一種替格瑞洛有關(guān)物質(zhì)的制備方法、檢測方法及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一組替格瑞洛的氧化物，及其制備方法、檢測方法和 用途。
【背景技術(shù)】
[0002]替格瑞洛（Ticagrelor)，化學(xué)名：（13,23,31?，53)-3-[7-{[(11?，23)-2-(3.4-二氟 苯）環(huán)丙基]氨基}-5-(丙烷基硫代）-3!1-[1，2,3]三唑并-[4,5-(1]嘧啶-3-基]-5-(2-羥 基乙氧基）環(huán)戊烷-1，2-二醇，是新型抗血小板藥物，通過選擇性抑制P2Y12受體，從而抑 制血栓形成。和氯吡格雷相比，替格瑞洛可以更快、更強、更穩(wěn)定的抑制P2Y12受體，顯著降 低血管原因?qū)е碌乃劳?、心肌梗死或腦卒中的發(fā)生率，從而降低血栓性心血管事件的發(fā)生， 具體結(jié)構(gòu)式如下。
[0003]
[0004]目前，關(guān)于替格瑞洛藥學(xué)方面的文獻(xiàn)相當(dāng)豐富，主要集中在原料藥及其中間體的 合成路線和替格瑞洛的晶型上，在替格瑞洛的有關(guān)物質(zhì)方面則鮮有報道。
[0005] 在替格瑞洛的氧化降解試驗中，硫被氧化可生成亞砜及砜的衍生物，S卩（1S，2S，3R ，5S) _3-[7_ {[ (1R, 2S) _2_ (3. 4-二氣苯基）環(huán)丙基]氨基} _5_ (丙基亞硫?；?3H_[1，2， 3]三唑并-[4, 5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基）環(huán)戊烷-1，2-二醇（替格瑞洛亞砜， 結(jié)構(gòu)式I)和（IS, 2S，3R，5S) -3- [7- {[ (1R，2S) -2- (3. 4-二氟苯基）環(huán)丙基]氨基} -5-(丙 基硫?；?3H- [ 1，2，3]三唑并-[4, 5-d]嘧啶-3-基]-5- (2-羥基乙氧基）環(huán)戊烷-1，2-二 醇（替格瑞洛諷，結(jié)構(gòu)式II)，HassaneSadouYaye等在Identificationofthemajor degradationpathwaysofticagrelor中報道了替格瑞洛的氧化降解機理，但是對于氧化 雜質(zhì)的具體制備方法，并沒有文獻(xiàn)予以公開。
[0006]
[0007] 替格瑞洛片劑為化藥注冊3類，研究時需與原研制劑進(jìn)行對比研究，在同步穩(wěn)定 考察過程中，市售品的雜質(zhì)譜與自研樣品不盡相同，但同樣存在該氧化雜質(zhì)，通過對氧化雜 質(zhì)化合物的制備以及結(jié)構(gòu)確證，可以為替格瑞洛有關(guān)物質(zhì)的分析提供對照品，從而提高替 格瑞洛的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為替格瑞洛的安全用藥提供重要的指導(dǎo)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 氧化物（I)、（II)通過1H-NMR譜、質(zhì)譜等進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證，解析所得化合物結(jié) 構(gòu)如下：
[0009]
[0010] 各方法解析所得數(shù)據(jù)如下：
[0011] 化合物（I):
[0012]MS(ESI) ：m/z[M-H] = 537. 3 ；m/z[M+Na] += 561. 2
[0013] 表 1Α-ΝΜ?ΚδΟΟΜΗζDMSO)數(shù)據(jù)
[0014]
[0015]
[0016]化甘物Ui ):
[0017]MS(ESI) ：m/z[M-H] = 553. 3 ；m/z[M+Na] += 577. 3
[0018]表 2Α-ΝΜ?ΚδΟΟΜΗζDMSO)數(shù)據(jù)
[0019]

[0020] 通過結(jié)構(gòu)確證證明該化合物與目標(biāo)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相符。
[0021] 本發(fā)明目的在于提供氧化雜質(zhì)替格瑞洛亞砜和替格瑞洛砜的制備方法。其合成路 線如下：
[0022]
(I
[0023] 化合物（I)、（II)的制備方法如下：
[0024] (a)將 2- [ [ (3AR，4S，6R，6AS) -6- [7-氯-5-(丙硫基）-3H-1，2, 3-三氮唑并 [4, 5-D]嘧啶-3-基]四氫-2, 2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-二惡茂-4-基]氧基]乙醇 溶于非質(zhì)子性有機溶劑中與氧化劑發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)畢，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)；
[0025] 其中，所述非質(zhì)子性有機溶劑選自選自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯中的一 種，其中優(yōu)選甲苯；
[0026] 所述氧化劑選自間氯過氧苯甲酸、重鉻酸鉀、高錳酸鉀、氯酸鉀、過氧化氫中的一 種，其中優(yōu)選間氯過氧苯甲酸。
[0027] (b)向步驟（a)的化合物V、VI的有機溶劑中加入（lR，2S)-2_(3,4-二氟苯基）環(huán) 丙胺（R)-扁桃酸鹽，滴加堿性物質(zhì)的水溶液攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后靜置分層，生成的化合 物III、IV溶于機相中，
[0028] 其中所述堿性物質(zhì)選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種，優(yōu)選碳酸 鉀。
[0029] (c)有機相中滴加濃鹽酸的有機溶劑，反應(yīng)結(jié)束后靜置分層，分別濃縮干燥水相和 有機相，得淡黃色固體和白色固體1 ;將白色固體1后處理得化合物I純品；將淡黃色固體 后處理得化合物II純品。
[0030] 其中所述有機溶劑為溶于水的有機溶劑，選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇丙酮、四 氫呋喃、二甲醚、乙酸中的一種，其中優(yōu)選甲醇。
[0031]優(yōu)選地，化合I、II的制備方法如下：
[0032] (a)將 2- [ [ (3AR，4S，6R，6AS) -6- [7-氯-5-(丙硫基）-3H-1，2, 3-三氮唑并 [4,5-D]嘧啶-3-基]四氫-2, 2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-二惡茂-4-基]氧基]乙醇 溶于甲苯中，滴加間氯過氧苯甲酸的甲苯溶液使其氧化。
[0033] (b)向反應(yīng)液中加入（lR，2S)-2_(3,4-二氟苯基）環(huán)丙胺（R)-扁桃酸鹽，滴加 κ2〇νΚ溶液攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后靜置分層，取甲苯相用于下一步反應(yīng)。
[0034] (c)甲苯相中滴加濃鹽酸的甲醇溶液，反應(yīng)結(jié)束后靜置分層，分別濃縮干燥水相和 有機相，得淡黃色固體和白色固體1。
[0035] (d)將白色固體1用甲醇加熱溶解后，降溫析出白色固體2,抽濾即得化合物I純 品。
[0036] (f)將淡黃色固體用水在室溫下打衆(zhòng)，抽濾得白色固體3。
[0037] (f)將白色固體3在真空干燥箱中烘干，后使用制備液相分離得化合物II純品。
[0038] 進(jìn)一步地，優(yōu)選的制備方法包括以下步驟：
[0039] (a)將 2- [ [ (3AR，4S，6R，6AS) -6- [7-氯-5-(丙硫基）-3H-1，2, 3-三氮唑并 [4, 5-D]嘧啶-3-基]四氫-2, 2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-二惡茂-4-基]氧基]乙 醇溶于甲苯中，冰水浴冷卻至5°C~_5°C，滴加2~5倍摩爾當(dāng)量的間氯過氧苯甲酸甲苯溶 液，保溫〇°C~_5°C攪拌1-5小時。
[0040] (b)向反應(yīng)液中加入0· 5~2倍摩爾當(dāng)量的（1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基）環(huán)丙胺 (R)-扁桃酸鹽，滴加0. 6~lmol/L的1(20)3水溶液攪拌反應(yīng)5~8小時，反應(yīng)結(jié)束后靜置 分層，取甲苯相用于下一步反應(yīng)。
[0041] (c)甲苯相中滴加0. 2~0. 5mol/L濃鹽酸的甲醇溶液，反應(yīng)結(jié)束后靜置分層，分別 濃縮蒸干水相和有機相，得淡黃色固體和白色固體1。
[0042] (d)將白色固體1在真空干燥箱中烘干，然后用60~80倍量的甲醇加熱回流溶 解，室溫環(huán)境下降溫至40~50°C，抽濾得化合物I純品。
[0043] (e)將淡黃色固體用5~8倍重量的水室溫打漿1~3小時，抽濾得白色固體3。
[0044] (f)將白色固體3在真空干燥箱中烘干，后使用制備液相分離。制備液相分離條 件：以十八烷基鍵合硅膠為填充劑（250*50臟，10以111);以乙腈-水（體積比為 ：3~5:7~ 5)為流動相；檢測波長為242nm;流速：50~80ml/min;進(jìn)樣量：10ml;柱溫為室溫。接收含 化合物II的洗脫液，濃縮干燥即得純品。
[0045] 更進(jìn)一步地，優(yōu)選的制備方法包括以下步驟：
[0046] (a)將 2- [ [ (3AR，4S，6R，6AS) -6- [7-氯-5-(丙硫基）-3H-1，2, 3-三氮唑并 [4, 5-D]嘧啶-3-基]四氫-2, 2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-二惡茂-4-基]氧基]乙醇 溶于甲苯中，冰水浴冷卻至_2°C，滴加2~4倍摩爾當(dāng)量的間氯過氧苯甲酸甲苯溶液，保溫 0°C攪拌2小時。
[0047] (b)向反應(yīng)液中加入0· 5~1倍摩爾當(dāng)量的（1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基）環(huán)丙胺 (R)-扁桃酸鹽，滴加0. 8mol/L的1(20)3水溶液攪拌反應(yīng)6小時，反應(yīng)結(jié)束后靜置分層，取甲 苯相用于下一步反應(yīng)。
[0048] (c)甲苯相中滴加0.3mol/L濃鹽酸的甲醇溶液，反應(yīng)結(jié)束后靜置分層，分別濃縮 蒸干水相和有機相，得淡黃色固體和白色固體1。
[0049] (d)將白色固體1在真空干燥箱中烘干，然后用70倍量的甲醇加熱回流溶解，室溫 環(huán)境下降溫至45~50°C，抽濾得化合物I純品。
[0050] (e)將淡黃色固體用7倍重量的水室溫打漿2小時，抽濾得白色固體3。
[0051] (f)將白色固體3在真空干燥箱中烘干，后使用制備液相分離。制備液相分離條 件：以十八烷基鍵合硅膠為填充劑（250*50mm，10μm);以乙腈-水（體積比為4 :6)為流動 相；檢測波長為242nm;流速：60ml/min;進(jìn)樣量：10ml;柱溫為室溫。接收含化合物II的洗 脫液，濃縮干燥即得純品。
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