專利名稱：制備氨基苯磺酰脲的方法，及其制備用中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及除草劑或植物生長調(diào)節(jié)劑的制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
已知苯環(huán)上載有氨基或官能化氨基的雜環(huán)取代苯磺酰脲具有除草或植物生長調(diào)節(jié)活性(EP-A-1515；EP-A-7687(＝US-A-4,383,113)；EP-A-30138(＝US-A-4,394,506)；US-A-4,892,946；US-A-4,981,509；EP-A-116518(-US-A-4,664,695，US-A-4,632,695))，WO-94/10154。此外，德國專利申請(qǐng)P 4415049.0(WO 95/29899)已提出酰氨基磺酰脲可用作除草劑。所引用的文獻(xiàn)中包括對(duì)磺酰脲的制備方法的描述。苯環(huán)上具有游離氨基的化合物本身就為除草活性成分，或者它們適于用作制備取代氨基化合物的起始化合物。
由于分子中存在大量活性官能團(tuán)，因此在進(jìn)行氨基苯磺酰脲類化合物的制備方法時(shí)往往只能得到較低收率，或者產(chǎn)物純度較低。這些方法的另一缺點(diǎn)就是在制備磺酰胺時(shí)須使用保護(hù)基(如叔丁基)，而這些保護(hù)基的消去則需要難以處理的特殊試劑，如三氟乙酸。此外，制備磺酰脲化合物的大多數(shù)已知方法是多步驟的，因而通常僅能得到中等程度總收率。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種制備一大類來自氨基苯磺酰脲系列化合物除草劑的適宜方法，該方法消除了許多上述缺點(diǎn)。
本發(fā)明提供了制備下述式(I)化合物及其鹽的方法 其中(R)n代表n個(gè)選自鹵素，烷基和烷氧基的相同或不同基團(tuán)，
n為0，1，2或3，優(yōu)選0或1，尤為0，A為氫或?；琑1為氫或含有1-6個(gè)碳原子(優(yōu)選1-4個(gè)碳原子)的未取代或取代的烴基或烴氧基，R2為氫或含有總共1-10個(gè)碳原子(優(yōu)選1-4個(gè)碳原子)的未取代或取代烴基，或者基團(tuán)NR1R2代表含有3-8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，該雜環(huán)為未取代的或取代的，并含有基團(tuán)NR1R2的氮原子作為雜環(huán)原子，而且還可含有1或2個(gè)另外選自N，O和S的雜環(huán)原子，R3為氫或C1-C4烷基，X和Y彼此獨(dú)立地為鹵素，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，后三個(gè)基團(tuán)中的每一個(gè)都為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷硫基的基團(tuán)取代，或者為C3-C6-環(huán)烷基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-鏈烯氧基或C3-C6-炔氧基，和Z為CH或N，該方法包括1.(步驟1)在鹵化劑存在下，反應(yīng)式(II)化合物或其鹽 形成羧酰鹵，并且其重排形成式(III)化合物
2.(步驟2)然后a)氨解式(III)化合物中的SO2Cl基團(tuán)，產(chǎn)生式(IV)化合物 然后，還原式(IV)化合物中的硝基，產(chǎn)生式(V)化合物 接著將化合物(V)與式(VI)氨基甲酸酯或氨基甲酸酯鹽反應(yīng) 其中Ar為未取代的或取代的苯基，且M為H，C1-C4-烷基或金屬陽離子，得到式(I)化合物，其中R3與式(VI)中的M一致，為H或C1-C4-烷基，或者當(dāng)M為金屬陽離子時(shí)，R3為氫原子，以及A＝H，或者b)氨解式(III)化合物中的SO2Cl基團(tuán)，產(chǎn)生上述式(IV)化合物，然后將式(IV)化合物與上述式(VI)氨基甲酸酯或氨基甲酸酯鹽反應(yīng)，產(chǎn)生式(VII)化合物
其中R3與式(VI)中的M一致，為H或C1-C4-烷基，或者當(dāng)M為金屬陽離子時(shí)，為氫原子，爾后還原式(VII)化合物中的硝基，得到其中A為H的式(I)化合物，或者C)使式(III)化合物與氰酸鹽以及式(VIII)雜環(huán)胺反應(yīng) 其中R3的定義同式(I)，產(chǎn)生式(VII)磺酰脲，還原其中的硝基，得到其中A為H的式(I)化合物，和3.(步驟3)如果式(I)最終產(chǎn)物中的A不為氫而為酰基時(shí)，則?；襟E2所得的其中A為H的式(I)化合物，式(II)-(VIII)中的基團(tuán)(R)n，R1，R2，X，Y和Z的定義同式(I)最終產(chǎn)物中所述。
在式(I)-(VIII)以及下面所用的各結(jié)構(gòu)式中，基團(tuán)烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基和烷硫基及其不飽和和/或取代的對(duì)應(yīng)基團(tuán)在每種情況下其碳骨架都為直鏈或支鏈形式。除非另有說明，這些基團(tuán)優(yōu)選含有低級(jí)碳骨架，如含有1-4個(gè)碳原子的碳骨架，或者對(duì)于不飽和基團(tuán)，則含有2-4個(gè)碳原子。烷基無論是單獨(dú)使用還是作為基團(tuán)如烷氧基、鹵代烷基等定義中的一部分是指例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基或2-丁基，戊基，己基，如正己基，異己基和1，3-二甲基丁基，以及庚基，如正庚基，1-甲基己基和1，4-二甲基戊基；鏈烯基和炔基則具有相應(yīng)于烷基的可能的不飽和基團(tuán)含義；鏈烯基例如為烯丙基，1-甲基丙-2-烯-1-基，2-甲基丙-2-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-3-烯-1-基，1-甲基丁-3-烯-1-基和1-甲基丁-2-烯-1-基；炔基例如為炔丙基，丁-2-炔-1-基；丁-3-炔-1-基，1-甲基丁-3-炔-1-基。
鹵素例外為氟，氯，溴或碘。鹵代烷基、鹵代鏈烯基和鹵代炔基是指被鹵素(優(yōu)選被氟，氯和/或溴，特別是被氟或氯)部分或完全取代的相應(yīng)烷基、鏈烯基和炔基，其實(shí)例包括CF3，CHF2，CH2F，CF3CF2，CH2FCHCl，CCl3，CHCl2，CH2CH2Cl；鹵代烷氧基例外為OCF3，OCHF2，OCH2FCF3CF2O，OCH2CF3和OCH2CH2Cl；相應(yīng)的說明適用于鹵代鏈烯基和其它鹵素取代的基團(tuán)。
烴基包括直鏈，支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和脂族或芳族烴基，例如烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基或芳基，優(yōu)選含有多至12個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基或炔基或含有5或6個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基，或苯基；相應(yīng)的說明適用于烴氧基。
雜環(huán)基或雜環(huán)可以是飽和，不飽和或雜芳香性的；它們含有一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選選自N，O和S的雜環(huán)原子；它們優(yōu)選含有5或6個(gè)環(huán)原子，其中含有1，2或3個(gè)雜環(huán)原子。這些基團(tuán)可以是例如定義如上的雜芳族基或環(huán)，或?yàn)椴糠謿浠幕鶊F(tuán)如環(huán)氧乙烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，二氧戊環(huán)基，嗎啉基，和四氫呋喃基，對(duì)于取代雜環(huán)基，適宜的取代基為下面所述的那些基團(tuán)，還包括氧代。氧代基也可以位于可以以不同氧化態(tài)存在的雜環(huán)原子上，當(dāng)雜環(huán)原子為例如N和S時(shí)。
取代的基團(tuán)如取代烴基(如取代烷基、鏈烯基、炔基、芳基、苯基和芐基)、或取代雜芳基、取代二環(huán)基或環(huán)或含有或不含芳環(huán)部分的取代二環(huán)基為例如衍生自未取代母核結(jié)構(gòu)的取代基團(tuán)，取代基為例如一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1，2或3個(gè))選自如下的基團(tuán)鹵素，烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫基，羥基，氨基，硝基，氰基，疊氮基，烷氧羰基，烷基羰基，甲?；?，氨基甲?；瑔?和二烷基氨基羰基，取代氨基如酰氨基，單-和二烷基氨基，和烷基亞硫?；u代烷基亞硫?；?，烷基磺酰基，鹵代烷基磺?；?，以及，在環(huán)基情況下，取代基還可以為烷基和鹵代烷基和相應(yīng)于上述飽和含烴基的基團(tuán)的不飽和脂族基，如鏈烯基，炔基，鏈烯氧基，炔氧基等。對(duì)于含碳原子的基團(tuán)，優(yōu)選含1-4個(gè)碳原子，尤其是1或2個(gè)碳原子。一般地，優(yōu)選的取代基選自鹵素(如氟和氯)，C1-C4-烷基(優(yōu)選甲基或乙基)，C1-C4鹵代烷基(優(yōu)選三氟甲基)，C1-C4-烷氧基(優(yōu)選甲氧基或乙氧基)，C1-C4-鹵代烷氧基，硝基和氰基。本文特別優(yōu)選的取代基為甲基，甲氧基和氯。
取代或未取代苯基優(yōu)選為未取代的或被選自如下的相同或不同基團(tuán)取代一次或多次(優(yōu)選至多三次)的苯基鹵素，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-鹵代烷氧基和硝基。這種苯基的實(shí)例為鄰-，間-和對(duì)-甲苯基，二甲基苯基，2-，3-和4-氯苯基，2-，3-和4-三氟-和-三氯苯基，2，4-，3，5-，2，5-和2，3-二氯苯基，以及鄰-，間-和對(duì)-甲氧基苯基。
?；鶠橛袡C(jī)酸的殘基，例如羧酸的殘基，以及從此衍生得到的酸的殘基，如硫代羧酸的殘基，未取代的或N-取代的亞氨基羧酸的殘基，或?yàn)樘妓釂熙サ臍埢?，未取代的或N-取代的氨基甲酸、磺酸、亞磺酸、膦酸、次膦酸的殘基。?；ɡ缂柞；?，烷基羰基如(C1-C4-烷基)-羰基，苯基羰基，其中苯環(huán)可以如上對(duì)苯基所述被取代，或烷氧羰基，苯氧基羰基，芐氧基羰基，烷基磺?；榛鶃喠蝓；琋-烷基-1-亞氨基烷基和其它有機(jī)酸的殘基。
特別感興趣的是制備這些式(I)化合物或其鹽的新方法，其中(R)n代表n個(gè)選自鹵素，C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基的相同或不同基團(tuán)，n為0或1，尤其為0，A為氫或含有1-8個(gè)碳原子，尤其是1-4個(gè)碳原子的酰基，R1為氫，C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C1-C6-烷氧基，C2-C6-鏈烯氧基，C2-C6-炔氧基或C5-C6-環(huán)烷基，后7種基團(tuán)中的每一種都可以為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自如下的基團(tuán)取代鹵素，C1-C4-烷氧基，C1-C4鹵代烷氧基，C1-C4-烷硫基，單-和二-(C1-C4-烷基)-氨基，氰基，疊氮基，甲酰基，(C1-C4-烷基)-羰基，(C1-C4-烷氧基)羰基，C1-C4-烷基亞硫?；虲1-C4-烷基磺?；蛘邽槲慈〈幕虮贿x自鹵素，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-鹵代烷氧基和硝基的基團(tuán)取代的苯基，R2為氫，C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基或C2-C6-炔基，后三種基團(tuán)中的每一種都可以為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自如下的基團(tuán)取代鹵素，C1-C4-烷氧基，C1-C4鹵代烷氧基，C1-C4-烷硫基，單-和二-(C1-C4-烷基)-氨基，氰基，疊氮基，甲酰基，(C1-C4-烷基)-羰基，(C1-C4-烷氧基)羰基，C1-C4-烷基亞硫酰基和C1-C4-烷基磺?；?，或者基團(tuán)NR1R2代表具有4，5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，該雜環(huán)環(huán)中可進(jìn)一步含有至多2個(gè)另外選自N和O的雜環(huán)原子，并且該環(huán)為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)C1-C4-烷基取代，R3為氫或CH3，基團(tuán)X和Y之一為鹵素，C1-C2-烷基，C1-C2-烷氧基，C1-C2-烷硫基，這三種基團(tuán)中的每一種都可以為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-C2-烷氧基和C1-C2-烷硫基的基團(tuán)取代，或?yàn)閱?或二-(C1-C2-烷基)氨基，優(yōu)選鹵素、甲基或甲氧基，而基團(tuán)X和Y中的另一個(gè)為C1-C2-烷基，C1-C2-鹵代烷基，C1-C2-烷氧基，C1-C2-鹵代烷氧基或C1-C2-烷硫基，優(yōu)選甲基或甲氧基，和Z為CH或N，優(yōu)選CH。
本發(fā)明還優(yōu)選制備定義如下的式(I)化合物或其鹽的新方法，其中A為氫，甲酰基，(C1-C4-烷基)羰基，該基團(tuán)為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和(C1-C4)-烷氧基的基團(tuán)取代，或者為(C1-C4-烷氧基)-羰基，苯氧基羰基，苯基羰基，苯基-(C1-C4-烷基)-羰基或苯基-(C1-C4-烷氧基)-羰基，其中后4種基團(tuán)中的苯基為未取代或取代的，A優(yōu)選為甲酰基，乙?；?，丙?；籽趸驶?，乙氧基羰基，苯甲?；蚱S氧基羰基，尤其是甲?；?，(C1-C4-烷基)-羰基或(C1-C4-烷氧基)-羰基。
本發(fā)明優(yōu)選制備如下定義的式(I)化合物或其鹽的新方法，其中R1為H，C1-C2-烷基，C1-C2-烷氧基，未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，C1-C2-烷基，C1-C2-烷氧基，C1-C2-鹵代烷基和C1-C2-鹵代烷氧基的基團(tuán)取代的苯基，尤其是甲基或乙基，R2為H，C1-C2-烷基，尤其是甲基或乙基，或者基團(tuán)NR1R2為含有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，該雜環(huán)的環(huán)中可含有至多1個(gè)另外選自N和O的雜環(huán)原子，而且該環(huán)為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)C1-C2-烷基基團(tuán)取代，尤其是吡咯烷基或哌啶基，R3為H或CH3，尤其是H。
這些新方法中，優(yōu)選制備這些式(I)化合物的方法，其中苯基上的式NH2基團(tuán)位于基團(tuán)CO-NR1R2的對(duì)位，并且與SO2基團(tuán)成間位關(guān)系。
本發(fā)明另外還提供了總方法中的每一新步驟，以及其制備中的(尤其是步驟1以及與其中M為陽離子的氨基甲酸酯鹽(V)反應(yīng)有關(guān)的步驟2a和2b中的)新中間體。
化合物(II)轉(zhuǎn)化成化合物(III)的反應(yīng)可采用制備羧酰氯所用的常規(guī)鹵化劑，例如采用亞硫酰氯或亞硫酰溴來完成。為此，可將硝基取代的鄰氨磺酰基苯甲酸(II)與過量鹵化劑在非質(zhì)子傳遞溶劑中反應(yīng)，然后加熱至能發(fā)生重排的溫度進(jìn)行反應(yīng)。適宜的有機(jī)溶劑包括對(duì)反應(yīng)物呈惰性的(簡稱惰性溶劑)非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑，而且它們的沸點(diǎn)須高于重排反應(yīng)所需的溫度。各反應(yīng)物之間的反應(yīng)可以均相進(jìn)行，或者在多相混合物中進(jìn)行(例如在懸浮液中進(jìn)行)以產(chǎn)生所需產(chǎn)物。例如，反應(yīng)可以在鹵化或非鹵化芳族烴(如甲苯，二甲苯，氯苯或氯甲苯)中進(jìn)行。此鹵化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為約50℃-100℃，而對(duì)于重排反應(yīng)，溫度則為高于100℃至非質(zhì)子傳遞溶劑的沸點(diǎn)，例如，為110-160℃；在某些情況下，甚至在較低溫度下，例如在70℃下就會(huì)發(fā)生足夠程度的重排。相對(duì)于一摩爾苯甲酸，亞硫酰氯的用量可以為例如等摩爾量或過量。也可以用相應(yīng)的鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽(如Na，K，Li，Mg和Ca鹽)代替苯甲酸衍生物與鹵化劑(例如亞硫酰氯)反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的2-氯磺?；郊柞０费苌?III)人們?cè)缫阎?，在室溫?25℃)，使未取代的或苯環(huán)上載有簡單烷基的2-(N，N-二烷基-氨基磺?；?-苯甲酸與4倍-8倍過量的亞硫酰氯或亞硫酰溴在苯、二氯甲烷或氯仿中反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生N，N-二烷基-2-(氯磺?；?-或2-(溴磺酰基)苯甲酰胺；參見K.Hovius等人，四面體快報(bào)(Tetrahedron Lett.)，1983，3137-3140。N，N-二烷基-鄰-氨磺?；趸郊姿?II)的相應(yīng)反應(yīng)迄今是未知的，而且在這些條件下它們不發(fā)生反應(yīng)。但僅僅通過改進(jìn)已知的溫度和溶劑這些反應(yīng)條件，試驗(yàn)的硝基苯甲酸(II)就同樣會(huì)進(jìn)行反應(yīng)。
所需的式(II)化合物可通過可選擇的方法制備。例如，氧化式(IX)化合物的甲基 會(huì)產(chǎn)生式(II)化合物。氧化可以采用例如與從甲苯制備苯甲酸的已知方法類似的方法進(jìn)行。式(IX)甲苯衍生物可通過式(X)磺酰氯與式HNR1R2胺反應(yīng)制得 制備化合物(II)的另一方法是用式HNR1R2胺氨解磺酰氯(XI)
其中Ra為烷基，如甲基或乙基，產(chǎn)生磺酰胺，接著水解所得化合物中的羧酸酯基。其中的每一反應(yīng)都可采用和同類型反應(yīng)類似的已知方法進(jìn)行。例如，酯官能團(tuán)可采用堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物(例如LiOH，NaOH，KOH，Mg(OH)2，Ca(OH)2)在各種極性溶劑(例如甲醇，乙醇，異丙醇，氯苯，氯甲苯，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷(DME)，二甘醇二甲醚，二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)或水)，或合適溶劑的混合物中水解，水解反應(yīng)的溫度為例如-20℃至150℃，優(yōu)選-10℃至100℃。
式(IV)磺酰胺可通過磺酰氯(III)與氨反應(yīng)(氨解)高收率制得。反應(yīng)一般在-20℃至150℃，優(yōu)選-10℃至100℃的溫度下進(jìn)行。適宜的溶劑為在反應(yīng)條件下呈惰性的有機(jī)溶劑，例如-偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如DMF，DMA，NMP，乙腈，-醚如叔丁基甲基醚，二甲氧基乙烷(DME)，THF，乙醚，二異丙醚，-酯如乙酸乙酯，乙酸丁酯，-氯代或未取代烴類如甲苯，鄰-氯甲苯，氯苯，-醇類如甲醇，乙醇，異丙醇，-水，或-惰性溶劑混合物。
特別優(yōu)選的溶劑為腈類如乙腈，醚類如乙醚，叔丁基甲基醚，THF，或二甲氧基乙烷(DME)，或酯如乙酸乙酯和乙酸丁酯，或氯代或未取代烴類如甲苯，氯苯和氯甲苯。
式(IV)化合物中的硝基的還原可以通過例如催化氫化進(jìn)行(步驟2的a部分)。許多常規(guī)商品化催化劑都適用于此氫化反應(yīng)，其實(shí)例包括鉑，鈀或阮氏鎳，而且它們可以與標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)類似的方式使用。在反應(yīng)條件下呈惰性的適當(dāng)有機(jī)和無機(jī)溶劑包括例如-偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如DMA，DMF，NMP或乙腈；-酯如乙酸乙酯，乙酸丁酯；
-醚如DME，二甘醇二甲醚，四甘醇二甲醚，THF或乙醚；-醇類如甲醇或乙醇；-有機(jī)酸如乙酸或丙酸；-水，或-適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗旌衔铩?br> 反應(yīng)溫度可以在例如-20℃-150℃，優(yōu)選-10℃-100℃間變化。氫氣壓同樣可以在一較寬范圍內(nèi)變化，而且可以為例如1bar-200bar，優(yōu)選1bar-100bar，特別是1bar-50bar。
化合物(V)與式(VI)氨基甲酸酯的反應(yīng)應(yīng)優(yōu)選基本上有選擇地在磺酰胺基團(tuán)上進(jìn)行，而不在苯基上的另一氨基上進(jìn)行。如果采用標(biāo)準(zhǔn)方法，例如在位阻堿如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下，使化合物(V)與式(IV)氨基甲酸酯在乙腈中反應(yīng)，則磺酰胺官能團(tuán)和氨基官能團(tuán)的活性類似，因此反應(yīng)的化學(xué)選擇性就不能令人十分滿意。例如，在DBU存在下，5-氨基-2-二甲氨基羰基苯磺酰胺與4，6-二甲氧基-2-苯氧基羰基氨基嘧啶反應(yīng)產(chǎn)生比例為2∶1的兩種產(chǎn)物，即2∶1的5-氨基-2-二甲氨基羰基-N-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基羰基]苯磺酰胺與5-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基羰基氨基]-2-二甲氨基羰基-N-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基羰基]苯磺酰胺(副產(chǎn)物)(參見對(duì)比實(shí)施例)。
然而，當(dāng)與氨基甲酸酯鹽反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)則以令人驚奇的選擇性進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明，采用氨基甲酸酯鹽(VI)，其中M為陽離子，例如采用氨基甲酸酯的鈉或鉀鹽，能夠獲得比與其中M為氫的式(XI)氨基甲酸酯反應(yīng)要高的選擇性。
為此，例如首先是將氨基甲酸酯(VI)(M＝H)與適宜的堿在適當(dāng)溶劑中反應(yīng)形成式(VI)鹽(M＝陽離子)，其中所述的堿可以為例如堿金屬和堿土金屬的氫氧化物(如LiOH，NaOH，KOH，Mg(OH)2，Ca(OH)2)或氫氧化四烷基銨如氫氧化四甲基銨或堿金屬或堿土金屬的氫化物(例如NaH，KH，CaH2)或堿金屬或堿土金屬的醇鹽(如NaOCH3，NaOC2H5，異丙醇鈉，叔丁醇鈉，KOCH3，KOC2H5，異丙醇鉀，叔丁醇鉀)，或這些堿的混合物。適宜的溶劑為惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選非極性非質(zhì)子傳遞溶劑或極性非質(zhì)子傳遞溶劑如醚(如THF，DME，乙醚，二異丙醚，二惡烷，叔丁基甲基醚)，酰胺(如DMF，DMA，NMP)，非鹵代或鹵代芳烴，如甲苯，氯甲苯或氯苯。此外，對(duì)于堿金屬和堿土金屬鹽，其他適宜的溶劑包括醇如甲醇，乙醇，異丙醇，或合適的溶劑的溶劑混合物。另外，對(duì)于堿金屬、堿土金屬和四烷基銨的氫氧化物，水也是適宜溶劑或溶劑組分。特別優(yōu)選的溶劑為醚類，如THF，DME或二惡烷。
所形成的式(VI)鹽(M＝陽離子)優(yōu)選以溶液形式產(chǎn)生并且不必分離而直接用于后續(xù)反應(yīng)中。對(duì)此，可例如將鹽在溶液中與式(V)磺酰胺在-40℃至150℃，優(yōu)選-40℃至80℃，特別是在-20℃至80℃的溫度下反應(yīng)。接著用酸例如有機(jī)酸(如甲酸或乙酸)或無機(jī)酸(如鹽酸或硫酸)酸化反應(yīng)溶液，所產(chǎn)生的式(I)磺酰脲(A＝H)(＝化合物(I′))可用標(biāo)準(zhǔn)方法分離。在磺酰胺(V)與氨基甲酸酯鹽(VI)的摩爾比為1∶0.7-1∶1.5的情況下，一般能得到良好收率。
優(yōu)選的方案是將式(VI)氨基甲酸酯(M＝H)與堿金屬的氫氧化物或醇鹽(例如KOH，NaOCH3，KOCH3，叔丁醇鈉或叔丁醇鉀，異丙醇鈉或異丙醇鉀)，尤其是與空間苛求的堿金屬醇鹽在偶極非質(zhì)子傳遞溶劑(如THF，二噁烷，DMF，DMA，尤其是THF，DME或二惡烷)中反應(yīng)。
制備磺酰脲(I′)(＝式(I)，其中A＝H)的另一途徑由上述方案2b提供。根據(jù)此變型方法，首先將將化合物(III)進(jìn)行氨解反應(yīng)，如步驟2a的步驟1所述，得到式(IV)硝基苯磺酰胺，隨后在堿存在下，類似于標(biāo)準(zhǔn)條件使其與式(VI)氨基甲酸酯反應(yīng)，形成式(VII)硝基磺酰脲，其中所用的堿為例如有機(jī)含氮堿如DBU或三乙胺，堿金屬或堿土金屬氫氧化物，如LiOH，NaOH，KOH，Mg(OH)2或Ca(OH)2，堿金屬或堿土金屬醇鹽，例如NaOCH3，KOCH3，Na或K的異丙醇鹽，Na或K的叔丁醇鹽。反應(yīng)物之間的用量比為每1當(dāng)量磺酰胺(IV)，優(yōu)選0.7-1.5當(dāng)量氨基甲酸酯(VI)和0.7-2.2當(dāng)量堿。
化合物(IV)生成化合物(VII)的反應(yīng)在例如-20℃至100℃，優(yōu)選-10℃至約70℃的溫度下在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，其中的溶劑例如為非質(zhì)子傳遞溶劑，例如醚(如THF，DME，二噁烷，乙醚)，乙腈，DMF，DMA，NMP，醇，酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯，氯代脂族或芳族烴如二氟甲烷，三氯乙烷，氯苯或鄰-氯甲苯，或質(zhì)子性溶劑例如甲醇，乙醇，異丙醇或水，或適當(dāng)溶劑混合物。
式(VII)硝基磺酰脲還可以采用類似于上文所述的式(VI)氨基甲酸酯鹽(M＝陽離子)與式(V)磺酰胺反應(yīng)產(chǎn)生磺酰脲(I′)(＝式(I)，其中A＝H)的反應(yīng)，通過式(IV)磺酰胺(M＝陽離子)與氨基甲酸酯鹽(M＝陽離子)(VI)反應(yīng)制得。
硝基磺酰脲(VII)隨后可通過催化氫化進(jìn)行反應(yīng)，以產(chǎn)生式(I)氨基磺酰脲(I′)，其中A為H。
氫化可按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，采用與上面式(IV)化合物的氫化類似的方式進(jìn)行。當(dāng)使用含水介質(zhì)作為溶劑時(shí)，特別適宜的是堿性溶液或pH為5-13(優(yōu)選7-11)的緩沖水溶液。另一方面，也可以采用其鹽代替中性硝基磺酰脲(VII)進(jìn)行氫化作用。
配對(duì)式(VII)磺酰脲陰離子的合適陽離子的實(shí)例包括堿金屬或堿土金屬陽離子，例如Li+，Na+，K+，Cs+，Mg2+，Ca2+，或銨陽離子，例如NH4+，HN(CH3)3+，N(CH3)4+，N(C2H5)4+，HN(C2H5)3+，(DBU-H)+或這些陽離子混合物。
磺酰氯(III)與氰酸鹽(例如氰酸鈉或氰酸鉀)以及雜環(huán)胺(VIII)反應(yīng)產(chǎn)生化合物(VII)的方法(變型方法2c)一般見上文所述的文獻(xiàn)中描述；例如，參見德國專利申請(qǐng)P 4415049.0(WO95/29899)。硝基的后續(xù)還原如對(duì)化合物(IV)所描述的那樣按照常規(guī)方法進(jìn)行，例如優(yōu)選通過如上面對(duì)化合物(VII)早已描述的那樣進(jìn)行催化還原。
在第三步中，可?；诙剿玫降幕衔?I′)，即其中A為H的式(I)化合物以產(chǎn)生其中A為酰基的式(I)除草活性成分(I″)。令人驚奇的是，在采用常規(guī)?；瘎┻M(jìn)行反應(yīng)時(shí)，酰化能夠非常有選擇地發(fā)生在苯環(huán)上的氨基基團(tuán)上。例如，酰化可以在非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑中完成，而且可采用常規(guī)酰化劑來進(jìn)行。酰化劑的實(shí)例為酸酐，酰鹵，活化酯(＝活性酯)，如碳酸酯和氯代碳酸酯，磺酰氯等。例如，對(duì)于其中A為H的式(I)磺酰脲(I′)中的氨基官能團(tuán)的甲?；?，可采用各種十分優(yōu)越的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。例如，使用式(XII)混酐H-CO-O-CO-R (XII) R＝烷基或使用甲酸能夠?qū)被倌軋F(tuán)轉(zhuǎn)化成甲酰氨基。
混酐可采用文獻(xiàn)中的已知方法由甲酸和羧酸酐(例如乙酸酐)制備，或者由甲酸鹽(例如甲酸鈉)和羧酰氯(例如乙酰氯或新戊酰氯)制備。
新方法中的各個(gè)中間體為新的，本發(fā)明同樣還包括它們。
所述總方法中的各反應(yīng)步驟可以在均相或在超飽和(即動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定)溶液或非均相懸浮液中進(jìn)行，以在每種情況下，能得到優(yōu)越的時(shí)空產(chǎn)率。在這些步驟中，通常得到非常優(yōu)良的收率和純度。專業(yè)人員通過組合這些單獨(dú)步驟，能夠以高于文獻(xiàn)(DE 4415049，WO 95/29899)中所述的總收率得到式(I)磺酰脲，特別是得到其中酰氨基官能團(tuán)位于甲酰氨基的對(duì)位的那些化合物。
此外，專業(yè)人員通過選擇反應(yīng)條件，能夠組合兩步或多步步驟形成一釜法反應(yīng)或階式反應(yīng)。由此在某些情況下有可能顯著改進(jìn)總收率和時(shí)空產(chǎn)率。
優(yōu)選制備這些式(I)化合物，其中n為0，R3為H以及苯基上的氨基位于甲酰氨基(carboxamido)的對(duì)位，并且與SO2官能團(tuán)成間位關(guān)系(＝化合物(Ia))。
特別優(yōu)選下述方法及其組成步驟，其中在鹵化劑存在下反應(yīng)式(IIa)化合物 其中R1和R2的定義同式(I)，形成羧酰鹵，并且重排形成式(IIIa)化合物
然后，將該化合物與氨反應(yīng)，形成式(IVa)酰胺 爾后還原化合物(IVa)中的硝基，形成式(Va)化合物 接著化合物(Va)與式(VIa)氨基甲酸酯鹽反應(yīng) 得到化合物(Ia)。
在下面的制備實(shí)施例，數(shù)量和百分比均按重量計(jì)，另有說明除外，“m.p.”表示熔點(diǎn)。
制備實(shí)施例實(shí)施例12-二甲氨基羰基-5-硝基苯磺酰氯將40ml亞硫酰氯加到195.2gN，N-二甲基-2-羧基-5-硝基苯磺酰胺的800ml氯苯懸浮液中。然后在劇烈攪拌下將混合物緩慢加熱到70-75℃。接著進(jìn)一步加入120ml亞硫酰氯，并加熱反應(yīng)混合物至沸點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到209g所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物的純度足以適合進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)；m.p.129-131℃。
實(shí)施例22-二甲氨基羰基-5-硝基苯磺酰胺5℃及攪拌下，將37ml濃氨水溶液(33％強(qiáng)度)滴加到77.8g 2-二甲氨基羰基-5-硝基苯磺酰氯和780ml四氫呋喃混合物中。隨后攪拌混合物至反應(yīng)結(jié)束為止。減壓濃縮反應(yīng)混合物，并將殘留物與少量水一同攪拌。干燥，得到66.9g所需產(chǎn)物。
m.p.159-160℃。
實(shí)施例35-氨基-2-二甲氨基羰基苯磺酰胺將1g潮濕阮氏鎳加到12.5g 2-二甲氨基羰基-5-硝基苯磺酰胺的250ml甲醇溶液中，并在50bar氫氣壓下于60℃下強(qiáng)烈混合。在氫氣吸收停止之后，分離出催化劑，并濃縮濾液，得到11.0g所需產(chǎn)物。
實(shí)施例45-氨基-2-二甲氨基羰基-N-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基羰基]苯磺酰胺方法A0℃下，將128.4g 4，6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基氨基)嘧啶放入到1250ml THF(四氫呋喃)內(nèi)。繼之加入44.8g叔丁醇鈉。然后在0-2℃下將此溶液滴加到108.1g 5-氨基-2-二甲氨基羰基苯磺酰胺在1250ml THF的混合物中。反應(yīng)結(jié)束之后，濃縮反應(yīng)混合物。所得殘留物分配在1500ml水和780ml石油醚之間，并用濃鹽酸(100ml)小心酸化。沉淀出的固體用石油醚和乙酸乙酯洗滌。干燥，得到186.9g所需產(chǎn)物，m.p.192-193℃(分解)。
方法Ba)將5.3g 2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶和10g 2-二甲氨基羰基-5-硝基苯磺酰氯依次加到含3.78g氰酸鈉，4.7ml吡啶和100ml乙腈的懸浮液中。隨后室溫?cái)嚢杌旌衔镏练磻?yīng)完成，爾后加入冷稀鹽酸。所得粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，得到3.1g所需產(chǎn)物；m.p.182-186℃(分解)。
b)將1.4g 2-二甲氨基羰基-5-硝基-N-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基羰基]苯磺酰胺懸浮到25ml水中，并加入5.5ml1N氫氧化鈉溶液。接著加入0.1g 10％鈀-炭(50％水)，將混合物在室溫下于氫氣氛(1bar)中劇烈攪拌。反應(yīng)結(jié)束之后，過濾除去催化劑，并用少量水洗滌。水相用濃鹽酸酸化，得到1.1g所需產(chǎn)物；m.p.192-193℃(分解)。
實(shí)施例5N，N-二甲基-2-甲氧基羰基-5-硝基苯磺酰胺5℃及劇烈攪拌下，將250.6g碳酸鉀加到202.8g 2-甲氧基羰基-5-硝基苯磺酰氯和65.1g鹽酸二甲胺在1000ml乙腈中的混合物內(nèi)。反應(yīng)結(jié)束之后，濾出固體并用乙酸乙酯洗滌。合并的有機(jī)相隨后減壓濃縮，得到206.7g所需產(chǎn)物，m.p.93-96℃。
實(shí)施例6N，N-二甲基-2-羧基-5-硝基苯磺酰胺將60.2g氫氧化鋰一水合物加到206.7g N，N-二甲基-2-甲氧基羰基-5-硝基苯磺酰胺的1500ml甲醇溶液中。隨后將混合物在50℃攪拌至轉(zhuǎn)化完全。接著減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物吸收于水中并在0℃下用濃鹽酸(pH＝1)處理。抽濾，繼之干燥，得到所需酸。
收率162.9g；m.p.160-163℃。
實(shí)施例72-二甲氨基羰基-5-硝基-N-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基羰基]苯磺酰胺方法10℃下，將31.7g 4，6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基氨基)嘧啶放入到400ml THF內(nèi)。接著加入11.08g叔丁醇鈉，并將此溶液在0℃下滴加到30.0g 2-二甲氨基羰基-5-硝基苯磺酰胺的400g THF混合物中。反應(yīng)結(jié)束之后，濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物分配到500ml水和250ml石油醚中，并用濃鹽酸酸化。所得固體用石油醚和乙酸乙酯洗滌。干燥，得到43.4g所需產(chǎn)物；m.p.182-186℃(分解)。
方法2室溫及劇烈攪拌下，將18.6ml 1N氫氧化鈉溶液滴加到5.0g 2-二甲氨基羰基-5-硝基苯磺酰胺的20ml水懸浮液內(nèi)。其后加入5.04g4，6-二甲氧基-2-苯氧基羰基氨基嘧啶。將反應(yīng)混合物加熱至約50-60℃并在此溫度下攪拌至轉(zhuǎn)化完成。然后將水相用二異丙醚洗滌并用濃鹽酸酸化(pH＝2-3)。分離出所沉淀的固體，水洗并干燥，得到7.6g所需產(chǎn)物，其純度足以進(jìn)行下一步反應(yīng)。
實(shí)施例8N-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基羰基]-2-二甲氨基羰基-5-乙?；被交酋０穼?.13ml乙酰氯緩慢滴加到含0.64g N-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基羰基]-5-氨基-2-二甲氨基羰基苯磺酰胺和10ml二甲基乙酰胺的混合物內(nèi)。反應(yīng)結(jié)束之后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物用水和乙酸乙酯洗滌，得到0.45g高純度(＞92％，HPLC)所需產(chǎn)物。
實(shí)施例9
N-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基羰基]-5-甲酰基氨基-2-二甲氨基羰基苯磺酰胺將1.9g N-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基羰基]-5-氨基-2-二甲氨基羰基苯磺酰胺的10ml二氯甲烷溶液滴加到由0.5ml甲酸和1.0ml乙酸酐按照標(biāo)準(zhǔn)方法就地制得的混酐中。反應(yīng)結(jié)束之后，濃縮反應(yīng)混合物，殘留物用水和乙酸乙酯洗滌，得到1.8g所需產(chǎn)物；純度＞92％(HPLC)。
實(shí)施例10N-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基羰基]-2-二甲氨基羰基-5-丙?；被交酋０穼?.13ml丙酰氯緩慢滴加到0.64g 5-氨基-N-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基羰基]-2-二甲氨基羰基苯磺酰胺的10ml二甲基乙酰胺的溶液中。反應(yīng)結(jié)束之后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物用水和乙酸乙酯洗滌，得到0.45g高純度(＞92％，HPLC)所需產(chǎn)物。
實(shí)施例11(對(duì)比實(shí)施例)5-氨基-2-二甲氨基羰基-N-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基羰基]苯磺酰胺0℃及攪拌下，將0.6ml 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)加到含1.0g 5-氨基-2-二甲氨基羰基苯磺酰胺和1.1g4，6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基氨基)嘧啶的10ml乙腈懸浮液內(nèi)。繼續(xù)攪拌混合物至反應(yīng)完全發(fā)生。接著蒸除揮發(fā)性組分，殘留物吸收于少量水中，并用乙醚洗滌。隨后用濃鹽酸酸化水相(pH＝2-3)。沉淀固體用二異丙醚洗滌，然后干燥，得到1.4g固體，該固體包括5-氨基-2-二甲基氨基羰基-N-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基羰基]-苯磺酰胺和5-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基羰基氨基]-2-二甲氨基羰基-N-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基羰基]-苯磺酰胺兩種化合物，其比例約2∶1。
權(quán)利要求
1.式(A)化合物 其中(R)n代表n個(gè)選自鹵素，烷基和烷氧基的相同或不同基團(tuán)，n為0，1，2或3，X為Cl或NH2，R1為氫或含有1-6個(gè)碳原子的未取代或取代的烴基或烴氧基，R2為氫或總共含有1-10個(gè)碳原子的未取代或取代烴基，或者基團(tuán)NR1R2代表含有3-8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，該雜環(huán)為未取代的或取代的，并含有基團(tuán)NR1R2的氮原子作為雜環(huán)原子，而且還可另外含有1或2個(gè)選自N，O和S的雜環(huán)原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(A)化合物，其中(R)n代表n個(gè)選自鹵素，C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基的相同或不同基團(tuán)，n為0或1，R1為氫，C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C1-C6-烷氧基，C2-C6-鏈烯氧基，C2-C6-炔氧基或C5-C6-環(huán)烷基，其中后7種基團(tuán)中的每一種都可以為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自如下的基團(tuán)取代鹵素，C1-C4-烷氧基，C1-C4鹵代烷氧基，C1-C4-烷硫基，單-和二-(C1-C4-烷基)-氨基，氰基，疊氮基，甲?；?C1-C4-烷基)-羰基，(C1-C4-烷氧基)羰基，C1-C4-烷基亞硫酰基和C1-C4-烷基磺?；?，或者為未取代的或被選自鹵素，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-鹵代烷氧基和硝基的基團(tuán)取代的苯基，R2為氫，C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基或C2-C6-炔基，后三種基團(tuán)中的每一種都可以為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自如下的基團(tuán)取代鹵素，C1-C4-烷氧基，C1-C4鹵代烷氧基，C1-C4-烷硫基，單-和二-(C1-C4-烷基)-氨基，氰基，疊氮基，甲酰基，(C1-C4-烷基)-羰基，(C1-C4-烷氧基)羰基，C1-C4-烷基亞硫?；虲1-C4-烷基磺?；?，或者基團(tuán)NR1R2代表具有4，5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，該雜環(huán)環(huán)中可進(jìn)一步含有至多2個(gè)另外選自N和O的雜環(huán)原子，并且該環(huán)為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)C1-C4-烷基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式(A)化合物，其中R1為H，C1-C2-烷基，C1-C2-烷氧基，未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，C1-C2-烷基，C1-C2-烷氧基，C1-C2-鹵代烷基和C1-C2-鹵代烷氧基的基團(tuán)取代的苯基，R2為H，C1-C2-烷基，或者基團(tuán)NR1R2為含有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，該雜環(huán)的環(huán)中可含有至多1個(gè)另外選自N和O的雜環(huán)原子，而且該環(huán)為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)C1-C2-烷基基團(tuán)取代。
4.制備式(III)化合物的方法 其中R，n，R1和R2如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所定義，該方法包括在鹵化劑存在下，反應(yīng)式(II)化合物或其鹽 其中R，n，R1和R2的定義同式(III)，形成羧酰鹵，并且其重排形成式(III)化合物。
5.式(VI)化合物， 其中Ar為未取代的或取代的苯基，M為陽離子，X和Y彼此獨(dú)立地為鹵素，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，后三個(gè)基團(tuán)中的每一個(gè)都為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷硫基的基團(tuán)取代，或者為C3-C6-環(huán)烷基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-鏈烯氧基或C3-C6-炔氧基，和Z為CH或N。
6.權(quán)利要求5所述的式(VI)化合物，其中M為金屬陽離子。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物的制備，其中A＝H或?；?，R
文檔編號(hào)H01R33/06GK1660798SQ20051005588
公開日2005年8月31日 申請(qǐng)日期1996年10月21日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月2日
發(fā)明者G·施納貝爾, J·沃麥倫, L·維爾姆斯 申請(qǐng)人:赫徹斯特-舍林農(nóng)業(yè)發(fā)展有限公司