烷基-雜環(huán)氨基甲酸酯衍生物，它們的制備和治療應用
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其中R2代表氫原子，氟原子，羥基，氰基，三氟甲基，C1?6?烷基，C1?6?烷氧基或者?NR8R9；n和m獨立地代表等于1、2、或3的整數(shù)，應理解m+n的和最大等于5；A代表共價鍵，氧原子，C1?6?亞烷基或者O?C1?6?亞烷基；R1代表任選被取代的苯環(huán)或雜環(huán)；R3代表氫原子，氟原子，C1?6?烷基或者三氟甲基；R4代表任選被取代的五元雜環(huán)；其為堿的形式或者與酸形成的加成鹽的形式；4?羥基?4?(4?氯苯基)哌啶?1?甲酸5?甲基異唑?3?基甲基酯除外。本發(fā)明也涉及通式(I)化合物的制備方法，包含它們的組成成分和它們的治療應用。
【專利說明】烷基-雜環(huán)氨基甲酸酯衍生物，它們的制備和治療應用
[00011本申請是中國申請?zhí)枮?01180014923.7、發(fā)明名稱為"烷基-雜環(huán)氨基甲酸酯衍生 物，它們的制備和治療應用"且申請日為2011年1月19日的專利申請（PCT申請?zhí)枮镻CT/ IB2011/050229)的分案申請。
[0002] 本發(fā)明的主題是烷基-雜環(huán)氨基甲酸酯衍生物，它們的制備和治療用途。
[0003] 仍有需要去尋找開發(fā)酶FAAH(脂肪酰胺水解酶)的抑制劑的產(chǎn)品。本發(fā)明的化合物 滿足該目的。
[0004] 此外，這些化合物必須表現(xiàn)出使得它們可用作藥物的代謝和藥代動力學性質及安 全指數(shù)。
[0005] 本發(fā)明的化合物對應通式（I):
[0006]
[0007]其中：
[0008] -R2代表氫原子或氟原子或羥基、氰基、三氟甲基、Ch-烷基、Ch-烷氧基或-nr8r 9基團；
[0009] -η和m獨立地代表等于1、2、或3的整數(shù)，應理解m+n的和最大等于5;
[0010] -A代表共價鍵，氧原子，Cm-亞烷基，或-0-Ck-亞烷基基團，其中氧原子表示的末 端連接于Ri基團；
[0011] -Ri代表任選被一個或多個R6和/或R?基團取代的Rs基團；
[0012] R5代表選自以下的基團：苯基、吡啶基、噠嗪基、啼啶基、啦嗪基、三嗪基、萘基、喹 啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、 苯并喝唑基、苯并異喁唑基、苯并咪唑基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基 (benzothiophenyl)、苯并噻二唑基、苯并￥惡二唑基、Π 引唑基、R引嗪基、R引噪基、異R引噪基、咪 唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并噠嗪基、三唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、 吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡咯并噠嗪基、吡咯并三嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶 基、吡唑并吡嗪基、吡唑并噠嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并噠 嗪基、呋喃并三嗪基、喝唑并吡啶基、喝唑并嘧啶基、噴、唑并吡嗪基、喝唑并噠嗪基、異喝 唑并吡啶基、異?靡唑并嘧啶基、異ρ惡唑并吡嗪基、異嘴唑并噠嗪基、喝二唑并吡啶基、噻吩 并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并噠嗪基、噻吩并三嗪基、噻唑并吡啶基、噻 唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并噠嗪基、異噻唑并吡啶基、異噻唑并嘧啶基、異噻唑并吡 嗪基、異噻唑并噠嗪基或噻二唑并吡啶基；
[0013] R6代表鹵原子或氰基、-CH2CN、硝基、羥基、Ci-8-烷基、Ci-6-烷氧基、Ci-6-硫基烷基 (Cuthioalkyl )、&-6_鹵代烷基、&-6_鹵代烷氧基、&-6_鹵代硫基烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7- 環(huán)烷基 _Ci-3_ 亞烷基、C3-7_ 環(huán)烷基 _Ci-3_ 亞烷基 _0_、_ (CH2) p_NRsR9、-NRsCORg、_NRsC〇2R9、_NR8S〇2R9、-NR8S〇2NR8R9、-⑶Rs、_⑶21?8、-(012) 1)-(：0置81?9、-3〇21?8、-3〇2冊81?9或-〇-((：1-3-亞烷 基)-〇-基團；
[0014] R7代表選自以下的基團：苯基、苯基-Ci-4-亞烷基-、苯基-(CH2) P-0-、吡啶基、噠嗪 基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、嘌唑基、異喝唑基、吡咯基、吡唑基、 四唑基、噻唑基、異噻唑基、〃惡二唑基、噻二唑基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃 基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并0惡唑基、苯并異W惡唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吲 哚基、異吲哚基、剛挫基、啦咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑 并吡啶基，惡唑并吡啶基、異*惡唑并吡啶基或噻唑并吡啶基;R7基團可被一個或多個相同或 不同的R6基團取代；
[0015] P代表值可為0、1、2或3的數(shù)字；
[0016] -R3代表氫原子或氟原子、Ci-6-烷基基團或三氟甲基基團；
[0017] -R4代表選自以下的五元雜環(huán)：呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、々惡唑 基、異f慈唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基或四唑基；
[0018] 此雜環(huán)任選被一個或多個選自以下的取代基取代：鹵原子或(^6_烷基、Ch-鹵代 烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-Ci-3-亞烷基、&-6-鹵代烷氧基、氰基、-NR 8R9、-NRsC (0) R9、- NR8 ⑶ 21?9、-冊83〇21?9、-冊83〇2冊81?9、-(：(0)1?8、-(：〇21?8、-(：(0)冊81?9、-(：(0州（1?8)((：1-3-亞烷基- NRwRn)、-S02R8、-S02NR8R 9或-0-(&-3-亞烷基）-0-基團；
[0019] R8和R9彼此獨立地代表氫原子或Ci-6-烷基基團，或與攜帶它們的一個或多個氮原 子一起：
[0020] 在NR8R9的情況下，形成選自以下的環(huán):氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、 氮雜環(huán)庚三烯、氧氮雜環(huán)庚三烯或哌嗪環(huán)、所述環(huán)任選被&-6_烷基或芐基取代；
[0021] 在NR8C0R9的情況下，形成內酰胺環(huán)；
[0022] 在NR8C02R9的情況下，形成噹唑烷酮，噹嗪酮或氧雜氮雜環(huán)庚二烯酮 (oxazepinone)環(huán)；
[0023] 在NR8SO2R9的情況下，形成磺內酰胺（sultam)環(huán)；
[0024] 在NR8S02NR8R9的情況下，形成噻唑烷二氧化物或噻二嗪烷（thiadiazinane)二氧 化物環(huán)；
[0025] R10和Rn各自獨立地代表氫原子或6-烷基基團；
[0026]下面化合物除外：
[0027] 4-羥基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酸5-甲基異喝唑-3-基甲基酯。
[0028] 在通式（I)化合物中，第一亞組化合物由以下化合物組成:R2代表氫原子。
[0029] 在通式（I)化合物中，第二亞組化合物由以下化合物組成:m和η的值分別獨立代表 1或2。
[0030] 在通式（I)化合物中，第三亞組化合物由以下化合物組成:m和η的值均代表2。
[0031]在通式（I)化合物中，第四亞組化合物由以下化合物組成:Α代表亞烷基基 團（其中氧原子表示的末端連接于Ri基團），尤其是-〇-(CH2)2-基團，也被稱為亞乙基氧基基 團。
[0032]在通式（I)化合物中，第五亞組化合物由以下化合物組成:A代表亞烷基基 團（其中氧原子表示的末端連接于Ri基團），尤其是-0-CH2-基團，也被稱為亞甲氧基基團。 [0033 ]在通式（I)化合物中，第六亞組化合物由以下化合物組成:Ri代表任選被一個或多 個R6和/或R?基團取代的R5基團；
[0034] R5代表選自以下的基團：苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹 啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、 苯并嘴唑基、苯并異惡唑基、苯并咪唑基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑 基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基或噻吩并吡啶基；
[0035] R6代表鹵原子或氰基、-CH2CN、硝基、羥基、Ci-8-烷基、Ci-6-烷氧基、&-6-硫基烷基、 Cl-6-鹵代烷基、Cl-6-鹵代烷氧基、Cl-6-鹵代硫基烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-Cl-3-亞燒 基、C3-7_環(huán)烷基 _Cl-3_亞烷基_0_、_((^2)。 _歷81?9、_冊8〇01?9、_歷8〇〇21?9、_歷8 3〇21?9、_NR8SO2NR8R9、-CORs、-C02R8、
[0036] -((^^-?^^^、^(^^、、(^^^或-^⑴^-亞烷基^-基團；
[0037] R7代表選自以下的基團：苯基、苯基-Ck亞烷基-、苯基-(CH2)P-0-、吡啶基、噠嗪 基、異鳴:唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、四唑基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、三嗪基或苯并 喝唑基;R7基團可被一個或多個相同或不同的R6基團取代，如前文所定義；
[0038] p代表可具有值0、1、2或3的數(shù)字；
[0039] R8和R9分別獨立地代表氫原子或&-6-烷基基團；
[0040]或與攜帶它們的氮原子形成：
[00411 在NR8R9的情況下，形成選自以下的環(huán):氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉， 氮雜環(huán)庚三烯，氧氮雜環(huán)庚三烯或哌嗪環(huán)，此環(huán)任選被Ci-6-烷基或芐基取代；
[0042] 在NR8C0R9的情況下，形成內酰胺環(huán)；
[0043] 在NR8C02R9的情況下，形成喝唑烷酮，喝嗪酮或氧雜氮雜環(huán)庚二烯酮環(huán)；
[0044]在NR8S02R9的情況下，形成磺內酰胺環(huán)；
[0045] 在NR8S02NR8R9的情況下，形成噻唑烷二氧化物或噻二嗪烷二氧化物環(huán)。
[0046]在通式（I)化合物中，第七亞組化合物由以下化合物組成:Ri代表任選被一個或多 個R6和/或R?基團取代的R5基團；
[0047] R5代表選自以下的基團：苯基，苯并噻唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪 基，萘基，喹啉基，異喹啉基，酞嗪基，喹喔啉基，噌啉基，萘啶基或吲哚基；
[0048] R6代表鹵原子或氰基，-CH2CN，硝基，羥基，Ch-烷基，Ch-烷氧基，&- 6-硫基烷基， Cl-6-鹵代烷基，Cl-6-鹵代烷氧基，Cl-6-鹵代硫基烷基，C3-7-環(huán)烷基，C3-7-環(huán)烷基-Cl-3-亞燒 基，C3-7_ 環(huán)烷基 _Cl -3_ 亞烷基 _0_，_( CH2)p_NR8R9，_NR8COR9，_NR8C〇2R9， _NR8S〇2R9，_NR8SO2NR8R9，-CORs，-CO2R8，-（ CH2) p-C0NR8R9，-SO2R8，-SO2NR8R9 或-0- (Cl-3-亞烷基）-0-基團；
[0049] R7代表選自以下的基團：苯基，苯基-Ch-亞烷基-，苯基_(CH2)P-0-，吡啶基，噠嗪 基，異喝唑基，苯并噻唑基，吡咯基，吡唑基，四唑基，嘧啶基，噻唑基，吡嗪基，三嗪基或苯并 唑基;r7基團可被一個或多個相同或不同的r6基團取代；
[0050] p代表可具有值0、1、2或3的數(shù)字；
[0051 ] Rs和R9分別獨立地代表氫原子或&-6-烷基基團，
[0052]或與攜帶它們的氮原子形成：
[0053] 在NR8R9的情況下，形成選自以下的環(huán):氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉， 氮雜環(huán)庚三烯，氧氮雜環(huán)庚三烯或哌嗪環(huán)，此環(huán)任選被Ci-6-烷基或芐基取代；
[0054] 在NR8C0R9的情況下，形成內酰胺環(huán)；
[0055]在NR8C02R9的情況下，形成嘴:唑烷酮，嗔嗪酮或氧雜氮雜環(huán)庚二烯酮環(huán)；
[0056]在NR8S02R9的情況下，形成磺內酰胺環(huán)；
[0057] 在NR8S02NR8R9的情況下，形成噻唑烷二氧化物或噻二嗪烷二氧化物環(huán)。
[0058]在通式（I)化合物中，第八亞組化合物由以下化合物組成：以代表選自以下的基 團：苯基，苯并噻唑基，萘基，喹啉基，異喹啉基或吲哚基，其任選被一個或多個R6和/或R7基 團取代；
[0059] R6代表鹵原子或氰基，Ch-烷基，Ch-烷氧基，Ch-鹵代烷基，Ch-鹵代烷氧基， C3-7_ 環(huán)烷基，-(CH2) p-NR8R9，-NR8C0R9，-C0 2R8，_ (CH2) P-C0NR8R9，-S02R8或-S0 2NR8R9基團；
[0060] R7代表選自以下的基團：苯基，苯基-Ch-亞烷基-，苯基-(CH2) P-0-，異*惡唑基，苯 并噻唑基，吡咯基，吡唑基，四唑基，噻唑基或苯并?#唑基;辦基團可被一個或多個相同或不 同的如上文定義的R6基團取代；
[0061] p代表可具有值0或1的數(shù)字；
[0062] Rs和R9分別獨立地代表氫原子或&-6_烷基基團；或者
[0063] R8和R9與攜帶它們的氮原子形成：
[0064] 在_NR8R9的情況下，形成嗎啉環(huán)；
[0065] 在-NR8C0R9的情況下，形成內酰胺環(huán)。
[0066]在通式（I)化合物中，第九亞組化合物由以下化合物組成:R3代表氫原子。
[0067]在通式（I)化合物中，第十亞組化合物由以下化合物組成:R4代表選自以下的五元 雜環(huán):吡唑基，咪唑基，噻唑基，異噻唑基，喝唑基或異〃惡唑基；
[0068] 此雜環(huán)任選被一個或多個_C(0)NR8R9取代基取代，其中R 8和R9各自代表氫原子。
[0069] 在通式（I)化合物中，第十一亞組化合物由以下化合物組成:R4代表選自以下的五 元雜環(huán):噻唑基或異0惡唑基；
[0070] 此雜環(huán)任選被一個或多個-c(o)nr8r9取代基取代，其中R 8和R9各自代表氫原子。
[0071 ]在通式（I)化合物中，可提及第十二亞組，其由式（Ii)化合物表示：
[0072]
[0073] 其中和m如上定義。
[0074]由式（I i)化合物組成的其它亞組也在本發(fā)明的范圍。
[0075]因此，在上述通式（Ii)的化合物中，化合物亞組由其中A代表-0_(CH2)2_基團的化 合物組成。
[0076]在上述通式（Ii)的化合物中，化合物亞組由其中A代表-〇-CH2-基團的化合物組 成。
[0077]在通式（I)化合物中，可提到由化合物式（Iii)表示的第十三亞組：
[0078]
[0079] 其中Ri，A，n和m如上定義。
[0080]其它由式（I i i)化合物組成的亞組也在本發(fā)明的范圍。
[00811因此，在上述通式（Iii)的化合物中，化合物亞組由其中A代表-0-(CH2)2_基團的化 合物組成。
[0082]因此，在上述通式（Iii)的化合物中，化合物亞組由其中A代表-〇-CH2-基團的化合 物組成。
[0083]在通式（I)化合物中，第十四亞組由通式（I)化合物組成，其中：
[0084] -R2代表氫原子；
[0085] -m和η分別獨立地代表數(shù)值1或2;
[0086] -Α代表亞烷基基團，其中氧原子表示的末端連接于心基團，尤其是亞乙基 氧基或亞甲氧基基團；
[0087] -?代表選自以下的基團：苯基，苯并噻唑基，萘基，喹啉基，異喹啉基或吲哚基，其 任選被一個或多個R6和/或R?基團取代；
[0088] R6 代表：
[0089] -鹵原子，尤其是氯原子，氟原子或溴原子；
[0090] -氰基基團；
[0091 ] -&-8-烷基基團，尤其是甲基，異丙基，1，1，3，3-四甲基丁基或叔丁基；
[0092] -&-6-烷氧基基團，尤其是甲氧基，己氧基，丁氧基，乙氧基；
[0093] -&-6-鹵代烷基基團，尤其是三氟甲基，五氟乙基；
[0094] -Ci-6-鹵代烷氧基基團，尤其是三氟甲氧基或二氟甲氧基；
[0095] _C3-7_環(huán)烷基基團，尤其是環(huán)戊基；
[0096] -(CH2)P-NR8R 9基團，其中p為數(shù)值0或1 ;R8和R9分別代表氫原子或R8和R9分別代表甲 基，或Rs和R9與攜帶它們的氮原子一起形成嗎啉環(huán)；
[0097] -NR8C0R9基團，其中R8代表氫原子，R 9代表甲基，或R8和R9與攜帶它們的氮原子一起 形成內酰胺環(huán)，尤其是β-內酰胺環(huán)；
[0098] -C02R8基團，其中R8代表甲基；
[0099] -(CH2)P-C0NR8R 9基團，其中p為數(shù)值0或1，R8和R9分別代表氫原子；
[0100] -s〇2r8基團，其中R8代表甲基；
[0101] -s〇2nr8r9基團，其中R 8和R9分別代表氫原子；
[0102] R7代表選自以下的基團：苯基基團；苯基-Ch-亞烷基-基團，尤其是1，1-二甲基- 1-苯亞甲基或芐基；苯基-(ch2)p-o-基團，其中p為數(shù)值0或1;或異?慈唑基，苯并噻唑基，吡 咯基，吡唑基，四唑基，噻唑基或苯并*露唑基基團；R7基團可被一個或多個相同或不同的如 上文所定義的R6基團（例如鹵原子或氰基基團）取代；
[0103] -R3代表氫原子；
[0104] -R4代表選自以下的五元雜環(huán)：噻唑基或異"惡挫基；此雜環(huán)任選被一個或多個-C (0) NR8R9取代基取代，其中R8和R9分別代表氫原子。
[0105] 在通式（I)化合物中，第十五亞組由通式（I)化合物組成，其中，心和/或心和/或R3 和/或R4和/或11和/或m和/或A同時按以上亞組定義。
[0106] 在通式(I)化合物中，下列化合物可被提及（自動命名軟件產(chǎn)生的IUPAC命名）：
[0107] 1. 4-[2-(4_氯萘-1-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0108] 2. 4-[2-(4_氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0109] 3. 4-[2-(4_氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0110] 4. 4-[2-(4-{三氟甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0111] 5. 4-[2-(4_氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0112] 6. 4-[2-(4_氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0113] 7. 4-[2-(4_氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0114] 8. 4-[2-(4_{三氟甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0115] 9. 4-[2-(7_甲氧基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0116] 10. 4-[2-(4_氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0117] 11. (+/-)-3-(6-甲氧基萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0118] 12. (+/-)-3-(7-甲氧基萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0119] 13. (+/-)-3-(3,4-二氯苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯 [0120] 14. 4-[2-(6_甲氧基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0121] 15. 4-[2-(萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0122] 16. (+/-)-3-(4-氯萘-卜基氧基甲基)吡咯烷4-甲酸噻唑- 4-基甲基酯
[0123] 17. (+/-)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷4-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0124] 18. 4-[2-(4'_氟聯(lián)苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0125] 19. 4-[2_(喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其鹽酸鹽
[0126] 20. 4-[2_(異喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其鹽酸鹽
[0127] 21.(+/-)-3-(3'-氰基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4_基甲基酯
[0128] 22.(+/-)-3-(4'-氟聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0129] 23. (+/-)-3-(5-氯萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0130] 24.(+/-)-3-(3-{三氟甲氧基}苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0131] 25.(+/-)-3-[4-(1_甲基-1-苯基乙基)苯氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲 基酯
[0132] 26. (+/-)-3-(喹啉-3-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0133] 27. (+/-)-3-(異喹啉-6-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0134] 28. (+/-)-3-(喹啉-7-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0135] 29. (+/-)-3-(異喹啉-7-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0136] 30. (+/-)-3-(4-氯-3-{:三氟甲基}苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0137] 31. (+/-)-3-(5-氟萘-2-基氧基甲基)吡咯烷4-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0138] 32. 4-[2-(2,4_二甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0139] 33. 4-[2-(2,3_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0140] 34. 4-[2-(2,4_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0141] 35. 4-[2-(2,5_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0142] 36. 4-[2-(3,4_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0143] 37. 4-[2-(3,5_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0144] 38. 4-[2-(4_環(huán)戊基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0145] 39. 4-[2-(2_{:苯并嘴唑-2-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0146] 40. 4-[2-(4_{:芐基氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0147] 41. 4-[2-(4_{氨基甲?；谆鶀苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0148] 42. 4-[2_(喹啉-7-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸鹽
[0149] 43. 4-[2_(喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸鹽
[0150] 44. 4-[2-(4_氰基-3-氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0151] 45. 4-[2-(聯(lián)苯基-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0152] 46. 4-[2-(2_異丙基-5-甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0153] 47. 4-[2-(3_{三氟甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0154] 48. 4-{2-[4-(1，1，3,3_四甲基丁基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基 酯
[0155] 49. 4-[2-(4_芐基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0156] 50. 4-[2-(4_{吡咯-1-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟 乙酸鹽
[0157] 51. 4-[2-(4_氨基甲?；窖趸┮一鵠哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0158] 52. 4-[2-(3_氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0159] 53. 4-[2-(3,5_二{叔丁基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0160] 54. 4-[2-(2_芐基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0161] 55. 4-[2-(8-{乙?；被鶀萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0162] 56. 4-[2-(3-{甲氧基羰基}萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0163] 57. 4-[2-(3_苯氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0164] 58. 4-[2_(異喹啉-7-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸 鹽
[0165] 59. 4-[2-(4_己基氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0166] 60. 4-[2-(3_丁氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0167] 61. 4-[2_(喹啉-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸鹽
[0168] 62. 4-[2-(3_{五氟乙基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0169] 63. 4-[2-(5-{乙?；被鶀萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0170] 64. 4-[2-(5_溴-2-氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0171] 65. 4-[2-(2_甲基喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟 乙酸鹽
[0172] 66. 4-[2-(4'_氰基聯(lián)苯基-3-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0173] 67. 4-[2-(6_氰基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0174] 68. 4-[2-(4_{噻唑-2-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0175] 69. 4-[2_(聯(lián)苯基-3-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0176] 70. 4-[2_(聯(lián)苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0177] 71. 4-[2-(2_氰基喹啉-8-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟 乙酸鹽
[0178] 72. 4-[2-(4_氯-2-氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙 酸鹽
[0179] 73. 4-[2-(2_甲基苯并噻唑-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0180] 74. 4-[2-(4'_氰基聯(lián)苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0181] 75. 4-[2-(2-{嗎啉-4-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0182] 76. 4-[2-(4_氯-2-{異喁唑-5-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0183] 77. 4-[2-(2,4_二甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0184] 78. 4-[2-(2,3_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0185] 79· 4-[2-(萘-1-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0186] 80. 4-[2-(3_{二甲基氨基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三 氟乙酸鹽
[0187] 81. 4-[2-(3_{三氟甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0188] 82. 4-[2-(4_芐基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0189] 83. 4-[2-(2_乙氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0190] 84. 4-{2-[4-(1_甲基-1-苯基乙基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0191] 85. 4-[2-(4_苯氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0192] 86. 4-[2-(2_溴-4-氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0193] 87. 4-[2-(2_芐基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0194] 88. 4-[2-(3_苯氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0195] 89. 4-[2-(4_{:己基氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0196] 90. 4-[2-(3_丁氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0197] 91. 4-[2-(4_氯-5-異丙基-2-甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0198] 92. 4-[2-(3_{五氟乙基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0199] 93. 4-[2-(5-{乙?；被鶀萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯 [0200] 94. 4-[2-(5_溴-2-氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0201] 95. 4-[2-(4'_氰基聯(lián)苯基-3-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0202] 96. 4-[2-(6_氰基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0203] 97. 4-[2-(4-{噻唑-2-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0204] 98. 4-[2_(聯(lián)苯基-3-基氧基）乙基]哌啶-卜甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0205] 99. 4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0206] 100. 4-[2-(4_氯-2-氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0207] 101. 4-[2-(2_甲基苯并噻唑-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0208] 102. 4-[2-(4'_氰基聯(lián)苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0209] 103. 4-[2-(2-{嗎啉-4-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三 氟乙酸鹽
[0210] 104. 4-[2-(4_氯-2-{:異@惡唑-5-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0211] 105. 4-[2-(4_{:二甲基氨基甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及 其三氟乙酸鹽
[0212] 106. 4-[2-(萘-2-基氧基）乙基]哌啶-卜甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0213] 107. 4-[2-(萘-卜基氧基）乙基]哌啶-卜甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0214] 108. 4-[2-(7_甲氧基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0215] 109. 4-[2-(2_環(huán)戊基苯氧基）乙基]哌啶-卜甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0216] 110. 4-[2-(2_芐基氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0217] 111. 4-[2_(異喹啉-7-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙 酸鹽
[0218] 112. 4-[2_(喹啉-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸 鹽
[0219] 113. 4-[2-(2_甲基喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三 氟乙酸鹽
[0220] 114. 4-[2-(2_氰基喹啉-8-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三 氟乙酸鹽
[0221] 115. 4-[2-(2,4_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0222] 116. 4-[2-(4_環(huán)戊基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0223] 117. 4-[2-(2_{:苯并噹唑-2-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0224] 118. 4-[2-(4_氰基-3-氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0225] 119. 4-{2-[4-(1，1，3,3_四甲基丁基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基 酯
[0226] 120. 4-[2-(4_{吡咯-1-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三 氟乙酸鹽
[0227] 121. 4-[2-(3,5_二{叔丁基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0228] 122. 4-[2-(4_{二甲基氨基甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及 其三氟乙酸鹽
[0229] 123. 4-[2-(2_甲基喹啉-8-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三 氟乙酸鹽
[0230] 124. 4-[2-(3_氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0231] 125. 4-(2-苯氧基乙基)哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0232] 126. 4-[2_(聯(lián)苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0233] 127. 4-[2-(4_氨基甲?；窖趸┮一鵠哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0234] 128. 4-[2-(4_氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0235] 129. 4-[2-(2,4_二甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0236] 130. 4-[2-(4_{二甲基氨基甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯及 其三氟乙酸鹽
[0237] 131. 4-[2-(2,3_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0238] 132. 4-[2-(2,4_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0239] 133. 4-[2-(2,5_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0240] 134. 4-[2-(3,5_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0241] 135. 4-[2-(4_環(huán)戊基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0242] 136· 4-[2-(萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0243] 137. 4-[2-(萘-1-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0244] 138. 4-[2-(2_甲基喹啉-8-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0245] 139. 4-[2-(2-{苯并P惡唑-2-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0246] 140. 4-[2-(4_{:芐基氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0247] 141. 4-[2-(4_氨基磺?；窖趸┮一鵠哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0248] 142. 4-[2_(異喹啉-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0249] 143. 4-[2-(4_{:氨基甲?；谆鶀苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0250] 144. 4-[2_(喹啉-7-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0251] 145. 4-[2_(喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0252] 146. 4-[2_(喹啉-8-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0253] 147. 4-[2-(3_{二甲基氨基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯及其三 氟乙酸鹽
[0254] 148. 4-[2-(4_氰基-3-氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0255] 149. 4-[2_(聯(lián)苯基-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0256] 150. 4-[2_(聯(lián)苯基-3-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0257] 151. 4-[2-(3_{:三氟甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0258] 152. 4-[2-(4_芐基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0259] 153. 4-[2-(2_乙氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0260] 154. 4-[2-(2_環(huán)戊基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0261] 155. 4-{2-[4-(1_甲基-1-苯基乙基）苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基 酯
[0262] 156. 4-[2-(4_苯氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0263] 157. 4-[2-(2_溴-4-氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0264] 158. 4-[2-(4_{吡咯-1-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0265] 159. 4-[2-(3_氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0266] 160. 4-[2-(3,5_二{叔丁基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0267] 161. 4-[2-(2_芐基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0268] 162. 4-[2-(2_{:芐基氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0269] 163. 4-[2-(2_氰基喹啉-8-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0270] 164. 4-[2-(3-{甲氧基羰基}萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0271] 165. 4-[2-(3_苯氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0272] 166. 4-[2-(4_氯-2-氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0273] 167. 4-[2_(異喹啉-7-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0274] 168. 4-[2-(4_{:己基氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0275] 169. 4-[2-(3_丁氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0276] 170. 4-[2-(4-氯-5-異丙基-2-甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0277] 171. 4-[2-(2_甲基苯并噻唑-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0278] 172. 4-[2_(喹啉-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0279] 173. 4-[2-(3_{:五氟乙基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0280] 174. 4-[2-(5_溴-2-氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0281] 175. 4-[2-(4_{二氟甲氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0282] 176. 4-[2-(4'_氰基聯(lián)苯基-3-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0283] 177. 4-[2-(6_氰基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0284] 178. 4-[2-(4_{噻唑-2-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0285] 179. 4-[2-(7_甲氧基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0286] 180. 4-[2-(4_氯-2-{:異^惡唑-5-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0287] 181. 4-[2-(2_氨基甲?；?4-氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0288] 182. 4-[2-(5_{乙?；被鶀萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0289] 183. 4-[2-(4'_氰基聯(lián)苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0290] 184. 4-[2-(4_{:甲磺?；鶀苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0291] 185. 4-[2-(5_乙?；被?2-丙基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0292] 186· 4-[2-(1Η-吲哚-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0293] 187· 4-{2-[4-氟-2_(1H-吡唑-3-基）苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基 酯
[0294] 188. 4-[2-(4_氰基-2-氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0295] 189. 4-[2-(2_異丙基-5-甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0296] 190. 4-[2-(2_{嗎啉-4-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯及其三 氟乙酸鹽
[0297] 191. 4-[2-(2_甲基喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0298] 192. 4-{2-[4-(2_氧代吡咯烷-1-基）苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基 酯
[0299] 193. 4-[2-(3-{四唑-1-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0300] 194. (R)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯(對映異構體I)
[0301] 195. (S)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯(對映異構體II)
[0302] 196. (+/-)-3-(5-氯萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0303] 197.(+/-)-3-(4'-氟聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0304] 198. 4-[2-(4-氟苯氧基）乙基]哌啶-卜甲酸3-氨基甲酰基異嘰唑-5-基甲基酯
[0305] 199. 4-[2-(4-{三氟甲氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸3-氨基甲?；愢眠?5- 基甲基酯
[0306] 200.(-)-(R)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲酰基異嗔唑-5-基甲 基酯(對映異構體I)
[0307] 201. (+/-)-3-(6-甲氧基萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲?；?:慈唑_ 5-基甲基酯
[0308] 202.( + )-(S)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲?；悋[唑-5-基甲 基酯(對映異構體II)。
[0309] 通式（I)，（Ii)和（Iii)的化合物可包括一個或多個不對稱碳原子。它們可以以對 映異構體或非對映異構體形式存在。這些對映異構體和非對映異構體和它們的混合物，包 括外消旋混合物，屬于本發(fā)明范圍。
[0310] 式（I)，（Ii)和（Iii)的化合物可以以堿形式或與酸形成的加成鹽形式存在。這樣 的加成鹽屬于本發(fā)明范圍。
[0311] 這些鹽有利地用藥學上可接受的酸制備，但其它酸，例如用于式（I)，（Ii)和（Iii) 的化合物純化或分離方法中形成的鹽也屬于本發(fā)明范圍。
[0312] 式(I)，（Ii)和（Iii)的化合物和/或其鹽可形成溶劑化物或水合物，本發(fā)明包括所 有這些溶劑化物和水合物。
[0313] 術語"水合物"和"溶劑化物"是指根據(jù)本發(fā)明式(I)，（Ii)和（Iii)的化合物可與一 個或多個水分子或溶劑分子結合或聯(lián)合。這只是這種化合物的化學表征，其可以被應用到 所有這一類型的有機化合物中。
[0314]本發(fā)明的內容中：
[0315] Ct-Z，其中t和z可取數(shù)值1至8,理解為是指可具有t至z個碳原子的含碳鏈，例如Ch 理解為含1至3個碳原子的含碳鏈；
[0316]烷基理解為是指飽和的直鏈或支鏈脂肪族基團；例如，Cl-6_烷基基團代表直鏈或 支鏈含1至6碳原子的含碳鏈，更特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊 基或己基；
[0317] 亞烷基理解為是指飽和的直鏈或支鏈二價烷基基團；例如，Ch-亞烷基基團代表 含1至3碳原子的直鏈或支鏈二價含碳鏈，更特別是亞甲基，亞乙基，1-甲基亞乙基或亞丙 基；
[0318] 環(huán)烷基理解為是指環(huán)狀烷基基團；例如，C3-7-環(huán)烷基基團代表含3至7碳原子的環(huán) 狀含碳基團，更特別是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基；
[0319]烷氧基理解為是指-0-烷基基團，包括飽和的直鏈或支鏈脂肪族鏈；
[0320]硫基烷基理解為是指-S-烷基基團，包括飽和的直鏈或支鏈脂肪族鏈；
[0321 ]鹵代烷基理解為是指一個或多個氫原子被鹵原子取代的烷基基團；
[0322] 鹵代烷氧基理解為是指一個或多個氫原子被鹵原子取代的烷氧基基團；
[0323] 鹵代硫基烷基理解為是指一個或多個氛原子被齒原子取代的硫基烷基基團；
[0324] 鹵原子理解為是指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子；
[0325] TFA理解為是指三氟乙酸；
[0326] ACN理解為是指乙腈。
[0327]本發(fā)明的意思中，應當指出術語"從……到……"和"介于……之間"是指邊界也包 括在內。
[0328]此處用的術語"防止"，指降低所指現(xiàn)象的發(fā)作風險或減緩其發(fā)生，所指現(xiàn)象也就 是在本發(fā)明中涉及內源性大麻素和/或通過酶FAAH代謝的其它底物的病理，例如如下定義 的病理。
[0329] 本發(fā)明的另一主題致力于根據(jù)本發(fā)明的式（I)化合物的制備方法，其包括以下步 驟
[0330] 將胺衍生物，即下面通式(II)的化合物與通式(III)的碳酸酯反應：
[0331]
[0332] 通式（II)中辦，1?24，11和111與上述式（1)的定義相同，
[0333]
[0334] 通式（III)其中Z代表氫原子或硝基基團，R3和R4和上述通式（I)中的定義相同，
[0335] 該反應在堿存在下，例如三乙胺，啦啶，N，N_二甲基氨基吡啶或N，N_二異丙基乙基 胺，在有機溶劑中，例如甲苯，乙腈或二氯乙烷，在介于環(huán)境溫度和溶劑回流溫度之間的溫 度進行。
[0336] 此外，本發(fā)明的化合物可根據(jù)下面流程中所示的不同方法來制備。這些方法和用 到的中間體也屬于本發(fā)明的主題。
[0337] 如果適當?shù)卦?，式（II)的化合物可根據(jù)本領域技術人員熟知的方法被保護，尤其 是在它的胺官能團。
[0338]可提到的，作為保護基團和保護和脫保護方法的例子見于"Protective Groups in Organic Synthesis"，Green等，第二版(John Wiley&Sons，Inc ·，New York) 〇 [0339]例如，采用保護了的式(II)的化合物的制備方法，在下面流程1中給出。
[0340]關于更具體的通式（I)化合物，其中A更具體地代表氧原子或-0-Ci-6-亞烷基基團， 它們也可以根據(jù)下面流程1所示方法制備。
[0341 ]流程 1 「ΓΠ491
[0343] 這種制備方法(流程1)由以下組成：第一步，通式（IIa)的醇，其中R2、m和η如通式 (I)中定義，G代表如通式(I)中定義的基團Α的部分，也就是共價鍵或者-0-Cn-亞烷基基團 的&-6_亞烷基部分，PG代表保護基團，例如Boc(叔丁氧羰基），Cbz(芐氧羰基），芐基或二苯 甲基；
[0344] -或者與通式（IV)的醇衍生物反應，其中仏如前定義，使用Mitsunobu反應條件 (Synthesis，1981，1-28)，
[0345] -或者與通式（IVa)的鹵代衍生物反應，其中心如前定義，X代表氟原子，氯原子，溴 原子或碘原子，用芳香或雜芳香親核取代反應或Buchwald 0-芳基化或0-雜芳基化反應，例 如使用鈀或銅催化劑；
[0346] 接下來是脫保護反應，例如在三氟乙酸或鹽酸溶液存在下，在異丙醇或二p惡烷中， 生成通式（lib)的胺，其中G，R2，m和η與上式（Ila)的胺定義相同，心如通式（I)中定義。 Mi tsunobu反應的備選反應由以下組成:使通式（IV)的醇衍生物，與通式（lie)的化合物反 應，并通過從通式(Ila)的化合物的醇官能團的甲苯磺酸酯基團活化而衍生。因此得到的通 式（lib)的衍生物隨后在上述條件下根據(jù)與如上定義的通式（III)的碳酸酯的縮合反應轉 化為通式(I)化合物。
[0347] 制備通式（I)化合物(流程1)(其中A更具體地代表氧原子或-Ο-Ck-亞烷基基團） 的替代形式由以下組成:脫保護如上定義的通式（Ila)的醇，根據(jù)如上定義的脫保護反應， 得到通式（lie)的氨基醇，然后將此通式（lie)的氨基醇(其中R2，m和η如上通式（I)定義，G 代表通式（I)定義的基團Α的部分，也就是共價鍵或-O-Ci-6-亞烷基基團的G-6-亞烷基部 分），與如上定義的通式（III)的碳酸酯反應，在上述條件下，生成通式（la)的氨基甲酸酯衍 生物(其中此，1?3，1?4，111和11如如上定義的通式（1)定義，6代表通式（1)定義的基團4的部分，也 就是共價鍵或-Ο-Ck-亞烷基基團的Ck-亞烷基部分）。因此得到的氨基甲酸酯衍生物（la) 隨后轉化為通式（I)化合物，其通過用Mitsunobu反應條件通過如上定義的通式Ri〇H( IV)的 醇的作用而轉化，或通過如上定義的通式IWCdVa)的鹵代衍生物的作用而轉化，通過用芳 香或雜芳香親核取代反應或Buchwald 0-芳基化或0-雜芳基化反應，例如使用鈀或銅催化 劑。
[0348] 關于更特別的通式（I)化合物，其中心代表尤其是被R6基團取代的R5基團，該R6基 團為Cl-6-烷基，C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-Cl-3-亞烷基類型，或代表尤其是被如以上定義的 通式（I)中定義的R?基團取代的Rs基團，它們也可根據(jù)下述流程2方法制備。
[0349] 流程 2
[0350]
[0351] 因此，第一步是通式(lid)的胺，其中六，1?2，1?5，111和11如通式(1)定義，1]1代表氯原子， 溴原子或碘原子或三氟甲磺酸根基團，與如上定義的通式（III)的碳酸酯在如上條件下反 應，生成通式（lb)的氨基甲酸酯衍生物，其中A，R2，R3，R4，R 5，m和η如以上定義的通式⑴定 義，U1如上定義。過渡金屬例如鈀(0)催化的偶聯(lián)反應，隨后在如上定義的通式（lb)的關鍵 中間體上進行，U1的位置需要引入R6或R7基團（流程2):
[0352] -或者通過Suzuki反應類型，例如用烷基_，環(huán)烷基_，芳基-或雜芳基硼酸，
[0353] -或者根據(jù)Stille反應類型，例如使用三烷基芳基錫或三烷基雜芳基錫衍生物，
[0354] -或者通過Negishi反應類型，例如使用烷基_，環(huán)烷基_，芳基-或雜芳基鋅鹵化物 衍生物。
[0355] 或者，通式（II)，（Ila)，（lib)，（lie)，（lid)，（III)，（IV)和（IVa)的其它化合物和 其它反應物是市售可得的或文獻已知的或可根據(jù)其中描述的方法制備或對本領域技術人 員熟知的。
[0356] 本發(fā)明的另一主題是通式(la)的化合物：
[0357] 12 兵〒《2，1<3，1<4，111和11卯通式〈1;疋乂山代衣通式（1)定義的基團厶的部分，也就是共 價鍵或亞烷基基團的Ci-6-亞烷基部分。 2 這些化合物中可提及：
[0360] 4-(2-羥基乙基）哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0361] 3_(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯。
[0362] 本發(fā)明的另一主題是通式（II)的化合物：
[0363]
[0364] 其中厶，1?1，1?2，111和11如通式（1)定義。
[0365] 這些化合物中可提及：
[0366] 4-[2-(4-氯萘-1-基氧基）乙基]哌啶
[0367] 3-(6-甲氧基萘-2-基氧基甲基)吡咯烷
[0368] 3'-(吡咯烷-3-基甲氧基)聯(lián)苯基-3-甲腈
[0369] 3-(5-氯萘-2-基氧基甲基)吡咯烷
[0370] 3-(3_{三氟甲氧基}苯氧甲基)吡咯烷
[0371] 3-[4-(1_甲基-1-苯基乙基)苯氧甲基]吡咯烷
[0372] 7_(吡咯烷-3-基甲氧基)喹啉
[0373] 3_(吡咯烷-3-基甲氧基)喹啉
[0374] 3-(4-氯-3-{:三氟甲基}苯氧甲基)吡咯烷
[0375] 7_(吡咯烷-3-基甲氧基)異喹啉
[0376] 3-(5-氟萘-2-基氧基甲基)吡咯烷
[0377] 3_(4'_氟聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷
[0378] 本發(fā)明還涉及以下項：
[0379] 1.通式(I)化合物，其為堿形式或與酸形成的加成鹽的形式：
[0380]
123456 其中： 2 -R2代表氫原子或氟原子或羥基、氰基、三氟甲基、Ci-6-烷基、Ci-6-烷氧基或_NR8R 9基團； 3 -η和m分別獨立地代表等于1、2或3的整數(shù)，應理解m+n的和最大等于5; 4 -A代表共價鍵、氧原子、6-亞烷基基團、或6-亞烷基基團，其中氧原子表示 的末端連接于Ri基團； 5 -辦代表任選被一個或多個R6和/或R7基團取代的R5基團； 6 R5代表選自以下的基團：苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹 啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、 苯并鳴唑基、苯并異喝唑基、苯并咪唑基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻 二唑基、苯并喝二唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、 咪唑并吡嗪基、咪唑并噠嗪基、三唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪 基、吡咯并噠嗪基、吡咯并三嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并噠 嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并噠嗪基、呋喃并三嗪基、〃薄挫并 吡啶基、喁唑并嘧啶基、嚅唑并吡嗪基、喁唑并噠嗪基、異噹唑并吡啶基、異喁唑并嘧啶 基、異*惡唑并吡嗪基、異P惡唑并噠嗪基、噴二唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻 吩并吡嗪基、噻吩并噠嗪基、噻吩并三嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、 噻唑并噠嗪基、異噻唑并吡啶基、異噻唑并嘧啶基、異噻唑并吡嗪基、異噻唑并噠嗪基或噻 二唑并吡啶基；
[0387] R6代表鹵原子或氰基、-CH2CN、硝基、羥基、Ci-8-烷基、Ci-6-烷氧基、&-6-硫基烷基、 Cl-6-鹵代烷基、Cl-6-鹵代烷氧基、Cl-6-鹵代硫基烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-Cl-3-亞燒 基、C3-7_環(huán)烷基 _Cl-3_亞烷基_0_、_((^2)。 _歷81?9、_冊8〇01?9、_歷8〇〇21?9、_歷8 3〇21?9、_NR8SO2NR8R9、-CORs、-C02R8、
[0388] -((^^-?^^^、^(^^、、(^^^或-^⑴^-亞烷基^-基團；
[0389] R7代表選自以下的基團：苯基、苯基-Ci-4-亞烷基-、苯基-(CH2) P-0-、吡啶基、噠嗪 基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、蠟唑基、異嚅唑基、吡咯基、吡唑基、 四唑基、噻唑基、異噻唑基、噴二唑基、噻二唑基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃 基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并嘴唑基、苯并異*惡唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吲 哚基、異吲哚基、剛挫基、啦咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑 并吡啶基、*惡唑并吡啶基、異p惡唑并吡啶基或噻唑并吡啶基;一個或多個R7基團可被一個或 多個相同或不同的R6基團取代；
[0390] p代表可具有值0、1、2或3的數(shù)字；
[0391 ] -R3代表氫原子或氟原子、Ci-6-烷基基團或三氟甲基基團；
[0392] -R4代表選自以下的五元雜環(huán)：呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噴唑 基、異*慈唑基、吡唑基、"慈二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基或四唑基；
[0393]此雜環(huán)任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自：鹵原子或&-6-烷基、&一6_ 鹵代烷基、c3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-Ci-3-亞烷基、&-6-鹵代烷氧基、氰基、-NR 8R9、-NRsC (0) R9、-NR8CO2R9、-NR8SO2R9、-NR8S〇2NR8R9、_C(0)Rs、-⑶2R8、_C(0)NR 8R9、_C(0)N(Rs) (Ci-3-亞烷 基-NRioRn)、-S02R8、-S02NR8R 9或-0-(&-3-亞烷基）-0-基團；
[0394] Rs和R9分別獨立地代表氫原子或Ch-烷基基團，或與攜帶它們的一個或多個氮原 子形成：
[0395] 在NR8R9的情況下，形成選自以下的環(huán):氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、 氮雜環(huán)庚三烯、氧氮雜環(huán)庚三烯或哌嗪環(huán)，該環(huán)任選被Ci-6-烷基或芐基取代；
[0396] 在NR8C0R9的情況下，形成內酰胺環(huán)；
[0397] 在NR8C02R9的情況下，形成噴唑烷酮J惡嗪酮或氧雜氮雜環(huán)庚二烯酮環(huán)；
[0398] 在NR8S02R9的情況下，形成磺內酰胺環(huán)；
[0399] 在NR8S02NR8R9的情況下，形成噻唑烷二氧化物或噻二嗪烷二氧化物環(huán)；
[0400] R1Q和Rn分別獨立地代表氫原子或&-6-烷基基團；
[0401] 且下面化合物除外：
[0402] 4-羥基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酸5-甲基異場挫-3-基甲基酯。
[0403] 2.根據(jù)項1的式(I)化合物，其特征在于，R2代表氫原子；
[0404] 其為堿形式或與酸形成的加成鹽的形式。
[0405] 3.根據(jù)項1或2的式(I)化合物，其特征在于，m和η分別獨立地代表數(shù)值1或2;
[0406] 其為堿形式或與酸形成的加成鹽的形式。
[0407] 4.根據(jù)前述項的任一項的式（I)化合物，其特征在于，Α代表-Ο-Ck-亞烷基基團， 其中氧原子表示的末端連接于Ri基團；
[0408]其為堿形式或與酸形成的加成鹽的形式。
[0409] 5.根據(jù)前述項的任一項的式（I)化合物，其特征在于，心代表任選被一個或多個R6 和/或R?基團取代的R5基團；
[0410] Rs代表選自以下的基團：苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹 啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、 苯并噴唑基、苯并異$惡唑基、苯并咪唑基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑 基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基或噻吩并吡啶基；
[0411 ] R6代表鹵原子或氰基，-CH2CN、硝基、羥基、Ci-8-烷基、Ci-6-烷氧基、&-6-硫基烷基、 Cl-6-鹵代烷基、Cl-6-鹵代烷氧基、Cl-6-鹵代硫基烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-Cl-3-亞燒 基、C3-7_環(huán)烷基 _Cl-3_亞烷基_0_、_((^2)。 _歷81?9、_冊8〇01?9、_歷8〇〇21?9、_歷8 3〇21?9、_NR8SO2NR8R9、-CORs、-C02R8、-（ CH2) p-C0NR8R9、-S02R8、-S02NR 8R9 或-0- (Cl-3-亞烷基）-0-基團； [0412 ] R7代表選自以下的基團：苯基、苯基-d-4-亞烷基-、苯基-(ch2 ) P-o-、啦啶基J達嗪 基、異嘴唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、四唑基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、三嗪基或苯并 場唑基;一個或多個R7基團可被一個或多個相同或不同的如上定義的R6基團取代；
[0413] p代表可具有值〇、1、域3的數(shù)字；
[0414] R8和R9分別獨立地代表氫原子或&-6-烷基基團；
[0415] 或與攜帶它們的一個或多個氮原子形成：
[0416] 在NR8R9的情況下，形成選自以下的環(huán):氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、 氮雜環(huán)庚三烯、氧氮雜環(huán)庚三烯或哌嗪環(huán)，此環(huán)任選被Ci-6-烷基或芐基取代；
[0417] 在NR8C0R9的情況下，形成內酰胺環(huán)；
[0418] 在NR8C02R9的情況下，形成P惡唑烷酮J惡嗪酮或氧雜氮雜環(huán)庚二烯酮環(huán)；
[0419]在NR8S02R9的情況下，形成磺內酰胺環(huán)；
[0420] 在NR8S02NR8R9的情況下，形成噻唑烷二氧化物或噻二嗪烷二氧化物環(huán)；
[0421] 其為堿形式或與酸形成的加成鹽的形式。
[0422] 6.根據(jù)前述項的任一項的式(I)化合物，其特征在于，R3代表氫原子；
[0423] 其為堿形式或與酸形成的加成鹽的形式。
[0424] 7.根據(jù)前述項的任一項的式（I)化合物，其特征在于，R4代表五元雜環(huán)，其選自：噻 唑基或異嘴唑基；
[0425] 此雜環(huán)任選被一個或多個-C(0)NR8R9取代基取代，其中R8和R 9分別代表氫原子；
[0426] 其為堿形式或與酸形成的加成鹽的形式。
[0427] 8.根據(jù)項1的式(I)化合物，其選自以下化合物：
[0428] 4-[2-(4-氯萘-1-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0429] 4-[2-(4_氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0430] 4-[2-(4_氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0431] 4-[2-(4_{:三氟甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0432] 4-[2-(4_氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0433] 4-[2-(4_氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0434] 4-[2-(4_氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0435] 4-[2-(4_{:三氟甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0436] 4-[2-(7_甲氧基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0437] 4-[2-(4_氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0438] (+/-)-3-(6-甲氧基萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0439] (+/-)-3-(7-甲氧基萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0440] (+/-)-3-(3,4_二氯苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0441 ] 4-[2-(6_甲氧基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0442] 4-[2-(萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0443] (+/-)-3-(4-氯萘-卜基氧基甲基)吡咯烷4-甲酸噻唑- 4-基甲基酯
[0444] (+/-)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷4-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0445] 4-[2-(4'_氟聯(lián)苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0446] 4-[2_(喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其鹽酸鹽
[0447] 4-[2_(異喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其鹽酸鹽
[0448] (+/-)-3-(3'_氰基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0449] (+/-)-3-(4'_氟聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0450] (+/-)-3-(5-氯萘-2-基氧基甲基)吡咯烷4-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0451] (+/-)-3-(3_{三氟甲氧基}苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0452] (+/-)-3-[4-(1_甲基-1-苯基乙基)苯氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0453] (+/-)-3-(喹啉-3-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0454] (+/-)-3-(異喹啉-6-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0455] (+/-)-3-(喹啉-7-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0456] (+/-)-3-(異喹啉-7-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0457] (+/-)-3-(4-氯-3-{:三氟甲基}苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0458] (+/-)-3-(5-氟萘-2-基氧基甲基)吡咯烷4-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0459] 4-[2-(2,4_二甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0460] 4-[ 2-( 2，3-二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0461 ] 4-[2-(2,4_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0462] 4-[2-(2,5_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0463] 4-[2-(3,4_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0464] 4_[ 2_( 3，5-二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0465] 4-[2-(4_環(huán)戊基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0466] 4-[2-(2_{苯并"惡唑-2-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0467] 4-[2-(4_{:芐基氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0468] 4-[2-(4_{:氨基甲?；谆鶀苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0469] 4-[2_(喹啉-7-基氧基）乙基]哌啶-卜甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸鹽
[0470] 4-[2_(喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸鹽
[0471 ] 4-[2-(4_氰基-3-氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0472] 4-[2_(聯(lián)苯基-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0473] 4-[2-(2_異丙基-5-甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0474] 4-[2-(3_{:三氟甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0475] 4-{2-[4-(1，1，3,3_四甲基丁基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0476] 4-[2-(4_芐基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0477] 4-[2-(4_{吡咯-1-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸 鹽
[0478] 4-[2-(4_氨基甲?；窖趸┮一鵠哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0479] 4-[2-(3_氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0480] 4-[2-(3,5_二{叔丁基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0481 ] 4-[2-(2_芐基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0482] 4-[2-(8_{乙?；被鶀萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0483] 4-[2-(3_{甲氧基羰基}萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0484] 4-[2-(3_苯氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0485] 4-[2_(異喹啉-7-基氧基）乙基]哌啶-卜甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸鹽
[0486] 4-[2-(4_己基氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0487] 4-[2-(3_ 丁氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0488] 4-[2_(喹啉-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸鹽
[0489] 4-[2-(3_{:五氟乙基}苯氧基）乙基]哌啶-卜甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0490] 4-[2-(5-{乙酰基氨基}萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0491 ] 4-[2-(5_溴-2-氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0492] 4-[2-(2_甲基喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸 鹽
[0493] 4-[2-(4'_氰基聯(lián)苯基-3-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0494] 4-[2-(6_氰基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0495] 4-[2-(4_{噻唑-2-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0496] 4-[2_(聯(lián)苯基-3-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0497] 4-[2_(聯(lián)苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0498] 4-[2-(2_氰基喹啉-8-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸 鹽
[0499] 4-[2-(4_氯-2-氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸鹽
[0500] 4-[2-(2_甲基苯并噻唑-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0501 ] 4-[2-(4'_氰基聯(lián)苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0502] 4-[2-(2-{嗎啉-4-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0503] 4-[2-(4_氯-2-{:異*惡唑-5-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0504] 4-[2-(2,4_二甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0505] 4_[ 2_( 2，3-二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0506] 4-[2_(萘-1-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0507] 4-[2-(3_{二甲基氨基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙 酸鹽
[0508] 4-[2-(3_{:三氟甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0509] 4-[2-(4_芐基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0510] 4-[2-(2_乙氧基苯氧基）乙基]哌啶-卜甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0511] 4-{2-[4-(1_甲基-1-苯基乙基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0512] 4-[2-(4_苯氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0513] 4-[2-(2_溴-4-氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0514] 4-[2-(2_芐基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0515] 4-[2-(3_苯氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0516] 4-[2-(4_{:己基氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0517] 4-[2-(3_ 丁氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0518] 4-[2-(4-氯-5-異丙基-2-甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0519] 4-[2-(3_{:五氟乙基}苯氧基）乙基]哌啶-卜甲酸噻挫-4-基甲基酯
[0520] 4-[2-(5-{乙?；被鶀萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0521] 4-[2-(5_溴-2-氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0522] 4-[2-(4'_氰基聯(lián)苯基-3-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0523] 4-[2-(6_氰基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0524] 4-[2-(4_{噻唑-2-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0525] 4-[2_(聯(lián)苯基-3-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0526] 4-[2_(聯(lián)苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0527] 4-[2-(4_氯-2-氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0528] 4-[2-(2_甲基苯并噻唑-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0529] 4-[2-(4'_氰基聯(lián)苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0530] 4-[2-(2-{嗎啉-4-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸 鹽
[0531] 4-[2-(4_氯-2-{:異"惡唑-5-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0532] 4-[2-(4_{:二甲基氨基甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三 氟乙酸鹽
[0533] 4-[2-(萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0534] 4-[2-(萘-1-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0535] 4-[2-(7_甲氧基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0536] 4-[2-(2_環(huán)戊基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0537] 4-[2-(2_芐基氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0538] 4-[2_(異喹啉-7-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸鹽
[0539] 4-[2_(喹啉-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸鹽
[0540] 4-[2-(2_甲基喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸 鹽
[0541 ] 4-[2-(2_氰基喹啉-8-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸 鹽
[0542] 4-[2-(2,4_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0543] 4-[2-(4_環(huán)戊基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0544] 4-[2-(2_{苯并*惡唑-2-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0545] 4-[2-(4_氰基-3-氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0546] 4-{2-[4-(1，1，3,3_四甲基丁基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0547] 4-[2-(4_{吡咯-1-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸 鹽
[0548] 4-[2-(3,5_二{叔丁基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0549] 4-[2-(4_{:二甲基氨基甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三 氟乙酸鹽
[0550] 4-[2-(2_甲基喹啉-8-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸 鹽
[0551 ] 4-[2-(3_氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0552] 4-(2-苯氧基乙基)哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0553] 4-[2_(聯(lián)苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0554] 4-[2-(4_氨基甲酰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0555] 4-[2-(4_氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0556] 4-[2-(2,4_二甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0557] 4-[2-(4_{:二甲基氨基甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯及其三 氟乙酸鹽
[0558] 4_[ 2_( 2，3-二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0559] 4-[2-(2,4_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0560] 4-[ 2-( 2，5-二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0561 ] 4_[ 2_( 3，5-二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0562] 4-[2-(4_環(huán)戊基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0563] 4-[2-(萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0564] 4-[2-(萘-1-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0565] 4-[2-(2_甲基喹啉-8-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0566] 4-[2-(2_{苯并*惡唑-2-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0567] 4-[2-(4_{:芐基氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0568] 4-[2-(4_氨基磺酰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0569] 4-[2_(異喹啉-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0570] 4-[2-(4_{:氨基甲?；谆鶀苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0571] 4-[2_(喹啉-7-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0572] 4-[2_(喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0573] 4-[2_(喹啉-8-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0574] 4-[2-(3_{二甲基氨基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯及其三氟乙 酸鹽
[0575] 4-[2-(4_氰基-3-氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0576] 4-[2_(聯(lián)苯基-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0577] 4-[2_(聯(lián)苯基-3-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0578] 4-[2-(3_{:三氟甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0579] 4-[2-(4_芐基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0580] 4-[2-(2_乙氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0581 ] 4-[2-(2_環(huán)戊基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0582] 4-{2-[4-(1_甲基-1-苯基乙基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0583] 4-[2-(4_苯氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0584] 4-[2-(2_溴-4-氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0585] 4-[2-(4_{吡咯-1-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0586] 4-[2-(3_氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
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[0590] 4-[2-(2_氰基喹啉-8-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0591] 4-[2-(3_{甲氧基羰基}萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0592] 4-[2-(3_苯氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0593] 4-[2-(4_氯-2-氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0594] 4-[2_(異喹啉-7-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0595] 4-[2-(4_{:己基氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0596] 4-[2-(3_ 丁氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0597] 4-[2-(4-氯-5-異丙基-2-甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0598] 4-[2-(2_甲基苯并噻唑-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0599] 4-[2_(喹啉-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0600] 4-[2-(3_{:五氟乙基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0601 ] 4-[2-(5_溴-2-氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0602] 4-[2-(4_{二氟甲氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0603] 4-[2-(4'_氰基聯(lián)苯基-3-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0604] 4-[2-(6_氰基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-卜甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0605] 4-[2-(4-{噻唑-2-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0606] 4-[2-(7_甲氧基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0607] 4-[2-(4_氯-2-{:異噗唑-5-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0608] 4-[2-(2_氨基甲?；?4-氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0609] 4-[2-(5_{乙?；被鶀萘-2-基氧基）乙基]哌啶-卜甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0610] 4-[2-(4'_氰基聯(lián)苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0611] 4-[2-(4_{:甲磺?；鶀苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0612] 4-[2-(5_乙?；被?2-丙基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0613] 4-[2-(1Η-吲哚-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0614] 4-{2-[4-氟-2-(1Η-吡唑-3-基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0615] 4-[2-(4_氰基-2-氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0616] 4_[ 2_( 2-異丙基-5-甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0617] 4-[2-(2-{B馬啉-4-基}苯氧基）乙基]哌啶-卜甲酸噻唑-5-基甲基酯及其三氟乙酸 鹽
[0618] 4-[2-(2_甲基喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0619] 4-{2-[4-(2_氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0620] 4-[2-(3_{四唑-1-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0621] (R)-3_(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯(對映異構體I)
[0622] (S)-3_(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯(對映異構體II)
[0623] (+/-)-3-(5-氯萘-2-基氧基甲基)吡咯烷4-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0624] (+/-)-3-(4，_氟聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷-卜甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0625] 4-[2-(4_氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸3-氨基甲?；悋娺?5-基甲基酯
[0626] 4-[2-(4_{三氟甲氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸3-氨基甲?；悋н?5-基甲 基酯
[0627] (_)-(R)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲酰基異續(xù)唑-5-基甲基酯 (對映異構體I)
[0628] (+/-)-3-(6-甲氧基萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲?；愢赀?5-基 甲基酯
[0629] ( + )-(S)-3_(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲?；?惡唑-5-基甲基酯 (對映異構體II)。
[0630] 9.根據(jù)前述項的任一項的化合物，其特征在于所述化合物為式(Ii):
[0631]
[0632] 其中Ri，A，R4，n和m如前述項之一所定義；
[0633] 其為堿形式或與酸形成的加成鹽的形式。
[0634] 10.根據(jù)前述項的任一項的化合物，其特征在于所述化合物為式(Iii):
[0635]
[0636] 其中Ri，A，n和m如項1至9之一所定義；
[0637] 其為堿形式或與酸形成的加成鹽的形式。
[0638] 11.制備根據(jù)項1至10中的任一項的化合物的方法，該方法包括以下步驟:將胺衍 生物，即以下通式(II)的化合物，與以下通式(III)的碳酸酯反應：
[0639]
[0640] 通式(11)中，R2，A，η和m如前述項之一所定義，
[0641]
[0642] 通式（III)中Z代表氫原子或硝基基團，R3和R4如前述項之一所定義，
[0643] 該反應在堿存在下，例如三乙胺、吡啶、N，N_二甲基氨基吡啶或N，N_二異丙基乙基 胺的存在下，在有機溶劑中，例如甲苯、乙腈或二氯乙烷中，在介于環(huán)境溫度和溶劑回流溫 度之間的溫度進行。
[0644] 12.根據(jù)項1至10中的任一項的化合物，其為堿形式或與藥學上可接受的酸形成的 加成鹽的形式，其用作藥物。
[0645] 13.藥物組合物，其包含至少一種根據(jù)項1至10中的任一項的化合物，所述化合物 為堿形式或與藥學上可接受的酸形成的加成鹽形式，以及任選的一種或多種藥學可接受的 賦形劑。
[0646] 14.根據(jù)項1至10中的任一項的化合物，其為堿形式或與藥學上可接受的酸形成的 加成鹽的形式，其用于制備藥物，所述藥物用于預防或治療其中涉及內源性大麻素和/或通 過酶FAAH代謝的任何其它底物的病癥。
[0647] 15.根據(jù)項1至10中的任一項化合物，其為堿形式或與藥學上可接受的酸形成的加 成鹽形式，其用于制備藥物，所述藥物用于預防或治療急性或慢性神經(jīng)性類型的疼痛、與炎 性疾病有關的急性或慢性疼痛、急性或慢性末梢性疼痛、頭暈、嘔吐、惡心、進食障礙、神經(jīng) 疾病和精神疾病、急性或慢性神經(jīng)退行性疾病、癲癇癥、睡眠障礙、心血管疾病、腎缺血、癌 癥、免疫系統(tǒng)障礙、變應性疾病，寄生蟲、病毒或細菌感染性疾病、炎性疾病、骨質疏松癥、目艮 部病癥、肺部病癥、胃腸疾病、尿失禁或膀胱炎。
[0648] 下面的例子說明了本發(fā)明一些化合物的制備方法。這些例子并不用來限制，僅用 來說明本發(fā)明。NMR譜和/或LC-MS(液相色譜-質譜)確認了所得化合物的結構和純度。
[0649] M.p.(°C)代表熔點的攝氏度。
[0650] Rf表示TLC(薄層色譜)分析的保留時間。
[0651 ]實施例標題括號內的數(shù)字與下面表格中第一列相對應。
[0652] 下面的實施例使用IUPAC(國際理論與應用化學聯(lián)合會（International Union of Pure and Applied Chemistry))命名法命名。
[0653] 實施例1(化合物17)
[0654] 3_(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0655]
[0656] 1.1 3_(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0657] 在環(huán)境溫度用滴液漏斗將在20ml二氯甲烷中的3.00g(10.70mmol )4_硝基苯基碳 酸噻唑-4-基甲基酯溶液加入1.13g(11.24mmo 1)吡咯烷-3-基甲醇（市售)在20ml甲醇中的 溶液中。溶液攪拌15小時。隨后將水加入反應介質。用二氯甲烷萃取水相后，有機相用1M的 氫氧化鈉水溶液洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥后，過濾混 合物且將濾液蒸干。硅膠柱純化后得〇.56g所需油狀產(chǎn)物，洗脫使用二氯甲烷/甲醇(97/3至 95/5)混合物進行。
[0658] 1.2 3_(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0659] 將〇·25g(l ·03mmol)3-(羥基甲基）吡咯烷-卜甲酸噻唑-4-基甲基酯溶解于8ml甲 苯中。加入0.35g(l .34mmol)三苯基膦和0· 16g(l · 13mmol)萘-2-醇，然后介質冷卻至0°C，緩 慢加入于2ml甲苯中的0.27g( 1.34mmol)偶氮二甲酸二異丙酯。介質在環(huán)境溫度攪拌14小 時。所得殘余物溶于水，并用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌， 用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空下濃縮。殘留用硅膠色譜純化，洗脫劑為99/1至98/2的二氯 甲烷和甲醇混合物。得0.15g粉末狀預期產(chǎn)物。
[0660] M.p.(〇C):90-92
[0661 ] LC-MS:M+H=369
[0662] 咕 MMR(d6-DMS0)S(ppm):9.10(s，lH);7.85(m，3H);7.70(m，lH);7.50(m，lH); 7.35(m，2H);7.20(m，lH);5.20(s，2H);4.10(m，2H) ;3.60(m，lH);3.50(m，lH);3.40(m，lH); 3.30(m，lH);2.70(m，lH);2.10(m，lH);1.80(m，lH)
[0663] 實施例2(化合物22)
[0664] 3-(4'_氟聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0665]
[0666] 2.1 3_(4'_氟聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0667] 方法同實施例1(步驟1.2)，由1.50g(7.45mmol)3-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁 酯（市售），2.158(11.18!11111〇1)4'-氟聯(lián)苯基-4-醇，2.938(11.18111111〇1)三苯基膦和2.26 8(11.18_〇1)偶氮二甲酸二異丙酯起始。硅膠柱色譜純化后，用二氯甲烷洗脫，得1.55g油狀 預期產(chǎn)物。
[0668] 2.2 3-(4氟聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷
[0669] l.55g(4.17mm〇l)3-(4'-氟聯(lián)苯基-4-基氧基甲基）吡咯烷-卜甲酸叔丁酯溶解于 40ml二氯甲烷，然后0 °C下，加入6.00ml (80.77mmol)三氟乙酸。環(huán)境溫度攪拌2小時后，將混 合物濃縮至干，殘留物溶于水和二氯甲烷。加入飽和碳酸氫鈉溶液，然后水相用二氯甲烷萃 取。合并的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。得〇.98g油 狀產(chǎn)物，用于下步反應。
[0670] 2.3 3_(4'_氟聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0671] 0.30g(l.07mmol)4_硝基苯基碳酸噻唑-4-基甲基酯，0.34g(l.28mmol)3-(4氟 聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷，0.2(^(1.61臟〇1州，^二異丙基乙基胺和0.(^(0.11_)1) 二甲基氨基吡啶溶解于l〇ml 1，2-二氯乙烷中?；旌衔?0 °C下攪拌4小時?；氐江h(huán)境溫度后， 向反應介質加入水。用二氯甲烷萃取水相后，有機相連續(xù)用1M氫氧化鈉水溶液洗滌三次，然 后用飽和氯化銨水溶液洗滌兩次。無水硫酸鈉干燥有機相后，過濾，濾液蒸干。硅膠柱色譜 純化后，用二氯甲烷和甲醇(98/2)洗脫，得0.16g粉末狀預期產(chǎn)物。
[0672] M.p.(〇C):115-117
[0673] LC-MS:M+H=413
[0674] 1H 匪R(d6-DMS0)S(ppm):9.10(s，lH);7.70(m，3H);7.60(d，2H);7.30(m，2H); 7.05(m，2H);5.20(s，2H);4.05(m，2H);3.60(m，lH) ;3.50(m，lH);3.35(m，lH);3.20(m，lH); 2.70(m，lH);2.10(m，lH);1.80(m，lH)
[0675] 實施例3(化合物200)
[0676] (_)-(R)-3-(萘-2-基氧基-甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲酰異鳴:唑-5-基甲基酯 [0677：
123456 3.1(R)-3_(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 2 方法同實施例1 (步驟1.2)，起始于2.00g(9.94mmo 1) (R)-3-(羥基甲基)吡咯烷-1 - 甲酸叔丁酯（市售），2.0(^(13.9111111101)萘-2-醇，3.9(^(14.9111111101)三苯基膦和3.01 8(14.91mmol)偶氮二甲酸二異丙酯。用二氯甲烷作為洗脫通過硅膠柱純化后，得1.75g油狀 產(chǎn)物。 3 3.2(R)-3_(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷 4 方法同實施例2(步驟2.2)，起始于1.758(5.34111111 01)(10-3-(萘-2-基氧基甲基)吡 咯烷-1-甲酸叔丁酯和5.00ml(67.31mmol)三氟乙酸。得1.20g油狀產(chǎn)物。 5 3.3 4-硝基苯基碳酸3-氨基甲?；悋庍?5-基甲基酯 6 2.84g(14.07mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯以小部分加入冷卻至約0 °C的溶液，該溶 液為 2.0(^(14.0711111101)3-氨基甲?；?馨唑-5-基甲醇，1.711111(21.1111111101)吡啶和0.17 8(1.4lmmo 1)N，N-二甲基氨基吡啶于15ml二氯甲烷中的溶液。介質在0 °C保持攪拌1小時，然 后環(huán)境溫度攪拌1小時。濾除形成的沉淀，用二異丙基醚充分洗滌。約60°c真空干燥后，得 3.12g(72%)白色固體預期產(chǎn)物，用于下步反應。
[0684] M.p.(〇C):143-145
[0685] 4 MMR(d6-DMS0，400MHz)(ppm):8·40(d，2H);8·25(寬s，1H);7·90(寬s，1H);7·65 (d，2H);7.0(s，lH);5.50(s，2H)。
[0686] 3.4(-)-(R)-3_(萘-2-基氧基-甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲?；惡却?5-基甲 基酯
[0687] 0.218(0.92111111〇1)(1〇-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷溶解于3.8〇1111二氯甲烷，而后 加入0.318(1.01111111〇1)4-硝基苯基碳酸3-氨基甲?；愢?5-基甲基酯和0.151111 (1.38mmo 1 )N-甲基嗎啉?；旌衔锃h(huán)境溫度攪拌20小時，然后向反應介質加入水。用二氯甲烷 萃取水相后，有機相連續(xù)用1M氫氧化鈉水溶液洗滌三次，然后用飽和氯化銨水溶液洗滌兩 次。無水硫酸鈉干燥有機相后，過濾，濾液蒸干。硅膠柱純化后，得〇.14g白色固體所需產(chǎn)物， 洗脫劑為二氯甲烷/甲醇混合物，然后溶于異丙基醚。
[0688] Μ.ρ.ΓΟ :138-140
[0689] LC-MS:M+H=396
[0690] 1!1匪1?((16-〇150)3(??111) :8.15(寬8，1!〇;7.80(111，4!〇;7.50(111，1!〇 ;7.35(111，2!1);7.20(m，lH);6.80(s，lH);5.30(s，2H);4.10(m，2H) ;3.65(m，lH);3.50(m，lH);3.40(m，lH); 3·30(m，1H);2·80(m，1H);2·10(m，1H);1·85(m，1H)
[0691] [a]20'c-7.917〇 (c = 0.312；DMS0,589nm)
[0692] 實施例4(化合物202)
[0693] ( + )-(S)-3_(萘-2-基氧基-甲基）吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲?；愖爝?5-基甲基 酯
[0694] 4.1(S)-3_(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0695] 方法同實施例1 (步驟1.2)，起始于2.00g(9.94mmo 1)⑶-3-(羥基甲基)吡咯烷-1 - 甲酸叔丁酯（市售），2.0(^(13.91111111〇1)萘-2-醇，3.9(^(14.91111111〇1)三苯基膦和3.01 8(14.91mmol)偶氮二甲酸二異丙酯。硅膠柱純化后，得2.80g油狀產(chǎn)物，洗脫劑為二氯甲烷。
[0696] 4.2(S)-3_(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷
[0697] 方法同實施例2(步驟2.2)，起始于1.758(5.34111111 〇1)(5)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡 咯烷-1-甲酸叔丁酯和5.00ml(67.31mmol)三氟乙酸。硅膠柱純化后，得油狀產(chǎn)物，洗脫劑為 二氯甲烷/甲醇/氨水(90/9/1)混合物。
[0698] 4.3( + )-(S)-3_(萘-2-基氧基-甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲酰基異唑-5-基甲 基酯
[0699] 方法同實施例3(步驟3.4)，起始于0.218(0.95111111 〇1)(5)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡 咯烷，0.32g(l.04mmol)4_硝基苯基碳酸3-氨基甲?；愢堰?5-基甲基酯（步驟4.3)和 0.16ml(1.42mm〇l)N-甲基嗎啉。硅膠柱純化后，得0.21g粉末狀產(chǎn)物，洗脫劑為二氯甲烷/甲 醇混合物，并從異丙基醚研磨。
[0700] M.p.(〇C):139-141
[0701] LC-MS:M+H=396
[0702] 1!1匪1?((16-〇150)3(??111) :8.15(寬8，1!〇;7.80(111，4!〇;7.50(111，1!〇 ;7.35(111，2!1);7.20(m，lH);6.80(s，lH);5.30(s，2H);4.10(m，2H) ;3.65(m，lH);3.50(m，lH);3.40(m，lH); 3·30(m，1H);2·80(m，1H);2·10(m，1H);1·85(m，1H)
[0703] [a]20'c+9.944° (c = 0.036 ；DMSO,589nm)
[0704] 本發(fā)明的一些化合物的化學結構和物理性質在下面的表1中說明。在該表格中，化 合物為游離堿或鹽的形式。
[0705] *A代表亞烷基基團，其中氧原子表示的末端連接于基團。
[0706] 表 1
[0707]
[0737]
[0738] 表1化合物的1H NMR分析結果和熔點(Μ.p.)在下面表2中給出。
[0739] 表 2
[0740]
[0745]
[0746] 表1化合物LC-MS測得的質量M+H和保留時間的結果在下面表3中給出。
[0747] LC-MS 條件：
[0748] 方法 A:
[0749] HPLC/ZQ-梯度 lOmin
[0750] 流動相:A相：CH3COONH4+3 % ACN
[0751] B相：ACN
[0752] 固定相/柱:Kromasil C18柱
[0753] 尺寸：50*2.1mm;3.5ym
[0754] 流速:D = 0.8ml/min
[0755] 柱溫：T = 40°C
[0756] 進樣體積:ν = 5μ1
[0757] 梯度：T = 0min: 100%Α，從T = 5.5min到T = 7min: 100%Β，從Τ = 7· lmin到Τ = lOmin: 100%Α〇
[0758] 方法 Β:
[0759] UPLC/T0F-梯度 3min
[0760] 流動相：相A:H2〇+0.05%TFA
[0761] 相B:ACN+0.035%TFA
[0762] 固定相/柱:Acquity BEH C18柱
[0763] 尺寸：50*2.1mm;1.7ym
[0764] 流速:D = 1.0ml/min
[0765] 柱溫：T = 4(TC
[0766] 進樣體積:ν = 2μ1
[0767] 梯度：T = 0min:98%A和2%Β，從T=1.6min至Τ = 2· lmin: 100%Β，從T = 2.5min至Τ = 3min: 98%八和2%13。
[0768] 方法 C:
[0769] LC/TRAP-梯度 20min
[0770] 流動相:H2O/CH3COONH4/ACN
[0771] 固定相/柱:Kromasil C18柱
[0772] 方法 D:
[0773] LC/ZQ-梯度 20min
[0774] 流動相:TFA/ACN
[0775] 固定相/柱:Kromasil C18柱
[0776] 方法 E:
[0777] LC/T0F-梯度 20min
[0778] 流動相:H2O/CH3COONH4/ACN
[0779] 固定相/柱:Kromasil C18柱
[0780] 方法 F:
[0781] 固定相/柱:Jsphere
[0782] 尺寸：33*2mm;4ym
[0783] 梯度：!120+0.05%了卩厶：厶〇糾0.05%了卩厶；2:98(111^11)至95:5(5.0111111)至95:5 (6·25min)〇
[0784] 方法 G:
[0785] 固定相/柱：Waters XBridge C18
[0786] 尺寸：4 · 6*50mm ； 2.5μηι
[0787] 梯度：!120+0.05%了卩厶：厶〇糾0.05%了卩厶；95:5(011^11)至95:5(0.3111111)至5:95 (3·5min)至5:95(4min)〇
[0788] 方法 Η:
[0789] YMC
[0790] 固定相/柱:Jsphere [0791 ]尺寸：33*2mm ；4μηι
[0792] 梯度：Η20+0 · 1 % TFA: ACN+0 · 08 % TFA; 95:5 (Omin)至5:95 (2 · 5min)至5:95 (3min)。
[0793] 表 3
[0794]
[0795]
[0796]
[0797]
[0798]
[0799]
[0800]
[0801]
[0802] 本發(fā)明的化合物構成了藥理學實驗的主題，使得可以測定它們對酶FAAH(脂肪酰 胺水解酶)的抑制效果。
[0803] 1/放射酶學試驗
[0804] 抑制活性由放射酶學試驗來測定，其基于通過FAAH的花生四烯乙醇胺 (anandamide)[乙醇胺 1-3H]水解產(chǎn)物的測量（Life Sciences(1995)，56,1999-2005和 Journal of Biochemical and Biophysical Methods(2004)，60(2)，171-177)。因此，移出 小鼠腦(去除小腦)并存放在-80 °C。在使用時，使用Precellys.裝置在反應緩沖液(1^8- HCl 10mM pH = 8，NaCl 150mM和乙二胺四乙酸(EDTA)lmM)中進行組織的勻漿而制備膜勻 衆(zhòng)。酶反應在96孔多篩過濾板(Mutiscreen filtration plate)中進行，終體積為70μ1。將 補充了無脂肪酸的牛血清白蛋白（BSA，lmg/ml)的反應緩沖液用于酶反應、化合物的稀釋物 及花生四烯乙醇胺[乙醇胺1-?]的稀釋物。含有BSA(43yl/孔）的反應緩沖液、不同濃度的 稀釋的待測化合物(7μ1/孔，含有1%DMS0)，和膜制備物（10μ1/孔，即每次實驗200yg組織） 連續(xù)加入孔中。將化合物與酶在25°C預孵育20分鐘后，加入以冷花生四烯乙醇胺稀釋的花 生四烯乙醇胺[乙醇胺1-3H](比活性15-20(^/111111〇1)(1(^1/孔，終濃度1(^1，每次實驗0.014 Ci)引發(fā)反應。25°C孵育20分鐘后，加入在1.5M NaCl和0.5M HC1緩沖液中配制的5M活性炭 溶液終止酶反應(50μ1/孔）?；旌衔飻嚢?0分鐘，然后通過真空過濾回收含有[1-3H]乙醇胺 的水相，用液體閃爍譜儀計數(shù)。
[0805]在這些條件下，本發(fā)明活性最高的化合物表現(xiàn)出的IC5Q值(抑制對照的FAAH的酶活 性50 %的濃度)在0.1至ΙΟΟΟηΜ間，優(yōu)選地在0.1至500nM間，優(yōu)選地在0.2至100nM間，甚至確 實在0.2至50nM間。例如，化合物26、38、39、49、60、90、196、199、200和202的1(：5()值分別為 86nM，14nM，13nM，19nM，95nM，92nM，252nM，350nM，122nM和8nM。
[0806]因此很明顯，本發(fā)明的化合物對酶FAAH有抑制活性。
[0807]本發(fā)明化合物的體內活性可由鎮(zhèn)痛試驗評價。
[0808] 2/鎮(zhèn)痛試驗
[0809] 對重25至30g雄性0F1小鼠腹腔（i .p.)給藥PBQ(苯基苯醌，2mg/kg，于含5%乙醇的 0.9 %氯化鈉溶液中）引起腹部收縮，注射后5至15分鐘期間平均有30次扭體或收縮運動。在 給藥PBQ之前的60或120分鐘，口服(p.o.)或腹腔（i.p.)給藥待測化合物(在0.5%TWeen 80 中的混懸液）。這這些條件下，在1至30mg/kg的劑量范圍內，最有效化合物減少30到80%的 PBQ誘導的收縮數(shù)量。
[0810] 酶FAAH(Chemistry and Physics of Lipids，（2000)，108，107-121)催化多種脂 肪酸的酰胺和酯的內源性衍生物的水解，如N-花生四烯酰乙醇胺(花生四烯酸乙醇胺），N- 棕櫚酰乙醇胺，N-油酰乙醇胺，油酰胺或2-花生四稀酸甘油(arachidonoylglycerol)。這些 衍生物尤其是通過與大麻素和辣椒素受體作用而發(fā)揮多種藥理活性。
[0811] 本發(fā)明的化合物阻斷了這種分解途徑，增強了這些內源性物質的組織水平。本發(fā) 明因此可被用來預防和治療涉及內源性大麻素和/或通過FAAH酶代謝的任何其它底物的病 理。例如，可以提及下列疾病或癥狀：
[0812] 疼痛，尤其是急性或慢性神經(jīng)類型疼痛:偏頭痛、神經(jīng)性疼痛，包括與皰疹病毒、糖 尿病和化療相關的形式;炎癥疾病相關的急性或慢性疼痛:關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關 節(jié)炎、脊椎炎、痛風、血管炎、克羅恩氏病、過敏性腸綜合征；急性或慢性末梢性疼痛;頭昏、 嘔吐、惡心，尤其是化療引起的;進食障礙，尤其是各種性質的厭食癥和惡病質;神經(jīng)疾病和 精神疾病:震顫、運動障礙、肌張力障礙、痙攣狀態(tài)、強迫性行為、圖雷特綜合征、所有性質和 來源的所有形式的抑郁和焦慮、心境障礙、精神??；急性或慢性神經(jīng)退行性疾?。号两鹕?病、阿爾茨海默式癥、老年癡呆癥、亨廷頓氏舞蹈病、腦缺血、顱腦和髓創(chuàng)傷相關損傷;癲癇 癥;睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停癥;心血管疾病，尤其是高血壓、心律失常、動脈硬化、心臟 病發(fā)作、心肌缺血;腎缺血;癌癥：良性皮膚腫瘤、腦瘤和乳頭狀瘤、前列腺腫瘤、腦腫瘤(惡 性膠質瘤、髓上皮瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、胚胎原發(fā)腫瘤（timours of embryonic origin)、星形細胞瘤、成星形細胞瘤、室管膜瘤、間膠質瘤、脈絡叢腫瘤(plexus tumour)、神經(jīng)上皮瘤、松果體瘤（epiphyseal tumour)、成室管膜細胞瘤 (ependymoblastomas)、惡性腦膜瘤、肉瘤病、惡性黑色素瘤、神經(jīng)鞘瘤）；免疫系統(tǒng)失調，尤 其是自身免疫疾病:牛皮癬、紅斑狼瘡、結締組織病或膠原病、Sjdgren氏綜合征、強直性脊 柱炎、未分化脊柱炎、Behcet ' s病、自身免疫溶血性貧血、多發(fā)性硬化、肌萎縮性脊髓側索硬 化癥、淀粉樣變性、移植排斥、影響漿細胞系的疾病;變應性疾?。杭窗l(fā)或遲發(fā)型過敏癥、過 敏性鼻炎或結膜炎、接觸性皮炎;寄生蟲、病毒或細菌感染性疾病:AIDS、腦膜炎;炎癥性疾 病，尤其是關節(jié)疾病:關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、脊椎炎、痛風、血管炎、克羅恩氏 病、過敏性腸綜合征;骨質疏松癥;眼部癥狀:高眼壓癥、青光眼;肺部癥狀:呼吸道疾病、支 氣管痙攣、咳嗽、哮喘、慢性支氣管炎、慢性呼吸道阻塞、肺氣腫；胃腸疾病:過敏性腸綜合 征、炎性腸道疾病、潰瘍、腹瀉;尿失禁和膀胱炎。
[0813] 根據(jù)本發(fā)明中化合物、堿的形式、藥學上可接受的與酸形成的加成鹽的形式、水合 物形式或溶劑合物形式在制備用于治療上述提到的病癥的藥物中的用途，構成本發(fā)明的主 要部分。
[0814] 用于制備治療上述提到的病癥的藥物的根據(jù)本發(fā)明的化合物、堿的形式、藥學上 可接受的與酸形成的加成鹽的形式、水合物形式或溶劑合物形式，構成本發(fā)明的主要部分。
[0815] 本發(fā)明的另一主題為含有式（I)，（Ii)或（Iii)的化合物，或藥學上可接受的與酸 形成的加成鹽，或水合物或溶劑合物的藥物。這些藥物用于治療應用，尤其用來治療上述病 癥。
[0816]根據(jù)其另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其含有至少一種本發(fā)明的化合物作為 活性成分。這些藥物化合物含有有效劑量的本發(fā)明的化合物，或藥學上可接受的所述化合 物的酸加成鹽、水合物或溶劑合物，以及任選一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
[0817] 根據(jù)藥學形式和所需的給藥方法，所述賦形劑選自本領域技術人員已知的常用賦 形劑。
[0818] 在用于口服、舌下、皮下、肌內、靜脈內、局部(topical)、局部（local)、鞘內、鼻內、 經(jīng)皮、肺部、眼部或直腸給藥的本發(fā)明的藥物組合物中，上述式（Ι)、（Π )或（Iii)或其任選 與酸形成的加成鹽，或水合物，或溶劑合物的活性成分可以以單位給藥形式，以與常規(guī)藥學 賦形劑的混合物，給予人或動物用于預防或治療上述病癥或疾病。
[0819] 適當?shù)膯挝唤o藥形式包括口服形式，例如片劑、軟或硬明膠膠囊、粉劑、顆粒劑、咀 嚼膠和口服溶液或懸浮液，舌下、含服、氣管內、眼內或鼻內給藥形式，吸入、皮下、肌內或靜 脈內給藥形式，和直腸或陰道給藥形式。對于局部給藥，本發(fā)明化合物可以以霜劑、軟膏劑 或洗劑使用。
[0820] 作為實例，以片劑形式的根據(jù)本發(fā)明的化合物單位給藥形式可包含以下成分： 本發(fā)明的化合物 50.0 mg 甘露醇 223.75 mg 叉聯(lián)歡甲基纖維素_銷 6.0 mg
[0821] 、 玉米淀粉 15.0 mg 羥丙基曱基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎮(zhèn) 3.0 mg
[0822] 根據(jù)藥物劑型，所述單位形式使得每天給藥的活性成分可為每kg體重0.1至20mg。
[0823] 可以存在特殊情況，其中更高或更低劑量是合適的，這些劑量也是本發(fā)明的一部 分。根據(jù)通常實踐，適合各患者的劑量通過醫(yī)生根據(jù)給藥方式和所述患者的體重和反應而 確定。
[0824] 根據(jù)其另一方面，本發(fā)明還涉及用于治療上述病理的方法，其包括向患者給藥有 效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物或其藥學可接受的酸加成鹽或所述化合物的水合物或溶劑合 物。
【主權項】
1.通式(I)化合物，其為堿形式或與酸形成的加成鹽的形式：其中： -R2代表氨原子或氣原子或徑基、氯基、Ξ氣甲基、Cl-6-烷基、Cl-6-烷氧基或-NR8R9基團； -η代表1且m代表2，或η代表2且m代表1; -A代表共價鍵、氧原子、Ci-6-亞烷基基團、或-O-Ci-6-亞烷基基團，其中氧原子表示的末 端連接于Ri基團； -Ri代表任選被一個或多個R6和/或化基團取代的化基團； Rs代表選自W下的基團：苯基、化晚基、化嗦基、喀晚基、化嗦基、Ξ嗦基、糞基、哇嘟基、 異哇嘟基、獻嗦基、哇挫嘟基、哇喔嘟基、增嘟基、糞晚基、苯并嚷挫基、苯并異嚷挫基、苯并 *惡挫基、苯并異9惡挫基、苯并咪挫基、異苯并巧喃基、苯并巧喃基、苯并嚷吩基、苯并嚷二挫 基、苯并囉二挫基、嗎I挫基、嗎I嗦基、嗎I噪基、異嗎I噪基、咪挫并化晚基、咪挫并喀晚基、咪挫 并化嗦基、咪挫并化嗦基、Ξ挫并化晚基、化咯并化晚基、化咯并喀晚基、化咯并化嗦基、化 咯并化嗦基、化咯并Ξ嗦基、化挫并化晚基、化挫并喀晚基、化挫并化嗦基、化挫并化嗦基、 巧喃并化晚基、巧喃并喀晚基、巧喃并化嗦基、巧喃并化嗦基、巧喃并Ξ嗦基、P惡挫并化晚 基、惡挫并喀晚基、，嚷挫并化嗦基、馨挫并化嗦基、異囉挫并化晚基、異0憲挫并喀晚基、異 雖挫并化嗦基、異罐挫并化嗦基、煉二挫并化晚基、嚷吩并化晚基、嚷吩并喀晚基、嚷吩并 化嗦基、嚷吩并化嗦基、嚷吩并Ξ嗦基、嚷挫并化晚基、嚷挫并喀晚基、嚷挫并化嗦基、嚷挫 并化嗦基、異嚷挫并化晚基、異嚷挫并喀晚基、異嚷挫并化嗦基、異嚷挫并化嗦基或嚷二挫 并化晚基； R6代表面原子或氯基、-C出CN、硝基、徑基、Cl-廣烷基、Ci-6-烷氧基、Ci-6-硫基烷基、Ci-6- 面代烷基、Cl-6-面代烷氧基、Cl-6-面代硫基烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-Cl-3-亞烷基、 C3-廣環(huán)烷基-。-廠亞烷基-0-、- (C出）p-NRsRs、-NR8C0R9、-NR8CO2R9、-NRsS 化 R9、-NR8SO2NR8R9、- CORs、-C化 Rs、- (C出）p-C0NRsR9、-S〇2Rs、-SOsNRsIfe 或-0- (Ci-3-亞烷基）-0-基團； R?代表選自W下的基團：苯基、苯基-Ci-4-亞烷基-、苯基-(C此)p-0-、化晚基、化嗦基、喀 晚基、化嗦基、S嗦基、巧喃基、嚷吩基、咪挫基、。懇挫基、異囉挫基、化咯基、化挫基、四挫 基、嚷挫基、異嚷挫基、P露二挫基、嚷二挫基、咪挫并喀晚基、嚷吩并喀晚基、苯并巧喃基、苯 并嚷吩基、苯并咪挫基、苯并W惡挫基、苯并異'f*惡挫基、苯并嚷挫基、苯并異嚷挫基、嗎I噪基、 異嗎I噪基、嗎階基、化咯并化晚基、巧喃并化晚基、嚷吩并化晚基、咪挫并化晚基、化挫并化 晚基、^€挫并化晚基、異*€挫并化晚基或嚷挫并化晚基;一個或多個37基團可被一個或多個 相同或不同的R6基團取代； P代表可具有值0、1、2或3的數(shù)字； -R3代表氨原子或氣原子、Cl-6-烷基基團或Ξ氣甲基基團； -R4代表選自W下的五元雜環(huán)：巧喃基、化咯基、嚷吩基、嚷挫基、異嚷挫基、Ρ繁挫基、異 S雜挫基、化挫基、惡二挫基、嚷二挫基、咪挫基、Ξ挫基或四挫基； 此雜環(huán)任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自：面原子或Cl-6-烷基、Cl-6-面代 烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-Cl-3-亞烷基、Cl-6-面代烷氧基、氯基、-^81?9、-^8〔(0)尺9、- NR8C02R9、-NR8S02R9、-NR8S02NR8R9、-C(0)R8、-C02R8、-C(0)NR8R9、-C(0)N(R8)(Cl-3-亞烷基- NRioRii)、-S〇2R8、-S〇2NRsR9或-0-(Ci-3-亞烷基）-0-基團； R8和R9分別獨立地代表氨原子或Cl-6-烷基基團， 或與攜帶它們的一個或多個氮原子形成： 在NR8R9的情況下，形成選自W下的環(huán):氮雜環(huán)下燒、化咯燒、贓晚、嗎嘟、硫代嗎嘟、氮雜 環(huán)庚Ξ締、氧氮雜環(huán)庚Ξ締或贓嗦環(huán)，該環(huán)任選被Cl-6-烷基或芐基取代； 在NR8C0R9的情況下，形成內酷胺環(huán)； 在NR8C02R9的情況下，形成讓挫燒酬、蠕嗦酬或氧雜氮雜環(huán)庚二締酬環(huán)； 在NR8S02R9的情況下，開多成橫內酷胺環(huán)； 在NR8S02NR8R9的情況下，形成嚷挫燒二氧化物或嚷二嗦燒二氧化物環(huán)； 化0和化1分別獨立地代表氨原子或Cl-6-烷基基團。2.根據(jù)權利要求1的式（I)化合物，其特征在于，Ri代表任選被一個或多個R6和/或R?基 團取代的Rs基團； Rs代表選自W下的基團：苯基、化晚基、化嗦基、喀晚基、化嗦基、Ξ嗦基、糞基、哇嘟基、 異哇嘟基、獻嗦基、哇喔嘟基、哇挫嘟基、增嘟基、糞晚基、苯并嚷挫基、苯并異嚷挫基、苯并 :喘挫基、苯并異>^挫基、苯并咪挫基、異苯并巧喃基、苯并巧喃基、苯并嚷吩基、嗎|挫基、嗎| 嗦基、嗎I噪基、異嗎I噪基、化咯并化晚基、巧喃并化晚基或嚷吩并化晚基； R6代表面原子或氯基，-C出CN、硝基、徑基、Cl-廣烷基、Cl-6-烷氧基、Cl-6-硫基烷基、Cl-6- 面代烷基、Cl-6-面代烷氧基、Cl-6-面代硫基烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-亞烷基、 C3-廣環(huán)烷基廠亞烷基-0-、- (C出）p-NRsRs、-NR8C0R9、-NR8CO2R9、-NRsS 化 R9、-NR8SO2NR8R9、- CORs、-C化 Rs、- (C出）p-C0NRsR9、-S化 Rs、-SOsNRsIfe 或-0- (Ci-3-亞烷基）-0-基團； R?代表選自W下的基團：苯基、苯基-Ci-4-亞烷基-、苯基-(C此)P-0-、化晚基、化嗦基、異 心慈挫基、苯并嚷挫基、化咯基、化挫基、四挫基、喀晚基、嚷挫基、化嗦基、Ξ嗦基或苯并罐挫 基;一個或多個R?基團可被一個或多個相同或不同的如上定義的R6基團取代； P代表可具有值0、1、2或3的數(shù)字； R8和R9分別獨立地代表氨原子或Cl-6-烷基基團； 或與攜帶它們的一個或多個氮原子形成： 在NR8R9的情況下，形成選自W下的環(huán):氮雜環(huán)下燒、化咯燒、贓晚、嗎嘟、硫代嗎嘟、氮雜 環(huán)庚Ξ締、氧氮雜環(huán)庚Ξ締或贓嗦環(huán)，此環(huán)任選被Cl-6-烷基或芐基取代； 在NR8C0R9的情況下，形成內酷胺環(huán)； 在NR8CO2R9的情況下，形成η寒挫燒酬、;鑲嗦酬或氧雜氮雜環(huán)庚二締酬環(huán)； 在NR8SO2R9的情況下，形成橫內酷胺環(huán)； 在NR8SO2NR8R9的情況下，形成嚷挫燒二氧化物或嚷二嗦燒二氧化物環(huán)； 其為堿形式或與酸形成的加成鹽的形式。3. 化合物，其選自W下化合物： (+/-)-3-(6-甲氧基糞-2-基氧基甲基)郵咯燒-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(7-甲氧基糞-2-基氧基甲基)郵咯燒-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(3,4-二氯苯氧基甲基)化咯燒-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(4-氯糞-1-基氧基甲基)化咯燒-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(糞-2-基氧基甲基)化咯燒-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(3'-氯基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基)化咯燒-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(4'-氣聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)化咯燒-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(5-氯糞-2-基氧基甲基)化咯燒-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(3-{Ξ氣甲氧基}苯氧基甲基)郵咯燒-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-[4-(1-甲基-1-苯基乙基)苯氧基甲基]化咯燒-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(哇嘟-3-基氧基甲基)化咯燒-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(異哇嘟-6-基氧基甲基)化咯燒-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(哇嘟-7-基氧基甲基)化咯燒-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(異哇嘟-7-基氧基甲基)化咯燒-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(4-氯-3-{Ξ氣甲基}苯氧基甲基)郵咯燒-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(5-氣糞-2-基氧基甲基)化咯燒-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (R) -3-(糞-2-基氧基甲基)化咯燒-1-甲酸嚷挫-2-基甲基醋(對映異構體I) (S) -3-(糞-2-基氧基甲基)化咯燒-1-甲酸嚷挫-2-基甲基醋(對映異構體II) (+/-)-3-(5-氯糞-2-基氧基甲基)化咯燒-1-甲酸嚷挫-2-基甲基醋 (+/-)-3-(4'-氣聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)化咯燒-1-甲酸嚷挫-2-基甲基醋 (-)-(R)-3-(糞-2-基氧基甲基）化咯燒-1-甲酸3-氨基甲酯基異P惡挫-5-基甲基醋（對 映異構體I) (+/-)-3-(6-甲氧基糞-2-基氧基甲基川比咯燒-1-甲酸3-氨基甲酯基異囉挫-5-基甲基 醋 ( + )-(S)-3-(糞-2-基氧基甲基）化咯燒-1-甲酸3-氨基甲酯基異嗎;挫-5-基甲基醋（對 映異構體II)。4. 根據(jù)權利要求1-3的任一項的化合物，其特征在于所述化合物為式(Ii):其中化，A，R4，η和m如權利要求1 -3的任一項所定義； 其為堿形式或與酸形成的加成鹽的形式。5. 根據(jù)權利要求1-4的任一項的化合物，其特征在于所述化合物為式(lii):其中化，A，n和m如權利要求1-3的任一項所定義； 其為堿形式或與酸形成的加成鹽的形式。6. 制備根據(jù)權利要求1至5中的任一項的化合物的方法，該方法包括W下步驟:將胺衍 生物，即W下通式(II)的化合物，與W下通式(III)的碳酸醋反應：通式(II)中化，R2，A，η和m如權利要求1 -3的任一項所定義，通式(III)中Z代表氨原子或硝基基團，化和R4如權利要求1-3的任一項所定義， 該反應在堿存在下，在有機溶劑中，在介于環(huán)境溫度和溶劑回流溫度之間的溫度進行。7. 根據(jù)權利要求6的方法，其中所述堿為Ξ乙胺、化晚、N，N-二甲基氨基化晚或N，N-二 異丙基乙基胺，且所述有機溶劑為甲苯、乙臘或二氯乙燒。8. 藥物組合物，其包含至少一種根據(jù)權利要求1至5中的任一項的化合物，所述化合物 為堿形式或與藥學上可接受的酸形成的加成鹽形式，W及任選的一種或多種藥學可接受的 賦形劑。9. 根據(jù)權利要求1至5中的任一項的化合物，其為堿形式或與藥學上可接受的酸形成的 加成鹽的形式，其用于制備藥物，所述藥物用于預防或治療其中設及內源性大麻素和/或通 過酶FAAH代謝的任何其它底物的病癥。10. 根據(jù)權利要求1至5中的任一項化合物，其為堿形式或與藥學上可接受的酸形成的 加成鹽形式，其用于制備藥物，所述藥物用于預防或治療急性或慢性神經(jīng)性類型的疼痛;與 炎性疾病有關的急性或慢性疼痛;急性或慢性末梢性疼痛;頭暈;嘔吐；惡屯、;進食障礙;神 經(jīng)疾病和精神疾病;癒痛癥;睡眠障礙;屯、血管疾病;腎缺血;癌癥;免疫系統(tǒng)障礙;變應性疾 病;寄生蟲、病毒或細菌感染性疾病;炎性疾病;骨質疏松癥;其中設及內源性大麻素和/或 通過酶FAAH代謝的任何其它底物的眼部病癥、肺部病癥、胃腸疾病;或尿失禁。
【文檔編號】A61P1/00GK105837565SQ201610215000
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2011年1月19日
【發(fā)明人】A·阿博亞布德拉, A·拉維特
【申請人】賽諾菲