1,4-苯并噁嗪化合物的制造方法
【專利說明】1，4-苯并腰睫化合物的制造方法
[0001] 本申請是申請日為2013年8月8日、申請?zhí)枮?01380041301. 2、發(fā)明名稱為 "1，4-苯并嗯嗦化合物的制造方法"的PCT申請的分案申請。
技術領域
[0002] 本發(fā)明設及具有醒固酬受體括抗作用，作為降壓劑、利尿劑等藥物有用的1，4-苯 并嗯嗦化合物的新型制造方法。
【背景技術】
[0003] 由關于醒固酬的最近研究可知，該激素在腎上腺W外的器官例如屯、臟、血管或腦 等各種器官產生，其受體也廣泛分布于屯、血管系統(tǒng)組織W外。另外，醒固酬，除了為高血壓 的加重因素之外，還作為對于屯、血管組織表現(xiàn)出各種障礙性作用的危險激素被認識到。運 種狀況下，醒固酬受體括抗藥由于在最近的大規(guī)模臨床試驗中，表現(xiàn)出對于重癥屯、力衰竭 或急性屯、肌梗塞的陽性作用等發(fā)現(xiàn)，被期待在確立對屯、血管系統(tǒng)疾病的有效的治療方法上 能夠成為有用的藥物。
[0004] 專利文獻1中公開了作為醒固酬括抗藥有用的下述通式[I]:
[化學式1]
所示的化合物。該專利文獻1中記載的化合物[I]內，例如下述式[A]:
[化學式2]
所示的化合物，即N-[4-(4-氣苯基）-2, 2-二甲基-3-氧代-3, 4-二氨-2H-1，4-苯并 嗯嗦-7-基]甲橫酷胺能夠期待作為醒固酬受體括抗藥用于臨床上。
[0005] 作為上述化合物[A]的制造方法，專利文獻1中公開了下式所示的合成方法。
[000引[化學式引
但是，上述制造方法中的最終中間體（2)通過AMES試驗確認誘變性強，使用其作為藥 品的合成中間體的情況下，存在伴隨有安全衛(wèi)生上的危險等難點。因此，作為化合物[A]的 合成方法，期待確立不伴隨如上述那樣的安全衛(wèi)生上的危險而可W在工業(yè)上有利地制造的 方法。
[0007] 另外，通常已知，對于期待作為藥物的有用性的化合物而言，其物性（非晶質、晶 體及其多晶形是否存在等）對于作為原藥的純度或穩(wěn)定性（光穩(wěn)定性、對于濕度的穩(wěn)定性 等）、制劑中的穩(wěn)定性、作為藥物使用時的生物利用度化ioavailability)有相當程度的影 響。因此，關于藥物化合物，穩(wěn)定且工業(yè)規(guī)模地獲得具有上述良好物性的單一的晶體，為藥 物開發(fā)中重要的問題。但是，對于特定的化合物而言，難化合理地預測其晶體及其多晶形是 否存在。需要說明的是，專利文獻1中記載了化合物[A]W粉末狀物質形式獲得。
[0008] 現(xiàn)有技術文獻 專利文獻 專利文獻 1 :W02007/089034。

【發(fā)明內容】

[0009]發(fā)巧要解決的間顆 本發(fā)明提供用于在工業(yè)上有利地制造作為藥物有用的上述化合物[A]的新型制造方 法。另外，本發(fā)明設及作為藥物化合物合適的化合物[A]的新型晶形。
[0010] 用于解決間顆的方案 本發(fā)明人等為了解決上述問題而進行深入研究，結果發(fā)現(xiàn)，根據(jù)包括下式所示的工序 (化合物比]與棚酸化合物[d]反應而制造化合物[C]的工序）的合成方法，可W避免安 全衛(wèi)生上的危險（合成中間體的誘變性伴隨的危險）的同時，收率良好地獲得目標化合物 [A]，從而完成了本發(fā)明。需要說明的是，在本申請人已知的極限中，下述化合物比]和化合 物[C]為新型化合物。
[0011] [化學式4]
[上述設計中，Ms表示甲橫酷基，R和r相同或不同，表示氨原子或烷基，或者表示兩 者相互鍵合而形成亞烷基。]。
[0012] 除了上述制造方法，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，專利文獻1中記載的化合物[A](粉末狀物 質）具有特定的晶形值形晶體），進而化合物[A]存在多種與D形晶體不同的晶形（多晶 形），該新型晶體與D形晶體相比穩(wěn)定性更高，具有作為藥物化合物（原藥）所希望的特性， 從而完成了本發(fā)明。
[0013] 旨P，本發(fā)明設及：
[1] 1,4-苯并嗯嗦化合物[A]的制造方法，其包括： (a)通過使下式[a]所示的化合物和甲橫酷面在堿存在下反應，制造下式比]所示的化 合物的工序（工序a)，
[化學式引
[式中，Ms表示甲橫酷基]; 化）通過使該化合物比]和下式[d]所示的棚酸化合物或其等價物在銅催化劑的存在 下、堿的存在下或不存在下、W及配體的存在下或不存在下反應，制造下式[C]所示的化合 物的工序（工序b)，
[化學式7]
[式中，R和R'相同或不同，表示氨原子或烷基，或者表示兩者相互鍵合而形成亞烷基] [化學式引
[式中，符號具有與前述相同的含義];和 (C)通過將該化合物[C]的7位取代基（二甲橫酷基氨基）轉換為單甲橫酷基氨基，審U造下式[A]所示的化合物的工序（工序C)，
[化學式9]
[0014] 凹根據(jù)山所述的制造方法，其中，甲橫酷面為甲橫酷氯。
[0015] [3]根據(jù)[1]所述的制造方法，其中，化合物[d]為下式所示的化合物或其等價 物，
[化學式10]
[001引W]根據(jù)山、凹或閒所述的制造方法，其特征在于， (1)工序a在選自乙臘、甲乙酬、乙酸乙醋、四氨巧喃和丙酬中的溶劑中，選自Ξ乙胺、 四甲基亞乙基二胺和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-締中的堿的存在下實施，（2)工序 b在選自二甲基亞諷和N，N-二甲基乙酷胺中的溶劑中，選自乙酸銅、面化銅、硝酸銅和Ξ氣 甲橫酸的銅鹽中的銅催化劑的存在下，選自Ξ乙胺、二異丙基乙基胺、Ξ下基胺、Ξ丙基胺、 Ξ辛基胺、二甲基芐基胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-締、N-乙基嗎嘟、N-甲基嗎 嘟、碳酸氨鋼和氨水中的一種或兩種W上的堿的存在下或不存在下，選自二甲基氨基化晚、 2-氨基化晚、4-甲基化晚、2, 6-二甲基化晚、3, 5-二甲基化晚、化晚、N-甲基咪挫、N-下基 咪挫和化嗦中的一種或兩種W上的配體的存在下或不存在下，W及對反應系統(tǒng)供給氧下實 施，并且（3)工序C在選自乙醇、異丙醇、正丙醇、丙酬、甲乙酬和二甲基亞諷中的溶劑或該 溶劑和水的混合物中，選自碳酸鐘和氨氧化鋼中的堿的存在下實施。
[0017] 閒下式[A]所示的化合物的制造方法，其包括將下式[C]所示的化合物的7位 取代基（二甲橫酷基氨基）轉換為單甲橫酷基氨基的工序，
[化學式11]
[式中，Ms表示甲橫酷基]
[化學式12]
[0018] [6]根據(jù)[引所述的制造方法，其特征在于，7位取代基（二甲橫酷基氨基）轉換 為單甲橫酷基氨基的反應，在選自乙醇、異丙醇、正丙醇、丙酬、甲乙酬和二甲基亞諷中的溶 劑或該溶劑和水的混合物中，選自碳酸鐘和氨氧化鋼中的堿的存在下實施。
[0019] [7]下式[C]所示的化合物的制造方法，其包括： (a)通過使下式[a]所示的化合物和甲橫酷面在堿存在下反應，制造下式比]所示的化 合物的工序（工序a)，
[化學式13]
[式中，Ms表示甲橫酷基];和 化）使該化合物比]和下式[d]所示的棚酸化合物或其等價物在銅催化劑的存在下、堿 的存在下或不存在下、W及配體的存在下或不存在下反應的工序（工序b)，
[化學式15]
[式中，R和R'相同或不同，表示氨原子或烷基，或者表示兩者相互鍵合而形成亞烷基] [化學式16]
[式中，符號具有與前述相同的含義]。
[0020] 閒根據(jù)[7]所述的制造方法，其特征在于， (1)工序a在選自乙臘、甲乙酬、乙酸乙醋、四氨巧喃和丙酬中的溶劑中，選自S乙胺、 四甲基亞乙基二胺和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-締中的堿的存在下實施，并且（2) 工序b在選自二甲基亞諷和N，N-二甲基乙酷胺中的溶劑中，選自乙酸銅、面化銅、硝酸銅和 Ξ氣甲橫酸的銅鹽中的銅催化劑的存在下，選自Ξ乙胺、二異丙基乙基胺、Ξ下基胺、Ξ丙 基胺、Ξ辛基胺、二甲基芐基胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0] ^-7-締、N-乙基嗎嘟、N-甲基 嗎嘟、碳酸氨鋼和氨水中的一種或兩種W上的堿的存在下或不存在下，選自二甲基氨基化 晚、2-氨基化晚、4-甲基化晚、2, 6-二甲基化晚、3, 5-二甲基化晚、化晚、N-甲基咪挫、N-下 基咪挫和化嗦中的一種或兩種W上的配體的存在下或不存在下，W及對反應系統(tǒng)供給氧下 頭施。
[0021] [9]下式[C]所示的化合物的制造方法，其包括： 使下式比]所示的化合物和下式[d]所示的棚酸化合物或其等價物在銅催化劑的存在 下、堿的存在下或不存在下、W及配體的存在下或不存在下反應的工序，
[化學式17]
[式中，Ms表示甲橫酷基]
[化學式18]
[式中，R和R'相同或不同，表示氨原子或烷基，或者表示兩者相互鍵合而形成亞烷基] [化學式19]
[式中，符號具有與前述相同的含義]。
[002引 [10]根據(jù)[9]所述的制造方法，其特征在于， 化合物比]和化合物[d]的偶聯(lián)反應，在選自二甲基亞諷和N，N-二甲基乙酷胺中的 溶劑中，選自乙酸銅、面化銅、硝酸銅和Ξ氣甲橫酸的銅鹽中的銅催化劑的存在下，選自Ξ 乙胺、二異丙基乙基胺、Ξ下基胺、Ξ丙基胺、Ξ辛基胺、二甲基芐基胺、1,8-二氮雜雙環(huán) [5. 4. 0] ^-7-締、N-乙基嗎嘟、N-甲基嗎嘟、碳酸氨鋼和氨水中的一種或兩種W上的堿 的存在下或不存在下，選自二甲基氨基化晚、2-氨基化晚、4-甲基化晚、2, 6-二甲基化晚、 3, 5-二甲基化晚、化晚、N-甲基咪挫、N-下基咪挫和化嗦中的一種或兩種W上的配體的存 在下或不存在下，w及對反應系統(tǒng)供給氧下實施。
[002引[山下式比]所示的化合物，
[化學式20]
[式中，Ms表示甲橫酷基]。W及
[12] 下式[C]所示的化合物，
[化學式21]
[式中，Ms表示甲橫酷基]。
[0024]進而，本發(fā)明設及：
[13] N-[4- (4-氣苯基）-2, 2-二甲基-3-氧代-3, 4-二氨-2H-1，4-苯并嗯嗦-7-基] 甲橫酷胺的晶體（A形晶體），其中，在粉末X射線衍射中，作為衍射角度（2Θ±0.2° )，在 6. 7°~11. 0。具有至少一個衍射峰，并且在18. 1。及23. 7。具有衍射峰。
[00幼[14]根據(jù)[13]所述的N-[4-(4-氣苯基）-2,2-二甲基-3-氧代-3, 4-二 氨-2H-1，4-苯并嗯嗦-7-基]甲橫酷胺的晶體，其中，作為衍射角度（2Θ±0.2° )，在 10.2°進一步具有衍射峰。
[0026][切N-[4-(4-氣苯基）-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氨-2H-1，4-苯并嗯 嗦-7-基]甲橫酷胺的晶體度形晶體），其中，在粉末X射線衍射中，作為衍射角度 (2Θ+0. 2° )，在6. 7°~11.0°具有至少一個衍射峰，并且在14. 8。及18. 3。具有衍射 峰。
[0027]