19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮-17α-醇(孕諾酮)的制備方法及其中間體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的(17α)?17?乙酰基?17?羥基?雌甾?4?烯?3?酮的新的立體選擇性的合成方法、以及該方法中的新的中間體。(17α)?17?乙酰基?17?羥基?雌甾?4?烯?3?酮(孕諾酮)是在具有孕激素活性的活性成分(例如己酸孕諾酮和醋酸諾美孕酮)的合成中的重要的中間體。本發(fā)明還涉及式(I)、(II)和(III)。
【專利說明】
19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮-17α-醇(孕諾酮)的制備方法 及其中間體
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及式(I)的17 (a) -17-乙酰基-17-羥基-雌留-4-烯-3-酮的新的立體選擇 性的合成方法，其使用式（IV)的化合物作為起始原料，本發(fā)明還涉及該方法中的新的中間 體。

【背景技術(shù)】
[0003] 17(α)-17_乙酰基-17-羥基-雌留-4-烯-3-酮（以下稱為:孕諾酮)是具有孕激素活 性的活性成分(例如，己酸孕諾酮和醋酸諾美孕酮）的合成中的重要的中間體。在文獻(xiàn)中有 各種用于其合成的已知方法。首次記載于1953年(ΜΧΧ 762308，US2781365，GB 762308)。在 該合成方法中，孕諾酮從17-乙酰基-3-羥基-雌留_1，3,5(10)，16-四烯起始，經(jīng)由20-位被 乙二醇縮酮保護(hù)的17β-乙酰基-17α-羥基-3-甲氧基-雌甾_1，3,5(10)_三烯的衍生物來合 成。
[0004] 在美國專利US 3381003中，孕諾酮從雌酮-3-烷基醚開始合成（圖1)。17_位上的孕 甾烷側(cè)鏈在復(fù)雜而費(fèi)時(shí)的7步法中合成。20-位的氧代基被保護(hù)為乙二醇縮酮，然后在A環(huán)上 進(jìn)行必要的轉(zhuǎn)化。
[0005] 雌酮-3-烷基醚在17-位上被乙炔化，所得化合物的17-位上的羥基被?；乙胰?基在有機(jī)溶劑中在叔丁醇和水的存在下用N-溴-乙酰胺進(jìn)行溴化。在接下來的脫溴反應(yīng)中， 在鋅和乙酸的存在下形成17α-乙?；?3-烷氧基-17β-羥基-雌甾（g〇na)-l，3,5(10)-S·-17β_基-乙酸酯，然后將其在液氨中用鈣金屬還原。所得化合物的異孕甾燒（isopregnane) 側(cè)鏈在乙酸中、在鋅的存在下、在回流溫度下異構(gòu)化24小時(shí)。17-位的羥基通過如下方式引 入:20-位的氧代基在催化量的對(duì)甲苯磺酸的存在下用乙酸酐轉(zhuǎn)化成烯醇乙酸酯，且所形成 的雙鍵被過氧苯甲酸氧化。最終，20-位的氧代基在催化量的對(duì)甲苯磺酸的存在下 用乙二醇轉(zhuǎn)化為乙二醇縮酮，接下來的兩個(gè)反應(yīng)步驟如位點(diǎn)1中描述的那樣進(jìn)行，在20-位 被乙二醇縮酮保護(hù)的17β_乙酰基-17α-羥基-3-甲氧基-雌甾_1，3,5(10)-三烯的衍生物在 液氨中被金屬鋰還原，所得化合物通過酸解被轉(zhuǎn)化為孕諾酮。
圖1
[0007] 根據(jù)美國專利US3423435,17-氰基-17-羥基-3-甲氧基-雌留-2,5(10)-二烯(異構(gòu) 體/非對(duì)映異構(gòu)體的混合物）由3-甲氧基-雌留-2,5(10)-二烯-17-酮與丙酮氰醇起始來合 成，并在吡啶中用乙酸酐進(jìn)行?；▓D2)。氰醇的合成也描述為從19-去甲-雄留烯-二酮開 始。
圖2
[0009] 在如下的兩個(gè)方法中，17α-羥基-孕甾烷側(cè)鏈由雌甾-4-烯-3-酮或雌甾-4-烯-3-酮衍生物開始合成。
[0010] 在美國專利US3764615中，公開了 17α-羥基-孕留烷衍生物的合成（圖3)。孕留烷側(cè) 鏈以下述方式經(jīng)由17α-乙炔基-17β_羥基留體類的亞硫酸鹽酯衍生物來合成：乙炔基在汞 鹽的存在下經(jīng)由水合作用被轉(zhuǎn)化為孕留烷側(cè)鏈。該方法的缺點(diǎn)是使用了環(huán)境污染物汞鹽。
[0012]在發(fā)表于"中南工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)(英文版）（2004) ,11(3)300-303"的中文期刊中，雌 甾-4-烯-3-酮-17-氰醇從雌留-4-烯-3,17-二酮與氰化鉀在甲醇水溶液中合成，然后，將所 得產(chǎn)物的氧代基使用乙二醇和三氟化硼作為催化劑而被保護(hù)為縮酮。叔羥基用丁基乙烯基 醚保護(hù)，孕留烷側(cè)鏈?zhǔn)窃谧鳛槿軇┑囊颐阎杏眉谆囆纬傻?。所述保護(hù)基用鹽酸水解除去。 該6步法的總收率為63% (圖4)。
圖4

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 在本發(fā)明人的實(shí)驗(yàn)中，令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，孕留烷側(cè)鏈可以以與上述方法相比極少 的步驟和在更溫和的反應(yīng)條件下合成。具有適當(dāng)立體排列的氰醇前體化合物是形成孕甾烷 側(cè)鏈所必需的。式（I II)的β-氰醇從起始原料以高的差向異構(gòu)純度獲得，然后17-位的羥基 被保護(hù)為甲硅烷基醚。雖然起始原料包含對(duì)酸不穩(wěn)定的烯醇醚部分，但在17-位的甲硅烷基 醚類保護(hù)基可在本發(fā)明方法中所使用的中性反應(yīng)條件下合成。
[0015] 本發(fā)明方法也可以應(yīng)用于當(dāng)化合物含有對(duì)酸不穩(wěn)定的部分(例如，烯醇醚)而烷氧 基醚類保護(hù)基不適用于該目的的情況。
[0016] 本發(fā)明的基礎(chǔ)是發(fā)現(xiàn)，被甲硅烷基醚保護(hù)的氰醇可以在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下與甲基 鋰反應(yīng)，從而可以簡單地合成孕留烷側(cè)鏈。
[0017] 作為起始原料的式（IV)的3-甲氧基-雌甾-2,5(10)-二烯-17-酮例如可以根據(jù)美 國專利US3423435中描述的方法合成(從雌酮-3-甲基醚，采用Birch還原），或采用Birch還 原和氧化，從其他芳族中間體合成，該式（IV)可以容易地轉(zhuǎn)化為3-氧代-4-烯衍生物，另一 方面，它具有適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，因此，可以以更少的反應(yīng)步驟合成式（I)的（17α)-17-乙?；?17-羥基-雌留-4-烯-3-酮。由于反應(yīng)條件溫和，因而，與從3-氧代-4-烯中間體起始來合成 的方法相比，無需使用選擇性的保護(hù)基例如縮酮或烯醇醚類保護(hù)基。
[0018] 本發(fā)明方法的其他優(yōu)點(diǎn)在于，在適當(dāng)選擇的反應(yīng)條件下，式（III)的17α-羥基-17 甲臆(β_氛醇）由化合物（IV)以良好的收率和尚的差向異構(gòu)純度獲得。這是因?yàn)椋诜磻?yīng) 的第一階段，通過選擇恰當(dāng)?shù)奶囟ǖ姆磻?yīng)條件，起始原料的量減少到小于1%，隨后，在反應(yīng) 的第二階段，通過選擇恰當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件，β-氰醇的結(jié)晶從所形成的氰醇的異構(gòu)體混合物被 誘發(fā)，這種方式使異構(gòu)化反應(yīng)的平衡朝向β-氰醇轉(zhuǎn)移。
[0019] 優(yōu)選在17-位被甲硅烷基醚保護(hù)的式（II)的氰醇與甲基鋰不能進(jìn)行甲基化，實(shí)際 上，在苛刻的反應(yīng)條件下也只會(huì)形成副產(chǎn)物。如果將合適的復(fù)合物形成劑(例如，四烷基乙 二胺，優(yōu)選Ν，Ν，Ν'，Ν'_四甲基乙二胺）用于將含有甲基鋰低聚物的反應(yīng)劑轉(zhuǎn)化為單體，則在 17-位被甲硅烷基醚保護(hù)的氰醇的甲基化反應(yīng)能夠以良好的收率和良好的品質(zhì)進(jìn)行。
[0020] 本發(fā)明還涉及本發(fā)明方法中的式(I I)和式(I II)的中間體。
[0021] 根據(jù)上述事實(shí)，我們的合成策略是在考慮和如何最佳地實(shí)現(xiàn)對(duì)于規(guī)劃留體類的現(xiàn) 代化產(chǎn)業(yè)合成指南的要求的情況下進(jìn)行說明。
[0022] 由于適當(dāng)?shù)剡x擇起始原料，本發(fā)明的方法更簡便和步驟更短，所獲得的最終產(chǎn)品 實(shí)現(xiàn)了高品質(zhì)的要求。
圖5
[0024] 本發(fā)明的方法如下詳述(圖5)。
[0025] 從化合物(IV)到化合物(III)的合成按如下方式進(jìn)行：
[0026]使用短鏈脂族醇類，優(yōu)選甲醇或乙醇作為溶劑。
[0027]使用堿金屬氰化物類，優(yōu)選氰化鉀或氰化鈉作為試劑，摩爾比選擇為1.5-10,優(yōu)選 2-4mol，且使用溫和的有機(jī)酸，優(yōu)選乙酸作為用于釋放氰化氫的額外反應(yīng)劑，摩爾比選擇為 1.3-8，優(yōu)選1.5-3111〇1。
[0028]反應(yīng)溫度保持在+20~+63°C之間，優(yōu)選保持在實(shí)施例1中記載的溫度范圍內(nèi)。
[0029]從化合物(I II)到化合物(I I)的合成按如下方式進(jìn)行：
[0030]使用醚類，例如，乙醚、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、二異丙基醚，優(yōu)選甲基叔丁基醚 或四氫呋喃作為溶劑。
[0031] 在咪唑的存在下使用三甲基氯硅烷作為試劑，摩爾過量的反應(yīng)物為2-10m〇l，優(yōu)選 2.5-4mol〇
[0032] 反應(yīng)溫度保持在0~+40 °C，優(yōu)選0~+UTC。
[0033]從化合物(II)到化合物(I)的合成按如下方式進(jìn)行：
[0034] 使用醚類或甲醛二烷基縮醛類（formaldehyde dialkylacetals)，例如，乙醚、四 氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷，優(yōu)選甲 基叔丁基醚、四氫呋喃或二乙氧基甲烷作為溶劑。
[0035] 過量的甲基鋰試劑可以為1.5-1 Omo 1當(dāng)量，優(yōu)選2.5-5mo 1當(dāng)量。
[0036]甲基鋰低聚物的穩(wěn)定性可以被取代的1，2_二氨基乙烷、優(yōu)選N，N，N'，N'_四甲基乙 二胺減少。
[0037] 反應(yīng)溫度保持在-78至-HTC之間，優(yōu)選-40至-20°C之間。
[0038]作為中間體得到的被保護(hù)的亞胺轉(zhuǎn)化成式（I)與無機(jī)酸類或強(qiáng)有機(jī)酸類(例如鹽 酸、硫酸、硫酸氫鉀、硫酸氫鈉、對(duì)甲苯磺酸、高氯酸)的終產(chǎn)物，優(yōu)選為與鹽酸的終產(chǎn)物。 [0039] 在水解醇或醚的過程中，優(yōu)選使用甲醇、乙醇或甲基叔丁基醚、二乙氧基甲烷、四 氫呋喃作為溶劑。
[0040] 水解在(TC至所采用溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在+5至+40°C之間進(jìn)行。
[0041]通過以下非限制性的實(shí)施例說明本發(fā)明的方法。 實(shí)施例
[0042] 實(shí)施例1
[0043] (17α)-17_羥基-3-甲氧基雌甾-2，5( 10)-二烯-17-甲腈的合成
[0044] 在惰性氣氛下，將50.0 g的3-甲氧基雌甾-2,5(10)-二烯-17-酮混懸在500ml乙醇 和34.25g氰化鉀中，并在攪拌下加入0.15g的2，6_二叔丁基-4-甲基苯酚。攪拌10分鐘后，用 10分鐘逐滴加入20.01111乙酸。將反應(yīng)混合物從30-35°(：溫?zé)嶂?8-63°(：，在該溫度下攪拌1小 時(shí)，然后冷卻至20-25°C并攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入50ml水，將該漿液攪拌1小時(shí)， 過濾出沉淀的晶體，用5 X 150ml的水混懸，再用2 X 100mL的水洗滌。將濕的晶體在惰性氣氛 下用300ml離子交換水?dāng)嚢?5分鐘，過濾并用2X 100mL的水洗滌。將濕的晶體用75ml冷的乙 醇和3 X 50ml甲基叔丁基醚洗滌。
[0045] 收量:53.0g(96.9%)
[0046] 純度（HPLC) :97.49%
[0047] 1H MMR(DMS0-d6，500MHz) δ : 6 · 26(s，1H)，4 · 64( t，J = 3 · 3Hz，1H)，3 · 45(s，3H)， 2.70-2.87(m，lH)，2.49-2.63(m，2H)，2.37-2.49(m，lH)，2.22-2.34(m，lH)，1.97-2.08(m， lH)，1.76-1.96(m，3H)，1.61-1.75(m，4H)，1.51-1.60(m，lH)，1.37-1.47(m，lH)，1.24-1.36 (m，2H)，l.ll-1.25(m，2H)，0.83(s，3H)
[0048] 13C NMR(DMS0-d6，125MHz)S:151.8,127.3,124.3,121·8,90·4,76·5,53·4,48·9， 46·6,44·3,38·7,37·4,33·6,29·8,27·8,26·9,24·6,22·9，16·2
[0049] 實(shí)施例2
[0050] (17α)-3_甲氧基-17-[(三甲基甲硅烷基)-氧基]-雌甾-2,5(10)-二烯-17-甲腈-的合成
[0051 ] 在惰性氣氛下，向53.(^的（17€〇-17-羥基-3-甲氧基雌甾-2,5(10)-二烯-17-甲 腈、0.15g的2,6_二叔丁基-4-甲基苯酚和900ml甲基叔丁基醚的攪拌混合物中，加入36.Og 咪唑在100mL四氫呋喃中的溶液。將反應(yīng)混合物冷卻到0-5°C，再以保持低于5°C的溫度這樣 的速率，逐滴加入60.0 ml三甲基氯硅烷。攪拌2小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入50ml水，并攪拌 10分鐘，然后將有機(jī)相分離并用3 X 50ml的水洗滌。將有機(jī)相用7.5g硫酸鎂干燥，過濾，再將 過濾出的干物質(zhì)用2 X 25ml甲基叔丁基醚洗滌。將濾液濃縮至一半體積，在30-35 °C下蒸餾 除去3 X 300ml的甲基叔丁基醚，將溶液稀釋至600ml，用于下一步驟。
[0052] 干物質(zhì)含量:58.9g(90.4%)
[0053] 水含量:0.09g/100ml
[0054] 純度（HPLC) :96.53%
[0055] 4^^(0)2(:12,50010^)3:4.65(^ = 3.3^,111),3.50-3.57(111,310,2.80-2.95 (m，lH)，2.56-2.69(m，2H)，2·45-2·55(ι?，1H)，2·33-2.41(m，lH)，2.09(br.s.，1H)，2.01 (ddd，J=14.8,9.2,5.6Hz，lH)，1.95(dd，J=13.3,2.8Hz，lH)，1.90(dd，J = 6.4,0.7Hz， 1H)，I·76-1·84(m，1H)，I·60-1·76(m，4H)，I·49-1·55(m，1H)，I·33-1·44(m，2H)，I·20-1·32 (m，2H)，0.92(s，3H)，0.25(s，9H)
[0056] 13C 匪R(CD2C12,125MHz)δ: 153.1，128.1，125.4,121 ·6,91·0,79.4,54.2,51.0， 47·6,45·3,40·0,39·5,34·6,31·0,30·8,28·8,27·9,25·8,24·0，16·7，1·3
[0057] 實(shí)施例3
[0058] (17α)-17_乙酰基-17-羥基-雌甾-4-烯-3-酮的合成
[0059] 將（17α)-3_甲氧基-17-[(三甲基甲硅烷基)_氧基]-雌留-2,5(10)_二烯-17-甲腈 在600ml甲基叔丁基醚的溶液在攪拌下冷卻至-40 °C，然后以保持低于_30°C的溫度這樣的 速率，加入80ml的N，N，Y四甲基乙二胺和180ml甲基鋰溶液(3M，在二乙氧基甲烷中）， 將該反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌1小時(shí)，然后倒入通過強(qiáng)力冷卻而冷卻到-15~(-10) °C的 1000 ml的4N鹽酸溶液中，將反應(yīng)混合物在20-25°C下攪拌16小時(shí)，然后通過加入約800ml的 3M乙酸鈉而將溶液的pH調(diào)節(jié)至4~5。蒸餾除去揮發(fā)性有機(jī)成分，將殘留物在20~25°C下攪 拌1小時(shí)，過濾出沉淀的粗產(chǎn)物，將其混懸于5 X 500ml水中，用100mL冷的甲醇洗滌，并在真 空烘箱中干燥。
[0060]收量：32.42g(67.1%)
[0061 ]純度（HPLC) :89.66%
[0062]在惰性氣氛下，在60°C下將32.42g粗產(chǎn)物加入到97ml甲醇中，在得到透明溶液后， 將所得混合物冷卻到20_25°C。用2~3分鐘將16.2ml水加入到攪拌的漿液中，然后將其冷卻 到至0-5°C。攪拌1小時(shí)后，過濾出晶體，混懸于11.2ml水和67. Iml甲醇的混合物中，然后在 真空烘箱中干燥。
[0063] 收量：25.67g(79.2%)
[0064] 純度（HPLC) :98.47%
[0065] 1H M1R(CDC13,800MHz)S :5.82-5 ·85(ι?，1H)，2.85(s，lH)，2.69(ddd，J= 14.9， 11·5,3·IHz，1Η)，2·47-2·51(m，lH)，2.39-2.43(m，lH)，2.28(s，3H)，2.23-2.31(m，3H)， 2.06-2. ll(m，lH)，I ·89-1·93(ι?，1H)，1.8卜1.88(m，2H)，1.72-1.80(m，2H)，1.61(ddd，J = 15.2,9.2,6.3Hz，lH)，1.52-1.58(m，lH)，1.35-1.44(m，3H)，1.22-1.29(m，lH)，1.12-1.18 (m，lH)，0.90(dtd，J = 12.0，10.6,4.2Hz，lH)，0.78(s，3H)
[0066] 13C 匪R(CDCl3，20IMHz) δ :211·6，199·9，166·4，124·6，89·8，49·2，49·0，48·4， 42·4,40·2,36·5,35·5,33·5,31·1，30·0,27·9,26·6,25·9,23·8，15·5
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式⑴的（17α)-17-乙酰基-17-羥基-雌留-4-烯-3-酮的合成方法，其特征在于，在取代的1，2_二氨基乙烷的存在下，在醚或甲醛二縮醛類溶劑或其混合 物中，在-78°C至-10°C的溫度下，使式（II)的化合物與1.5~lOmol當(dāng)量的甲基鋰反應(yīng)，然 后，在〇°C至所用有機(jī)溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，使所得作為中間體的被保護(hù)的亞胺衍生物 與無機(jī)酸或強(qiáng)有機(jī)酸反應(yīng)，2. 權(quán)利要求1的方法，其特征在于，通過如下方式合成式(II)的的化合物： i) 在短鏈脂族醇類溶劑中，在溫和的有機(jī)酸的存在下，使式（IV)的化合物與1.5-10m〇l 當(dāng)量的堿金屬氰化物反應(yīng)， 然后，ii) 在咪唑的存在下，在醚類溶劑中，在0至+40°C的溫度下，使所得的式（III)的化合物 與2-10m〇l當(dāng)量的三甲基氯硅烷反應(yīng)，3. 權(quán)利要求2的方法，其特征在于，在乙醇中進(jìn)行步驟i)中的反應(yīng)。4. 權(quán)利要求2的方法，其特征在于，在步驟i)中使用氰化鉀或氰化鈉作為反應(yīng)物。5. 權(quán)利要求2的方法，其特征在于，在步驟i)中優(yōu)選使用2-4mol過量的氰化物反應(yīng)物。6. 權(quán)利要求2的方法，其特征在于，在步驟i)中優(yōu)選使用乙酸作為溫和的有機(jī)酸。7. 權(quán)利要求2的方法，其特征在于，在步驟i)中優(yōu)選使用1.5-3mol過量的乙酸。8. 權(quán)利要求2的方法，其特征在于，優(yōu)選在0至+10°C的溫度下進(jìn)行步驟ii)中的反應(yīng)。9. 權(quán)利要求2的方法，其特征在于，在甲基叔丁基醚或四氫呋喃中進(jìn)行步驟ii)中的反 應(yīng)。 1 〇.權(quán)利要求2的方法，其特征在于，在步驟i i)中優(yōu)選使用2.5-4mo 1過量的反應(yīng)物。11. 權(quán)利要求1的方法，其特征在于，使用2.5-5mo 1過量的甲基鋰。12. 權(quán)利要求1的方法，其特征在于，使用1叱『少'-四甲基乙二胺作為取代的1，2-二 氨基乙烷。13. 權(quán)利要求1的方法，其特征在于，在-40°C至-20°C的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。14. 權(quán)利要求1的方法，其特征在于，在由所得作為中間體的被保護(hù)的亞胺向式（I)化合 物的轉(zhuǎn)化中使用鹽酸。15. 權(quán)利要求1的方法，其特征在于，在作為溶劑的水和叔丁基甲基醚或二乙氧基甲烷 的混合物中，進(jìn)行由所得作為中間體的被保護(hù)的亞胺向式(I)化合物的轉(zhuǎn)化。16. 權(quán)利要求1的方法，其特征在于，在+5 °C至+40°C的溫度下進(jìn)行水解和酸性重排。17. 式（II)的（17α)-3-甲氧基-17-[(三甲基甲硅烷基）-氧基]-雌甾-2,5(10)-二烯-17-甲腈，18. 式（II)的（17α)-3-甲氧基-17-[(三甲基甲硅烷基）-氧基]-雌甾-2,5(10)-二烯-17-甲腈的合成方法，其特征在于，在咪唑的存在下，在醚類溶劑中，在0至+40°C的溫度下， 使式（III)的化合物與2-1 Omo 1當(dāng)量的三甲基氯硅烷反應(yīng)，19. 式(III)的（17α)-17-羥基-3-甲氧基雌甾-2,5(10)-二烯-17-甲腈，20.式（III)的（17α)-17-羥基-3-甲氧基雌甾-2,5(10)-二烯-17-甲腈的合成方法，其 特征在于，在短鏈脂族醇類溶劑中，在溫和的有機(jī)酸的存在下，使式（IV)的化合物與1.5-lOmol當(dāng)量的堿金屬氰化物反應(yīng)，
【文檔編號(hào)】C07J51/00GK105829335SQ201480068436
【公開日】2016年8月3日
【申請(qǐng)日】2014年12月15日
【發(fā)明人】J·科索爾基, A·霍瓦斯, C·桑塔, S·馬霍, Z·貝尼, J·霍瓦特
【申請(qǐng)人】吉瑞工廠