專利名稱：氰基丙烯酸乙二醇酯、制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氰基丙烯酸酯、制備方法及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
納米控釋系統(tǒng)作為藥物和基因載體，可以克服生物大分子藥物半衰期短、易受酶解和難以通過(guò)生物屏障等缺點(diǎn)，使臨床應(yīng)用成為可能。納米載體還具有在靶部位控制釋放、減少藥物用量、增強(qiáng)藥物療效并降低藥物毒性的優(yōu)點(diǎn)。此外，很多有效的藥物由于溶解性的原因而不能用傳統(tǒng)制劑和常規(guī)途徑用藥，而納米控釋系統(tǒng)可為解決這一問(wèn)題提供一個(gè)有效的解決途徑。納米載體經(jīng)過(guò)合理的設(shè)計(jì)和修飾，進(jìn)入人體內(nèi)可以有效地減少人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)巨噬細(xì)胞的吞噬，它能穿越細(xì)胞間隙，可通過(guò)人體最小的毛細(xì)血管并被細(xì)胞組織吸收，而不會(huì)造成血管堵塞，用于皮下注射時(shí)有利于藥物集中于注射部位，并使藥物長(zhǎng)期穩(wěn)定的釋放；此外由于納米載體的超微小體積，因而可以通過(guò)細(xì)胞對(duì)納米粒子的吞噬作用而增加寡核苷酸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的數(shù)量，同時(shí)增加其在細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定性，因而納米控釋系統(tǒng)有望成為基因和藥物治療的理想載體。
制備納米控釋系統(tǒng)的載體材料包括非生物降解性聚合物材料、可生物降解的聚合物材料和天然大分子體系，其中以合成的可生物降解的聚合物體系和天然的大分子體系為主。最常用的人工合成的生物可降解材料主要是聚乳酸一聚乙醇酸共聚物和聚氰基丙烯酸酯類材料，它們?cè)隗w內(nèi)通過(guò)碳鏈的水解作用而降解，降解產(chǎn)物對(duì)人體基本無(wú)毒性。
氰基丙烯酸酯最初的研究起于1977年，它是一類具有很強(qiáng)反應(yīng)活性的單體，在各種介質(zhì)中(包括血液和體液環(huán)境)都很容易發(fā)生聚合，是國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用的生物粘附劑，該類材料具有很好的生物相容性，可生物降解等特點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外很多的研究選擇聚氰基丙烯酸烷基酯類為藥物載體，尤其是運(yùn)載藥物透過(guò)血腦屏障的研究大多集中聚氰基丙烯酸酯類材料上。該類材料作為藥物載體，除具有可緩釋藥物，降低藥物毒性，防止藥物降解，延長(zhǎng)藥物半衰期的一般特征外，還具有增強(qiáng)藥物對(duì)生物膜的穿透能力的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)。此外，聚氰基丙烯酸酯類材料還具有很好的血管粘附性。聚氰基丙烯酸酯類材料降解產(chǎn)物為水溶性的聚氰基丙烯酸，它不儲(chǔ)存于組織內(nèi)，而從尿中排泄，因而對(duì)人體的危害較小。但目前研究使用的聚氰基丙烯酸酯，其聚合過(guò)程較難控制，重現(xiàn)性較差，在降解過(guò)程中生成醛類化合物，應(yīng)用于人體會(huì)導(dǎo)致一定程度的刺激作用，影響人們對(duì)其的接受，因而限制其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。所以制備聚和行為穩(wěn)定，均一可控的生物相容性更好的聚氰基丙烯酸酯顯得非常重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種氰基丙烯酸乙二醇酯。
本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種氰基丙烯酸乙二醇酯的制備方法。
本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇納米膠束。
本發(fā)明的第四個(gè)目的是提供另一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇納米膠束。
本發(fā)明的最后一個(gè)目的是提供第三種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇納米膠束。
本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下氰基丙烯酸乙二醇酯，具有如下結(jié)構(gòu) 氰基丙烯酸乙二醇酯的制備方法，包括如下步驟(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將1質(zhì)量份的氰基乙酸乙酯和1.0-2.5質(zhì)量份的乙二醇混合，加入0.001-0.05質(zhì)量份的呱啶或氫氧化鉀或氫氧化鈉或磺酸樹(shù)脂或鈦酸四丁酯為催化劑，混合均勻；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流，在40-200℃進(jìn)行酯交換反應(yīng)0.5-80小時(shí)，生成氰基乙酸乙二醇酯；(2)在壓力為0.1-10mmHg，精餾分離提純氰基乙酸乙二醇酯后加入1.0-2.5質(zhì)量份的多聚甲醛，加入0.001-0.05質(zhì)量份的六氫吡啶或硫酸為催化劑，回流0.5-80小時(shí)，加入0.001-10質(zhì)量份的鄰苯二甲酸二辛酯、0.001-10質(zhì)量份的對(duì)苯二酚和0.001-10質(zhì)量份的五氧化二磷，在0.1-10mmHg蒸餾后收集產(chǎn)物，即制成的氰基丙烯酸乙二醇酯。
一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，是用下述方法制成(1)將1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到0.05-50質(zhì)量份的二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮混合溶劑中，所述二氯甲烷和丙酮的體積比為1∶9-9∶1，加入相當(dāng)于氰基丙烯酸乙二醇酯質(zhì)量1％-40％的脂溶性藥物；(2)在攪拌或超聲下加入到4-10質(zhì)量份的質(zhì)量百分比濃度為0.5％-2.5％的聚乙烯醇水溶液中，10-30℃下攪拌0.5-80小時(shí)；(3)在0-4℃，15000-25000rpm下，離心20-60min，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心1-3次，收集沉淀；(4)冷凍干燥，即制成一種干粉狀載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。
所述脂溶性藥物為紫杉醇、阿霉素、雷帕霉素、替尼泊苷、依托泊苷、道諾霉素、甲氨喋呤、絲裂霉素C、茚甲新、布洛芬、環(huán)孢霉素、聯(lián)苯二甲基二羧酸酯、柔紅霉素、降纖酶和谷胱甘肽中任意一種。還可以是其它的脂溶性藥物。
一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，用下述方法制成(1)將1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到0.05-50質(zhì)量份的二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮混合溶劑中，所述二氯甲烷和丙酮的體積比為1∶9-9∶1；(2)在攪拌下加入到4-10質(zhì)量份的水溶性藥物的水溶液中，所述水溶性藥物的水溶液的質(zhì)量百分比濃度為1％-40％，10-30℃下攪拌0.5-80小時(shí)；(3)在0-4℃，15000-25000rpm下，離心20-60min，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心1-3次，收集沉淀；(4)冷凍干燥，即制成一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。
所述水溶性藥物為肝素或胰島素。還可以是其它的水溶性藥物。
一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，是用下述方法制成(1)將1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到0.05-50質(zhì)量份的二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮混合溶劑中，所述二氯甲烷和丙酮的體積比為1∶9-9∶1；(2)在攪拌下加入到4-10質(zhì)量份的水中，10-30℃下攪拌0.5-80小時(shí)；(3)在0-4℃，15000-25000rpm下，離心20-60min，收集固化的納米微粒，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心1-3次，收集沉淀；(4)加入相當(dāng)于氰基丙烯酸乙二醇酯質(zhì)量1％-40％的藥物，充分混和后冷凍干燥，即制成一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。
所述藥物可以是脂溶性藥物，也可以是水溶性藥物，如紫杉醇、阿霉素、雷帕霉素、替尼泊苷、依托泊苷、道諾霉素、甲氨喋呤、絲裂霉素C、茚甲新、布洛芬、環(huán)孢霉素、聯(lián)苯二甲基二羧酸酯、柔紅霉素、降纖酶、肝素、胰島素或谷胱甘肽。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是氰基丙烯酸乙二醇酯是一種新型的可降解生物醫(yī)用材料，降解產(chǎn)物乙二醇對(duì)人體無(wú)毒無(wú)害，刺激性小。氰基丙烯酸乙二醇酯也可以用做醫(yī)用粘合劑，同時(shí)也是一種優(yōu)良的藥物載體。
載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束的粒徑小，比血紅細(xì)胞還小許多，可在血液中自由運(yùn)行，具有穿過(guò)靶組織內(nèi)皮細(xì)胞的能力，可被細(xì)胞攝取進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，將所包含的藥物在細(xì)胞和/或亞細(xì)胞水平釋放，大大提高藥物療效。


圖1為本發(fā)明氰基丙烯酸乙二醇酯的質(zhì)譜圖；圖2為本發(fā)明氰基丙烯酸乙二醇酯的核磁共振圖；圖3為本發(fā)明氰基丙烯酸乙二醇酯的紅外光譜圖；圖4為載紫杉醇聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束透射電鏡結(jié)果；圖5為載紫杉醇聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束治療津白純系小鼠乳腺癌的效果照片。(圖中后三只顯示載紫杉醇聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束不同劑量組有效的抑制小鼠腫瘤的生長(zhǎng)，尤其是最后一只用高劑量組幾乎完全控制腫瘤生長(zhǎng)。)具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。
實(shí)施例1氰基丙烯酸乙二醇酯的制備方法，包括如下步驟(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將1質(zhì)量份的氰基乙酸乙酯和1.5質(zhì)量份的乙二醇混合，加入0.01質(zhì)量份的鈦酸四丁酯為催化劑，混合均勻；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流，在120-125℃進(jìn)行酯交換反應(yīng)5小時(shí)，生成氰基乙酸乙二醇酯；(2)在壓力為0.1mmHg，精餾分離提純氰基乙酸乙二醇酯后加入1.5質(zhì)量份的多聚甲醛，加入0.01質(zhì)量份的六氫吡啶為催化劑，回流5小時(shí)，加入0.01質(zhì)量份的鄰苯二甲酸二辛酯、0.01質(zhì)量份的對(duì)苯二酚和0.01質(zhì)量份的五氧化二磷，在0.1mmHg蒸餾后收集產(chǎn)物，經(jīng)核磁共振(見(jiàn)圖2)、質(zhì)譜(見(jiàn)圖1)、紅外光譜(見(jiàn)圖3)分析，該產(chǎn)物即是氰基丙烯酸乙二醇酯。氰基丙烯酸乙二醇酯具有如下結(jié)構(gòu) 本發(fā)明制備的聚氰基丙烯酸乙二醇酯能夠在體內(nèi)生物降解，降解產(chǎn)物無(wú)毒無(wú)害，是一種優(yōu)良的藥物載體，是開(kāi)發(fā)低水溶性藥物納米制劑的優(yōu)良輔料。這類聚合物具有兩親性，在水中能夠自組裝成穩(wěn)定的納米粒子或膠束，粒徑在20-1000nm，包裹紫杉醇，阿霉素，雷帕霉素等非水溶性的藥物，可形成水分散性的納米膠束，載藥量為1-40％，藥物包封率在70％以上。這種藥物納米膠束水分散液，可用于對(duì)生物體的靶向給藥和藥物控制釋放，它可以增加低水溶性藥物的水溶性，有效躲避生物體內(nèi)蛋白質(zhì)的吸附及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬，提高藥物生物利用度，是很好的藥物載體。
實(shí)施例2氰基丙烯酸乙二醇酯的制備方法，包括如下步驟(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將1質(zhì)量份的氰基乙酸乙酯和1.0質(zhì)量份的乙二醇混合，加入0.001質(zhì)量份的呱啶為催化劑，混合均勻；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流，在40-100℃進(jìn)行酯交換反應(yīng)80小時(shí)，生成氰基乙酸乙二醇酯；(2)在壓力為10mmHg，精餾分離提純氰基乙酸乙二醇酯后加入1.0質(zhì)量份的多聚甲醛，加入0.05質(zhì)量份的六氫吡啶為催化劑，回流10小時(shí)，加入0.001質(zhì)量份的鄰苯二甲酸二辛酯、0.001質(zhì)量份的對(duì)苯二酚和0.001質(zhì)量份的五氧化二磷，在10mmHg蒸餾后收集產(chǎn)物，即制成的氰基丙烯酸乙二醇酯。
實(shí)施例3氰基丙烯酸乙二醇酯的制備方法，包括如下步驟(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將1質(zhì)量份的氰基乙酸乙酯和2.5質(zhì)量份的乙二醇混合，加入0.05質(zhì)量份的氫氧化鉀(也可以是氫氧化鈉)為催化劑，混合均勻；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流，在100-140℃進(jìn)行酯交換反應(yīng)10小時(shí)，生成氰基乙酸乙二醇酯；(2)在壓力為1mmHg，精餾分離提純氰基乙酸乙二醇酯后加入2.5質(zhì)量份的多聚甲醛，加入0.001質(zhì)量份的硫酸為催化劑，回流80小時(shí)，加入10質(zhì)量份的鄰苯二甲酸二辛酯、10質(zhì)量份的對(duì)苯二酚和10質(zhì)量份的五氧化二磷，在0.2mmHg蒸餾后收集產(chǎn)物，即制成的氰基丙烯酸乙二醇酯。
實(shí)施例4氰基丙烯酸乙二醇酯的制備方法，包括如下步驟(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將1質(zhì)量份的氰基乙酸乙酯和2質(zhì)量份的乙二醇混合，加入0.02質(zhì)量份的磺酸樹(shù)脂為催化劑，混合均勻；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流，在170-200℃進(jìn)行酯交換反應(yīng)0.5小時(shí)，生成氰基乙酸乙二醇酯；(2)在壓力為5mmHg，精餾分離提純氰基乙酸乙二醇酯后加入2質(zhì)量份的多聚甲醛，加入0.02質(zhì)量份的硫酸為催化劑，回流0.5小時(shí)，加入5質(zhì)量份的鄰苯二甲酸二辛酯、5質(zhì)量份的對(duì)苯二酚和5質(zhì)量份的五氧化二磷，在0.5mmHg蒸餾后收集產(chǎn)物，即制成的氰基丙烯酸乙二醇酯。
實(shí)施例5一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，用下述方法制成(1)實(shí)施例1制備的1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到5質(zhì)量份的二氯甲烷中，加入相當(dāng)于氰基丙烯酸乙二醇酯質(zhì)量20％的紫杉醇；(2)在攪拌下加入到5質(zhì)量份的質(zhì)量百分比濃度為2％的聚乙烯醇水溶液中，10-20℃下攪拌5小時(shí)；(3)在0-4℃，23000rpm下，離心30min，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心2次，收集沉淀；(4)冷凍干燥，即制成一種干粉狀載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。
實(shí)施例6一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，用下述方法制成(1)實(shí)施例1制備的1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到0.05質(zhì)量份的二氯甲烷和丙酮的混合溶劑中，所述二氯甲烷和丙酮的體積比為1∶1，加入相當(dāng)于氰基丙烯酸乙二醇酯質(zhì)量10％的阿霉素；(2)在超聲下加入到4質(zhì)量份的質(zhì)量百分比濃度為1％的聚乙烯醇水溶液中，20-30℃下攪拌0.5小時(shí)；(3)在0-4℃，25000rpm下，離心20min，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心2次，收集沉淀；(4)冷凍干燥，即制成一種干粉狀載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。
實(shí)施例7一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，用下述方法制成(1)實(shí)施例2制備的1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到50質(zhì)量份的二氯甲烷和丙酮的混合溶劑中，所述二氯甲烷和丙酮的體積比為9∶1，加入相當(dāng)于氰基丙烯酸乙二醇酯質(zhì)量1％的雷帕霉素；(2)在攪拌下加入到10質(zhì)量份的質(zhì)量百分比濃度為0.5％的聚乙烯醇水溶液中，20-30℃下攪拌80小時(shí)；(3)在0-4℃，15000rpm下，離心60min，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心3次，收集沉淀；(4)冷凍干燥，即制成一種干粉狀載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。
實(shí)施例8一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，用下述方法制成(1)實(shí)施例3制備的1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到10質(zhì)量份的二氯甲烷和丙酮的混合溶劑中，所述二氯甲烷和丙酮的體積比為1∶9，加入相當(dāng)于氰基丙烯酸乙二醇酯質(zhì)量40％的替尼泊苷；(2)在攪拌下加入到6質(zhì)量份的質(zhì)量百分比濃度為2.5％的聚乙烯醇水溶液中，15-25℃下攪拌10小時(shí)；(3)在0-4℃，20000rpm下，離心30min，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心1次，收集沉淀；(4)冷凍干燥，即制成一種干粉狀載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。
實(shí)施例9
步驟同實(shí)施例5，所載的藥物是依托泊苷。
還可以是用道諾霉素或甲氨喋呤或絲裂霉素C或茚甲新或布洛芬或環(huán)孢霉素或聯(lián)苯二甲基二羧酸酯或柔紅霉素或降纖酶或谷胱甘肽替換制備過(guò)程中的藥物組成新的實(shí)施例。
還可以將與上述藥物性質(zhì)相似的藥物按照實(shí)施例5的步驟進(jìn)行制備。
實(shí)施例10一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，其特征是用下述方法制成(1)將實(shí)施例1制備的1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到5質(zhì)量份的二氯甲烷中；(2)在攪拌下加入到5質(zhì)量份的肝素的水溶液中，所述肝素的水溶液的質(zhì)量百分比濃度為30％，20-30℃下攪拌5小時(shí)；(3)在0-4℃，23000rpm下，離心30min，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心3次，收集沉淀；(4)冷凍干燥，即制成一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。
實(shí)施例11一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，其特征是用下述方法制成(1)將實(shí)施例1制備的1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到0.05質(zhì)量份的二氯甲烷和丙酮混合溶劑中，所述二氯甲烷和丙酮的體積比為1∶9；(2)在超聲下加入到4質(zhì)量份的胰島素的水溶液中，所述胰島素水溶液的質(zhì)量百分比濃度為1％，10-20℃下攪拌80小時(shí)；(3)在0-4℃，15000rpm下，離心60min，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心1次，收集沉淀；(4)冷凍干燥，即制成一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。
實(shí)施例12一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，其特征是用下述方法制成(1)將實(shí)施例1制備的1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到50質(zhì)量份的二氯甲烷和丙酮混合溶劑中，所述二氯甲烷和丙酮的體積比為9∶1；(2)在攪拌下加入到10質(zhì)量份的肝素的水溶液中，所述肝素的水溶液的質(zhì)量百分比濃度為40％，20-30℃下攪拌0.5小時(shí)；(3)在0-4℃，25000rpm下，離心20min，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心3次，收集沉淀；(4)冷凍干燥，即制成一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。
實(shí)施例13一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，用下述方法制成(1)將實(shí)施例1制備的1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到5質(zhì)量份的二氯甲烷中；(2)在攪拌下加入到5質(zhì)量份的水中，25-26℃下攪拌50小時(shí)；(3)在0-4℃，23000rpm下，離心30min，收集固化的納米微粒，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心2次，收集沉淀；(4)加入相當(dāng)于氰基丙烯酸乙二醇酯質(zhì)量20％的紫杉醇，充分混和后冷凍干燥，即制成一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。
實(shí)施例14一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，是用下述方法制成(1)將實(shí)施例1制備的1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到0.05質(zhì)量份的二氯甲烷和丙酮混合溶劑中，所述二氯甲烷和丙酮的體積比為1∶1；(2)在超聲下加入到4質(zhì)量份的水中，10-20℃下攪拌80小時(shí)；(3)在0-4℃，15000rpm下，離心60min，收集固化的納米微粒，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心3次，收集沉淀；(4)加入相當(dāng)于氰基丙烯酸乙二醇酯質(zhì)量1％的阿霉素，充分混和后冷凍干燥，即制成一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。
實(shí)施例15一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，是用下述方法制成(1)將實(shí)施例1制備的1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到50質(zhì)量份的二氯甲烷和丙酮混合溶劑中，所述二氯甲烷和丙酮的體積比為1∶9；(2)在攪拌下加入到4質(zhì)量份的水中，10-20℃下攪拌10小時(shí)；(3)在0-4℃，25000rpm下，離心20min，收集固化的納米微粒，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心1次，收集沉淀；(4)加入相當(dāng)于氰基丙烯酸乙二醇酯質(zhì)量40％的環(huán)孢霉素，充分混和后冷凍干燥，即制成一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。
實(shí)施例16一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，是用下述方法制成(1)將實(shí)施例1制備的1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到10質(zhì)量份的二氯甲烷和丙酮混合溶劑中，所述二氯甲烷和丙酮的體積比為9∶1；(2)在超聲下加入到10質(zhì)量份的水中，20-30℃下攪拌0.5小時(shí)；(3)在0-4℃，20000rpm下，離心30min，收集固化的納米微粒，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心2次，收集沉淀；(4)加入相當(dāng)于氰基丙烯酸乙二醇酯質(zhì)量10％的絲裂霉素C，充分混和后冷凍干燥，即制成一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。
實(shí)施例17一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，是用下述方法制成(1)將實(shí)施例1制備的1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到20質(zhì)量份的二氯甲烷中；(2)在攪拌下加入到7質(zhì)量份的水中，20-30℃下攪拌10小時(shí)；(3)在0-4℃，23000rpm下，離心30min，收集固化的納米微粒，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心3次，收集沉淀；(4)加入相當(dāng)于氰基丙烯酸乙二醇酯質(zhì)量50％的降纖酶，充分混和后冷凍干燥，即制成一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。
實(shí)施例18一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，用下述方法制成(1)將實(shí)施例1制備的1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到5質(zhì)量份的二氯甲烷中；(2)在攪拌下加入到5質(zhì)量份的水中，25-26℃下攪拌50小時(shí)；(3)在0-4℃，23000rpm下，離心30min，收集固化的納米微粒，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心2次，收集沉淀；(4)加入相當(dāng)于氰基丙烯酸乙二醇酯質(zhì)量20％的紫杉醇，充分混和后冷凍干燥，即制成一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。
實(shí)施例18按照實(shí)施例13的步驟，將另外的藥物如雷帕霉素、替尼泊苷、依托泊苷、道諾霉素、甲氨喋呤、茚甲新、布洛芬、聯(lián)苯二甲基二羧酸酯、柔紅霉素、肝素、胰島素、谷胱甘肽中任意一種制成載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。也還可以將其它可以將與上述藥物性質(zhì)相似的藥物制成載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。
上述各實(shí)施例中的質(zhì)量份可以用克或千克替代。
實(shí)施例19應(yīng)用實(shí)例載紫杉醇聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束在治療乳腺癌中的應(yīng)用用津白純系小鼠建立乳腺癌動(dòng)物模型，動(dòng)物隨機(jī)分為5組，每組20只，5組分別為空白組，紫素組，紫杉醇納米膠束高，中，低劑量3組。在小鼠的胸腺注射植入腫瘤細(xì)胞，待腫瘤繁殖一段時(shí)間后開(kāi)始給藥，定期測(cè)量腫瘤的大小，并稱量小鼠體重，并對(duì)腫瘤組織進(jìn)行原位雜交，流式細(xì)胞等項(xiàng)目的檢測(cè)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示紫杉醇納米膠束對(duì)津白純系小鼠乳腺癌有較好抑瘤作用，與素注射液劑型相比，抑瘤效果更強(qiáng)(紫素組腫瘤抑制率為44％，而紫杉醇納米膠束組可達(dá)到70％以上，兩者有顯著性差異，且紫杉醇納米膠束組療效持久，不需頻繁間斷給藥，具有顯著的優(yōu)越性。(見(jiàn)圖5)
權(quán)利要求
1.氰基丙烯酸乙二醇酯，具有如下結(jié)構(gòu)
2.氰基丙烯酸乙二醇酯的制備方法，其特征是包括如下步驟(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將1質(zhì)量份的氰基乙酸乙酯和1.0-2.5質(zhì)量份的乙二醇混合，加入0.001-0.05質(zhì)量份的呱啶或氫氧化鉀或氫氧化鈉或磺酸樹(shù)脂或鈦酸四丁酯為催化劑，混合均勻；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流，在40-200℃進(jìn)行酯交換反應(yīng)0.5-80小時(shí)，生成氰基乙酸乙二醇酯；(2)在壓力為0.1-10mmHg，精餾分離提純氰基乙酸乙二醇酯后加入1.0-2.5質(zhì)量份的多聚甲醛，加入0.001-0.05質(zhì)量份的六氫吡啶或硫酸為催化劑，回流0.5-80小時(shí)，加入0.001-10質(zhì)量份的鄰苯二甲酸二辛酯、0.001-10質(zhì)量份的對(duì)苯二酚和0.001-10質(zhì)量份的五氧化二磷，在0.1-10mmHg蒸餾后收集產(chǎn)物，即制成的氰基丙烯酸乙二醇酯。
3.一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，其特征是用下述方法制成(1)將權(quán)利要求2制備的1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到0.05-50質(zhì)量份的二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮混合溶劑中，所述二氯甲烷和丙酮的體積比為1∶9-9∶1，加入相當(dāng)于氰基丙烯酸乙二醇酯質(zhì)量1％-40％的脂溶性藥物；(2)在攪拌或超聲下加入到4-10質(zhì)量份的質(zhì)量百分比濃度為0.5％-2.5％的聚乙烯醇水溶液中，10-30℃下攪拌0.5-80小時(shí)；(3)在0-4℃，15000-25000rpm下，離心20-60min，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心1-3次，收集沉淀；(4)冷凍干燥，即制成一種干粉狀載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，其特征是所述脂溶性藥物為紫杉醇、阿霉素、雷帕霉素、替尼泊苷、依托泊苷、道諾霉素、甲氨喋呤、絲裂霉素C、茚甲新、布洛芬、環(huán)孢霉素、聯(lián)苯二甲基二羧酸酯、柔紅霉素、降纖酶和谷胱甘肽中任意一種。
5.一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，其特征是用下述方法制成(1)將權(quán)利要求2制備的1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到0.05-50質(zhì)量份的二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮混合溶劑中，所述二氯甲烷和丙酮的體積比為1∶9-9∶1；(2)在攪拌或超聲下加入到4-10質(zhì)量份的水溶性藥物的水溶液中，所述水溶性藥物的水溶液的質(zhì)量百分比濃度為1％-40％，10-30℃下攪拌0.5-80小時(shí)；(3)在0-4℃，15000-25000rpm下，離心20-60min，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心1-3次，收集沉淀；(4)冷凍干燥，即制成一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，其特征是所述水溶性藥物為肝素或胰島素。
7.一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，其特征是用下述方法制成(1)將權(quán)利要求2制備的1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到0.05-50質(zhì)量份的二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮混合溶劑中，所述二氯甲烷和丙酮的體積比為1∶9-9∶1；(2)在攪拌或超聲下加入到4-10質(zhì)量份的水中，10-30℃下攪拌0.5-80小時(shí)；(3)在0-4℃，15000-25000rpm下，離心20-60min，收集固化的納米微粒，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心1-3次，收集沉淀；(4)加入相當(dāng)于氰基丙烯酸乙二醇酯質(zhì)量1％-40％的藥物，充分混和后冷凍干燥，即制成一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，其特征是所述藥物為紫杉醇、阿霉素、雷帕霉素、替尼泊苷、依托泊苷、道諾霉素、甲氨喋呤、絲裂霉素C、茚甲新、布洛芬、環(huán)孢霉素、聯(lián)苯二甲基二羧酸酯、柔紅霉素、降纖酶、肝素、胰島素和谷胱甘肽中任意一種。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種氰基丙烯酸乙二醇酯、制備方法及應(yīng)用，氰基丙烯酸乙二醇酯的制備方法包括如下步驟(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將氰基乙酸乙酯和乙二醇混合，加入催化劑，進(jìn)行酯交換反應(yīng)生成氰基乙酸乙二醇酯；(2)在提純的氰基乙酸乙二醇酯中加入多聚甲醛，加催化劑，回流，加入鄰苯二甲酸二辛酯、對(duì)苯二酚和五氧化二磷，在0.1－10mmHg蒸餾后收集產(chǎn)物，即制成氰基丙烯酸乙二醇酯，氰基丙烯酸乙二醇酯是一種可降解生物醫(yī)用材料，降解產(chǎn)物對(duì)人體無(wú)毒無(wú)害，刺激性小，利用氰基丙烯酸乙二醇酯制成載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，其粒徑小，具有穿過(guò)靶組織內(nèi)皮細(xì)胞的能力，大大提高藥物療效。
文檔編號(hào)A61K9/19GK1944399SQ20061001491
公開(kāi)日2007年4月11日 申請(qǐng)日期2006年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月27日
發(fā)明者楊菁, 劉天軍, 宋存先 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所