長(zhǎng)鏈哌嗪類乙基磺酰胺類衍生物或其可藥用的鹽、及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，主要涉及長(zhǎng)鏈哌嗪類乙基磺酰胺類衍生物或其 可藥用性的鹽、及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病之一，當(dāng)前在致死率方面已取代心腦血 管疾病位居全球第一。但目前臨床常用的抗腫瘤藥物普遍存在對(duì)實(shí)體瘤療效差、毒副作用 大、容易產(chǎn)生多藥耐藥性等缺點(diǎn)。因此，研發(fā)療效好、毒副作用小的抗腫瘤藥物仍然是當(dāng)前 新藥研究中的熱點(diǎn)。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞凋亡過(guò)程的調(diào)控異常密切相關(guān)，以細(xì)胞凋亡信 號(hào)通路為靶標(biāo)，人們找到了研發(fā)抗腫瘤藥物的一條新思路。PKB(蛋白激酶B，又稱Akt)作為 一種介導(dǎo)細(xì)胞存活信號(hào)的重要分子，在細(xì)胞凋亡過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。PKB/Akt的活 化是細(xì)胞存活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的中心環(huán)節(jié)，利用各種方式抑制PKB的活性可以促進(jìn)多種腫瘤 細(xì)胞(肺癌、前列腺癌，卵巢癌等）的凋亡，因此，蛋白激酶PKB已成為一種新穎、有效的抗腫 瘤藥物靶位。
[0003] 近十年來(lái)，PKB/Akt抑制劑的研究取得了長(zhǎng)足的發(fā)展，全球數(shù)家大型制藥公司和科 研機(jī)構(gòu)先后報(bào)道了多種小分子？〇抑制劑，如!1-89、153等（(：〇111118，1.< &1(1仰11，了.； Fonseca ,T.；et al. Structure-based design of isoquinoline-5-sulfonamide inhibitors of protein kinase B.Bioorg.Med. Chem. 2006,14:1255-1273) 〇 目前，已有幾 個(gè)化合物進(jìn)入二期或三期臨床研究，如：perifosine、MK2206、RX0201、PBI05204、XL-418、 GSK690693和GSK2141795等（Pal,S.K.;Reckamp，K.;Yu，H.;et al.Akt inhibitors in clinical development for the treatment of cancer.Expert Opin Investig Drugs2010，19:1355-1366)。但是，這些抑制劑也普遍存在一些問(wèn)題，如：（1)激酶選擇性差： 同等強(qiáng)度的抑制?仙和?以，缺乏靶向性；（2)細(xì)胞活性不好(0 &1(^11^.;0&"^，1'.6.; Donald,A.；et al. Identification of 4-(4-Aminopiperidin_l-yl)-7H_pyrrolo[2，3_ d]-pyrimidines as Selective Inhibitors of Protein Kinase B through Fragment Elaboration.J.MecLChem. 2008,51:2147-2157):如英國(guó)腫瘤研究院所開(kāi)發(fā)的一系列化合 物，雖然PKB抑制活性好，但由于細(xì)胞膜通透性差，所以導(dǎo)致細(xì)胞活性不理想；（3)代謝不穩(wěn) >E(McHardy,T.；Caldwell,J.J.；Cheung,Κ.Μ.；et.al.Discovery of 4-Amin〇-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-car boxamides As Selective,Orally Active Inhibitors of Protein Kinase B(Akt).J.Med.Chem.2010,53:2239-2249):如英 國(guó)腫瘤研究院所開(kāi)發(fā)的一個(gè)苗頭化合物在體內(nèi)被快速代謝，缺乏類藥性；因此，通過(guò)新型 PKB抑制劑的設(shè)計(jì)進(jìn)而發(fā)現(xiàn)選擇性高、細(xì)胞活性好，類藥性佳的小分子化合物仍然是當(dāng)前亟 待解決的問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種長(zhǎng)鏈哌嗪類乙基磺酰 胺類衍生物或其可藥用的鹽、及其制備方法和用途，本發(fā)明以前期研究中發(fā)現(xiàn)的化合物H-89和I5S為先導(dǎo)物，通過(guò)合理藥物設(shè)計(jì)，化學(xué)合成了一系列長(zhǎng)鏈哌嗪類乙基磺酰胺類衍生 物，用作PKB抑制劑。
[0005] 所述的一種長(zhǎng)鏈哌嗪乙基磺酰胺類衍生物或其可藥用的鹽，其特征在于其結(jié)構(gòu)通 式為：
，:. 其中：Ri = H、CH3、CH3CH2、丙基、異丙基、芐基或Ph; R2 =
R3=V^1n i n=15-22
[0006] 所述的長(zhǎng)鏈哌嗪乙基磺酰胺類衍生物或其可藥用的鹽的制備方法，其特征在于包 括如下步驟： 1) 化合物ΙΠ 的制備:在有機(jī)溶劑中，以LiAlH4為還原劑，化合物Π 在0°C至回流溫度下 還原得化合物m; 2) 化合物IV的制備:在-io°c-o°c下，步驟1)得到的化合物m與磺酰氯在非極性溶劑中 反應(yīng)得化合物IV; 3) 化合物V的制備:在-10°C-0°C下，在有機(jī)溶劑中，步驟2)得到的化合物IV在堿的存 在下用甲基磺酰氯活化得化合物V ; 4) 化合物W的制備:化合物VI與鹵代烴在極性非質(zhì)子溶劑中于室溫下縮合制得化合物 VH； 5) 化合物珊的制備:在有機(jī)溶劑中，步驟4)制得的化合物W在酸性條件下于0 °C-30°C 下脫保護(hù)得化合物珊； 6) 化合物I的制備:在有機(jī)溶劑中，步驟3)制得的化合物V與步驟5)制得的化合物VI在 堿的存在下在60°C-100°C下縮合制得化合物I粗品，化合物I粗品經(jīng)柱層析純化制備得到化 合物I純產(chǎn)物； 該反應(yīng)方程式如下：
[0007] 所述的一種長(zhǎng)鏈哌嗪乙基磺酰胺類衍生物或其可藥用的鹽的制備方法，其特征在 于步驟1)中所述有機(jī)溶劑選用四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
[0008] 所述的一種長(zhǎng)鏈哌嗪乙基磺酰胺類衍生物或其可藥用的鹽的制備方法，其特征在 于步驟2)中所述非極性溶劑選用二氯甲烷、氯仿、乙醚或四氫呋喃。
[0009] 所述的一種長(zhǎng)鏈哌嗪乙基磺酰胺類衍生物或其可藥用的鹽的制備方法，其特征在 于步驟3)所述有機(jī)溶劑選用二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃，堿選用三乙胺、N，N_二異丙基乙 胺、DBU等。
[0010] 所述的一種長(zhǎng)鏈哌嗪乙基磺酰胺類衍生物或其可藥用的鹽的制備方法，其特征在 于步驟4)非質(zhì)子溶劑選用二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈、DMF或二甲基亞砜，堿選擇用有 機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，有機(jī)堿選用N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、DBU，無(wú)機(jī)堿選用碳酸鉀、碳酸鈉、碳 酸氫鈉。
[0011] 所述的一種長(zhǎng)鏈哌嗪乙基磺酰胺類衍生物或其可藥用的鹽的制備方法，其特征在 于步驟5)中有機(jī)溶劑選用二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃。
[0012] 所述的一種長(zhǎng)鏈哌嗪乙基磺酰胺類衍生物或其可藥用的鹽的制備方法，其特征在 于步驟6)中有機(jī)溶劑選用四氫呋喃、乙腈、N，N_二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，堿選擇用有機(jī) 堿或無(wú)機(jī)堿，有機(jī)堿選用N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙基胺、啦啶或DBU，無(wú)機(jī) 堿選用碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀。
[0013] 所述的長(zhǎng)鏈哌嗪乙基磺酰胺類衍生物或其可藥用的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng) 用。
[0014] 本發(fā)明通過(guò)采用上述技術(shù)，與現(xiàn)有技術(shù)相比，其有益效果如下： 1) 本發(fā)明以蛋白激酶B抑制劑H-89和I5S為先導(dǎo)物，通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，合成制 備了一系列長(zhǎng)鏈哌嗪類乙基磺酰胺類衍生物，其制備方法簡(jiǎn)單、原料簡(jiǎn)單易得、后處理方 便、對(duì)設(shè)備要求低，易于工業(yè)化生產(chǎn)； 2) 本發(fā)明還提供長(zhǎng)鏈哌嗪類乙基磺酰胺類衍生物及其可藥用的鹽在抗腫瘤藥物中的 應(yīng)用，初步藥理實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明式I化合物對(duì)人卵巢癌細(xì)胞株0VCAR-8、人肺癌細(xì)胞株A549 和人前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3表現(xiàn)了較好的抗增殖活性，其細(xì)胞毒活性均強(qiáng)于先導(dǎo)物并接近陽(yáng) 性對(duì)照吉非替尼和達(dá)沙替尼，表明此類化合物有可能發(fā)展成為新的抗腫瘤藥物。
【具體實(shí)施方式】
[0015]下面將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。必須指出的是，下述實(shí)施例只是用 于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的限制。
[0016]實(shí)施例i:l-丙胺醇（m)的制備
本實(shí)施例涉及到一類長(zhǎng)鏈哌嗪類乙基磺酰胺類衍生物中間體(m)的一般合成方法。具 體涉及到L-丙胺醇的合成。將150mL無(wú)水THF和l.lg LiAlH4(29mmol)次投入三頸瓶中，降溫 至0°C，將4 · 9g L-丙氨酸(55 · Ommol)分批投入反應(yīng)器中，在30min內(nèi)加畢，繼續(xù)攪拌2h，逐漸 升溫至回流繼續(xù)加熱16h，停止反應(yīng)，冰浴冷卻，加入100mL乙醚稀釋，依次將4.5mL水、4.5mL 15%Na0H及12mL水投入反應(yīng)器中，反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾，收集濾液，減壓蒸除溶劑得粗品， 用硅膠柱層析純化，洗脫劑為二氯甲烷：乙醇= 10:1，得無(wú)色油狀物3.41g，收率82