2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺的醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類化合物及其新用途,具體是2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基] 脂肪酰吡啶胺在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在具有廣泛的生物活性,其中芳氧苯氧丙酸衍生物作 為其典型代表,在農(nóng)用除草劑中已有20多個(gè)商品化品種。同時(shí)4-芳氧基苯氧基烷酸衍生 物在抗癌藥物的研究中也有大量報(bào)道[Investigational New Drugs, 1999,16:287 - 296; Investigational New Drugs,1998,16:129 - 139 ;藥學(xué)學(xué)報(bào),2005,40(9) :814-819],其中 XK469(2-(4-(7-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基)丙酸)是美國(guó)杜邦公司正在進(jìn)行I期臨 床研究的一新型抗腫瘤藥物,)《469具有很廣的抗瘤譜,副作用小,對(duì)多種實(shí)體瘤模型有效, 如結(jié)腸癌Colon38和乳腺癌等[J Med Chem,2001,44(ll):1758-76]。2-苯氧基烷酰胺 應(yīng)用的中國(guó)發(fā)明專利如下:(1) 2-[4-(苯并噁唑-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺及其應(yīng)用, CN103086995A,2013. 5. 8公開;(2) 2- (4-芳氧基苯氧基)烷酰胺及其應(yīng)用,CN103086921A, 2013. 5. 8公開;(3)2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺及其應(yīng)用,CN103086985A, 2013. 5. 8公開;(4)具有生物活性的N-氧基稠雜氧苯氧羧酸酰胺類化合物及其制備方法, 2013.1.31申請(qǐng),0吧01310038398.3;(5)^(芳基烷基)芳氧苯氧羧酸酰胺類化合物及其制 備方法與應(yīng)用,2013. 7. 2申請(qǐng),CN201310274623. 3 ; (6) N-(芳基烷氧基)芳氧苯氧羧酸酰胺 類化合物及其制備方法與應(yīng)用,2013. 7. 2申請(qǐng),CN201310273568. 6。
[0003] 2-[4_(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺的抗癌活性沒(méi)有研發(fā)報(bào)道。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 本發(fā)明提供了式I或式II所示的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡 啶胺:
[0005]
[0006] 式中KR1選自:氫、氘、C1-C2烷基、C3~C 4直鏈或支鏈烷基;X1Ia4Ha' Xs、X10選自:氫、氘或C1-C2烷基;X 3選自:氟、氯、溴;X3選自:硝基;X9選自:氟、氯、溴。
[0007] 2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺又名N-(批 啶-2-基)-2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰胺⑴或N-(吡啶-2-基)-2-[4-(苯 并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰胺(II )。
[0008] 2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺(I或II)的制備方法,其特征 在于它的制備反應(yīng)如下:
[0012] 式中KR1選自:氫、氘、C1-C2烷基、C 3~C4直鏈或支鏈烷基;X1J2J4Ha' X s、X10選自:氫、氘或C1-C2烷基;X3選自:氟、氯、溴;X 3選自:硝基;X9選自:氟、氯、溴。
[0013] 本發(fā)明提供的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺(I或II)具有 抗癌活性,在制備抗癌藥物中的應(yīng)用:
[0015] 式中KR1選自:氫、氘、C1-C 2烷基、C3~C4直鏈或支鏈烷基;X1J2J 4Ha' Xs、X10選自:氫、氘或C1-C 2烷基;X3選自:氟、氯、溴;X3選自:硝基;X9選自:氟、氯、溴。
[0016] 本發(fā)明提供的N-(3-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(6-氯苯并噁唑-2-氧基)苯氧基] 丙酰胺在制備抗肺腺癌藥物中的應(yīng)用。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 以下實(shí)施例旨在說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步限定。
[0018] 實(shí)施例1
[0019] N-(3-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(6-氯苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]丙酰胺的制備
[0020] 2-[4-(6-氣苯并噁唑氧基)苯氧基]丙醜氣(3. 3mmol)、_氣甲燒(40mL), 2-氨基-3-硝基吡啶(3. 3mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMP),攪拌lOmin,滴加三 乙胺(I. 〇g,IOmmol),回流7h,反應(yīng)液倒入150ml冰水中,二氯甲燒萃取,無(wú)水硫酸鈉干燥, 脫溶,柱層析得到N-(3-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(6-氯苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]丙酰 胺,熔點(diǎn) 156. O ~156. 31:;? NMR(300MHz,CDC13) S :1. 74(d,J = 6. 6Hz,3H,CH3),4. 90(q, J = 6. 6Hz,1H,CH),7. 12 ~7. 45(m,8H,苯環(huán)-H,吡啶環(huán)-H,苯并噁唑-H),8. 53(dd,J1 = 8.1抱,了2=1.2抱,111,吡啶環(huán)-11),8.79((1,了 = 3.0抱,111,苯并噁唑-11),11.20(8,111,順); 13C NMR(75MHz,CDCl3) S :18. 45, 75. 70,110. 64,116. 59,119. 19,119. 76,121. 63,125. 05, 128. 81,133. 74,134. 81,139. 38,145. 02,147. 32,148. 41,154. 16,154. 59,162. 68,169. 77 ; LC-MS, m/z :455. 0[M+1]+〇
[0021] 實(shí)施例2
[0022] N-(批啶-2-基)-2- [4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰胺⑴的制備
[0023]
[0024] 式中KR1選自:氫、氘、C1-C2烷基、C 3~C4直鏈或支鏈烷基;X1Ia4Ha' X s、X10選自:氫、氘或C1-C2烷基;X3選自:氟、氯、溴;X 3選自:硝基;X9選自:氟、氯、溴。
[0025] 按實(shí)施例1方法制備N-(批啶-2-基)-2_[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂 肪酰胺(I)。
[0026] 實(shí)施例3
[0027] N-(批啶-2-基)-2- [4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰胺(II )的制備 [0028]
[0029] 式中KR1選自:氫、氘、C1-C2烷基、C3~C 4直鏈或支鏈烷基;X1Ia4Ha' Xs、X10選自:氫、氘或C1-C2烷基;X 3選自:氟、氯、溴;X3選自:硝基;X9選自:氟、氯、溴。
[0030] 按實(shí)施例1方法制備N-(批啶-2-基)-2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂 肪酰胺(II )。
[0031] 實(shí)施例4
[0032] 2-[4_(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺的抗腫瘤活性
[0033] 1.抗腫瘤活性原理
[0034] MTT法生物活性測(cè)試又稱MTT比色法,是一種檢測(cè)細(xì)胞存活和生長(zhǎng)的方法。MTT分 析法以活細(xì)胞代謝物還原劑噻唑藍(lán)[3_(4, 5-二甲基-2-噻唑)-2,5_二苯基溴化四氮唑; 3-(4, 5-dimethylthiazol_2-yl)-2, 5-diphenyltetrazolium bromide,MTT]為基礎(chǔ)。MTT是 一種能接受氫原子的染料?;罴?xì)胞線粒體中與NADP相關(guān)的脫氫酶在細(xì)胞內(nèi)可將黃色的MTT 轉(zhuǎn)化成不溶性的藍(lán)紫色的甲瓚(formazon),而死細(xì)胞則無(wú)此功能。用DMSO溶解formazon 后,在一定波長(zhǎng)下用酶標(biāo)儀測(cè)定光密度值,既可定量測(cè)出細(xì)胞的存活率。根據(jù)光密度值的變 化觀察樣品對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用。
[0035] 2.抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)
[0036] 試樣:2-[4_(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺(I或II ):
[0037]
[0038] 式中R、Ri選自:氫、氘、C1-C2烷基、C 3~C4直鏈或支鏈烷基;X1Ia4Ha' X s、X10選自:氫、氘或C1-C2烷基;X3選自:氟、氯、溴;X 3選自:硝基;X9選自:氟、氯、溴。
[0039] 細(xì)胞系:肺腺癌細(xì)胞系A(chǔ)549 (中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院細(xì)胞庫(kù)提供)。
[0040]試劑:噻唑藍(lán)(MTT)、RPMI1640培養(yǎng)液、新生牛血清、抗生素(美國(guó)英杰生命技術(shù) 公司);胰酶(美國(guó)AMRESC0公司);96孔培養(yǎng)板(美國(guó)英杰生命技術(shù)公司);二甲基亞砜 (美國(guó)Sigma公司)。
[0041] 儀器:HFsafe-1500型超凈工作臺(tái)、HF151UV型CO2培養(yǎng)箱(上海力申科學(xué)儀器有 限公司);XSP-15C型倒置顯微鏡(上海長(zhǎng)方光學(xué)儀器有限公司);Multiskan MK3型酶標(biāo)儀 (美國(guó)Thermo公司);超純水制備儀(美國(guó)Milli-Q公司)。
[0042] 實(shí)驗(yàn)操作:試樣對(duì)于癌細(xì)胞的測(cè)試。一次實(shí)驗(yàn)過(guò)程中,每種試樣設(shè)置5個(gè)濃度梯 度(1. 000 U mol/mL、0. 300 u mol/mL、0. 100 u mol/mL、0. 030 u mol/mL 和 0? 010 u mol/mL), 每個(gè)濃度四個(gè)平行試樣,每組實(shí)驗(yàn)平行3次,并通過(guò)空白組對(duì)照得出結(jié)論。酶標(biāo)儀檢測(cè)各孔 OD值,檢測(cè)波長(zhǎng)570nm。
[0043] 3?抗腫瘤活性評(píng)價(jià)
[0044] 1)細(xì)胞抑制率計(jì)算:
[0045]
[0046] 2) IC50 值計(jì)算
[0047] 試樣濃度對(duì)數(shù)值與細(xì)胞抑制率線性回歸,利用軟件計(jì)算試樣對(duì)細(xì)胞的半數(shù)抑制濃 度IC 5。值?;钚詼y(cè)試結(jié)果顯不,N-(3-硝基批陡-2-基)_2_ [4-(6-氯苯并噁唑-2-氧基) 苯氧基]丙酰胺對(duì)肺腺癌細(xì)胞A549的IC5。值為0. 046mM。
[0048] 活性測(cè)試結(jié)果表明,2-[4_(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺對(duì)癌細(xì)胞 具有良好的抑制活性,可用于制備抗癌藥物。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 化學(xué)結(jié)構(gòu)式I或式II所示的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺:式中R、R1選自:氫、氘、Q~C2烷基、C3~C4直鏈或支鏈烷基;X1、X2、X4、X5、X6、X7、Xs、X1(:選自:氫、氘或烷基;X3選自:氟、氯、溴;X3選自:硝基;X9選自:氟、氯、溴;式I所 示的2- [4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺又名N-(批啶-2-基)-2- [4-(苯 并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰胺;式II所示的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂 肪酰吡啶胺又名N-(批啶-2-基)-2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰胺。 2. N-(批啶-2-基)-2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰胺(I)的制備方法, 其特征在于它的制備反應(yīng)如下:其中,R、R1、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Xs、X9和X1(]的定義如權(quán)利要求1所述。 3. N-(批啶-4-基)-2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰胺(II)的制備方 法,其特征在于它的制備反應(yīng)如下:其中,R、R1、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Xs、X9和X1(]的定義如權(quán)利要求1所述。4. 權(quán)利要求1所述的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺在制備抗癌 藥物中的應(yīng)用。 5. N- (3-硝基吡啶-2-基)-2- [4- (6-氯苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]丙酰胺在制備抗 肺腺癌藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及化學(xué)結(jié)構(gòu)式I或式Ⅱ所示的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺:式中R、R1選自:氫、氘、C1~C2烷基、C3~C4直鏈或支鏈烷基;X1、X2、X4、X5、X6、X7、X8、X10選自:氫、氘或C1~C2烷基;X3選自:氟、氯、溴;X3選自:硝基;X9選自:氟、氯、溴;2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
【IPC分類】A61K31/4439, A61P35/00, C07D413/12
【公開號(hào)】CN105085506
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410208125
【發(fā)明人】胡艾希, 趙東江, 劉祈星, 顏曉維, 王宇, 毛春暉
【申請(qǐng)人】湖南大學(xué)
【公開日】2015年11月25日
【申請(qǐng)日】2014年5月16日