一種倍他米松中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種留體藥物中間體的制備方法，具體涉及一種倍他米松中間體（即 16 β -甲基-17 α -羥基孕甾-4, 9-二烯-3, 20-二酮）的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 倍他米松（Betamethasone)，化學(xué)名稱為：16 β -甲基-11 β，17 α，21-三輕 基-9 α -氟孕留-1，4-二烯-3, 20-二酮，分子式為：C22H29FO5，分子量：392. 47。倍他米松是 糖皮質(zhì)激素類藥物，具有抗炎、抗過敏和抑制免疫等多種藥理作用，作用與地塞米松相同， 但抗炎作用較地塞米松、曲安西龍等均強(qiáng)。臨床應(yīng)用非常廣泛，主要用于膠原性疾病，如風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑性狼瘡、風(fēng)濕性心臟病、心肌炎等，以及搶救垂危病人。目前臨床上倍他米 松及其衍生物的制劑產(chǎn)品種類較多：有倍他米松片劑、倍他米松軟膏、倍他米松磷酸鈉注射 液、倍他米松復(fù)方注射液、倍他米松醋酸酯和倍他米松戊酸酯等產(chǎn)品。其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0004]目前國內(nèi)生產(chǎn)倍他米松常用的起始原料是雙烯，或其后續(xù)中間體如奧氏氧化物、 甲基四烯物等。在經(jīng)過11位消除和1，2位脫氫得到霉菌脫氫物后，再在16位甲基化，側(cè) 鏈上碘置換得到倍他米松中間體，再經(jīng)過溴羥環(huán)氧物、上氟等步驟得到倍他米松。文獻(xiàn) CN200910226199. 9和CN201010123173. 4以雙烯路線中的中間體為基礎(chǔ)原料，經(jīng)16位甲基 化合成倍他米松。文獻(xiàn)CN200710061254. 4報(bào)道了一條制備倍他米松及其衍生物的制備方 法，以甲基四烯物為起始原料，經(jīng)格氏，環(huán)氧，上碘置換，酯化水解制備。文獻(xiàn)US3053865A1 和文獻(xiàn)US3104246A1，以3 α -乙醚-16-孕烯-11，20-三酮為起始原料，經(jīng)過20多步的改 造，得到倍他米松。文獻(xiàn)CN201310595026. 0提供了一條倍他米松中間體或其類似物的制備 方法，它以植物留醇的發(fā)酵物為起始原料，經(jīng)過六步反應(yīng)合成了倍他米松的中間體。但是， 上述文獻(xiàn)提供的合成路線步驟都比較長，成本偏高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺點(diǎn)和不足，本發(fā)明的目的是提供一種新的，原料低廉 易得，收率高且易工業(yè)化生產(chǎn)的倍他米松中間體的制備方法，所述的倍他米松中間體是指 16 β -甲基-17 α -羥基孕甾-4, 9-二烯-3, 20-二酮。
[0006] 具體說來，發(fā)明人提供如下的技術(shù)方案：
[0007] 本發(fā)明所述的倍他米松中間體（即16β-甲基-17α-羥基孕甾-4, 9-二 烯-3, 20-二酮）的結(jié)構(gòu)式如式VI所示，它由式I化合物（即9 α -羥基-4-烯-孕甾-3， 17-二酮）經(jīng)過氰化反應(yīng)制得式II化合物（即17 β -氰基-9 α，17 α -二羥基-4-烯-孕 甾-3-酮）、再經(jīng)過縮酮保護(hù)反應(yīng)制得式III化合物（即17 β -氰基-9 α，17 α -二羥 基-5-烯-孕留-3-乙二醇縮酮）、隨后經(jīng)過雙消除反應(yīng)制得式IV化合物（即17 β -氰 基-5,9,16-三烯-孕留-3-乙二醇縮酮）、再經(jīng)過環(huán)氧反應(yīng)制得式V化合物（即17 β -氰 基-16,17-環(huán)氧-5,9-二烯-孕留-3-乙二醇縮酮）、最后經(jīng)過格氏加成水解反應(yīng)制得式 VI化合物，具體反應(yīng)路線如下所示：
[0009] -種倍他米松中間體的制備方法，所述的倍他米松中間體即16 β -甲基-17 α -羥 基孕留-4, 9-二烯-3, 20-二酮，結(jié)構(gòu)式如式VI所示，所述的制備方法包括：
[0010] (1)氰化反應(yīng)：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式I化合物加入到脂肪醇類有機(jī)溶劑中，脂肪醇 類有機(jī)溶劑與式I化合物的體積重量比為1~3ml/g，攪拌，加入氰化試劑和堿類催化劑，氰 化試劑為丙酮氰醇、氰化鈉或氰化鉀，堿類催化劑（有效量）選用氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸 鉀或碳酸鈉，氰化試劑與式I化合物的體積重量比為〇. 5~5ml/g，升溫至20~80°C，TLC 跟蹤，直至原料反應(yīng)完全，再經(jīng)水析、靜置、抽濾和干燥后得到式II化合物粗品，精制后得到 式II化合物精品，進(jìn)入下一步，
[0011] (2)縮酮保護(hù)反應(yīng)：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式II化合物精品加入到有機(jī)溶劑中，攪拌， 加入縮酮反應(yīng)試劑乙二醇，加入脫水劑和酸類催化劑，攪拌，TLC跟蹤，直至原料反應(yīng)完全， 加入堿中和，再經(jīng)水析、靜置、抽濾和干燥后得到式III化合物，進(jìn)入下一步，
[0012] 其中：有機(jī)溶劑包括并不限于：氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇等溶劑，有 機(jī)溶劑與式II化合物的體積重量比為1~5ml/g ;乙二醇的加入量與式II化合物的體積重 量比為2~6ml/g;脫水劑為原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，加入量與式II化合物的體積重 量比為0. 5~2ml/g ;酸類催化劑（有效量）為對(duì)甲苯磺酸；中和所用堿為三乙胺、碳酸鉀、 碳酸鈉、乙酸鈉等化合物，
[0013] (3)雙消除反應(yīng)：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式III化合物加入到有機(jī)溶劑中，攪拌，加入脫 水劑，加熱反應(yīng)，TLC跟蹤，直至原料反應(yīng)完全，再經(jīng)水析、靜置、抽濾和干燥后得到式IV化合 物，精制后進(jìn)入下一步，
[0014] 其中：有機(jī)溶劑包括并不限于：氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸、丙酮、吡啶等溶 劑，有機(jī)溶劑與式III化合物的體積重量比為2~8ml/g ;脫水劑選用五氯化磷、三氯氧磷、甲 磺酰氯、硫酸等，脫水劑與式III化合物的體積重量比為1~5ml/g ;反應(yīng)溫度為30~50°C，
[0015] (4)環(huán)氧反應(yīng)：將式IV化合物加入到有機(jī)溶劑中，攪拌至溶解，加入堿和水，再加 入氧化試劑，TLC跟蹤，直至原料反應(yīng)完全，用還原劑中和氧化劑，再用酸調(diào)體系成中性，再 經(jīng)減壓濃縮溶劑至干，接著經(jīng)水析、靜置、抽濾和干燥后得到式V化合物，進(jìn)入下一步，
[0016] 其中：有機(jī)溶劑包括并不限于：低級(jí)醇、鹵代烴類、醚類中的一種或多種，有機(jī)溶 劑與式IV化合物的體積重量比為10~30ml/g ;加入的堿包括氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、 碳酸鈉等化合物，堿與式IV化合物的重量比為0. 2~lg/g ;加入的水用于溶解上述堿；氧化 試劑為雙氧水，雙氧水與式IV化合物的體積重量比為1~3ml/g ;還原劑為亞硫酸鈉；中和 用酸為鹽酸或乙酸；環(huán)氧反應(yīng)溫度為10~35°C，
[0017] (5)格氏加成水解反應(yīng)：將式V化合物加入到有機(jī)溶劑中，攪拌至溶解，室溫下滴 加格氏試劑，滴畢，保溫反應(yīng)，TLC跟蹤，直至原料反應(yīng)完全；再將反應(yīng)液慢慢加入到酸水 中，保持PH為強(qiáng)酸性，加熱反應(yīng)，直至水解完全，減壓濃縮反應(yīng)液，再經(jīng)水析、靜置、抽濾和 干燥后得到式VI化合物，
[0018] 其中：有機(jī)溶劑為四氫呋喃或甲苯，有機(jī)溶劑與式V化合物的體積重量比為5~ 20ml/g ;格氏試劑為CH3MgCl,由氯甲烷和鎂制備，格氏試劑與式V化合物的摩爾比為1~ 5 :1 ;格氏加成的保溫反應(yīng)溫度為10~35°C ;水解用酸為鹽酸，水解的加熱反應(yīng)溫度為 35~60°C，水解時(shí)間約2~6小時(shí)。
[0019] 作為優(yōu)選方案，本發(fā)明中，所述步驟（1)中：脂肪醇類有機(jī)溶劑為甲醇；氰化試劑 為丙酮氰醇；堿類催化劑為碳酸鉀或碳酸鈉等堿式鹽；反應(yīng)溫度為40~50°C。
[0020] 作為優(yōu)選方案，本發(fā)明中，所述步驟（2)中：有機(jī)溶劑為甲醇或乙醇。
[0021] 作為優(yōu)選方案，本發(fā)明中，所述步驟（3)中：有機(jī)溶劑為吡啶；脫水劑為三氯氧磷。
[0022] 作為優(yōu)選方案，本發(fā)明中，所述步驟（4)中：有機(jī)溶劑為二氯甲烷和甲醇的混合溶 劑；加入的堿為氫氧化鈉。
[0023] 經(jīng)檢測本發(fā)明的倍他米松中間體即16β -甲基-17α-羥基孕甾-4,9_二 烯-3, 20-二酮，其氫譜圖、碳譜圖和質(zhì)譜圖見說明書附圖圖1、圖2和圖3。
[0024] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明有效效果是：
[0025] 本發(fā)明采用植物甾醇的生物發(fā)酵物9 α -羥基-4-烯-孕甾-3,17-二酮（即式I 化合物）為起始原料，經(jīng)過氰化、縮酮保護(hù)、雙消除、環(huán)氧、格氏加成水解反應(yīng)制得了倍他米 松的重要中間體（即式VI化合物一 16 β -甲基-17 α -羥基孕留-4, 9-二烯-3, 20-二酮）， 該中間體純度較高，可用于制備皮質(zhì)激素類藥物，如倍他米松、倍他米松磷酸鈉、倍他米松 醋酸酯、丙酸氯倍他素、丙酸倍氯米松等。
[0026] 本發(fā)明起始原料價(jià)廉易得，各步反應(yīng)