一種維生素a高級(jí)脂肪酸酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于維生素合成領(lǐng)域，具體涉及一種維生素A高級(jí)脂肪酸酯的合成方法?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002] 維生素A醇因其穩(wěn)定性差，不易貯運(yùn)，在實(shí)際的應(yīng)用中，常常把維生素A醇轉(zhuǎn)化為 相對(duì)更穩(wěn)定的維生素A高級(jí)脂肪酸酯化物。維生素A高級(jí)脂肪酸酯化物的合成方法相當(dāng)多， 但都有缺點(diǎn)，目前采用比較多的生產(chǎn)工藝是高級(jí)脂肪酸經(jīng)氯化亞砜?；螅c維生素A醇 在縛酸劑（三乙胺、吡啶等）的存在下反應(yīng)制備，此方法有能耗大，污染嚴(yán)重，工藝路線長(zhǎng)、 縛酸劑難分離，產(chǎn)品質(zhì)量差等缺點(diǎn)。
[0003] 維生素A高級(jí)脂肪酸酯的結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0004] CI)
[0005] 式（I)中，R為C9~15直鏈烷烴。
[0006] 維生素A醇的結(jié)構(gòu)如式（III)所示：
[0007] (ΠΙ)
[0008]專利W02014/23772公開了一種維生素A棕櫚酸酯的制備方法，該制備方法在強(qiáng)堿 性條件下，棕櫚酸甲酯與維生素A醋酸酯進(jìn)行酯交換，蒸除醋酸甲酯，從而制備到維生素A 棕櫚酸酯，此方法中得到的高級(jí)脂肪酸甲酯純度不高，大部分未實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，堿在產(chǎn)品 中的殘留使產(chǎn)品的穩(wěn)定性與外觀差。
[0009] 酶法合成維生素A高級(jí)脂肪酸酯近年來(lái)也有報(bào)道（劉園，"酶法制備維生素A棕 櫚酸酯的研究"，集美大學(xué)碩士論文，2011年4月15日），采用脂肪酸酶N〇V〇Zyme435或 AmberlystA21，維生素A醋酸酯與高級(jí)脂肪酸可以直接反應(yīng)制備維生素A高級(jí)脂肪酸酯化 物，此法存在酶的成本、套用與酶的分離與活化等難題，且收率僅78%，沒有任何的成本優(yōu) 勢(shì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明提供了一種維生素A高級(jí)脂肪酸酯的合成方法，該合成方法對(duì)環(huán)境友好， 反應(yīng)溫度較低，能耗小，原輔料的分子利用率高，收率高。
[0011] -種維生素A高級(jí)脂肪酸酯的合成方法，包括：
[0012] 在堿性金屬氧化物的催化下，維生素A醇與高級(jí)脂肪酸酐在有機(jī)溶劑中發(fā)生酯化 反應(yīng)，反應(yīng)完全后經(jīng)過(guò)后處理得到所述的維生素A高級(jí)脂肪酸酯；
[0013] 維生素A高級(jí)脂肪酸酯的結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0014] C I )
[0015] 所述的高級(jí)脂肪酸酐的結(jié)構(gòu)如式（II)所示：
[0016]
Π1)
[0017] 式（I)中，R為c9~C15烷基，優(yōu)選為C9~C15直鏈烷基。
[0018] 本發(fā)明針對(duì)目前維生素A高級(jí)脂肪酸酯化物的合成方法中的缺點(diǎn)，對(duì)合成方法進(jìn) 行了優(yōu)化，采用堿性金屬氧化物作為催化劑，采用高級(jí)脂肪酸酐作為?；噭暂^高的收 率得到了維生素A高級(jí)脂肪酸酯，得到的產(chǎn)品的純度高，外觀好。
[0019]此外，也有文獻(xiàn)報(bào)道（"酸性Y-氧化鋁催化合成馬來(lái)酸二烯丙酯"《精細(xì)化工原 料及中間體》王一軍2005年第9期）采用酸性金屬氧化物催化合成酯，但維生素A在酸性 條件下極不穩(wěn)定，用于維生素A高級(jí)脂肪酸酯化物的合成時(shí)，副產(chǎn)物多，不具備實(shí)際的應(yīng)用 價(jià)值；本發(fā)明對(duì)金屬氧化物進(jìn)行處理成堿性，再用于合成維生素A高級(jí)脂肪酸酯化物，既不 破壞維生素A又達(dá)到了催化效果。
[0020] 作為優(yōu)選，所述的堿性金屬氧化物為氧化鈣、氧化鎂和氧化鋁中的至少一種，其中 200目堿性氧化鋁（Y氧化鋁）催化效果最好。
[0021] 所述的高級(jí)脂肪酸酐可以通過(guò)相應(yīng)的高級(jí)脂肪酸與醋酸酐反應(yīng)，蒸除副產(chǎn)物醋酸 后得到。作為優(yōu)選，所述的高級(jí)脂肪酸酐優(yōu)選為棕櫚酸酐。
[0022] 本發(fā)明所述的有機(jī)溶劑為吡啶、乙腈、苯、甲苯、石油醚、正已烷、正庚烷、二氯甲 烷、三氯甲烷等溶劑中的一種或幾種混合物。反應(yīng)時(shí)吡啶的溶劑效應(yīng)最好，但其后處理麻 煩，會(huì)導(dǎo)致吡啶殘留較多；苯、甲苯對(duì)環(huán)境不友好，屬致癌溶劑，不適合用于大生產(chǎn)；乙腈、 正已烷、正庚烷、三氯甲烷因存在H+或-〇13基團(tuán)會(huì)抑制反應(yīng)產(chǎn)物的溶劑化，阻礙反應(yīng)向正方 向進(jìn)行。結(jié)合經(jīng)濟(jì)效益、環(huán)境友好與溶劑效應(yīng)，石油醚、二氯甲烷為最優(yōu)選溶劑，此時(shí)，回收 能耗小。
[0023] 作為優(yōu)選，所述的堿性金屬氧化物為堿性氧化鋁（Y氧化鋁），目數(shù)為100~300 目；
[0024] 所述的有機(jī)溶劑為石油醚或者二氯甲烷，此時(shí)，反應(yīng)的收率最高。
[0025] 作為進(jìn)一步的優(yōu)選，所述的堿性氧化鋁使用前采用如下方法進(jìn)行活化：
[0026]室溫下將市售的Y氧化錯(cuò)在10~15%氫氧化鈉水溶液中浸泡2~3小時(shí)，然后 在減壓烘箱中80~90°C烘20~24小時(shí)。
[0027] 作為優(yōu)選，反應(yīng)溫度為10~80°C，反應(yīng)時(shí)間為1~4小時(shí)；作為進(jìn)一步的優(yōu)選，反 應(yīng)溫度為40~50°C，反應(yīng)時(shí)間為2. 5小時(shí)。
[0028] 作為優(yōu)選，所述的維生素A醇與所述的高級(jí)脂肪酸酐的摩爾比為1 :1. 05~2;作 為進(jìn)一步的優(yōu)選，所述的維生素A醇與所述的高級(jí)脂肪酸酐的摩爾比為1 :1. 1~1.5。
[0029] 作為優(yōu)選，所述的維生素A醇、有機(jī)溶劑、催化劑的質(zhì)量比為1 :3~10 :0. 1~0. 2; 作為進(jìn)一步的優(yōu)選，所述的維生素A醇、有機(jī)溶劑、催化劑的質(zhì)量比為1 :3. 5~5 :0. 15。
[0030] 作為優(yōu)選，所述的后處理操作如下：反應(yīng)完全后的反應(yīng)液先過(guò)濾除去堿性金屬氧 化物，然后冷卻至-10~-15°c，保溫1~2小時(shí)后再次過(guò)濾得到濾液，該濾液脫溶后得到所 述的維生素A高級(jí)脂肪酸酯。通過(guò)降溫可以使反應(yīng)體系中過(guò)量的高級(jí)脂肪酸酐和反應(yīng)產(chǎn)生 的高級(jí)脂肪酸析出，進(jìn)一步通過(guò)過(guò)濾除去，并且過(guò)量的高級(jí)脂肪酸酐與副產(chǎn)物高級(jí)脂肪酸 可以套用高級(jí)脂肪酸酐的制備。
[0031] 同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：
[0032] 本發(fā)明制備的維生素A高級(jí)脂肪酸酯穩(wěn)定性很好，雜質(zhì)少，外觀為淡黃色至無(wú)色 的油狀液體，高效液相色譜正相檢測(cè)含量97. 5% (全反式）以上。尤其是維生素A棕櫚酸 酯采用美國(guó)藥曲USP28的方法進(jìn)行分析，生物效價(jià)176~178萬(wàn)IU/g，含量98%以上；用國(guó) 家藥典規(guī)定的方法進(jìn)行分析，生物效價(jià)175~178萬(wàn)IU/g，含量98%以上，可廣泛應(yīng)用于藥 物、飼料添加劑和食品添加劑。
【具體實(shí)施方式】
[0033] 通過(guò)以下實(shí)驗(yàn)對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，并不是對(duì)本發(fā)明范圍的具體限制，重點(diǎn) 研究了維生素A棕櫚酸酯的制備。
[0034] 實(shí)施例1維生素A棕櫚酸酯的制備
[0035] 將（59. 5g，0. 12mol)棕櫚酸酐投入到（28. 6g，0.lmol)維生素A醇和240g石油醚 的組成的溶液中，緩慢水浴加熱40°C，再加入4. 29g活化200目堿性氧化鋁。保溫反應(yīng)2小 時(shí)，液相跟蹤檢測(cè)維生素A醇?xì)埩?lt; 0. 3%停止反應(yīng)，濾除堿性氧化鋁，-12°C冷處理，過(guò)濾 掉濾渣，濾液進(jìn)行脫溶，得到淡黃色油狀液體產(chǎn)品（51. 2g，摩爾收率97. 62% )。產(chǎn)品液相色 譜分析與標(biāo)準(zhǔn)品特征相符，采用美國(guó)藥典USP28的方法分析：產(chǎn)品生物效價(jià)為178. 1萬(wàn)IU/ g，含量 98. 3%。
[0036] 其中，200目堿性氧化鋁的活化方法如下：
[0037] 室溫下200目γ氧化錯(cuò)在10%氫氧化鈉水溶液中浸泡2小時(shí),再減壓烘廂中85°C 烘24小時(shí)。
[0038] 實(shí)施例2維生素A棕櫚酸酯的制備
[0039] 將（59. 5g，0· 12mol)棕櫚酸酐投入到（28. 6g，0·lmol)維生素A醇和240g石油醚 組成的溶液中，緩慢水浴加熱40°C，再加入2. 86g活化200目堿性氧化鋁（活化方法與實(shí)施 例1相同）。保溫反應(yīng)2小時(shí)，液相跟蹤檢測(cè)維生素A醇?xì)埩?lt; 0. 3%停止反應(yīng)，濾除堿性 氧化鋁，-12°C冷處理，過(guò)濾掉濾渣，濾液進(jìn)行脫溶，得到淡黃色油狀液體產(chǎn)品（50. 7g，摩爾 收率96. 75% )。產(chǎn)品液相色譜分析與標(biāo)準(zhǔn)品特征相符，采用美國(guó)藥典USP28的方法分析： 產(chǎn)品生物效價(jià)為176. 1萬(wàn)IU/g，含量98. 01 %。
[0040] 實(shí)施例3維生素A棕櫚酸酯的制備
[0041] 將（59. 5g，0· 12mol)棕櫚酸酐投入到（28. 6g，0·lmol)維生素A醇和240g石油醚 組成的溶液中，緩慢水浴加熱40°C，再加入5. 72g活化好的200目堿性氧化鋁（活化方法與 實(shí)施例1相同）。保溫反應(yīng)2小時(shí)，液相跟蹤檢測(cè)維生素A醇?xì)埩翎?. 3%停止反應(yīng)，濾除 堿性氧化鋁，-12°C冷處理，過(guò)濾掉濾渣，濾液進(jìn)行脫溶，得到淡黃色油狀液體產(chǎn)品（50. 9g， 摩爾收率97. 14% )。產(chǎn)品液相色譜分析與標(biāo)準(zhǔn)品特征相符，采用美國(guó)藥典USP28的方法分 析：產(chǎn)品生物效價(jià)為176. 3萬(wàn)IU/g，含量98. 07%。
[0042] 實(shí)施例4維生素A棕櫚酸酯的制備
[0043] 將（59. 5g，0· 12mol)棕櫚酸酐投入到（28. 6g，0·lmol)維生素A醇和240g石油醚 組成的溶液中，緩慢水浴加熱40°C，再加入4. 5g(100~300目）堿性氧化鈣。保溫反應(yīng)2 小時(shí)，液相跟蹤檢測(cè)維生素A醇?xì)埩翎?. 3%停止反應(yīng)，濾除堿性氧化鈣，-12°C冷處理，過(guò) 濾掉濾渣，濾液進(jìn)行脫溶，得到淡黃色油狀液體產(chǎn)品（49. 9g，摩爾收率95. 23% )。產(chǎn)品液 相色譜分析與標(biāo)準(zhǔn)品特征相符，采用美國(guó)藥典USP28的方法分析：產(chǎn)品生物效價(jià)為171. 3萬(wàn) 111/^，含量 97.07%。
[0044] 實(shí)施例5維生素A棕櫚酸酯的制備
[0045] 將（59. 5g，0. 12mol)棕櫚酸酐投入到（28. 6g，0.lmol)維生素A醇和240g石油醚 組成的溶液中，緩慢水浴加熱40°C，再加入4. 5g(100~