具有神經(jīng)保護(hù)作用的金剛烷胺硝酸酯化合物及其制備和醫(yī)藥應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種具有神經(jīng)保護(hù)作用的金剛焼胺衍生物，其合 成方法、制藥用途和用于預(yù)防或治療疾病方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 金剛焼胺及其衍生物有多種生物活性，在醫(yī)藥領(lǐng)域中有著廣泛的應(yīng)用。金剛己胺 (1-氨基己基金剛焼，化mantadine)是目前臨床上廣泛應(yīng)用的預(yù)防和治療流感的藥物。金 剛焼胺則廣泛用于流感和帕金森病（Parkinson'S Disease, PD)的治療（Schw油etal.,J. Am. Med. Assoc. 1969,208:1168)。美金剛（1,3-二甲基金剛焼胺，Memantine)是目前美國 FDA批準(zhǔn)的唯一用于治療中度至重度阿爾茲海默癥（Alzheimer' S Disease, AD)的NMDA 受體枯抗劑。NMDA受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一類重要的興奮性氨基酸離子型谷氨酸受體的 一個(gè)亞型，是學(xué)習(xí)和記憶過程中一類重要的受體。NMDA受體通路被打開后能非選擇性的 允許一些陽離子，如ca2\ r和化+等進(jìn)入細(xì)胞，送些離子特別是巧離子的進(jìn)入能引起一系 列的生化反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)毒性，引起神經(jīng)元調(diào)亡。美金剛是NMDA受體開放通道的一 種非競爭性枯抗劑，它能與離子通道內(nèi)的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，阻斷離子內(nèi)流，起到神經(jīng)保護(hù)作 用。美金剛對NMDA受體的結(jié)合是可逆的，并且具有適中的解離速率，既能保證其發(fā)揮藥 理作用，又能確保其不會(huì)在通道內(nèi)累積，影響正常的生理功能化ipton et al.，Journal of neurochemistry. 2006, 97:1611-1626)。同時(shí)美金剛對NMDA受體的枯抗作用有很強(qiáng)的電 壓依賴性，只有在神經(jīng)元去極化時(shí)才能與受體結(jié)合，因而能阻斷病理?xiàng)l件下神經(jīng)元持續(xù)去 極化時(shí)NMDA受體的活化，卻不阻斷正常生理?xiàng)l件下NMDA受體活化（Wenk et al.，CNS化Ug reviews. 2003, 9 (3) : 275-308 ;McKeage.，Drugs&aging. 2010, 27 (2) : 177-179)。送種保護(hù)機(jī) 制對其他的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦中風(fēng)、PD、ALS等的治療也有重要意義，因而，它對送些疾 病的治療也有良好的前景。
[0003] -氧化氮（NO)在體內(nèi)也具有多種生物活性，它起著信號分子的作用。一氧化氮分 子能穿透細(xì)胞壁進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，使其松弛，擴(kuò)張血管，降低血壓。同時(shí)也能進(jìn)入血小板細(xì) 胞，降低其活性，從而抑制其凝集和向血管內(nèi)皮的粘附，預(yù)防血栓形成，防止動(dòng)脈粥樣硬化。 NO是一種自由基氣體，帶有一個(gè)未配對電子，體內(nèi)極不穩(wěn)定，非常容易與自由基反應(yīng)，從而 能降低自由基數(shù)量。而自由基的累積能夠引起核酸斷裂、S每純化、多聚糖解聚、脂質(zhì)過氧化 最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡（Yan et al.化ee Radic. Biol. Med. 2013, 62:90-101)。NO與各種自由 基都具有較強(qiáng)的反應(yīng)能力，能有效的降低自由基數(shù)量，但其在體內(nèi)的合成需要一氧化氮合 酶（NO巧的參與。正常情況下，NOS的活性都比較低，需要硝基類分子或者皂巧類物質(zhì)激活。 在小分子藥物上引入NO釋放基團(tuán)，能夠增加體內(nèi)NO含量，具有顯著的療效，如硝酸甘油。
[0004] 由于AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前，臨床上對AD的治療方法有限，只有四個(gè)己醜膽堿醋 酶抑制劑和一個(gè)NMDA受體抑制劑。送些針對單一祀點(diǎn)作用的藥物分子，只能緩解AD某一 方面的臨床癥狀而不能根本上治愈疾病，阻斷神經(jīng)退化進(jìn)程。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種具有多重作用祀點(diǎn)的，具有神經(jīng)保護(hù)作用的金剛焼胺硝 酸醋化合物。該類化合物通過基于藥效團(tuán)的藥物設(shè)計(jì)理論，將多個(gè)具有明確作用祀點(diǎn)的藥 效團(tuán)整合到同一分子中，使其同時(shí)具有NMDA抑制活性，釋放NO,抑制巧離子內(nèi)流，清除自由 基，起到神經(jīng)保護(hù)作用。該類化合物具有多重作用機(jī)制，能提高其藥效，減少聯(lián)合用藥所產(chǎn) 生的毒副作用。
[0006] 本發(fā)明的目的還在于提供所述具有神經(jīng)保護(hù)作用的金剛焼胺硝酸醋化合物的制 備方法。
[0007] 本發(fā)明的目的還在于提供所述具有神經(jīng)保護(hù)作用的金剛焼胺硝酸醋化合物在制 藥中的應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明中的提供的化合物具有通式（I)的結(jié)構(gòu)：
[0009]
[0010]其中：
[0011]Ri,R2,Rs相同或不相同，分別為氨，直鏈或支鏈烷基，取代或未取代的芳基，芳雜 基，硝酸醋基，且Ri,Rz,Rs中至少包含有硝酸醋基。
[0012] 通式（I)進(jìn)一步優(yōu)選的化合物具有通式（II)的結(jié)構(gòu)：
[0013]
[0014]其中：
[0015]Ri,Rz相同或不相同，分別為氨，直鏈或支鏈烷基，取代或未取代的芳基，芳雜基；
[0016]Zi為連接所述Rs硝酸醋基的直鏈或帶有分支的碳鏈，其中Zi上可W取代有雜原 子、烷基、芳基或芳雜基，并且Zi包含的碳原子數(shù)為1-6,1-5, 2-5或2-4。
[0017] 通式（II)的化合物，優(yōu)選地，其中Ri和Rz的至少之一為氨。
[001引通式（n)的化合物，優(yōu)選地，其中Rz為氨，Ri為直鏈或支鏈烷基，并且Zi包含的碳 原子數(shù)與Ri上的碳原子數(shù)之和不少于3,優(yōu)選地不少于4,例如為4-6。
[001引通式（I)的化合物，進(jìn)一步優(yōu)選地，其中Ri和Rs為硝酸醋基，亦即所述化合物具有 通式（III)的結(jié)構(gòu)：
[0020]
[0021] 其中：
[0022] Rz為氨，直鏈或支鏈烷基，取代或未取代的芳基，芳雜基；
[002引Zi和Z2,相同或者不相同，分別為連接Ri和Rs上各自的所述硝酸醋基的直鏈或帶 有分支的碳鏈，其中Zi和Zz上各自可W取代有雜原子、烷基、芳基或芳雜基，并且Zi和Zz各 自包含的碳原子數(shù)為1-6,1-5,2-5或2-4。
[0024]通式（III)的化合物，優(yōu)選地，為具有如下之一的結(jié)構(gòu)：
[002引通式（I)的化合物，進(jìn)一步優(yōu)選地，其中Ri, Rz和Rs為硝酸醋基，亦即所述化合物 具有通式（IV)的結(jié)構(gòu)：
[0027]
[002引其中：
[002引Zi, Zz和Z3,相同或者不相同，分別為連接Ri, Rz和Rs上各自的所述硝酸醋基的直 鏈或帶有分支的碳鏈，其中Zi, Zz和Zs上各自可W取代有雜原子、烷基、芳基或芳雜基，并且 Zi, Zz和Zs各自包含的碳原子數(shù)為1-6,1-5, 2-5或2-4。
[0030] 根據(jù)通式（I)的一些優(yōu)化的具體化合物包括但不限于W下的化合物：
[0031]
[0032] 本發(fā)明還提供了一種制備所述金剛焼胺硝酸醋化合物的合成方法。所述合成包 括：W漠基、烷基或烷基駿酸基團(tuán)取代的或未取代的金剛焼為原料，首先經(jīng)化tter反應(yīng)引 入氨基，然后通過發(fā)煙硝酸與所述金剛焼環(huán)上的居基醋化作用在具有取代的側(cè)鏈上生成硝 酸醋。
[0033] 本發(fā)明提供的化合物對細(xì)胞尤其是神經(jīng)細(xì)胞具有較好的保護(hù)作用，可W用于制備 具有細(xì)胞保護(hù)作用的藥物。所述藥物可包含提供給患者服用的有效治療劑量的具有前述結(jié) 構(gòu)式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0034] 本發(fā)明提供了一種具有多重作用機(jī)制，包括抑制NMDA受體，釋放NO,抑制細(xì)胞內(nèi) 巧離子升高，清除自由基，對細(xì)胞尤其是神經(jīng)細(xì)胞具有較好的保護(hù)作用。所述化合物可W 用于制備具有細(xì)胞保護(hù)作用的藥物，用于預(yù)防或治療與細(xì)胞內(nèi)巧離子升高，自由基過量產(chǎn) 生或者NMDA受體過度激活等引起的相關(guān)疾病，例如老年癡呆、帕金森、腦中風(fēng)、亨廷頓舞蹈 癥、肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥、重癥肌無力、青光眼等疾病。用于預(yù)防或治療上述疾病的方法 包括給患者服用本發(fā)明所述化合物制備的藥物，其中包括有效治療劑量的具有前述通式 (I)至（V)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或相應(yīng)的藥物復(fù)合物。
[0035] W下定義用則單明和界定該發(fā)明中所用到的各種術(shù)語的含義W及范圍。
[0036] 本文所用的術(shù)語"烷基"是指未被取代的或被取代的直鏈、支鏈或環(huán)形的多至10 個(gè)碳原子的烷基碳鏈。直鏈烷基包括如甲基、己基、正丙基、正了基、正戊基、正己基、正庚基 和正辛基等飽和烷基，也包括含有帰鍵、快鍵、撰基、氯基等取代基的不飽和烷基。支鏈烷基 包括如異丙基、仲了基、異了基、叔了基、新戊基。環(huán)狀烷基（"環(huán)烷基"）包括如環(huán)丙基、環(huán) 了基、環(huán)戊基和環(huán)己基。烷基可被一個(gè)或多個(gè)疏水取代基取代。上述取代基的非限定性例 子包括N (C&) 2、F、Cl、Br、I、0邸3、CO2CH3、CN、芳基和雜芳基。術(shù)語"烷基"也指未取代或取 代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的含有多至10個(gè)碳原子的在鏈上含有至少一個(gè)雜原子（例如氮、氧 或硫）的烷基。上述直鏈烷基包括，例如，CH2CH2OCH3、ChzCHzN(CHs) 2和CH2CH2SCH3。支鏈基 團(tuán)包括，例如，邸2邸(0邸3)邸3、邸2邸化(邸3)2)邸3和邸2邸(0邸3)邸3。上述環(huán)狀基團(tuán)包括，例 如六元環(huán)CH (邸2邸2) 2〇、CH (邸2邸2) 2NCH3和CH (邸2邸2) 2S及相應(yīng)的五元環(huán)等。
[0037] 本文所用的術(shù)語"芳基"是指未被取代的或取代的芳香化合物、碳環(huán)基團(tuán)和雜芳 基。芳基或者是單環(huán)或者是多環(huán)稠合化合物。芳基可W被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基 的非限制性的例子包括N(CH3)2、F、C1、Br、I、0邸3、CO2CH3、CN、芳基和雜芳基。
[0038] 雜芳基涉及到取代的或非取代的單環(huán)或多環(huán)的基團(tuán)，環(huán)內(nèi)至少包括一個(gè)雜原子， 如氮、氧W及硫。舉例來說，典型的雜環(huán)基團(tuán)包括一個(gè)或多個(gè)氮原子譬如四哇基、化咯基、 化巧基（如4-化巧基，3-化巧基，2-化巧基等）、化嗦基、剛巧基、哇晰基（如2-哇晰基， 3-哇晰基等）、咪哇基、異哇晰基，化哇基、化嗦基、嚼巧基、化巧麗基或化嗦基；典型的含一 個(gè)氧原子的雜環(huán)基團(tuán)包括2-巧喃基，3-巧喃基或苯并巧喃基；典型的硫雜原子基團(tuán)包括喔 吩基、苯并喔吩基；典型的混合雜原子基團(tuán)包括巧叮基、嗯哇基、異嗯哇基、喔哇基和吩喔嗯 基。雜環(huán)基團(tuán)能被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。送些取代基包括0-烷基、NH-烷基、N(烷基）2、 畑"0)-烷基^、(：1、化、1、0山0〔。3、0)2-烷基、〔1^^及芳基和多芳基。
[0039] 本文使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"指的是在化合物如鹽或賦形劑中不具有不能 接受的毒性。藥學(xué)上可接受的鹽包括無機(jī)陰離子，例如氯離子、漠離子、賄離子、硫酸根、亞 硫酸根、硝酸根、亞硝酸根、磯酸根、磯酸氨根等。有機(jī)陰離子包括己酸根、丙酸根、肉桂酸 根、苯甲礙酸根、巧樣酸根、乳酸根、葡萄糖酸根等。藥學(xué)上可接受的賦形劑在后文有描述， 參見 E. W. Martin, in Remington' S Pharmaceutical Sciences Mack Publishing Company (1 995), Philadelphia, PA, 19th ed。
[0040] 本發(fā)明中涉及的新化合物包括前述結(jié)構(gòu)式（I)至（VIII)。新化合物在金剛焼胺 結(jié)構(gòu)上至少再含有胺基，醋基和硝酸醋基團(tuán)中的1種取代基團(tuán)，因此，送些化合物具有多重 作用機(jī)制，能夠抑制單胺氧化酶、膽堿醋酶，釋放NO,釋放HzS,清除自由基，且對細(xì)胞尤其 是神經(jīng)細(xì)胞具有較好的保護(hù)作用，可W用于制備預(yù)防或治療具有細(xì)胞保護(hù)作用的藥物，用 于與單胺氧化酶，膽堿醋酶或自由基等相關(guān)疾病的治療，通常是指用于與神經(jīng)退行性有關(guān) 的疾病，W及與自由基相關(guān)的疾病等，送些疾病包括但不限于與單胺氧化酶相關(guān)的疾病如 帕金森癥，阿爾茨海默癥，癡呆癥，高血壓，腹瀉，抑郁癥，哮喘，過敏；還包括與膽堿醋酶有 關(guān)的疾病如阿爾茨海默癥，帕金森癥，亨廷頓舞蹈癥，肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥，重癥肌無力， 青光眼，老年癡呆癥，甲狀腺功能亢進(jìn)、高血壓、支氣管哮喘、IV型高脂蛋白血癥、腎功能衰 竭；還包括與NO相關(guān)或者與氧化應(yīng)激損傷或自由基相關(guān)的疾病如腦中風(fēng)、腦創(chuàng)傷、癒痛、帕 金森癥、亨廷頓氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默癥、缺氧缺血腦損傷、腦溢血，癡呆癥、 缺血性必臟病，血管栓塞，動(dòng)脈粥樣硬化，高膽固醇血癥，肺氣腫，白內(nèi)障，糖尿病，急性膜腺 炎，酒精引起的肝臟疾病，腎臟傷害，癌癥；也可用于預(yù)防、治療與HzS相關(guān)的疾病，包括必 腦血管疾病，炎癥，動(dòng)脈粥樣硬化，糖尿病，阿爾茨海默癥，帕金森癥，肥胖癥，癌癥，腦中風(fēng)， 外傷性腦損傷；還可W用于預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病如腦缺血，帕金森氏癥，阿爾茨海默 癥，肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥，共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，牛海綿狀腦病，克雅二氏病，小腦萎 縮癥，多發(fā)性硬化癥，原發(fā)性側(cè)索硬化，脊髓性肌萎縮癥。
[0041] 本發(fā)明涉及具有醋基（包括取代或未取代的氨基甲酸醋基），胺基，硝酸醋基及其 衍生物，可W-種藥學(xué)可接受的鹽或藥物復(fù)合物的形式對病人給藥。某個(gè)復(fù)合物需與適當(dāng) 載體或賦形劑混合形成藥物組合物從而保證達(dá)到有效治療劑。"有效治療劑量"是指該種類 化物及其衍生物達(dá)到治療效果所必須的劑量。
[0042] 該類多重作用機(jī)制的化合物及其衍生物可W制成多種劑型，包括固體劑型，半固 體劑型，液體制劑和氣霧劑巧emington' S Pharmaceutical Sciences, Mack 化Wishing Co mpany(1995),化iladel地ia, PA, I化h ed)。送幾類劑型中的具體劑型包括片劑、丸劑、糖錠 劑、顆粒劑、凝膠劑、膏劑、溶液劑、栓劑、注射劑、吸入劑W及噴霧劑。送些劑型既能用于局 部或全身