具有高生物活性的化合物、其制備方法及農(nóng)藥組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及農(nóng)藥領(lǐng)域。更具體而言，本發(fā)明涉及一類具有高生物活性的化合物、其 制備方法、以及包含該化合物的農(nóng)藥組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)公開(kāi)了異噁唑啉類化合物可在農(nóng)業(yè)上用作殺菌劑。例如，異噁唑啉 類化合物可用于防治下列病害：玉米和大麥的長(zhǎng)尾孢屬病害，小麥和大麥白粉病，小麥葉銹 病和桿銹病，小麥穎枯病，大麥條銹病，大麥葉銹病，馬鈴薯早疫病，馬鈴薯晚疫病，花生葉 斑病，葡萄白粉病，葡萄黑腐病，蘋(píng)果黑星病，蘋(píng)果白粉病，黃瓜白粉病，黃瓜炭疽病，水果褐 腐病，灰霉病，豆類白粉病，水稻紋枯病，水稻稻瘟病，等等。因此，異噁唑啉類化合物可用于 谷物的貯藏，可作為殺菌劑應(yīng)用于小麥、大麥、水稻、花生、豆類、葡萄和其他水果、堅(jiān)果、蔬 菜田和草坪中，以防治病害。
[0003] 這些異噁唑啉類化合物同時(shí)包含順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體，為這兩種異構(gòu)體的混 合物。在現(xiàn)有技術(shù)中，直接將這樣的包含順/反異構(gòu)體混合物的異噁唑啉類化合物原藥加 以使用。
[0004] 但是，在農(nóng)業(yè)應(yīng)用中，仍然需要進(jìn)一步提高殺菌劑的生物活性和安全性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了進(jìn)一步提高異噁唑啉類化合物作為殺菌劑應(yīng)用時(shí)的生物活性和安全性，本發(fā) 明提供了一類具有高生物活性的異噁唑啉類化合物，其以固體形式存在，該化合物由以下 通式（I)表示，并且含有大于90wt%的反式異構(gòu)體（即，具有高純度的反式異構(gòu)體）：
[0006]
[0007] 其中：R1、R3各自獨(dú)立地為甲基或乙基；
[0008] R2選自（C1-C3)烷基、（C1-C3)烷氧基、鹵代（C1-C3)烷基、鹵素、氰基中的一種。
[0009] 本發(fā)明還提供了一種制備該具有高純度反式異構(gòu)體的異噁唑啉類化合物的方法， 包括以下步驟：
[0010] a)在加熱條件下，將原料異噁唑啉類化合物溶解在有機(jī)溶劑中，得到溶液；
[0011] b)將所述溶液以3~10°C /小時(shí)的速率降溫至10~50°C，然后保溫至不再有固 體析出，得到固液混合物；以及
[0012] c)將所述固液混合物過(guò)濾，將所得的濾餅烘干，得到反式異構(gòu)體含量大于90wt% 的異噁唑啉類化合物。
[0013] 本發(fā)明還提供了一種可供替代的制備該具有高純度反式異構(gòu)體的異噁唑啉類化 合物的方法，包括以下步驟：
[0014] al)在pH為1~5的酸性條件下，將原料異噁唑啉類化合物溶解在水相中，得到酸 性水溶液；
[0015] bl)將所述酸性水溶液的溫度控制在-20~60°C的范圍內(nèi)，并滴加堿液至pH為 6~9,然后在該范圍內(nèi)的溫度下保溫至不再有固體析出，得到固液混合物；以及
[0016] cl)將所述固液混合物過(guò)濾，將所得的濾餅烘干，得到反式異構(gòu)體含量大于 90wt %的異噁唑啉類化合物。
[0017] 本發(fā)明還提供了包含該具有高純度反式異構(gòu)體的異噁唑啉類化合物的農(nóng)藥組合 物，其中所述異噁唑啉類化合物溶解或分散于所述載體中。
[0018] 與現(xiàn)有的異噁唑啉類化合物（通常包含大約40wt%的順式異構(gòu)體和大約60wt% 的反式異構(gòu)體）相比，本發(fā)明的異噁唑啉類化合物具有很高含量（即高純度，大于90wt% ) 的反式異構(gòu)體。本發(fā)明出乎意料地發(fā)現(xiàn)，這類具有高純度反式異構(gòu)體的異噁唑啉類化合物 表現(xiàn)出顯著提高的生物活性和安全性，因此，在作為農(nóng)藥（如殺菌劑）應(yīng)用時(shí)更加有效和安 全，具有更優(yōu)的經(jīng)濟(jì)效益，并且使得糧食和瓜果蔬菜的安全性更有保障。
【附圖說(shuō)明】
[0019] 圖1示出了啶菌嚼挫的反式異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明，下文參照具體實(shí)施方案和附圖提供了 更詳細(xì)的描述，但是本發(fā)明并不局限于此。
[0021] 本發(fā)明的異噁唑啉類化合物以固體形式存在，其由以下通式（I)表示，并且含有 大于90wt %的反式異構(gòu)體：
[0022]
[0023]其中：R1、R3各自獨(dú)立地為甲基或乙基；
[0024] R2選自（C1-C3)烷基、（C1-C3)烷氧基、鹵代（C1-C3)烷基、鹵素、氰基中的一種。
[0025] 在本文中，"反式異構(gòu)體"（也稱為E體）、"順式異構(gòu)體"（也稱為Z體）是根據(jù) IUPAC命名方法中關(guān)于雜環(huán)化合物的命名規(guī)則、以及雜環(huán)化合物的順?lè)串悩?gòu)的命名規(guī)則命 名的。反式異構(gòu)體是指吡啶環(huán)和苯環(huán)分別位于異噁唑啉環(huán)兩側(cè)的化合物（其一種代表物的 結(jié)構(gòu)示意圖見(jiàn)圖1)。順式異構(gòu)體是指吡啶環(huán)和苯環(huán)位于異噁唑啉環(huán)同一側(cè)的化合物。順、 反異構(gòu)體可以通過(guò)高效液相色譜法（HPLC)來(lái)鑒定。
[0026] 本發(fā)明的異噁唑啉類化合物含有大于90wt%的反式異構(gòu)體，例如含有大于或等于 91wt % >92wt % >93wt % >94wt % >95wt % >95. 5wt % >96wt % >96. 5wt % >97wt % >97. 5wt % > 98wt%、98. 5wt%、99wt%、99. 5wt%、99. 7wt%、或者甚至 lOOwt% 的反式異構(gòu)體。相應(yīng)地， 本發(fā)明化合物中的順式異構(gòu)體的含量小于IOwt %，例如小于或等于9wt %、8wt %、7wt %、 6wt %、5wt %、4. 5wt %、4wt %、3. 5wt %、3wt %、2.5wt %、2wt %、I.5wt %、Iwt %、0.5wt %、 0. 3wt%，或者甚至完全不含順式異構(gòu)體。因此，本發(fā)明提供的是具有高純度反式異構(gòu)體的 異噁唑啉類化合物。
[0027] 在本文中，某一基團(tuán)前的表述"（Ca-Cb) "（a、b表示正整數(shù)）是指該基團(tuán)具有a至 b個(gè)碳原子，例如，"（C1-C3) "是指該基團(tuán)具有1至3個(gè)碳原子。
[0028] 在本文中，"鹵"或"鹵素"是指氟、氯、溴、碘原子。
[0029] 另外，如通式（I)所示，取代基R2可以與苯環(huán)結(jié)構(gòu)的任意一個(gè)可被取代的成環(huán)碳 原子相連。例如，R 2可以位于與之相連的苯環(huán)基團(tuán)的2位、3位或4位。
[0030] 優(yōu)選的是，在通式（I)中，RpR3均為甲基；R2為鹵素，更優(yōu)選為在苯基的4位取代 的鹵素，特別優(yōu)選為氯原子，例如在苯基的4位取代的氯原子。一個(gè)特別優(yōu)選的化合物的結(jié) 構(gòu)式如下：
[0031]
[0032] 本發(fā)明的具有高純度反式異構(gòu)體的異噁唑啉類化合物可通過(guò)物理拆分方法得到。 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了這樣一種制備方法，該方法包括以下步驟：
[0033] a)在加熱條件下，將原料異噁唑啉類化合物溶解在有機(jī)溶劑中，得到溶液；
[0034] b)將所述溶液以3~10°C /小時(shí)的速率降溫至10~50°C，然后保溫至不再有固 體析出，得到固液混合物；以及
[0035] c)將所述固液混合物過(guò)濾，將所得的濾餅烘干，得到反式異構(gòu)體含量大于90wt% 的異噁唑啉類化合物。
[0036] 在本文中，"原料異噁唑啉類化合物"是指使用未經(jīng)順/反異構(gòu)體拆分的異噁唑啉 類化合物為原料。其可以是購(gòu)買的，也可以是按照現(xiàn)有技術(shù)（如中國(guó)專利ZL99113093. 6) 的方法制備而成的，或者是按照本申請(qǐng)人同日提交的專利申請(qǐng)（代理機(jī)構(gòu)案卷號(hào)： FI-143993-59:57/C)中的方法制備而成的。在該專利申請(qǐng)所述的方法中，采用硝酮溶液與 取代苯乙烯發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)而生成如通式（I)所示的異噁唑啉類化合物，其反應(yīng)式如下：
[0038] 其中，所述硝酮溶液是通過(guò)使吡啶基酮與羥胺鹽反應(yīng)（反應(yīng)式如下）、以及在非質(zhì) 子溶劑的存在下將該反應(yīng)所得的反應(yīng)產(chǎn)物減壓蒸餾而得到的，
[0039]
[0040]在上述兩個(gè)反應(yīng)式中，Rp R2、R3同通式I中的定義。所述非質(zhì)子溶劑可以為芳烴 類溶劑，例如二甲苯、乙苯、苯；或者被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的芳烴類溶劑，例如氯苯、 二氯苯；或者它們的任意組合。這些專利或?qū)＠暾?qǐng)的內(nèi)容均以引用的方式全部并入本文。 因此，原料異噁唑啉類化合物可以為固體，也可以為未結(jié)晶的形式，還可以為處于芳烴類溶 劑（如苯、甲苯、二甲苯）中的溶液的形式。原料異噁唑啉類化合物含有順式異構(gòu)體和反式 異構(gòu)體，并且反式異構(gòu)體的含量遠(yuǎn)低于90wt%，例如為70wt%以下、60wt%以下、或者甚至 50wt%以下。
[0041] 在上述實(shí)施方案的方法中，溶解步驟（即步驟a)中的加熱溫度可以為50°C~ 100°(：，例如為55、60、65、70、75、80、85、90、95或100°(：。溶解時(shí)間可以為1~6小時(shí)，例如 為1、2、3、4、5或6小時(shí)。溶解