5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地講是涉及5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁 唑衍生物及其制備方法和用途。
技術(shù)領(lǐng)域 [0002]
[0003] 根據(jù)相關(guān)資料報(bào)道，以噁唑，苯并[d]噁唑與鹵代烴反應(yīng)合成硫醚類的雜環(huán)化合 物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有抑制活性作用。例如美國(guó)Intellikine公司研制的3-異丙基（2-氨基-5 苯并惡唑基）-4_氨基吡唑并[3, 4-d]嘧啶。同樣是以苯并噁唑?yàn)榛A(chǔ)，在治療人前列腺癌 模式小鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞不能發(fā)生轉(zhuǎn)移，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)這種新藥對(duì)人前列腺癌細(xì)胞有著較好 的治療效果。如今，這種化合物正在用于治療不同類型癌癥的臨床試驗(yàn)中，如宮頸癌，乳腺 癌等方面就具有極強(qiáng)的抑制活性作用。
[0004] 我們通過(guò)合理的藥物設(shè)計(jì)和動(dòng)物藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)取代的5-萘基-2-氨基-苯并 [d]噁唑在胃癌、肝癌、腎癌、結(jié)腸癌等方面有非常好的抑制活性作用。目前，經(jīng)查閱和檢索 相關(guān)資料，關(guān)于5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑、5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物 及其制備方法和用途沒(méi)有相關(guān)的文獻(xiàn)記載和報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其 制備方法和用途。
[0006] 本發(fā)明解決技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案為：
[0007] 5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物，其特征在于如下通式（I)結(jié)構(gòu)所示：
[0009] 其中，。表示氫、氟、氯、溴、（C1-C10)烷烴、取代的（C1-C10)烷經(jīng)，烷氧基，雜 環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基或取代的芳基；Rn、R12表示氫、（C1-C10)烷烴、取代的（C1-C10) 燒煙，烷氧基，雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基或取代的芳基。
[0010] 優(yōu)選是札-1?12表示氫、（C1-C10)烷烴、取代的（C1-C10)烷烴，烷氧基，雜環(huán)基、取代 的雜環(huán)基、芳基或取代的芳基。
[0011] 進(jìn)一步優(yōu)選是1?1、1?2、1?3、1? 11、1?12表示氫，如下通式（11)結(jié)構(gòu)所示：
[0013] 1?4、1?5、1? 6、1?7、馬、1?9、1?1。表示氫、氟、氯、溴、（(：1-(：10)烷烴、取代的（(：1-(：10)烷烴， 烷氧基，雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基或取代的芳基。
[0014] 進(jìn)一步優(yōu)選是R4、R5、HRi。表示氫，其特征在于如下通式（III)結(jié)構(gòu)所示：
[0016]R7、Rs表示氫、氟、氯、溴、（C1-C10)烷烴、取代的（C1-C10)烷經(jīng)，烷氧基，雜環(huán)基、 取代的雜環(huán)基、芳基或取代的芳基。
[0017] 本發(fā)明更進(jìn)一步優(yōu)選是的方案結(jié)構(gòu)如下：
[0018]
[0019] 5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物的制備方法，其特征在于制備方法步驟如 下：
[0020] (1)以DCM和正庚烷按體積比2:3為反應(yīng)溶劑、常溫為反應(yīng)條件，在濃硫酸作用下 2_溴-6-萘酚和1-金剛烷醇發(fā)生反應(yīng)生成7-(金剛烷胺-1-基）-2-溴-6-萘酚（化合物 5)；
[0021] (2)以DMF為反應(yīng)溶劑，常溫為反應(yīng)條件，在碳酸鉀作用下7_(金剛烷 胺-1-基）-2-溴-6-萘酚（化合物5)和乙氧基甲氧基氯甲烷發(fā)生反應(yīng)生成7-(金剛烷 胺-1-基）-2_溴-6-甲氧乙氧基甲氧基萘（化合物6);
[0022] (3)以1，4-二氧六環(huán)和水按體積比3:1為反應(yīng)溶劑，在回流和氮?dú)獗Ｗo(hù)狀態(tài)下， 2_氨基-5-苯并[d]噁唑硼酸鹽酸鹽（化合物4)、7-(金剛烷胺-1-基）-2-溴-6-甲 氧乙氧基甲氧基萘（化合物6)、四三苯基膦鈀和碳酸鈉發(fā)生反應(yīng)生成5-{[7-(金剛烷 胺-1-基）-6-(2-甲氧乙氧基甲氧基）]-萘-2-基}-苯并[d]噁唑-2-胺（化合物A);
[0023] (4)以1，4-二氧六環(huán)和水按體積比3:1為反應(yīng)溶劑，在回流和氮?dú)獗Ｗo(hù)狀態(tài)下， 2_氨基-5-苯并[d]噁唑硼酸鹽酸鹽（化合物4)、7-(金剛烷胺-1-基）-2-溴-6-萘酚 (化合物5)、四三苯基膦鈀和碳酸鈉發(fā)生反應(yīng)生成5-{[7-(金剛烷胺-1-基）-6-(2-羥 基）]-萘-2-基}-苯并[d]噁唑-2-胺（化合物B);
[0024] (5)以1，4-二氧六環(huán)和水按體積比3:1為反應(yīng)溶劑，在回流和氮?dú)獗Ｗo(hù)狀態(tài)下， 2_氨基-5-苯并[d]噁唑硼酸鹽酸鹽（化合物4)、7-(金剛烷胺-1-基）-2-溴-6-甲氧基 萘（化合物7)、四三苯基膦鈀和碳酸鈉發(fā)生反應(yīng)生成5- {[7-(金剛烷胺-1-基）-6- (2-甲 氧基）]-萘-2-基}-苯并[d]噁唑-2-胺（化合物C);
[0025] (6)以1，4-二氧六環(huán)和水按體積比3:1為反應(yīng)溶劑，在回流和氮?dú)獗Ｗo(hù)狀態(tài)下， 2_氨基-5-苯并[d]噁唑硼酸鹽酸鹽（化合物4)、7-乙?；?2-溴-6-甲氧乙氧基甲氧基 萘（化合物9)、四三苯基膦鈀和碳酸鈉發(fā)生反應(yīng)生成5-[ (7-乙?；?6-(2-甲氧乙氧基甲 氧基）-萘-2-基）]-苯并[d]噁唑-2-胺（化合物D);
[0026] (7)以DMF為反應(yīng)溶劑，常溫為反應(yīng)條件，在碳酸鉀作用下7-異丙基-2-溴-6-萘 酚和乙氧基甲氧基氯甲烷發(fā)生反應(yīng)生成7-異丙基-2-溴-6-甲氧乙氧甲氧基萘（化合物 11);
[0027] (8)以1，4-二氧六環(huán)和水按體積比3:1為反應(yīng)溶劑，在回流和氮?dú)獗Ｗo(hù)狀態(tài)下， 2_氨基-5-苯并[d]噁唑硼酸鹽酸鹽（化合物4)、7_異丙基-2-溴-6-甲氧乙氧甲氧基萘 (化合物11)、四三苯基膦鈀和碳酸鈉發(fā)生反應(yīng)生成5- {[7-異丙基-6- (2-甲氧乙氧基甲氧 基）]-萘-2-基}-苯并[d]噁唑-2-胺（化合物E)。
[0028] 所述5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物，其特征在于：5_萘基-2-氨基-苯 并[d]噁唑衍生物及其有機(jī)鹽或無(wú)機(jī)鹽在制備預(yù)防和治療結(jié)腸癌、胃癌、肝癌或腎癌藥物 中的用途。
[0029] 優(yōu)選5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其有機(jī)鹽或無(wú)機(jī)鹽在制備治療人 結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29、肝癌細(xì)胞Bel-7402藥物中的用途。
[0030] 藥物組合，由權(quán)利1-6任一項(xiàng)所述的5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物或鹽 添加藥學(xué)上可以接受的輔助性成分制備而成。
[0031] 本發(fā)明的有益效果：一方面，經(jīng)過(guò)體內(nèi)、外相關(guān)細(xì)胞試驗(yàn)，本發(fā)明化合物對(duì)結(jié)腸癌， 胃癌，肝癌、腎癌等細(xì)胞具有明顯抑制作用；另一方面，與苯并[d]噁唑跟鹵代烴反應(yīng)合成 硫醚類的雜環(huán)化合物相比較，本發(fā)明化合物不易被氧化，所以具有藥效持續(xù)作用時(shí)間較長(zhǎng) 等優(yōu)點(diǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0032] 圖1是化合物A對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29的體外作用（藥物濃度為25μg/mL)圖；
[0033] 圖2是相圖1的對(duì)陰性對(duì)照?qǐng)D；
[0034] 圖3是化合物A對(duì)人肝癌細(xì)胞Bel7402的體外作用（藥物濃度為25μg/mL)圖；
[0035] 圖4是相圖3的陰性對(duì)照?qǐng)D；
[0036] 圖5是化合物A對(duì)裸小鼠和人結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29實(shí)體瘤的治療作用圖；
[0037] 圖6是化合物A對(duì)裸小鼠和人結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29實(shí)體瘤的治療作用（高劑量組給 藥前、后的腫瘤大小變化）圖；
[0038] 圖7是化合物A對(duì)裸小鼠和人結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29實(shí)體瘤的治療作用（溶媒對(duì)照組 給藥前、后的腫瘤大小變化）圖；
[0039] 圖8是化合物A對(duì)裸小鼠和人肝癌細(xì)胞Bel-7402實(shí)體瘤的治療作用圖；
[0040] 圖9是化合物A對(duì)裸小鼠和人肝癌細(xì)胞Bel-7402實(shí)體瘤的治療作用（中劑量組 給藥前、后的腫瘤大小變化）圖。
[0041] 具體的實(shí)施方式
[0042] 本發(fā)明解決技術(shù)問(wèn)題在于提高一種新型的5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生 物，結(jié)構(gòu)如通式（I)所示：
[0043]
[0044] 其中，R「R12表示氫、氟、氯、溴、（C1-C10)烷烴、取代的（C1-C10)烷經(jīng)，烷氧基，雜 環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基或取代的芳基；Rn、R12表示氫、（C1-C10)烷烴、取代的（C1-C10) 燒煙，烷氧基，雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基或取代的芳基。
[0045] 優(yōu)選是&-1?12表示氫、（C1-C10)烷烴、取代的（C1-C10)烷烴，烷氧基，雜環(huán)基、取代 的雜環(huán)基、芳基或取代的芳基。
[0046] 進(jìn)一步優(yōu)選是札、R2、R3、Rn、R12表示氫，結(jié)構(gòu)如通式（II)所示：
[0047]
[0048] R4、R5、R6、R7、Rs、R9、&。表示氫、氟、氯、溴、（C1-C10)烷烴、取代的（C1-C10)烷烴， 烷氧基，雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基或取代的芳基。
[0049] 進(jìn)一步優(yōu)選是R4、R5、R6、R9、R1()表示氫，結(jié)構(gòu)如通式（III)所示：
[0050]
[0051] R7、Rs表示氫、氟、氯、溴、（C1-C10)烷烴、取代的（C1-C10)烷經(jīng)，烷氧基，雜環(huán)基、 取代的雜環(huán)基、芳基或取代的芳基。
[0052] 本發(fā)明更進(jìn)一步優(yōu)選是的方案結(jié)構(gòu)如下：
[0053]
[0054] 5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其有機(jī)鹽或無(wú)機(jī)鹽在制備預(yù)防和/或治 療結(jié)腸癌、胃癌、肝癌或腎癌藥物中的用途。
[0055] 5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其有機(jī)鹽或無(wú)機(jī)鹽在制備治療人結(jié)腸癌 細(xì)胞HT-2