告號】CA2881045A1, EP2890683A1, US20150218159, WO2014033167A1