有機金屬2-氰基-2-氨基苯甲酸基丙基衍生物及其作為抗蠕蟲藥的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機金屬2-氰基-2-氨基苯甲基丙基衍生物及其作為抗蠕蟲藥的用 途。
【背景技術(shù)】
[0002] 因生產(chǎn)力低下、增長率有限以及死亡，在世界各地，寄生物給農(nóng)業(yè)造成了重大的經(jīng) 濟損失。據(jù)估計，每年寄生物對畜牧業(yè)造成的經(jīng)濟損失大約為數(shù)百億美元。生產(chǎn)力的下降不 僅影響畜牧業(yè)，而且顯著地影響全球食品生產(chǎn)。此外，盡管在過去幾十年有發(fā)現(xiàn)和銷售的抗 蠕蟲藥物，但寄生蟲的問題仍繼續(xù)存在，并且對大多數(shù)類型的抗蠕蟲藥的抗多藥性普遍存 在。開發(fā)新型的抗懦蟲藥(anthelmintics)是主要優(yōu)先考慮的事。針對牲畜的寄生物開發(fā)的 任何抗蠕蟲藥也可以應(yīng)用于人和其它動物(包括寵物，如狗、貓和馬科動物)的寄生物。地球 上六分之一的人口受到至少一種寄生蠕蟲的慢性影響，并且社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)(DALYs中）大于 癌癥和糖尿病的社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。某些懦蟲，如埃及血吸蟲（Schistosoma haematobium)、泰 國肝吸蟲(Opisthorchis viverrini)和華支睪吸蟲(Clonorchis sinensis)，在人類中誘 發(fā)惡性腫瘤。
[0003] 最近，在商業(yè)上已經(jīng)開發(fā)出了一類新的合成抗蠕蟲藥，稱為氨基乙腈衍生物(ADD， 參見恥2005/04478441)，商品名為2〇丨\'丨\ 1<,用于治療受感染的綿羊。
[0004] 莫奈太爾（Monepantel)(ADD 1566)
[0005]
[0006] 雖然已經(jīng)提出了AAD與特定的乙酰膽堿受體(nAChR)亞單位的相互作用，但是AAD 的確切的作用方式尚不知道。該目標(biāo)僅存在于線蟲動物中，而不存在于哺乳動物中，使得其 與開發(fā)新類型的抗蠕蟲藥物有關(guān)。很重要的是，最近，使用新型體外篩選方法(L.Rufener， R. Baur，R. Kaminsky，P .Maeser和E · Si gel，分子藥理學(xué)（Mol · Pharmacol ·)，2010，78，895-902)確定了對莫奈太爾具有降低的敏感性的捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(Haemonchus contortus)的突 變體，表明在牲畜的胃腸道線蟲中會出現(xiàn)抗性。這種觀察結(jié)果已經(jīng)受到市場上當(dāng)前所有抗 蠕蟲藥的注意。鑒于上述參考的現(xiàn)有技術(shù)狀態(tài)，本發(fā)明的目的在于提供控制人類和牲畜的 寄生物的新的化合物。
[0007] 這個目的通過獨立權(quán)利要求的主題實現(xiàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，本文提供的是由通式(1)表征的有機金屬化合物，
[0009:
[0010] 其中，X為由通式-Kp-Fi-Kq-描述的基團，其中
[0011] -Fi為-以=0)-、_(：( = 3)-，1為0或1，
[0012] -Kp為CP_ 烷基，p為0、1、2、3或4，
[0013] -Kq為Cq_烷基，q為0、1、2、3或4，并且其中
[0014] R、中的 η為0、1、2、3、4或 5,并且，
[0015]每個 r1 獨立于任何其他 r1，*-c(=o)or2、-c(=o)nr22、-c(=o)sr 2、-c( = s)or2、-C(NH)NR22、CN4H2、-NR22、-C(=0)R 2、-C( = S)R2、-0R2、-SR2、-CF3、-0CF3、-SCF3、-S0CF 3、-S02CF3、-CN、-N〇2、-F、-Cl、-Br或-I，每個R 2獨立于任何其他R2，為氫或CrC4烷基，并且其中
[0016] 0M為選自未被取代的或被取代的金屬夾心化合物、未被取代的或被取代的半金屬 夾心化合物或金屬羰基化合物的組的有機金屬化合物。
[0017]術(shù)語"被取代的"是指向母體化合物加入取代基團。
[0018] "取代基團"可以是受到保護的或者未受到保護的，并且可以添加到母體化合物上 的一個可用位點或多個可用位點。取代基團還可以進一步地被其它取代基團取代，并且可 以直接或者通過連接基團（如烷基或烴基）連接到母體化合物上。本文中可使用的 (amenable) "取代基團"，包括但不限于鹵素、氧、氮、硫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、?；?-C (〇)Ra)、羰基(_C(0)0Ra)、脂肪族基團、脂環(huán)族基團、烷氧基、被取代的氧基(_0R a)、芳基、芳 烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基(-Ν(^)(Ι^))、亞氨基（=NRb)、酰胺基(_C(0)N(R b) (Rc)或-N(Rb)C(0)Ra)、肼衍生物(_C(NH)NR aRb)、四唑（CN4H2)、疊氮基(-N3)、硝基(-NO〗）、氰 基(-CN)、異氰基(-NC)、氰氧基(-0CN)、異氰酸基(-NC0)、氰硫基(-SCN)、異氰硫基(-NCS); 脲基(-0C(0)N(R b)(Rc)或-N(Rb)C(0)0Ra)、硫醇基(_SR b)、亞磺?；?_S(0)Rb)、磺?；?-S (〇)2Rb)、胺磺?；?sulf〇namidyl)(-S(0) 2N(Rb)(RG)或-N(Rb)S(0)2R b)，以及含氟的化合物-CF3、-〇CF3、-SCF3、-S0CF 3或-S02CF3。其中，每個Ra、0和1^均獨立地為Η，或者另一種取代基 團，該取代基團的優(yōu)選列表包括但不限于Η、烷基、鏈烯基、炔基、脂肪族的（aliphatic)、烷 氧基、酰基、芳基、雜芳基、脂環(huán)族的(alicyclic)、雜環(huán)的和雜芳基烷基。
[0019] 本文使用的術(shù)語"烷基"是指飽和的直鏈或支鏈的烴部分，包含多達1〇個，尤其是 多達4個碳原子。烷基基團的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、正己基、辛 基、癸基等。烷基基團通常包括1至約10個碳原子（（&-CK)烷基），特別是具有1至約4個碳原 子(Q-C4烷基）。術(shù)語"環(huán)烷基"是指互相連接形成環(huán)結(jié)構(gòu)的烷基基團。本文中使用的烷基或 環(huán)烷基基團可以任選地包括另外的取代基團。
[0020] 本文使用的術(shù)語"鏈烯基"是指直鏈或支鏈的烴鏈部分，包含多達10個碳原子，并 且具有至少一個碳-碳雙鍵。鏈烯基的實例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2_ 丁烯-1-基、二烯(例如1，3_ 丁二烯)等。鏈烯基基團通常包括2至約10個碳原子，更通常地 包括1至約4個碳原子。本文使用的鏈烯基可以任選地包括另外的取代基團。
[0021] 本文使用的術(shù)語"炔基"是指直鏈或支鏈的烴部分，包含多達10個碳原子，并且具 有至少一個碳-碳三鍵。炔基基團的實例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。炔基 基團通常包括2至約10個碳原子，更通常地包括2至約4個碳原子。本文使用的炔基基團可以 任選地包括另外的取代基團。
[0022] 本文使用的術(shù)語"烷氧基"是指氧-烷基部分，其中氧原子用于將烷氧基基團連接 到母體分子上。烷氧基基團的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧 基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基等。術(shù)語"環(huán)烷氧基"是指互相連接 形成環(huán)結(jié)構(gòu)的烷氧基。本文使用的烷氧基或環(huán)烷氧基基團可以任選地包括另外的取代基 團。
[0023] 本文使用的術(shù)語"芳基"是指形成環(huán)結(jié)構(gòu)的碳原子之間具有交替的雙鍵和單鍵的 烴(在下文中，"芳香經(jīng)"）。術(shù)語"雜芳基"是指至少一個碳原子被氧、氮或硫原子取代的芳基 化合物。芳香烴可以是中性的或者帶電的。芳基或雜芳基基團的實例有苯、吡啶、吡咯或者 環(huán)戊-1，3-二烯陰離子。本文使用的芳基或雜芳基基團可以任選地包括另外的取代基團。
[0024] 本文使用的術(shù)語"有機金屬化合物"是指包含金屬，特別是過渡金屬(選自元素周 期表中的第3族至第12族金屬的金屬），以及金屬-碳鍵的化合物。
[0025]本文使用的術(shù)語"金屬夾心化合物"是指包含通過觸感共價鍵(haptic covalent bound)結(jié)合至2個芳基或雜芳基配體(在下文中，"夾心配體"）的金屬，特別是過渡金屬的化 合物。芳基或雜芳基配體可以是未被取代的或被取代的。
[0026] 本文使用的術(shù)語"半金屬夾心化合物"是指包含僅結(jié)合至1個芳基或雜芳基配體 (夾心配體）的金屬，特別是過渡金屬的化合物。另一個配體可以包括但不限于烷基、烯丙 基、CN或⑶，特別是C0。
[0027] 本文使用的術(shù)語"金屬羰基化合物"是指至少一個過渡金屬與一氧化碳(C0)配體 的配位化合物。它可以包括中性、陰離子或陽離子配合物。一氧化碳配體可以在末端鍵合到 單個金屬原子，或者可以橋接2個或多個金屬原子。該配合物可以是均配型(homoeleptic) (僅含有一氧化碳配體)或雜配型(heteroeleptic)。
[0028]本文使用的術(shù)語"金屬茂"是指包括芳基或雜芳基五環(huán)配體(在下文中，"cp-配體" 或"雜CP-配體"）的金屬夾心化合物。
[0029] 在某些實施方式中，所述有機金屬化合物可以直接連接至母體化合物的-0-C-部 分(其中，1、q和P均為〇)。在某些實施方式中，所述有機金屬化合物可以通過&-C4-烷基連接 至母體化合物的-0-C-部分(其中，1和q為0,且p為1~4的整數(shù)，特別是p為1)。在某些實施方 式中，所述有機金屬化合可以通過-c( =〇)-或-c(=s)-基團，特別是通過-c(=〇)-基團連 接至母體化合物的-Ο-e-部分(其中，1為l，q和p均為0)。在某些是實施方式中，所述有機金 屬化合物可以通過-c (=〇)-或-c (=S)-基團，特別是通過-C (=0)-基團連接至母體化合物 的-0-C-部分(其中，1為l，q為0,且p為1~4的整數(shù)，特別是p為1)。在某些實施方式中，所述 有機金屬化合物可以通過-c(=〇)-或-c(=s)-基團，特別是通過-c(=〇)-基團連接至母體 化合物的-0-C-部分(其中，1為l，p為0,且q為1~4的整數(shù)，特別是q為1)。
[0030] 在某些實施方式中，R、中的η為1或2,并且每個R1獨立于任何其他R1，為_C(=0) 0R 2、-C(=0)NR22、-C(=0)SR2、-C( = S)0R2、-C(NH)NR22、CN4H2、-NR22、-C(=0)R 2、-C( = S) R2、-OR2、-SR2、-CF3、-〇CF 3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-N〇2、_F、-Cl、-Br或-I，每個R 2獨立于 任何其他R2，為氫、CH3、C2H5、C3H7或C4H9，特別地每個R2為氫。
[0031] 在某些實施方式中，R、中的η為1或2，并且每個R1獨立于任何其他R1，S-CN、-CF 3、-0CF3、-SCF3、-S0CF3、-S02CF 3、-F、-Cl、-Br或-I。在某些實施方式中，R、中的η為1或2，并且每 個R1獨立于任何其他R 1，為-CN、-CF3、-SCF3、-S0CF3、-S0 2CF3。在某些實施方式中，R、中的η為 1或2，并且每個R1獨立于任何其他R 1，為-F、-C1、-Br或-I 〇
[0032] 在某些實施方式中，R、中的η為2,并且每個R1獨立于任何其他R1，S-CN、-CF 3、_ 0CF3、-F、-C1、-Br或-I。在某些實施方式中，R、中的η為2，并且每個R 1獨立于任何其他R1，為-CN 或-CF3〇
[0033] 在某些實施方式中，R、中的η為2,并且兩個R1中的一個位于苯部分的連接位置的 鄰位，而另一個R 1位于苯部分的連接位置的間位。在某些實施方式中，R、中的η為2,每個R1 獨立于任何其他R1，為-CN、-CF3、-〇CF3、-SCF 3、-S0CF3、-S02CF3、-F、-Cl、-Br或-I，特別地每 個R 1獨立于任何其他R1，為-CN、-CF3、-〇CF3、-F、-Cl或-Br，并且兩個R 1中的一個位于苯部分 的連接位置的鄰位，而另一個R1位于苯部分的連接位置的間位。
[0034] 在某些實施方式中，R、中的η為2，每個R1獨立于任何其他R1，為-CN或-CF 3，并且兩 個R1中的一個位于苯部分的連接位置的鄰位，而另一個R1位于苯部分的連接位置的間位。在 某些實施方式中，R、中的η為2,并且兩個R1中的一個為-CF3,位于苯部分的連接位置的鄰 位，另一個R 1為-CN，位于苯部分的連接位置的間位。
[0035]在某些實施方式中，R、中的 η為 1，并且R1 S-CN、-CF3、-0CF3、-SCF3、-S0CF3、-S0 2CF3、-F、-Cl、-Br或-I。在某些實施方式中，R1n中的n為l，并且R 1為-SCF3、-S0CF3或-S02CF3,特別地 R1 為-SCF3。
[0036] 在某些實施方式中，R、中的η為1，并且R1位于苯部分的連接位置的對位。在某些實 施方式中，R、中的η為 1，并且R1 為-CN、-CF3、-〇CF3、-SCF3、-S0CF3、-S0 2CF3、-F、-Cl、-Br或-I， 特別地R1為-SCF 3、-S0CF3、-S02CF3、-F、-Cl或-Br，并且R 1位于苯部分的連接位置的對位。
[0037] 在某些實施方式中，R、中的η為1，并且R1為-SCF3、-S0CF 3、-S02CF3且R1位于苯部分 的連接位置的對位。在某些實施方式中，R、中的η為1，#為-SCF 3且R1位于苯部分的連接位置 的對位。
[0038]在某些實施方式中，F(xiàn)i中的1為0,其中Kq中的q與KP中的p均為0。
[0039] 在某些實施方式中，F(xiàn)i為-C(=0)_或_C(=S)，1為1，其中Kq中的q與KP中的p均為0。 在某些實施方式中，F(xiàn)i為-C(=0)_，1為1，其中K q中的q與KP中的p均為0。在某些實施方式中， Fi為_C( =0)_，1為1，Kq中的q為0且心為&-烷基。在某些實施方式中，F(xiàn)i為_C( =0)_，1為1，Kq 中的q為〇且KPSC2-烷基。
[0040] 在某些實施方式中，F(xiàn)i中的1為0，Kq中的q為0,并且心為&_烷基。
[0041 ]在某些實施方式中，F(xiàn)i中的1為0，Kq中的q為0，并且心為&-烷基。
[0042]在某些實施方式中，F(xiàn)i為-C(=0)_，1為1，KP中的p為0,并且-烷基。在某些實 施方式中，F(xiàn)i為-C (= 0) -，1為1，ΚΡ中的ρ為0，并且KqSC2-烷基。
[0043] 在某些實施方式中，F(xiàn)i為_C( =0)_，1為1，心為心-烷基，并且烷基或C2_烷 基。在某些實施方式中，F(xiàn)i為-C (= 0) -，1為1，KPSC2-烷基，并且KACi-烷基或C2-烷基.
[0044] 在某些實施方式中，F(xiàn)i中的1為0，Kq中的q為0，KP中的p為0,并且R、中的η為2。在某 些實施方式中，F(xiàn)i中的1為0，K q中的q為0，ΚΡ中的ρ為LR、中的η為2,并且兩個R1中的一個位 于苯部分的連接位置的鄰位，而另一個R 1位于苯部分的連接位置的間位。在某些實施方式 中，F(xiàn)i中的1為0，Kq中的q為0，KP中的p為0，妒"中的η為2,并且兩個R1中的一個為-CF 3,位于苯 部分的連接位置的鄰位，而另一個R1為-CN，位于苯部分的連接位置的間位。在某些實施方 式中，F(xiàn)i中的1為0，K q中的q為0，心為&-或C2_烷基，R、中的η為2，并且兩個R1中的一個位于苯 部分的連接位置的鄰位，而另一個R 1位于苯部分的連接位置的間位。在某些實施方式中，F(xiàn)i 中的1為〇，Kq中的q為0，心為&-或C2_烷基，R、中的η為2，并且兩個R 1中的一個為-CF3，位于苯 部分的連接位置的鄰位，而另一個R1為-CN，位于苯部分的連接位置的間位。
[0045] 在某些實施方式中，F(xiàn)i中的1為0，Kq中的q為0，KP中的p為0,并且R、中的η為1。在某 些實施方式中，F(xiàn)i中的1為0，K q中的q為0，ΚΡ中的ρ為hR、中的η為1并且R1位于苯部分的連接 位置的對位。在某些實施方式中，F(xiàn)i中的1為0，K q中的q為0，ΚΡ中的ρ為0，妒"中的η為1并且R1 為-SCF3、-S0CF3或-S02CF3，位于苯部分的連接位置的對位。在某些實施方式中，F(xiàn)i中的1為0， Kq中的q為0，KP中的p為LR、中的η為1并且R1為-SCF 3,位于苯部分的連接位置的對位。在某 些實施方式中，F(xiàn)i中的1為0，Kq中的q為0，Κ Ρ*&-或C2_烷基，R、中的η為1并且R1位于苯部分 的連接位置的對位。在某些實施方式中，F(xiàn)i中的1為0，K q中的q為0，心為心-或C2_烷基，R、* 的η為1并且R1為-SCF 3、-SOCF3或-S02CF3,位于苯部分的連接位置的對位。在某些實施方式 中，F(xiàn)i中的1為0，K q中的q為0為為&-或C2_烷基，R、中的η為1并且R1為-SCF 3,位于苯部分的 連接位置的對位。
[0046] 在某些實施方式中，F(xiàn)i為-C(=0)_或-C( = S)-，1為l，Kq中的q為0，KP中的p為0,并 且R、中的η為2。在某些實施方式中，F(xiàn)i為-C(=0)-，1為l，K q中的q為0，ΚΡ中的ρ為0,并且R、 中的η為2。在某些實施方式中，F(xiàn)i為-C( = 0)_，1為l，Kq中的q為0，ΚΡ中的ρ為0，匕中的η為2， 并且兩個R 1中的一個位于苯部分的連接位置的鄰位，而另一個R1位于苯部分的連接位置的 間位。在某些實施方式中，F(xiàn)i為-C(=0)_，1為l，K q中的q為0，ΚΡ中的ρ為0，匕中的η為2,并且 兩個R1中的一個為-CF 3,位于苯部分的連接位置的鄰位，而另一個R1為-CN，位于苯部分的連 接位置的間位。
[0047] 在某些實施方式中，F(xiàn)i為-C(=0)_或-C( = S)-，1為l，Kq中的q為0，KP中的p為0,并 且R、中的η為1。在某些實施方式中，F(xiàn)i為-C(=0)_，1為l，K q中的q為0，ΚΡ中的ρ為0,并且R、 中的η為1。在某些實施方式中，F(xiàn)i為-C( = 0)_，1為l，Kq中的q為0，ΚΡ中的ρ為0，匕中的η為1， 并且R1位于苯部分的連接位置的對位。在某些實施方式中，F(xiàn)i為-C(=0)_，1為l，K q中的q為 〇，KP中的p為hR、中的η為1，并且R1為-SCF 3、-SOCF3或-S02CF3,位于苯部分的連接位置的對 位。在某些實施方式中，F(xiàn)i為-C(=0)-，1為l，K q中的q為0，KP中的p為0，妒"中的η為1，并且R1 為-SCF3，位于苯部分的連接位置的對位。
[0048] 在某些實施方式中，F(xiàn)i為-C(=0)_，1為l，Kq中的q為-或C2_烷基，并且R、 中的η為2。在某些實施方式中，F(xiàn)i為-C(=0)_，1為l，Kq中的q為0為為&-或C2_烷基，R、中的 η為2，并且兩個R1中的一個位于苯部分的連接位置的鄰位，而另一個R1位于苯部分的連接位 置的間位。在某些實施方式中，F(xiàn)i為-C(=0)-，1為l，K q中的q為0，ΚΡ*&-或C2_烷基，1^中的 η為