一種醫(yī)藥中間體芳基取代吲哚類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種雜環(huán)化合物的合成方法，更特別地涉及一種芳基取代吲哚類化合 物的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在醫(yī)藥領(lǐng)域，吲哚類化合物是一種極為重要的雜環(huán)化合物，其因具有多樣的生物 活性而在醫(yī)藥領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，在諸多的上市藥物中都含有吲哚結(jié)構(gòu)。
[0003] 正是因為吲哚類化合物的如此重要的作用，研發(fā)吲哚類化合物的高效合成方法對 藥物研究人員而言是一項十分必要的課題。
[0004] 到目前為止，眾多的高校和研究機構(gòu)已經(jīng)研發(fā)出了有關(guān)吲哚類化合物的多種合成 方法，例如：
[0005] Robert J.Phipps 等（"Cu (II)-Catalyzed Direct and Site-Selective Arylation of Indoles Under Mild Conditions"，J. Am. Chem.Soc·，2008, 130, 8172 -8174)報道了一種Cu(II)催化的區(qū)域選擇性C-H功能化反應(yīng)，其可制備C3或C2取代的吲 哚類化合物，且反應(yīng)條件溫和，其反應(yīng)式如下：
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[0007] Sachin G. Modha 等（"Atom-Economical Transformation of Diaryliodonium Salts:Tandem C-H and N-H Arylation of Indoles'，，J. Am. Chem. Soc.，2015, 137, 1416-1419)報道了一種采用二芳基碘鑰鹽進行吲哚取代反應(yīng)的方法，其反 應(yīng)式如下：
['
[0009] 如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開了多種合成吲哚類化合物的方法，然而，這些現(xiàn)有的方 法存在著反應(yīng)收率低等諸多缺陷，影響了在醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域中的廣泛應(yīng)用。
[0010] 針對這些困難和問題，本發(fā)明人在閱讀大量文獻(xiàn)資料和基礎(chǔ)上總結(jié)與嘗試，并通 過實驗手段輔助論證可行性，進而提出了一種可用做醫(yī)藥中間體的芳基取代吲哚類化合物 的合成方法。該種方法采用新穎的綜合反應(yīng)體系，實現(xiàn)了反應(yīng)原料的高效轉(zhuǎn)化與產(chǎn)物的高 收率獲得，具備規(guī)?；a(chǎn)的潛力，能夠在一定程度上滿足醫(yī)藥合成領(lǐng)域的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 為了克服上述所指出的現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷和尋求吲哚類化合物的新型合成方法， 本發(fā)明人進行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0012] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種可用作醫(yī)藥中間體的下式（III)所 示芳基取代吲哚類化合物的合成方法，所述方法包括：在有機溶劑中，于催化劑、氧化劑、配 體、1，1，3, 3-四甲基二硅氧烷（TMDS)和堿存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物于 70-90°C下反應(yīng)6-10小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式（III)化合物，
[0014] 其中，R1、私各自獨立地選自H或C fC6烷基；
[0015] R3選自H、C ^C6烷基、C ^C6烷氧基、鹵素或氰基；
[0016] X為鹵素。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的C 烷基與氧原子相連后得到的基團。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為鹵族元素，例如可為F、Cl、Br或I。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為Au (MeCN) SbF6 ((乙腈）[(2-聯(lián)苯）二 叔丁基膦]六氟銻酸金（I))或AuCl (PPh3)(三苯基膦氯化金）中的任意一種，最優(yōu)選為 Au(MeCN)SbF60
[0021 ] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為Cr2Cu2O 5 (亞鉻酸銅）與AgNTf2 (CAS號 為189114-61-2)的混合物，其中Cr2Cu2O5與AgNTf 2的摩爾比為4:1。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述配體為下式的Ll或L2 :
[0024] 優(yōu)選為Ll。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為1，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷（DABCO)、 1，8-二氮雜二環(huán)^^一碳-7-烯（DBU)、Ν，Ν' -二甲基乙二胺（DMEDA)或N，N-二異丙基乙胺 (DIPEA)中的任意一種，最優(yōu)選為DABCO。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機溶劑為體積比為2:1的聚乙二醇 200 (PEG-200)與二乙二醇單甲醚的混合物。
[0027] 其中，所述有機溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實際情況 進行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進行和后處理即可，在此不再進行詳 細(xì)描述。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1. 5-2. 5,例如可為 1:1. 5、1:2 或 1:2. 5。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 04-0. 08,例如可為 1:0. 04、1:0· 06 或 1:0. 08。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與氧化劑的摩爾比為1:1-2,即所 述式⑴化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述氧化劑的Cr 2Cu2O5 (亞鉻酸銅）與AgNTf^摩爾用 量之和的比為1:1_2，例如可為1:1、1:1.5或1:2。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與配體的摩爾比為1:0. 05-0. 1， 例如可為 1:0. 05、1:0. 07、1:0. 09 或 1:0. 1。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與1，1，3, 3-四甲基二硅氧烷 (TMDS)的摩爾比為 1:0. 1-0. 2,例如可為 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:0. 5-1. 2,例如 可為 1:0. 5、1:0· 7、1:0· 9、1:L 1 或 1:1. 2。
[0034] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后進行后處理，該后處理具體如下：反應(yīng) 結(jié)束后，趁熱過濾，將濾液自然冷卻至室溫，并調(diào)節(jié)PH至中性，然后用去離子水充分振蕩洗 滌，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，濃縮物過硅膠柱色譜分離，以體積 比1:2的丙酮-氯仿混合物進行沖洗，從而得到所述式（III)化合物。
[0035] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種芳基取代吲哚類化合物的合成方法，該方法通過合 適的底物選擇，以及采用獨特的催化劑、氧化劑、配體、堿和有機溶劑，以及TMDS組成的綜 合反應(yīng)體系，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用 前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
【具體實施方式】
[0036] 下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細(xì)說明，但這些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護范圍局限于此。
[0037] 實施例1
[0038]
[0039] 向適量有機溶劑（為體積比為2:1的聚乙二醇200 (PEG-200)與二乙二醇單甲醚 的混合物）中，加入IOOmmol上式⑴化合物、150mmol上式（II)化合物、4mmol催化劑 Au (MeCN) SbF6、1 OOmmol 氧化劑（為 80mmol Cr2Cu2O5與 20mmol AgNTf 2 的混合物）、5mmol 配 體LU IOmmol TMDS和50mmol堿DABCO ;然后攪拌升溫至70°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)10 小時；
[0040] 反應(yīng)結(jié)束后，趁熱過濾，將濾液自然冷卻至室溫，并調(diào)節(jié)pH至中性，然后用去離子 水充分振蕩洗滌，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，濃縮物過硅膠柱色 譜分離，以體積比1:2的丙酮-氯仿混合物進行沖洗，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為 96. 2%〇
[0041] 4匪1?(〇)(：13,4001抱）：5 7.98((^，了 = 7.3,0.8抱，1!1)，7.69-7.61(111，3!1)，7.60-7. 53 (m，4H)，7. 45 (s，1H)，7. 38 (tt，J = 6. 4, 2. 1Hz，1H)，7. 34-7. 22 (m，3H)，7. 10-7. 03 (m，3 Η)，3· 88 (s，3H) 〇
[0042] 實施例2
[0044] 向適量有機溶劑（為體積比為2:1的聚乙二醇200 (PEG-200)與二乙二醇單甲醚 的混合物）中，加入IOOmmol上式⑴化合物、200mmol上式（II)化合物、6mmol催化劑 Au (MeCN) SbF6、150mmol 氧化劑（為 120mmol Cr2Cu2O5與 3Ommol AgNTf2的混合物）、7mmol 配體LU 15mmol TMDS和80mmol堿DABCO ;然后攪拌升溫至80°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)8 小時；
[0045] 反應(yīng)結(jié)束后，趁熱過濾，將濾液自然冷卻至室溫，并調(diào)節(jié)pH至中性，然后用去離子 水充分振蕩洗滌，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，濃縮物過硅膠柱色 譜分離，以體積比1:2的丙酮-氯仿混合物進行沖洗，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為 96. 5%〇
[0046] 1H NMR(CDC13, 400MHz) : δ 7· 92-7. 89 (m，1H)，7· 55 (s，5H)，7· 51 (d，J = 4· 3Hz，4Η)，7· 47 (s，1Η)，7· 37 (h印t，J = 4· 1Hz，1Η)，7· 25 (ddd，J = 14. 0, 7· 5, 6· 1Hz，2Η)。
[0047] 實施例3
[0049] 向適量有機溶劑（為體積比為2:1的聚