一種具有神經(jīng)保護(hù)作用的化合物及醫(yī)用用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明公開一種具有神經(jīng)保護(hù)作用的化合物及醫(yī)用用途，設(shè)及本發(fā)明所述的化合 物和藥學(xué)上可接受的鹽，W及它們在治療對神經(jīng)毒素?fù)p傷的神經(jīng)細(xì)胞系具有明顯的修復(fù) 作用中的用途、W及在制造用于運(yùn)類治療的藥物中的用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 帕金森?。≒D)是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化性失調(diào)。它會(huì)損害患者的肢體功能， 語言能力等，臨床表現(xiàn)為休息性震顫、僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢不穩(wěn)定性與認(rèn)知和情感障礙。 它的病因目前仍不明確，但其主要病理特征為黑質(zhì)致密部中多己胺能神經(jīng)元的損失和被稱 為路易體的胞漿內(nèi)包含體的存在。
[0003] 谷氨酸是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)含量最高的興奮性氨基酸，正常情況下，谷氨酸參與多 種生理功能，如協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、學(xué)習(xí)記憶等，但過量的谷氨酸對神經(jīng)元有損害作用。研 究表明，許多病理情況如腦卒中、帕金森病和阿爾海默病等都與谷氨酸興奮毒性損害有 關(guān)。
[0004] 近年來，部分合成小分子物質(zhì)被證明具有神經(jīng)保護(hù)的活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明目的在于提供了一種具有神經(jīng)保護(hù)作用的化合物。
[0006] 本發(fā)明公開了該化合物的制備方法，可W用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 本發(fā)明進(jìn)一步公開了所述化合物在神經(jīng)保護(hù)作用方面的藥物應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明的具有神經(jīng)保護(hù)作用的化合物，所述化合物具有W下化學(xué)通式： 其中：
化合物Ia:Ri=CON(CHz)4〇，Rz=H,Rs=H，Ra=COzE^Rs=COzMe化合物扣：Ri=CON(CHz)S,Rz=H,Rs=H,R4=C02化，Rs=COzMe 化合物1。：町=(：0肥12，1?2=&1?3=&1?4=(：〇2化，1?5=(：〇2]?6 化合物Id:Ri=H,Rz=CONEtz,Rs=H,Ra=COzE^Rs=COzMe 化合物Ie:Ri=H,Rz=H,Rs=CONEtz,Ra=COzE^Rs=COzMe
本發(fā)明的積極效果在于：公開了化學(xué)結(jié)構(gòu)通式在制備神經(jīng)保護(hù)藥物中的新用途，可W對神經(jīng)毒素?fù)p傷的神經(jīng)細(xì)胞系具有明顯的修復(fù)作用。
【附圖說明】
[0009] 圖1為本發(fā)明化合物Ia對k谷氨酸損傷的DPC12細(xì)胞的存活率的影響； 圖2為本發(fā)明化合物Ib對k谷氨酸損傷的DPC12細(xì)胞的存活率的影響； 圖3為本發(fā)明化合物Ic對k谷氨酸損傷的DPC12細(xì)胞的存活率的影響； 圖4為本發(fā)明化合物Id對k谷氨酸損傷的DPC12細(xì)胞的存活率的影響； 圖5為本發(fā)明化合物Ie對k谷氨酸損傷的DPC12細(xì)胞的存活率的影響。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，運(yùn)些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可 W對本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，運(yùn)些等價(jià)形式同樣落于本申請所附后權(quán)利要求書限定的范 圍。
[0011] W下試驗(yàn)表明本發(fā)明所述化學(xué)式的化合物具有明顯神經(jīng)保護(hù)作用，可在治療或預(yù) 防老年癡呆和帕金森藥物或保健品中應(yīng)用： 實(shí)驗(yàn)例1: 本發(fā)明W細(xì)胞存活率為指標(biāo)，通過MlT法檢測的結(jié)果，反映Ia樣品對抗神經(jīng)毒素k谷 氨酸的毒性作用大小，W說明其神經(jīng)保護(hù)作用。
[0012] 取對數(shù)生長期的PC12細(xì)胞，用完全培養(yǎng)基稀釋成3*105個(gè)/ml的細(xì)胞懸液，每孔 100mL接種于96孔板，置于37°C，5%C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h。移去培養(yǎng)基，加入100mL的Ia 溶液傑濃度lOmmol/ml，20mmol/ml，由基礎(chǔ)培養(yǎng)基作為溶劑配制），模型組和對照組分別加 入100mL基礎(chǔ)培養(yǎng)基，每組4個(gè)復(fù)孔。藥物預(yù)處理化后，在給藥組與模型組分別加入k谷 氨酸(終濃度為lOOmmoVl)，培養(yǎng)2地，加入5mg/ml的MTT10ml，37°C培養(yǎng)箱中培養(yǎng)地。棄 去上清后每孔加入DMSO150ml，震蕩均勻，于540nm波長處測定各孔吸光度值來反映PC12 細(xì)胞的存活率。 陽01引上述MlT測定結(jié)果顯示(參考圖1，細(xì)胞由本發(fā)明化合物Ia(10mM，20mM，40mM)預(yù) 處理3h，而后加入IOOmMk谷氨酸處理2地。數(shù)據(jù)均W對照組的百分比呈現(xiàn)，相比對照組 ##郵<0. 001，相比模型組（lOOmMk谷氨酸）**p<0. 01，***p<0. 001)，在只加入k谷氨酸 時(shí)，細(xì)胞存活率較對照組明顯下降，說明心谷氨酸對PC12細(xì)胞具有明顯的損傷作用；本發(fā) 明化合物Ia與k谷氨酸共解育時(shí)，可W明顯抑制細(xì)胞存活率的下降，說明Ia具有顯著的 神經(jīng)保護(hù)作用。
[0014]k谷氨酸損傷PC12細(xì)胞模型是研究帕金森病常用的神經(jīng)細(xì)胞模型，結(jié)合W上化 學(xué)分析，可見，本發(fā)明化合物Ia具有神經(jīng)保護(hù)作用。 陽〇1引實(shí)驗(yàn)例2: 本發(fā)明W細(xì)胞存活率為指標(biāo)，通過MlT法檢測的結(jié)果，反映Ib樣品對抗神經(jīng)毒素k谷 氨酸的毒性作用大小，W說明其神經(jīng)保護(hù)作用。
[0016] 取對數(shù)生長期的PC12細(xì)胞，用完全培養(yǎng)基稀釋成3*105個(gè)/ml的細(xì)胞懸液，每孔 100mL接種于96孔板，置于37°C，5%C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)2地。移去培養(yǎng)基，加入100mL的扣 溶液(終濃度lOmmol/ml，20mmol/ml，由基礎(chǔ)培養(yǎng)基作為溶劑配制），模型組和對照組分別加 入100mL基礎(chǔ)培養(yǎng)基，每組4個(gè)復(fù)孔。藥物預(yù)處理化后，在給藥組與模型組分別加入k谷 氨酸(終濃度為lOOmmoVl)，培養(yǎng)2地，加入5mg/ml的MTT10ml，37°C培養(yǎng)箱中培養(yǎng)地。棄 去上清后每孔加入DMSO150ml，震蕩均勻，于540nm波長處測定各孔吸光度值來反映PC12 細(xì)胞的存活率。
[0017] 上述MT測定結(jié)果顯示(參考圖2,細(xì)胞由本發(fā)明化合物本發(fā)明化合物扣（IOmM, 20mM，40mM)預(yù)處理3h，而后加入IOOmMk谷氨酸處理2地。數(shù)據(jù)均W對照組的百分比呈 現(xiàn)，相比對照組##郵<〇. 001，相比模型組（IOOmMk谷氨酸）**P<〇. 01，***P<〇. 001)，在只 加入k谷氨酸時(shí)，細(xì)胞存活率較對照組明顯下降，說明k谷氨酸對PC12細(xì)胞具有明顯的 損傷作用；本發(fā)明化合物Ib與心谷氨酸共解育時(shí)，可W明顯抑制細(xì)胞存活率的下降，說明 Ib具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。
[0018]k谷氨酸損傷PC12細(xì)胞模型是研究帕金森病常用的神經(jīng)細(xì)胞模型，結(jié)合W上化 學(xué)分析，可見，本發(fā)明化合物Ib具有神經(jīng)保護(hù)作用。
[0019] 實(shí)驗(yàn)例