一種米格列奈鈣的制備新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種降糖藥物的制備新方法，具體來(lái)說(shuō)是一種以（S)-2-芐基丁二酸 酐為原料制備米格列奈鈣的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 米格列奈f丐（MitiglinideCalcium)，化學(xué)名為雙（2S)-2-芐基-3-(cis-六氫異 吲哚啉-2-羰基）-丙酸一鈣二水合物，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 米格列奈鈣是由日本橘生制藥公司開(kāi)發(fā)的一種II型糖尿病治療藥物，2004年首次 在日本上市。它是繼瑞格列奈、那格列奈后第三個(gè)美格列脲類藥物。相對(duì)于傳統(tǒng)的糖尿病治 療藥物，具有起效更快，半衰期短，療效更強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖， 又可避免持續(xù)降糖引發(fā)的血糖過(guò)低，有"體外胰腺"之美稱。
[0005] 文獻(xiàn)報(bào)道的由（S)-2-芐基丁二酸為原料制備米格列奈鈣的方法主要可分為酸酐 法和活性酯法兩種。
[0006] 酸酐法：專利CN1680321A、CN102101838A報(bào)道了酸酐法合成米格列奈鈣的方法。
[0007]
[0008] 該方法以（S)-2_芐基丁二酸脫水生成的酸酐為原料，與順式全氫異吲哚發(fā)生酰 胺化反應(yīng)，生成米格列奈；米格列奈與堿反應(yīng)成鹽后，與氯化鈣反應(yīng)得產(chǎn)品米格列奈鈣。該 方法步驟短，不足的是異構(gòu)體副產(chǎn)物含量高，產(chǎn)品純化困難。
[0009] 活性酯法：1998年Yamaguchi等，2009年曹小輝等報(bào)道了活性酯法制備米格列奈 鈣的方法。
[0010]
[0011] 該方法以（S)-2-芐基丁二酸與羥基化合物反應(yīng)生成的二元活性酯為原料，與順 式全氫異吲哚發(fā)生選擇性酰胺化反應(yīng)，再在堿性條件下水解，與氯化鈣反應(yīng)得產(chǎn)品米格列 奈鈣。該方法具有較好的區(qū)域選擇性，但反應(yīng)步驟多，操作過(guò)程繁瑣，產(chǎn)品收率較低；再者， 合成中要用到較多輔助原料，合成成本高。因而，此條路線不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的目的在于克服上述已有米格列奈鈣制備方法的不足，提供一種工藝簡(jiǎn) 捷，操作簡(jiǎn)單的米格列奈鈣的制備新方法。
[0013] 本發(fā)明目的的實(shí)現(xiàn)，主要是以（S)-2_芐基丁二酸酐為起始原料制備米格列奈鈣， 包括如下步驟：
[0014] (1) (S)-2-芐基丁二酸酐、順式全氫異吲哚、氫化鈉為原料，經(jīng)"一鍋法"法反應(yīng)生 成米格列奈鈉鹽；
[0015] (2)米格列奈鈉鹽與氯化鈣在水溶液中反應(yīng)得產(chǎn)品米格列奈鈣，所得產(chǎn)品可進(jìn)一 步精制。
[0016] 所述步驟（1)中的反應(yīng)溫度為-20~45°C，順式全氫異吲哚與（S)-2-芐基丁二酸 酐摩爾量比為1. 00~1. 25,氫化鈉與（S) -2-芐基丁二酸酐摩爾量比為1. 05~1. 50,反應(yīng) 時(shí)間為5~9h;所述步驟（2)中，反應(yīng)溫度為-10~60°C，氯化鈣與米格列奈鈉鹽的摩爾量 比為0. 50~0. 75,反應(yīng)時(shí)間為1~5h。
[0017] 優(yōu)選地，在上述制備步驟中，所述步驟（1)中的反應(yīng)溫度為-15~5°C，順式全氫異 吲哚與（S)-2-芐基丁二酸酐摩爾量比為1. 05~1. 20,氫化鈉與（S)-2-芐基丁二酸酐摩爾 量比為1. 10~1. 25,反應(yīng)時(shí)間為6~8h。
[0018] 優(yōu)選地，在上述制備步驟中，所述步驟（1)中的溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、二氯乙 烷、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、石油醚等非質(zhì)子溶劑的一種或幾種溶劑的混合物。
[0019] 優(yōu)選地，在上述制備步驟中，所述步驟（2)中，反應(yīng)溫度為-5~45°C，氯化鈣與米 格列奈鈉鹽的摩爾量比為〇. 50~0. 60,反應(yīng)時(shí)間為2~4h。
[0020] 優(yōu)選地，在上述制備步驟中，所述步驟（2)中，滴加氯化鈣水溶液到米格列奈鈉鹽 中，滴加速度要慢，攪拌要?jiǎng)×?，以防止生成的米格列奈鈣固體產(chǎn)品包裹未反應(yīng)的米格列奈 酸鈉鹽而殘留在產(chǎn)品中。
[0021] 優(yōu)選地，在上述制備步驟中，所述步驟（2)中，進(jìn)一步精制主要是指重結(jié)晶，重結(jié) 晶溶劑選自一定比例的甲醇或乙醇與水的混合溶液，優(yōu)選95 %乙醇溶液。
[0022] 有益效果：本發(fā)明的方法適合用于由（S)-2_芐基丁二酸酐為起始原料制備米格 列奈鈣，技術(shù)方案具有工藝簡(jiǎn)潔、操作簡(jiǎn)單，異構(gòu)體可控的特點(diǎn)。而且容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本申請(qǐng)進(jìn)行示例性說(shuō)明和進(jìn)一步理解，但實(shí)施例僅作為例 子給出，不視為本發(fā)明的全部技術(shù)方案，不是對(duì)本發(fā)明總的技術(shù)方案的限定。凡具有相同或 相似技術(shù)特征，簡(jiǎn)單改變或替換的，均屬本發(fā)明保護(hù)范圍。
[0024] 實(shí)施例1
[0025] 將（S)-2-芐基丁二酸酐（19.00g，0.lOmol)，氫化鈉（4.40g，0.llmol), 100mL甲苯 加入反應(yīng)瓶中，冰鹽冷卻到-15~-10°C。緩慢滴加順式全氫異吲哚（13. 75g，0.llmol)的 甲苯溶液，攪拌反應(yīng)8h。反應(yīng)畢，向反應(yīng)體系中加入100mL水溶液，攪拌2h，分出水層。有機(jī) 層分三次，每次以30mL水洗，合并水層，向其中緩慢滴加氯化鈣（6.67g，0.06mol)的水溶 液，劇烈攪拌反應(yīng)2h。待反應(yīng)完畢，抽濾，洗滌，干燥得粗產(chǎn)品35. 03g。所得粗產(chǎn)品用95% 乙醇重結(jié)晶得成品28. 71g。
[0026] 實(shí)施例2
[0027] 將（S)-2-芐基丁二酸酐（19.00g，0. 10mol)，氫化鈉（4.40g，0.llmol), 100mL甲苯 加入反應(yīng)瓶中，冰鹽浴冷卻到-12~-6°C。緩慢滴加順式全氫異吲哚（15. 00g，0. 12mol)的 甲苯溶液，攪拌反應(yīng)7h。反應(yīng)畢，向反應(yīng)體系中加入100mL水溶液，攪拌2h，分出水層。有機(jī) 層分三次，每次以30mL水洗，合并水層，向其中緩慢滴加氯化鈣（5. 57g，0.05mol)的水溶 液，劇烈攪拌反應(yīng)4h。待反應(yīng)完畢，抽濾，洗滌，干燥得粗產(chǎn)品34. 55g。所得粗產(chǎn)品用95% 乙醇重結(jié)晶得成品29. 03g。
[0028] 實(shí)施例3
[0029] 將（S)-2-芐基丁二酸酐（19.00g，0. 10mol)，氫化鈉（4.80g，0. 12mol), 100mL甲苯 加入反應(yīng)瓶中，冰鹽浴冷卻到-13~-7°C。緩慢滴加順式全氫異吲哚（15.00g，0. 12mol)的 甲苯溶液，攪拌反應(yīng)6h。反應(yīng)畢，向反應(yīng)體系中加入100mL水溶液，攪拌2h，分出水層。有機(jī) 層分三次，每次以30mL水洗。合并水層，向其中緩慢滴加氯化鈣（6.64g，0.06mol)的水溶 液，劇烈攪拌反應(yīng)5h。待反應(yīng)完畢，抽濾，洗滌，干燥得粗產(chǎn)品34. 34g。所得粗產(chǎn)品用95% 乙醇重結(jié)晶得成品29. 13g。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種米格列奈鈣的制備新方法，其特征是：該方法包括如下步驟： (1) (S)-2-芐基丁二酸酐、順式全氫異吲哚、氫化鈉為原料，經(jīng)"一鍋法"法反應(yīng)生成米 格列奈鈉鹽； (2) 米格列奈鈉鹽與氯化鈣在水溶液中反應(yīng)得產(chǎn)品米格列奈鈣。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種米格列奈鈣的制備方法，其特征是：所述步驟⑴中的 反應(yīng)溫度為-20~45°C，順式全氫異吲哚與（S) -2-芐基丁二酸酐摩爾量比為1.0 O~1. 25， 氫化鈉與（S) -2-芐基丁二酸酐摩爾量比為1. 05~1. 50,反應(yīng)時(shí)間為5~9h ;所述步驟（2) 中，反應(yīng)溫度為-10~60°C，氯化鈣與米格列奈鈉鹽的摩爾量比為0. 50~0. 75,反應(yīng)時(shí)間 為1~5h。3. 根據(jù)權(quán)利要求1，2所述的一種米格列奈鈣的制備方法，其特征是：所述步驟（1)中 的反應(yīng)溫度為-15~5°C ;順式全氫異吲哚與（S)-2-芐基丁二酸酐摩爾量比為1. 05~ 1. 20,氫化鈉與（S) -2-芐基丁二酸酐摩爾量比為1. 10~1. 25 ;反應(yīng)時(shí)間為6~8h ;所述步 驟（2)中，反應(yīng)溫度為-5~45°C;氯化鈣與米格列奈鈉鹽的摩爾量比為0. 50~0. 60 ;反應(yīng) 時(shí)間為2~4h。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種米格列奈鈣制備新方法，即以(S)-2-芐基丁二酸酐、順式全氫異吲哚、氫化鈉為原料，經(jīng)“一鍋法”反應(yīng)生成米格列奈鈉鹽；米格列奈鈉鹽與氯化鈣在水溶液中反應(yīng)得米格列奈鈣產(chǎn)品。米格列奈鈣產(chǎn)品可進(jìn)一步精制。該方法具有工藝簡(jiǎn)潔，操作簡(jiǎn)單易行，條件溫和，異構(gòu)體可控的特點(diǎn)，容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D209/44
【公開(kāi)號(hào)】CN105153012
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510428259
【發(fā)明人】林富榮, 秦亮, 胡云靜
【申請(qǐng)人】常州大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年12月16日
【申請(qǐng)日】2015年7月20日