一種多取代硫色滿酮衍生物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域的一種多取代硫色滿酮衍生物的制備方法。所述方法為：向反應(yīng)器中，加入β?羰基二硫代羧酸甲酯，取代鄰溴苯乙酮，碘化亞銅，鄰菲羅啉，叔丁醇鈉，加入溶劑甲苯，在氮氣保護下加熱至反應(yīng)完畢；體系冷卻后，加入稀鹽酸調(diào)pH為中性，用乙酸乙酯分三次進行萃取，合并有機相，加入硫酸鎂干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮濾液得到粗產(chǎn)物，用柱層析硅膠分離得到產(chǎn)品。本發(fā)明提供的多取代硫色滿酮衍生物的合成方法科學合理，合成方法簡單，產(chǎn)品易于純化等特點。其反應(yīng)方程式如下：
【專利說明】
-種多取代硫色滿酬衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種多取代硫色滿酬衍生物的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 硫色滿酬是苯并化喃酬的硫代同系物，是具有潛力的候選藥物。研究表明該類化 合物易于通過真菌的細胞膜、改變真菌細胞的超微結(jié)構(gòu)，進而破壞其細胞膜、細胞壁的結(jié)構(gòu) 與功能，引起細胞內(nèi)容物流出導(dǎo)致真菌死亡，因此許多硫色滿酬類化合物表現(xiàn)出抗細菌、抗 真菌（J.Het.Chem. 1985,22,1593)抗病毒（Bioorg.Med. Chem. 2008,16,10319)等活性。而且 3-締基取代的硫色滿酬，表現(xiàn)出很好的抗腫瘤和抗癌活性(J.0巧.Chem. 2005,70,7179)。一 些衍生物被用作抗追疾藥物(J.Med.化em. 1978,21,643)，具有可逆地抑制人體巨細胞病毒 的功能（Bioorg.Med. Chem丄ett. 1998，8，3677)。
[0003] 此外，此類化合物還可作為關(guān)鍵中間體用來合成其它具有生物活性的化合物 化ur.J.Med. Qiem.1990,25,455;Bioorg.Med. Qiem丄ett.1998,8,3677;J.Med. Qiem.1996, 39,1975)?及用于光不穩(wěn)定化合物的保護劑（化em.Commun. 2008,2103; Synlett. 2012， 367) ο
[0004] 鑒于硫色滿酬衍生物具有廣泛的用途，研究此類化合物的合成方法具有重要的意 義。
[0005] 硫色滿酬衍生物的制備方法有：
[0006] 1)化en合成法:戊二締酬在硫化氨氣體中和NCS反應(yīng)，再經(jīng)Se化催化得到硫色滿酬 類衍生物。
[0007] 2化umar合成法:硫代水楊酸在酷氯的作用下在得S-芳酷基硫代水楊酸，然后經(jīng)由 N-苯基(Ξ苯基亞麟基）乙胺的作用下合成硫色滿酬。
[000引 3化ataoka合成法:苯甲醒和苯甲酯亞諷在甲苯和贓晚混合溶劑中回流得到亞硫 酷基締酬，通過甲酸處理脫除芐基進行環(huán)化反應(yīng)得到3-(甲基亞橫酷基)-2，3-二氨-4H-1- 苯并化喃-4-酬，此為一對對映異構(gòu)體，還需要在甲苯中回流W脫除甲橫酸最終得到硫色滿 酬。
[0009] 4化erstin合成法:琉基丙酸甲醋和2-甲基下締醋經(jīng)過邁克爾加成生成二醋，進而 在酸性環(huán)境異丙氨基裡催化下發(fā)生皂化、脫簇反應(yīng)，再進一步和NCS反應(yīng)得到硫色滿酬類衍 生物。
[0010] 5)Larock合成法:使用一氯化艦在-78°C的條件下誘導(dǎo)2-(甲硫基)苯基烘酬環(huán)化， 得到不同艦取代的硫色滿酬。
[0011] 利用上述方法在實驗室中制備硫色滿酬衍生物，具有明顯的缺點：1)所用試劑酷 氯、酸或強堿環(huán)境不友好;2)反應(yīng)需要低溫操作，條件苛刻;3)合成步驟繁瑣且收率不高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種多取代硫色滿酬衍生物的制備 方法。
[0013] -種多取代硫色滿酬衍生物的制備方法，所述多取代硫色滿酬衍生物具有式I所 示的結(jié)構(gòu)：
[0014]
[001引其中，Ri選自氨原子、氣原子;R2選自飽和烷基、芳基、取代芳基，芳基是苯基、嚷吩 基、巧喃基，取代芳基的取代基是氣原子、氯原子、漠原子、甲基、甲氧基、Ξ氣甲基;其特征 在于，向反應(yīng)器中，加入摩爾比為1:2的β-幾基二硫代簇酸甲醋和取代鄰漠苯乙酬，在Cul、 鄰菲羅嘟和t-BuONa作用下，溶劑中加熱反應(yīng)完畢后，加稀鹽酸，用乙酸乙醋分Ξ次進行萃 取，合并有機相，加入硫酸儀干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮濾液得到粗產(chǎn)物，用柱層析硅膠分 離得到產(chǎn)品，其化學過程見反應(yīng)式II:
[0016]
[0017]所述的0-幾基二硫代簇酸甲醋、加1、鄰菲羅嘟和*-811〇化的摩爾比值為1:1:1:4。 所述溶劑選自甲苯，反應(yīng)溫度為80°C，反應(yīng)時間為4h。
[0018]本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明提供的多取代硫色滿酬衍生物的合成方法科學合 理，可W合成得到具有多種取代基的多取代硫色滿酬衍生物;而且還具有合成方法簡單，產(chǎn) 品易于純化等特點。
【附圖說明】
[0019]圖巧實施例1制備的化合物3a的iH NMR圖譜；
[0020] 圖2為實施例1制備的化合物3a的1? NMR圖譜；
[0021] 圖3為實施例3制備的化合物3c的iH NMR圖譜；
[0022] 圖4為實施例3制備的化合物3c的1? NMR圖譜；
[0023] 圖5為實施例8制備的化合物化的iH NMR圖譜；
[0024] 圖6為實施例8制備的化合物化的1化NMR圖譜。
【具體實施方式】
[0025] 下面結(jié)合附圖和具體的實施例對本發(fā)明進一步詳細的說明：
[0026] 下述實施例中所述試驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法;所述試劑和材料，如 無特殊說明，均可從商業(yè)途徑獲得。
[0027] 下述實施例中所用的溶劑使用前均經(jīng)過無水無氧處理或者加入活化后的分子篩 進行簡單處理。
[0028] 實施例1
[0029] 1)硫色滿酬衍生物3a的制備
[0030]
[00川向25mLS口燒瓶中加入β-幾基二硫代簇酸甲醋2a(0.5mmol，105mg)、CuI (0.5mmo 1，95mg)、鄰菲羅嘟（0.5mmo 1，90 . Img)和t-BuONa(2 . Ommo 1，192mg)。加入甲苯 (1.5mL)，在80°C、氮氣氛圍下預(yù)攬拌5分鐘，將鄰漠苯乙酬la(l .Ommol，190mg)緩慢滴入體 系，5分鐘內(nèi)滴完，繼續(xù)反應(yīng)4小時。反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，加稀鹽酸（1M)調(diào)至弱酸性，然 后用乙酸乙醋萃取3次，有機相用飽和化C1洗涂并用無水MgS04干燥30分鐘，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 除去溶劑，殘留物經(jīng)柱層析分離(200-300目硅膠）（石油酸/乙酸乙醋= 5/1)得到黃色固體 硫色滿酬衍生物3a，其收率為82 %。
[0032] 譜圖解析數(shù)據(jù)3a:
[0033] 1h NMR(CDCl3，500MHz)δ: 4.31 (S，2H)，6.94(S，1H)，7.49-7.52(m，3H)，7.56-7.59 (m，2H)，7.62(t，J = 7.45Hz，lH)，8.01(d，J = 7.細z，2H)，8.49(d，J = 8.05Hz，lH);UCNMR (CDCl3,125MHz)5:46.2,126.1,126.9,127.7,128.5,128.9,130.Ο,130.7,131.5,132.7, 134.0，135.6，137.5，147.6，180.2，193.5;HRMS(ESI-T0F):calcd for Cl訊i3〇2S[M+H] + : 281.0636,found :281.0641.
[0034] 實施例2
[0035] 用化代替實例1中的2a，其它條件同實例1，實驗結(jié)果見表1。
[0036]
[0037] 譜圖解析數(shù)據(jù)3b:
[003引 1h NMR(CDCl3,500MHz)S:4.32(s，2H)，6.92(s，lH)，7.：M-7.37(m，lH)，7.44-7.46 (m，2H),7.52-7.53(m，lH),7.57-7.60(m，2H)，8.45(d，J=8.0Hz，1H);?30 醒R(CDC!3， 125MHz)δ :50.0,126.2,127.0,127.2,127.7,128.5,129.5,130.7,131.5,132.6,137.5， 137.8，146.8，180.3，196.5;HRMS(ESI-T0F):calcd for Cl訊i202SC1[M+H] + :315.0247, found:315.0250.
[0039] 實施例3
[0040] 用2c代替實例1中的2a，其它條件同實例1，實驗結(jié)果見表1。
[0041]
[0042] 譜圖解析數(shù)據(jù)3c:
[0043] 1h NMR(CDCl3,500MHz)S:4.27(s，2H)，6.89(s，lH)，7.21-7.25(m，2H)，7.66(d，J= 8.4Hz，2H)，7.87(d，J = 8.45Hz，2H)，8.52(dd，ij = 8.85Hz，2j = 5.9Hz，lH);Uc NMR(CDCl3, 125MHz)S:45.6,45.7，112.1(d，2jc-F = 24.^Hz)，116.5(d，2jc-F = 22.29Hz)，127.1，127.4, 129.6，129.9，131.7(d，3jc-F = 8.9Wz)，132.4，134.3，139.5，146.8，164.1(d，ijc-F = 256.39Hz),179.3,192.5;HRMS化SI-TOF):calcd for Cl訊ii〇2FSBr[M+H] + :376.9647， found:376.9649.
[0044] 實施例4
[0045] 用2d代替實例1中的2a，其它條件同實例1，實驗結(jié)果見表1。
[0046]
[0047] 譜圖解析數(shù)據(jù)3d:
[004引 1h NMR(CDCl3,500MHz)S:4.31(s，2H)，6.91(s，lH)，7.20-7.26(m，2H)，7.52(t，J = 7.72Hz，2H)，7.64(t J = 7.45Hz，1H),8.01 (dJ = 7.50Hz,2H),8.51 (dd，ij = 8.92Hz，2j = 5.88Hz，IH); 1化 NMR(CDC!3, 125ΜΗζ)δ :46.1,112.0(d，2jc-F = 24.60Hz), 116.3(d，2jc-F = 22.28Hz) ,127.0,127.5,128.5,128.9,131.7 (d，3jc-F = 8.39Hz ),134.1,135.6,139.7， 139.7，147.2，164.0(d，ijc-F = 256.19Hz)，179.3，193.3;HRMSUSI-T0F):calcdfor Cl 訊 i202SF[M+H] +: 299.0542，f ound: 299.0553.
[0049] 實施例5
[0050] 用化代替實例1中的2a，其它條件同實例1，實驗結(jié)果見表1。
[0化1 ]
[0化2」譜閣解化數(shù)據(jù)3e:
[0053] 1h NMR(CDCl3,500MHz)S:4.34(s，2H)，6.94(s，lH)，7.52-7.55(m，lH)，7.57-7.62 (m，2H)，7.78(d，J = 8.05Hz，2H)，8.12(d，J = 8.10Hz，2H)，8.50(d，J = 8.00Hz，lH)i3c 醒R (CDCl3，125MHz)S:46.5,60.4，126.1(d，2jc-F = 22.46Hz)，127.1，127.8，128.6，128.9, 130.4,131.7,137.3,138.2,146.8,171.2,180.3,192.7；HRMS(ESI-T0F):calcd for 。祖 15 化 SF3[M+H]+ : 351.0667, found :351.0672.
[0054] 實施例6
[0055]用2f代替實例1中的2a，其它條件同實例1，實驗結(jié)果見表1。
[0化6]
[0化7]譜圖解析數(shù)據(jù)3f:
[005引 iHMlR(CDCl3,500MHz)S:2.42(s，3H)，4.28(s，2H)，6.94(s，lH)，7.29(d，J = 8.05Hz，2H)，7.49-7.52(m，lH)，7.55-7.58(m，2H)，7.91(d，J = 8.20Hz，2H)，8.49(d，J = 7.90Hz，lH);Uc 醒R(CDCl3，125MHz)S:21.6,46.1，126.1，126.8，127.6，128.5，128.6, 129.5,130.0,130.7,131.4,133.2,137.6,145.0,147.9；HRMS(ESI-T0F):calcd for Cl 抽 15O2S [M+H] +: 295.0793，found: 295.0786.
[0化9] 實施例7
[0060] 用2g代替實例1中的2a，其它條件同實例1，實驗結(jié)果見表1。
[0061]
[0062]譜圖解析數(shù)據(jù)3g:
[006；3] 1h 匪R(CDCl3，500MHz)δ : 2.36(S，3H)，2.51 (S，3H)，4.24( S，2H)，6.91 (S，1H)， 7.09-7.11(m，2H)，7.49-7.52(m，lH)，7.55-7.59(m，2H)，7.69(d，J=7.75Hz，lH)，8.49(d，J = 7.90Hz，lH);Uc 醒R(CDCl3，125MHz)S:20.4,20.7,47.6，125.2，125.5，125.7，126.6, 127.5,128.5,129.8,130.4,132.Ο,132.3,136.6,139.Ο,142.3,147.2,179.3,194.9；HRMS (ESI-T0F):calcd for Cl姐i7〇2S[M+H] +:309.0952'found:309.0952.
[0064] 實施例8
[0065] 用化代替實例1中的2a，其它條件同實例1，實驗結(jié)果見表1。
[0066]
[0067]譜圖解析數(shù)據(jù)化：
[006引 iHNMR(CDCl3,500MHz)S:4.22(s，2H)，6.98(s，lH)，7.18(t，J = 4.35Hz，lH)，7.50- 7.53(m，lH)，7.73(d，J = 4.8甜z，lH)，7.84(d，J = 3.70Hz，lH)，8.49(d，J = 8.00Hz，lH);Uc 匪 R(CDC!3,125MHz)δ:47.0,126.2,126.8,127.7,128.5,130.7,131.5,133.2,135.4， 137.4,142.7,147.2,180.3,186.1；HRMS(ESI-T0F):calcd for C15H12O2S2 [M+H]": 287.0200,found :287.0205.
[0069] 實施例9
[0070] 用2i代替實例1中的2a，其它條件同實例1，實驗結(jié)果見表1。
[0071]
[0072] 譜圖解析數(shù)據(jù)3i:
[007；3] 1h 醒R(CDCl3,500MHz)S:2.30(s，3H)，3.74(s，2H)，6.87(s，lH)，7.51-7.62(m, 3H)，8.50(d，J = 7.95Hz，lH);Uc 醒R(CDCl3，125MHz)S:29.5,51.2，126.2，126.7，127.8, 128.5，130.7，131.6，137.3，146.8，180.3,201.5;HRMS化SI-T0F):calcdforCl抽ll02S[M+ H]+:219.0480，found:219.0482.
[0074] 實施例10
[0075] 用化代替實例1中的la,其它條件同實例1，實驗結(jié)果見表1。
[0076]
[0077] 譜圖解析數(shù)據(jù)3 j:
[007引 1h NMR(CDCl3,500MHz)S:4.31(s，2H)，6.91(s，lH)，7.20-7.26(m，2H)，7.52(t，J = 7.72Hz，lH)，7.64(t J = 7.45Hz，2H),8.01 (dJ = 7.50Hz,2H),8.51 (dd，ij = 8.92Hz，2j = 5.88Hz，IH); 1化 NMR(CDC!3, 125ΜΗζ)δ :46.1,112.0(d，2jc-F = 24.60Hz), 116.3(d，2jc-F = 22.28Hz) ,127.0,127.5,128.5,128.9,131.7 (d，3jc-F = 8.39Hz ),134.0,135.6,139.6， 139.7，147.2，164.0(d，ijc-F = 256.19Hz)，179.2，193.3;HRMSUSI-T0F):calcdfor Cl 訊 12O2FS [M+H] +: 299.0542，f ound: 299.0549.
[0079]表 1
[0080]
【主權(quán)項】
1. 一種多取代硫色滿酬衍生物的制備方法，所述多取代硫色滿酬衍生物具有式I所示 的結(jié)構(gòu)：其中，Ri選自氨原子、氣原子;R2選自飽和烷基、芳基、取代芳基，芳基是苯基、嚷吩基、巧 喃基，取代芳基的取代基是氣原子、氯原子、漠原子、甲基、甲氧基、Ξ氣甲基;其特征在于， 向反應(yīng)器中，加入摩爾比為1:2的β-幾基二硫代簇酸甲醋和取代鄰漠苯乙酬，在化I、鄰菲羅 嘟和t-BuO化作用下，溶劑中加熱反應(yīng)完畢后得到式I所示的硫色滿酬衍生物;該制備方法 用W下方程式表示：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:β-幾基二硫代簇酸甲醋、Cul、鄰菲羅 嘟和t-BuONa的摩爾比值為1:1:1:4。3. 按照權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:溶劑為甲苯，反應(yīng)溫度為80°C，反應(yīng)時 間4小時。
【文檔編號】C07D335/06GK106083810SQ201610392757
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月6日 公開號201610392757.9, CN 106083810 A, CN 106083810A, CN 201610392757, CN-A-106083810, CN106083810 A, CN106083810A, CN201610392757, CN201610392757.9
【發(fā)明人】李明, 寧加彬, 文麗榮
【申請人】青島科技大學