一種化合物和制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明公開了化合物一種化合物和制備方法；該化合物是結(jié)晶型化合物：結(jié)晶形式的式I化合物：(I)；該結(jié)晶式化合物具有穩(wěn)定性好、易于加工、適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】
一種化合物和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新晶型化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 考尼伐坦是一種精氨酸血管加壓素（AVP) VIA和V2受體的非肽類雙重拮抗劑。治 療低鈉血癥的主要藥效學(xué)作用是腎臟集合管中AVP的V2受體拮抗作用，引起利水作用或自 由水的排除。臨床上主要用于正常血容量和/或高血容量性的低鈉血癥住院患者的治療。 最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率> 10% )是注射部位反應(yīng)，發(fā)熱，低血鉀癥，頭痛和直立性低血 壓。
[0003] 2005年12月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)考尼伐坦用于等容量性低鈉血癥，成為世界上首個(gè)應(yīng) 用的AVP受體拮抗劑。2007年2月由FDA批準(zhǔn)擴(kuò)展為在高容量性低鈉血癥中使用。2008年 10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)考尼伐坦用于正常血容量和/或高血容量性的低鈉血癥住院患者的治療，并 于2009年4月正式在美國(guó)上市。
[0004] 晶型是影響藥物質(zhì)量、療效和制劑加工性能的重要因素之一。多晶型現(xiàn)象，是指同 一化合物，通過控制其不同的生成條件，可形成兩種或兩種以上的分子空間排列方式，從而 產(chǎn)生不同的固體結(jié)晶的現(xiàn)象。同一化合物的不同晶型，其化學(xué)組成相同，但微觀晶體結(jié)構(gòu)不 同，因而導(dǎo)致它們?cè)谕庥^形態(tài)、理化性質(zhì)和生物活性上存在差異。這些特性直接影響藥物的 制劑加工性能，并且會(huì)影響藥物的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度，進(jìn)而影響到藥物的質(zhì)量、 安全性、有效性及其應(yīng)用。日本專利JP2001002678報(bào)道了鹽酸考尼伐坦δ型結(jié)晶的制備 過程，采用了乙腈、甲醇、水的混合溶劑系統(tǒng)，經(jīng)過多次減壓和常壓蒸餾、冷卻析晶得到鹽酸 考尼伐坦的S晶型，DSC顯示熔點(diǎn)約為277°C。日本專利JP2002087962報(bào)道了鹽酸考尼 伐坦α型結(jié)晶的制備過程，即將專利JP2001002678制得的δ型結(jié)晶在乙醇中加熱使其懸 濁后，冷卻析出結(jié)晶即為鹽酸考尼伐坦的α晶型，DSC顯示熔點(diǎn)約為290°C。然而日本專利 JP2001002678及JP2002087962并沒有針對(duì)晶型的穩(wěn)定性研究，因此，研究并制備穩(wěn)定性更 好的鹽酸考尼伐坦晶型化合物具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 基于上述原因，
【申請(qǐng)人】通過多次創(chuàng)造性試驗(yàn)，獲得一種新的晶型，該晶型是以雜質(zhì) 2-甲基_1，4,5,6_四氫苯并[b]咪唑并[4,5_d]氮雜卓、對(duì)氨基苯甲酸、2-甲基-6-甲苯 磺酰基 -1，4, 5,6-四氫苯并[b]咪唑并[4, 5-d]氮雜卓、鄰苯基苯甲酸、4-(鄰苯基苯甲酰 胺基苯甲酸、1-甲苯磺?；?3,4-二氫-1H-苯并[b]氮雜卓-5(2H)-酮的穩(wěn)定性，進(jìn)行 篩選確定的；穩(wěn)定性研究表明，本發(fā)明晶型雜質(zhì)譜含量變化小，具有更加優(yōu)秀的質(zhì)量。
[0006] 本發(fā)明通過下述方案實(shí)現(xiàn)的。
[0007] -種結(jié)晶形式的式I化合物：
[0008]
[0009] 上述結(jié)晶形式的化合物，其中晶體X-粉末衍射圖譜中相對(duì)強(qiáng)度超過50%的2 θ 角，所述相對(duì)強(qiáng)度以圖譜中最強(qiáng)譜線百分?jǐn)?shù)表示：
[0010]
[0011] 上述結(jié)晶形式的化合物，其中晶體X-粉末衍射圖譜中相對(duì)強(qiáng)度超過40%的2 Θ 角，所述相對(duì)強(qiáng)度以圖譜中最強(qiáng)譜線百分?jǐn)?shù)表示：
[0012]
[0013] 上述結(jié)晶形式的化合物，其中晶體X-粉末衍射圖譜中相對(duì)強(qiáng)度超過10%的2 Θ 角，所述相對(duì)強(qiáng)度以圖譜中最強(qiáng)譜線百分?jǐn)?shù)表示：
[0014]
[0015] 上述結(jié)晶形式的化合物，其中晶體KBr壓片-透射法測(cè)定紅外光譜具有下列 吸收：3432. 67cm \ 3307. 32cm \ 2800. 31cm \ 2705.64cm \ 1639. 20cm \ 1675. 84cm \ 1596.77cm \ 1573.63cm \ 1529.27cm \ 1442.49cm \ 1405.85cm \ 1353.78cm \ 1326. 79cm \ 1253. 50cm \ 1182. 15cm 1,842. 75cm 1,746. 32cm
[0016] 上述結(jié)晶形式的化合物，其中至少包含95%重量的結(jié)晶化合物。
[0017] 上述結(jié)晶形式的化合物，其中至少包含99%重量的結(jié)晶化合物。
[0018] 上述結(jié)晶形式的化合物，其中至少包含99. 5%重量的結(jié)晶化合物。
[0019] 上述結(jié)晶形式的化合物，其制備方法為：
[0020] 取鹽酸考尼伐坦加入水，加入谷氨酸，攪拌下加熱回流30min-60min，冷卻至 30°C -40°C，加入乳酸，冷卻至0°C -5°C，靜置，過濾，得到濾餅，干燥，即得。
[0021] 一、穩(wěn)定性試驗(yàn)
[0022] (一）影響因素試驗(yàn)
[0023] 1、試驗(yàn)條件
[0024] (1)光照試驗(yàn)：取樣品，疏松平攤于小培養(yǎng)皿中，厚度約5mm。將其置于藥品強(qiáng)光照 射試驗(yàn)箱（SHH-100⑶，重慶永生實(shí)驗(yàn)儀器廠；LHH-250GP，上海藍(lán)豹試驗(yàn)設(shè)備有限公司），于 照度4500Lx±500Lx條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測(cè)，結(jié)果與0月數(shù)據(jù)相比 較。
[0025] (2)高溫試驗(yàn)：取樣品，置于小燒杯中，密封膜封口。將其置于電熱鼓風(fēng)干燥箱 (DHG-9023A，上海一恒科技有限公司），在60°C ± 1°C條件下放置10天，于第5天和第10天 取樣檢測(cè)，結(jié)果與〇月數(shù)據(jù)相比較。
[0026] (3)高濕試驗(yàn)：取樣品，置于小燒杯中，分別置于盛有NaCl飽和溶液和KN03飽和 溶液的密閉干燥器，濕度條件分別為RH75%。將其分別置于電熱鼓風(fēng)干燥箱（DHG-9023A， 上海一恒科技有限公司），在25°C ± 1°C條件下放置10天，于第5天和第10天取樣檢測(cè)，結(jié) 果與〇月數(shù)據(jù)相比較。
[0027] 2、檢測(cè)方法
[0028] 【有關(guān)物質(zhì)】取本品，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1ml約含150 μ g的溶 液，作為供試品溶液；精密量取lml置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照 溶液。照高效液相色譜法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄V D)試驗(yàn)，用十八烷基硅烷鍵合 硅膠為填充劑；流動(dòng)相A為0.0 lmol/L磷酸二氫鈉的水溶液（含0. 2%三乙胺溶液，用磷酸 調(diào)節(jié)pH值至2. 5)，流動(dòng)相B為乙腈；檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm ;按下表進(jìn)行梯度洗脫，理論板數(shù)按 鹽酸考尼伐坦峰計(jì)算不低于2000 ;鹽酸考尼伐坦與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。取 對(duì)照溶液20 μ 1注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的 10 %~20 %。再精密量取供試品溶液和對(duì)照溶液各20 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜 圖。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，相對(duì)保留時(shí)間約為〇. 16的雜質(zhì)1(2-甲基_1，4,5， 6_四氫苯并[b]咪唑并[4, 5-d]氮雜卓）峰面積乘以0. 82后，不得大于對(duì)照溶液的主峰 面積的〇. 1倍（〇. 1% )、相對(duì)保留時(shí)間約為〇. 18的雜質(zhì)II (對(duì)氨基苯甲酸）峰面積乘以 1. 25后，不得大于對(duì)照溶液的主峰面積的0. 1倍（0. 1% )、相對(duì)保留時(shí)間約為0. 62的雜質(zhì) 111(2-甲基-6-甲苯磺?；?1，4, 5,6-四氫苯并[b]咪唑并[4, 5-d]氮雜卓）峰面積乘 以1. 50后，不得大于對(duì)照溶液的主峰面積0. 1倍（0. 1 % )、相對(duì)保留時(shí)間約為1. 25的雜質(zhì) IV(鄰苯基苯甲酸）峰面積乘以0.86后，不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0. 1倍（0. 1%)，相 對(duì)保留時(shí)間約為1. 36的雜質(zhì)V(4-(鄰苯基苯甲酰胺基）-苯甲酸）峰面積，不得大于對(duì)照溶 液的主峰面積0. 1倍（0. 1 % )、相對(duì)保留時(shí)間約為1. 64的雜質(zhì)VI (1-甲苯磺?；?3,4-二 氫-1H-苯并[b]氮雜卓-5(2H)_酮）峰面積乘以1.49后，不得大于對(duì)照溶液主峰面積的 0. 1倍（0. 1 % )，其他單個(gè)雜質(zhì)的峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0. 1倍（0. 1 % )。各 雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的〇. 5倍（0. 5% )。
[0029]
[0030] 【含量測(cè)定】取本品約0. 4g，精密稱定，加冰醋酸30ml溶解后，加醋酐和醋酸汞 試液各10ml，加結(jié)晶紫試液1滴，用高氯酸滴定液（0. lmol/L)滴定至溶液顯藍(lán)綠色，并 將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每lml高氯酸滴定液（0. lmol/L)相當(dāng)于53. 50mg的 C32H26N402 · HC1。
[0031] 3、試驗(yàn)樣品
[0032] (1)樣品1 :取市售鹽酸考尼伐坦10g加入1000mL水，加入谷氨酸3. 5g，攪拌下加 熱回流45min，冷卻至35°C，加入乳酸1. 0g，冷卻至2°C，靜置，過濾，得到濾餅，干燥，即得鹽 酸考尼伐坦新晶型9. 3g。
[0033] 對(duì)樣品1進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果：雜質(zhì)I含量0.01%，雜質(zhì)II含量未檢出，雜質(zhì)III含 量未檢出，雜質(zhì)IV含量0.02 %，雜質(zhì)V含量未檢出，雜質(zhì)VI含量未檢出，其他單個(gè)雜質(zhì) 0. 02 %，鹽酸考尼伐坦含量99. 84 %
[0034] (2)樣品2 :取鹽酸考尼伐坦10g加入1000mL7jC，加入谷氨酸3. 5g，攪拌下加熱回 流55min，冷卻至40°C，加入乳酸1. Og，冷卻至4°C，靜置，過濾，得到濾餅，干燥，即得鹽酸考 尼伐坦新晶型9. 2g。
[0035] 對(duì)樣品2進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果：雜質(zhì)I含量0.01%，雜質(zhì)II含量未檢出，雜質(zhì)III含 量0.02 %，雜質(zhì)IV含量0.02 %，雜質(zhì)V含量未檢出，雜質(zhì)VI含量未檢出，其他單個(gè)雜質(zhì) 0. 02 %，鹽酸考尼伐坦含量99. 92 %
[0036] 試驗(yàn)結(jié)果：見表1、表2、表3。
[0037] 表1強(qiáng)光照射（4500Lx±500Lx)影響因素試驗(yàn)結(jié)果
[0040] 表2高溫條件（60°C )影響因素試驗(yàn)結(jié)果
[0041]
[0042] 表3高濕條件（RH75% )影響因素試驗(yàn)結(jié)果
[0043]
[0044] 試驗(yàn)結(jié)果：上述穩(wěn)定性試驗(yàn)表明，本發(fā)明新晶型中雜質(zhì)雜質(zhì)I至雜質(zhì)VI含量變化 小，具有更好的穩(wěn)定性。
[0045] (二）加速試驗(yàn)
[0046] 1、試驗(yàn)條件
[0047] 取樣品，置于恒溫恒濕箱（KBWF240，中國(guó)醫(yī)用儀器）中，設(shè)置40°C ±2°C、RH75% ±5%條件進(jìn)行6個(gè)月的加速試驗(yàn)，于第1、2、3、6個(gè)月定期取樣檢測(cè)，結(jié)果與0月數(shù)據(jù)相比 較。
[0048] 2、檢測(cè)方法及標(biāo)準(zhǔn)
[0049] 同試驗(yàn)（一）。
[0050] 3、試驗(yàn)樣品
[0051] 同試驗(yàn)（一）樣品1，取三批。
[0052] 試驗(yàn)結(jié)果見表表4。
[0053] 表4加速試驗(yàn)（40°C，RH75% )結(jié)果
[0054]

【附圖說明】
[0056] (1)圖1為樣品1化合物晶體的X-粉末衍射圖譜。
[0057] (2)圖2為樣品2化合物晶體的X-粉末衍射圖譜。
[0058] 制備實(shí)施例
[0059] 實(shí)施例1
[0060] 取市售鹽酸考尼伐坦l〇〇g加入lOOOOmL水，加入谷氨酸35g，攪拌下加熱回流 45min，冷卻至35°C，加入乳酸10g，冷卻至2°C，靜置，過濾，得到濾餅，干燥，即得鹽酸考尼 伐坦新晶型93. 4g。
[0061] (l)x-射線粉末衍射
[0062] 測(cè)試單位：中科院化學(xué)研究所；
[0063] 檢測(cè)儀器：DmaxMOO
[0064] 檢測(cè)條件：X射線管：Cu_K α靶
[0065] X射線波長(zhǎng)：1.54056Α管壓：40KV管電流：60mA
[0066] 掃描角度：2度-60度。
[0067] 測(cè)試結(jié)果：。
[0068] 具體數(shù)據(jù)如下：
[0069] 表6實(shí)施例1晶型X-粉末衍射圖數(shù)據(jù)
[0070]
[0071] (2)紅外吸收光譜
[0072] 測(cè)試儀器：NICOLET 5700
[0073] 測(cè)試條件：KBr壓片
[0074] 測(cè)試樣品：鹽酸考尼伐坦
[0075] 測(cè)試單位：國(guó)家藥物及代謝產(chǎn)物分析研究中心
[0076] 紅外光譜具有下列吸收：
[0077] 3432. 67cm 1,3307. 32cm 1,2800. 31cm 1,2705. 64cm 1,1639. 20cm 1,1675. 84cm 1, 1596.77cm \ 1573.63cm \ 1529.27cm \ 1442.49cm \ 1405.85cm \ 1353.78cm \ 1326. 79cm \ 1253. 50cm \ 1182. 15cm 1,842. 75cm 1,746. 32cm
[0078] 實(shí)施例2
[0079] 取鹽酸考尼伐坦lOOg加入lOOOOmL水，加入谷氨酸35g,攪拌下加熱回流55min, 冷卻至40°C，加入乳酸10g，冷卻至4°C，靜置，過濾，得到濾餅，干燥，即得鹽酸考尼伐坦新 晶型 92. lg。。
[0080] (1) X-射線粉末衍射
[0081] 測(cè)試單位：中科院化學(xué)研究所；
[0082] 檢測(cè)儀器：DmaxMOO
[0083] 檢測(cè)條件：X射線管：Cu_K α靶
[0084] X射線波長(zhǎng)：1.54056Α管壓：40KV管電流：60mA
[0085] 掃描角度：2度-60度。
[0086] 具體數(shù)據(jù)如下：
[0087] 表6實(shí)施例2晶型X-粉末衍射圖數(shù)據(jù)
[0088]
[0089]
[0090] 注：上述2 Θ角誤差在±〇. 5, d值誤差在±0. 5,相對(duì)強(qiáng)度誤差在±0. 8%。
[0091] (2)紅外吸收光譜
[0092] 測(cè)試儀器：NIC0LET 5700
[0093] 測(cè)試條件：KBr壓片
[0094] 測(cè)試樣品：鹽酸考尼伐坦
[0095] 測(cè)試單位：國(guó)家藥物及代謝產(chǎn)物分析研究中心
[0096] 紅外光譜具有下列吸收：3432. 67cm \ 3307. 32cm \ 2800. 31cm \ 2705. 64cm \ 1639.20cm \ 1675.84cm \ 1596.77cm \ 1573.63cm \ 1529.27cm \ 1442.49cm \ 1405. 85cm \ 1353. 78cm \ 1326. 79cm \ 1253. 50cm \ 1182. 15cm 1,842. 75cm 1,746. 32cm 1
[0097] 所述實(shí)施例包括但不限于上述。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種結(jié)晶形式的式I化合物：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種結(jié)晶形式的化合物，其中晶體X-粉末衍射圖譜中相對(duì)強(qiáng) 度超過50%的2 Θ角，所述相對(duì)強(qiáng)度以圖譜中最強(qiáng)譜線百分?jǐn)?shù)表示：3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種結(jié)晶形式的化合物，其中晶體X-粉末衍射圖譜中相對(duì)強(qiáng) 度超過40%的2 Θ角，所述相對(duì)強(qiáng)度以圖譜中最強(qiáng)譜線百分?jǐn)?shù)表示：4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種結(jié)晶形式的化合物，其中晶體X-粉末衍射圖譜中相對(duì)強(qiáng) 度超過10%的2 Θ角，所述相對(duì)強(qiáng)度以圖譜中最強(qiáng)譜線百分?jǐn)?shù)表示：5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的一種結(jié)晶形式的化合物，其中晶體KBr壓片-透 射法測(cè)定紅外光譜具有下列吸收：3432. 67cm \ 3307. 32cm ^2800. 31cm \ 2705. 64cm1， 1639.20cm \ 1675.84cm \ 1596.77cm \ 1573.63cm \ 1529.27cm \ 1442.49cm \ 1405. 85cm \ 1353. 78cm \ 1326. 79cm \ 1253. 50cm \ 1182. 15cm 1,842. 75cm 1,746. 32cm6. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的一種結(jié)晶形式的化合物，其中至少包含95%重量的 結(jié)晶化合物。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的一種結(jié)晶形式的化合物，其中至少包含99%重量的 結(jié)晶化合物。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的一種結(jié)晶形式的化合物，其中至少包含99. 5%重量 的結(jié)晶化合物。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的一種結(jié)晶形式的化合物，其制備方法為： 取鹽酸考尼伐坦加入水，加入谷氨酸，攪拌下加熱回流30min-60min，冷卻至 30°C -40°C，加入乳酸，冷卻至(TC _5°C，靜置，過濾，得到濾餅，干燥，即得。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK105884778SQ201410377454
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2014年9月24日
【發(fā)明人】唐開勇, 覃俊杰, 潘俊芳, 方通, 黃金文
【申請(qǐng)人】李峰