專利名稱：二硫化物化療藥及其應(yīng)用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二硫化物化療藥及其使用方法。
背景技術(shù)：
在本說(shuō)明書(shū)全文中引用了若干出版物和專利文件，以便描述本發(fā)明所屬領(lǐng)域的現(xiàn) 有技術(shù)水平。這些引用各自通過(guò)引用結(jié)合到本文中，如同全文引用一樣。輻射和化療藥對(duì)人類腫瘤、尤其是實(shí)體瘤的治療是有效的。然而，在初始治療中 存活的癌細(xì)胞對(duì)后續(xù)治療變得具有耐受性。這種對(duì)后續(xù)治療的耐受性正是這些患者缺乏 更好的總體存活的主要原因。也已經(jīng)知道低氧在癌癥治療結(jié)果中起到主要作用。絕大多 數(shù)人類實(shí)體瘤都表現(xiàn)出低氧。遺憾的是，與含氧量正常的腫瘤細(xì)胞相比，含氧量低的腫瘤細(xì) 胞對(duì)放療和化療更具有耐受性，而且認(rèn)為這些含氧量低的細(xì)胞對(duì)疾病復(fù)發(fā)而言是重要的貢 獻(xiàn)者(參見(jiàn)例如 Teicher 等(1990) Cancer Res. ,50 :3339_3344 ；Grau 和 Overgaard (1988) Radiother. Oncol. 13 :301_309)。若干研究已經(jīng)證明，實(shí)體瘤的含氧量低的細(xì)胞也缺乏葡萄 糖。由含氧量低的癌細(xì)胞和含氧量正常的癌細(xì)胞這兩者組成的缺葡萄糖的癌細(xì)胞對(duì) 化療藥具有更強(qiáng)耐受性(Cui等(2007)Cancer Res.，67 :3345_55)。葡萄糖消耗在大多 數(shù)實(shí)體瘤中是常見(jiàn)的，因?yàn)楦叩拇x活性和由于無(wú)組織的血管系統(tǒng)而導(dǎo)致的灌注缺乏。 也據(jù)信它誘導(dǎo)針對(duì)應(yīng)激的耐受性。一些實(shí)驗(yàn)室近來(lái)的興趣熱點(diǎn)在于了解葡萄糖缺乏對(duì)癌 細(xì)胞的影響，因?yàn)橄嘈旁趯?shí)體瘤、尤其是含氧量低的腫瘤中葡萄糖的總體穩(wěn)定狀態(tài)水平更 低(Aronen 等(2000) Cl in. Cancer Res.，6 :2189_200 ;Rajendran 等(2004) Cl in. Cancer Res. , 10 -.2245-52 ；Schroeder 等(2005) Cancer Res. ,65 :5163_71)。已經(jīng)提出，葡萄糖水平 的降低可能是因?yàn)榘┘?xì)胞代謝活性更高(Schroeder等(2005)Cancer Res. ,65 :5163_71)。 由無(wú)組織的血管系統(tǒng)所致的局部缺血條件也可能是導(dǎo)致實(shí)體瘤中葡萄糖水平更低的原因 (Schroeder等(2005) Cancer Res.，65 :5163_71)。若干近期研究已經(jīng)在體外觀察到葡萄 糖缺乏對(duì)癌細(xì)胞的影響(Yun 等(2005) J. Biol. Chem.，280 :9963_9972 ；Katol 等(2002) Oncogene, 21 6082-6090 ；Ryoo 等(2006) Biol. Pharm. Bull. ,29 :817_820)。這些研究指出 若干分子機(jī)制可能涉及缺葡萄糖腫瘤細(xì)胞的存活。這些研究已經(jīng)證明了以缺葡萄糖的癌細(xì) 胞作為靶標(biāo)的重要性，因?yàn)樗T導(dǎo)能使其存活并對(duì)治療的反應(yīng)更低的存活分子，盡管缺乏 葡萄糖。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)是氧化型戊糖磷酸循環(huán)(oxidative pentose phosphate cycle, 0PPC)的第一個(gè)酶而且是限速酶。作為OPPC底物的葡萄糖是OPPC介導(dǎo)
4的氧化劑/二硫化物的解毒作用所需的。氧化型戊糖磷酸循環(huán)利用葡萄糖作為底物來(lái)產(chǎn)生 還原劑。當(dāng)暴露給氧化劑/ 二硫化物時(shí)，這些還原劑可用于維持哺乳動(dòng)物細(xì)胞中還原型谷 胱甘肽的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。谷胱甘肽是一種由甘氨酸、半胱氨酸和谷氨酸組成的三肽。在正常條 件下，哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的還原型GSH至多比氧化型GSH(GSSG)高100倍。然而，由氧化劑/ 二硫化物產(chǎn)生的氧化型GSH對(duì)癌細(xì)胞是有害的。發(fā)明概述依照本發(fā)明的一方面，提供在有需要的患者中治療癌癥的方法。在一個(gè)實(shí)施方案 中，所述方法包括給予包含至少一種含有二硫化物的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的組合 物。所述含有二硫化物的化合物可選自羥乙基二硫化物(HEDS)、巰基丙?；拾彼?MPG) 的二硫化物(甘氨酸丙?；蚧?、MPG和ME的二硫化物、2-巰基乙烷磺酸鹽(美司鈉 (mesna))的二硫化物、MPG和美司鈉的二硫化物、以及ME和美司鈉的二硫化物。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，所述癌細(xì)胞是含氧量低的、含氧量正常的、缺葡萄糖的、葡萄糖正常的、和/或 對(duì)輻射和/或化療藥具有耐受性的癌細(xì)胞。依照另一方面，提供在有需要的患者中治療癌癥的方法，其中所述癌癥包括含氧 量低的癌細(xì)胞。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括給予至少一種含有二硫化物的化合物，并 任選給予至少一種化療藥、含氧量低的毒素和/或輻射。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述化 療藥選自拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑和鉬配合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述含氧量低的毒素 選自替拉扎明、AQ4N、5-硝基咪唑、尼莫唑、依他硝唑、絲裂霉素C類似物E09、2-硝基咪唑 CI-1010和其它含氧量低的特異性生物反應(yīng)性藥物。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述含有二硫化 物的化合物可與至少一種化療藥、低氧藥物(hypoxic agent)和/或輻射序貫和/或同時(shí) 給予。依照另一方面，提供在有需要的患者中治療癌癥的方法，其中所述癌癥包括缺葡 萄糖的含氧量正常的癌細(xì)胞。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括給予至少一種含有二硫化 物的化合物，并任選給予至少一種化療藥和/或輻射。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述化療 藥選自拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑和鉬配合物。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述含有二硫化物的化合 物與至少一種化療藥和/或輻射序貫和/或同時(shí)給予。也提供在有需要的患者中治療癌癥的方法，其中所述癌癥包括具有正常葡萄糖的 含氧量正常的癌細(xì)胞。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括給予至少一種含有二硫化物的化 合物并任選至少一種葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)抑制劑和/或至少一種化療藥、低氧毒 素(hypoxictoxin)和/或輻射。G6PD抑制劑可選自脫氫表雄酮(DHEA)、硫酸DHEA、2_脫 氧葡萄糖、鹵代DHEA、表雄酮、異氟烷、七氟烷、地西泮和G6PD靶向的siRNA/shRNA分子。依照本發(fā)明的另一方面，提供用于治療癌癥的組合物。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中， 所述組合物包含至少一種含有二硫化物的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。在一個(gè) 具體的實(shí)施方案中，所述組合物還包含至少一種化療藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合 物包含至少一種含有二硫化物的化合物、至少一種低氧毒素和至少一種藥學(xué)上可接受的載 體。所述組合物還可包含至少一種葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)抑制劑。在一個(gè)具體的 實(shí)施方案中，所述組合物包含MPG的二硫化物、至少一種藥學(xué)上可接受的載體和任選的至 少一種其它含有二硫化物的化合物。附圖簡(jiǎn)述


圖1是顯示存在或不存在葡萄糖和不同量的HEDS時(shí)，輻射敏感型人類結(jié)腸癌細(xì)胞 的存活的圖。圖2是顯示存在或不存在葡萄糖和不同量的HEDS時(shí)，暴露于4Gy γ輻射的輻射敏 感型人類結(jié)腸癌細(xì)胞的存活的圖。圖3是顯示存在或不存在葡萄糖和不同量的HEDS時(shí)，輻射耐受型人類結(jié)腸癌細(xì)胞 的存活的圖。圖4是顯示存在或不存在葡萄糖和不同量的HEDS時(shí)，暴露于4Gy γ輻射的輻射耐 受型人類結(jié)腸癌細(xì)胞的存活的圖。圖5是提供對(duì)于存在或不存在葡萄糖時(shí)的輻射敏感型人類結(jié)腸癌細(xì)胞，作為HEDS 濃度的函數(shù)的巰基乙醇的量的圖。圖6是提供對(duì)于存在或不存在葡萄糖時(shí)的輻射耐受型人類結(jié)腸癌細(xì)胞，作為HEDS 濃度的函數(shù)的巰基乙醇的量的圖。圖7是顯示對(duì)于存在或不存在葡萄糖時(shí)的輻射敏感型人類結(jié)腸癌細(xì)胞，作為HEDS 濃度的函數(shù)的胞內(nèi)硫醇(thiol)的量的圖。圖8是顯示對(duì)于存在或不存在葡萄糖時(shí)的輻射耐受型人類結(jié)腸癌細(xì)胞，作為HEDS 濃度的函數(shù)的胞內(nèi)硫醇的量的圖。圖9是在對(duì)照大鼠和用HEDS、依托泊苷或HEDS和依托泊苷治療大鼠中，乳瘤異種 移植物隨時(shí)間的體積圖。圖10是在人類結(jié)腸癌細(xì)胞中，作為葡萄糖濃度的函數(shù)的HEDS解毒圖(基于巰基 乙醇濃度)。圖11是顯示不同濃度葡萄糖下人類結(jié)腸癌細(xì)胞中硫醇的胞內(nèi)濃度的圖。圖12是顯示在用HEDS和不同濃度葡萄糖治療的人類結(jié)腸癌細(xì)胞中硫醇的胞內(nèi)濃 度的圖。圖13是在乳瘤異種移植物大鼠模型中腫瘤體積隨時(shí)間的倍增圖。對(duì)具有小腫瘤 (約139mm3)的大鼠或者不給予治療(對(duì)照)或者給予MPG 二硫化物40mg/Kg/天。圖14是在乳瘤異種移植物大鼠模型中腫瘤體積隨時(shí)間的倍增圖。對(duì)具有大腫瘤 (約2837mm3)的大鼠或者不給予治療(對(duì)照)或者給予MPG 二硫化物40mg/Kg/天。圖15是在乳瘤異種移植物大鼠模型中腫瘤體積隨時(shí)間的倍增圖。對(duì)具有大腫瘤 (約2837mm3)的大鼠用順鉬(2mg/Kg體重)或用用順鉬(2mg/Kg體重)和MPG 二硫化物 40mg/Kg/天來(lái)治療。圖16是存在或不存在葡萄糖時(shí)，在不同癌細(xì)胞中的HEDS解毒圖(基于巰基乙醇 濃度)。圖17是顯示存在或不存在葡萄糖和不同量的HEDS時(shí)，暴露于4Gy γ輻射的人類 前列腺癌細(xì)胞的存活的圖。圖18是顯示存在或不存在葡萄糖和不同量的HEDS時(shí)，暴露于4Gy γ輻射的人類 乳癌細(xì)胞的存活的圖。發(fā)明詳述如下所述，已經(jīng)確定，當(dāng)缺葡萄糖時(shí)，輻射耐受型Ρ53突變型ΗΤ29結(jié)腸癌細(xì)胞對(duì)輻 射變得更具有耐受性。這增加了可靶向缺葡萄糖的癌細(xì)胞的鑒別試劑的重要性。依據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)確定，對(duì)氧化型戊糖磷酸循環(huán)缺陷型細(xì)胞具有專一性的氧化劑/ 二硫化物可用于 靶向?qū)嶓w瘤中不同類型的癌細(xì)胞，例如含氧量低的癌細(xì)胞、缺葡萄糖的癌細(xì)胞、含氧量正常 的癌細(xì)胞和含有葡萄糖的癌細(xì)胞。該方法提高了輻射和化療藥的功效，因?yàn)樗邢蛩腥?葡萄糖的癌細(xì)胞，包括含氧量低的癌細(xì)胞和非含氧量低的癌細(xì)胞。依據(jù)本發(fā)明，也提供了新 的氧化劑，其對(duì)缺葡萄糖的含氧量低的和非含氧量低的細(xì)胞以及氧化型戊糖循環(huán)缺陷型癌 細(xì)胞具有專一性。的確，葡萄糖的缺乏介導(dǎo)胞內(nèi)代謝活性，所述胞內(nèi)代謝活性導(dǎo)致胞內(nèi)一種 這樣的氧化劑/ 二硫化物的積累(其通過(guò)GSH消耗而引起氧化應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞死亡)，并導(dǎo) 致人類癌細(xì)胞對(duì)輻射和化療藥的反應(yīng)的改善。依照本發(fā)明，提供治療癌癥的方法。所述方法包括將至少一種含有二硫化物的化 合物給予有需要的患者。在一個(gè)實(shí)施方案中，將所述含有二硫化物的化合物給予含氧量低 的癌細(xì)胞和/或缺葡萄糖的癌細(xì)胞，并任選與至少一種化療藥、低氧毒素和/或輻射(例如 電離輻射)聯(lián)用。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述化療藥包括至少一種拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制 劑和/或鉬配合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述低氧毒素包括選自以下的至少一種替拉扎 明、AQ4N、5-硝基咪唑、尼莫唑、依他硝唑、絲裂霉素C類似物E09、2-硝基咪唑CI-1010和 其它低氧特異性生物反應(yīng)性藥物。所述含有二硫化物的化合物可與至少一種化療藥、低氧 毒素、藥物和/或輻射序貫(例如在之前或之后)和/或同時(shí)給予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可通過(guò)給予至少一種葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)抑制劑 和至少一種含有二硫化物的化合物，使含氧量正常的癌細(xì)胞對(duì)至少一種化療藥和/或輻射 敏感。因此，本發(fā)明包括在有需要的患者中治療癌癥的方法，其中所述癌癥包括含氧量正常 的細(xì)胞，所述方法包括給予至少一種G6PD抑制劑和至少一種含有二硫化物的化合物，任選 在至少一種化療藥和/或輻射之前給予和/或同時(shí)給予。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述 化療藥包括至少一種拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑和/或鉬配合物。含有二硫化物的化合物是容易得到的(參見(jiàn)例如Sigma Aldrich2006-2007產(chǎn)品 目錄)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述含有二硫化物的化合物是二烷基二硫化物(例如包含至少 一個(gè)硫原子的低級(jí)烷基二硫化物)或二芳基二硫化物，其中二硫化物的結(jié)構(gòu)單元(member) 可以相同(對(duì)稱二硫化物)或不同(不對(duì)稱二硫化物)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述含有 二硫化物的化合物是包含硫胺的二硫化物，例如但不限于硫胺二硫化物、硫胺丙基二硫化 物和硫胺四氫呋喃基二硫化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，示例性的含有二硫化物的化合物包 括但不限于羥乙基二硫化物(HEDS ；—種巰基乙醇(ME)的二硫化物)、巰基丙?；拾彼?(MPG)的二硫化物、MPG和低級(jí)烷基的二硫化物、MPG和ME的二硫化物、美司鈉(2-巰基乙 烷磺酸鹽)的二硫化物、MPG和美司鈉的二硫化物以及ME和美司鈉的二硫化物。在一個(gè)具 體的實(shí)施方案中，所述含有二硫化物的化合物是MPG的二硫化物。本發(fā)明還包括至少一種如上所述的藥物(例如一種或多種含有二硫化物的化合 物、一種或多種G6PD抑制劑、一種或多種化療藥、一種或多種低氧毒素等)和至少一種藥學(xué) 上可接受的載體的組合物。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可給予有需要的患 者，用于治療或預(yù)防癌癥?？捎帽景l(fā)明方案治療的癌癥包括但不限于前列腺癌、直腸結(jié)腸癌、結(jié)腸癌、胰腺 癌、宮頸癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌、腦癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睪丸癌、頭頸部癌、皮膚癌(包 括黑素瘤和基底瘤(basal carcinoma))、間皮內(nèi)層癌(mesothelial lining)、白細(xì)胞癌
7(包括淋巴瘤和白血病)、食道癌、乳癌、肌肉癌、結(jié)締組織癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌和非小 細(xì)胞肺癌)、腎上腺癌、甲狀腺癌、腎癌或骨癌；成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、間皮瘤、腎細(xì)胞癌、胃癌、肉 瘤、絨毛膜癌、皮膚基底細(xì)胞癌和睪丸精原細(xì)胞瘤。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述癌癥是 實(shí)體瘤。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)抑制劑包括但不限于脫氫表雄酮(DHEA)、硫酸 DHEA、2-脫氧葡萄糖、鹵代DHEA、表雄酮、異氟烷、七氟烷、地西泮和siRNA/shRNA分子(參 見(jiàn)例如(Park等(2005)Mol. Cell Biol. ,25 :5146_57 ；Ho等(2006)Cytometry Part A，69A 1054-1061 ；W0/2006/083051 ；W0/2007/117048 ；Lamberton 等(2003)Mol. Biotech. 24 111-119 ；Invitrogen(Carlsbad, CA) ；Santa Cruz Biotechnologies(Santa Cruz, CA)；禾口 OriGene Technologies(Rockville, MD))。定義本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”包括含有約1-20個(gè)碳、尤其是約1-10個(gè)碳、更尤其是約 1-5個(gè)碳(即低級(jí)烷基)的直鏈、支鏈和環(huán)狀烴。烷基的烴鏈中可以間插一個(gè)或多個(gè)氧原 子、氮原子或硫原子(尤其是約1-3個(gè)雜原子、更尤其是1個(gè)雜原子)并且可以是不飽和的 (含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵)。烷基可任選被取代(例如用以下基團(tuán)取代鹵基、烷基、鹵 代烷基、烷氧基、烷硫基、羥基、甲氧基、羧基、氧代基、環(huán)氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、 氨基、氨基甲酰基、脲、烷基脲、芳基、醚、酯、硫酯、腈、硝基、酰胺、羰基、羧酸基、磺酸基和硫 醇)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的烷基包含至少一個(gè)硫原子。本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指在環(huán)部分含有約6-10個(gè)碳的單環(huán)和雙環(huán)芳族基團(tuán)。 芳基可通過(guò)合適碳原子被任選取代。芳基可以是雜芳基(包含至少一個(gè)硫、氧或氮雜原子 環(huán)結(jié)構(gòu)單元的環(huán)系)。“藥學(xué)上可接受的，，是指被美國(guó)聯(lián)邦政府或州政府法定部門(mén)批準(zhǔn)的?！八帉W(xué)上可接 受的”藥劑列于美國(guó)藥典或其它公認(rèn)的藥典中，用于動(dòng)物、尤其是人類。“載體”是指與本發(fā)明活性試劑一起給予的例如稀釋劑、佐劑、賦形劑、助劑或溶 媒。這類藥物載體可以是無(wú)菌液體，例如水和油，包括石油、動(dòng)物、植物或合成來(lái)源的那些， 例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。水或鹽水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液優(yōu)選用 作載體，尤其是用于注射用溶液劑。合適的藥物載體描述于E.W.Martin "Remington' s Pharmaceutical Sciences“ 0本文所用的術(shù)語(yǔ)“含氧量低的”是指與正常細(xì)胞或組織相比而言，細(xì)胞或組織中氧 或氧張力水平較低。當(dāng)O2濃度低于在它們特定細(xì)胞或組織中的正常氧水平時(shí)，則細(xì)胞或組 織就是含氧量低的。術(shù)語(yǔ)“含氧量低的腫瘤細(xì)胞”或“含氧量低的癌細(xì)胞”是指與相應(yīng)正常 細(xì)胞或組織相比，腫瘤細(xì)胞或組織具有更低水平的氧或氧張力。本文所用的術(shù)語(yǔ)“含氧量正 常的”是指目標(biāo)細(xì)胞和/或組織的正常氧濃度。本文所用的術(shù)語(yǔ)“缺葡萄糖的”是指與正常細(xì)胞或組織相比而言，細(xì)胞或組織中的 葡萄糖水平較低。當(dāng)在特定細(xì)胞或組織中，葡萄糖濃度低于在正常葡萄糖水平時(shí)，則這些細(xì) 胞或組織就是缺葡萄糖的。術(shù)語(yǔ)“缺葡萄糖的癌細(xì)胞”是指與相應(yīng)的正常細(xì)胞或組織相比 而言，具有較低葡萄糖水平的腫瘤細(xì)胞或組織。本文所用的術(shù)語(yǔ)“正常葡萄糖”是指目標(biāo)細(xì) 胞和/或組織的正常葡萄糖濃度?；熕幨潜憩F(xiàn)出抗癌活性和/或是對(duì)細(xì)胞有害的化合物(例如毒素)。合適的化療藥包括但不限于毒素(例如皂草毒蛋白、蓖麻毒蛋白、相思豆毒蛋白、溴化乙錠、白喉 (diptheria)毒素、假單胞菌外毒素和以上所列舉的其它)；烷化劑(例如氮芥例如苯丁酸 氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖和烏拉莫司汀；氮雜丙烷例如塞替派；甲烷磺酸 酯例如白消安；亞硝基脲例如卡莫司汀、洛莫司汀和鏈佐星；鉬配合物；生物還原性烷化劑 例如絲裂霉素、丙卡巴胼、達(dá)卡巴嗪和六甲蜜胺)；DNA鏈斷裂劑(例如博來(lái)霉素)；拓?fù)洚?構(gòu)酶II抑制劑；DNA小溝結(jié)合劑(例如普卡霉素(plicamydin))；抗代謝物(例如葉酸拮 抗劑例如甲氨蝶呤和三甲曲沙；嘧啶拮抗劑例如氟尿嘧啶、氟脫氧尿苷、CB3717、阿扎胞苷、 阿糖胞苷和氟尿苷；嘌呤拮抗劑例如巰基嘌呤、6-硫鳥(niǎo)嘌呤、氟達(dá)拉濱、噴司他丁 ；天冬酰 胺酶；和核糖核苷酸還原酶抑制劑例如羥基脲)；微管蛋白相互作用劑(例如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng) 春堿和紫杉醇(Taxol))；激素藥物(例如雌激素；綴合的雌激素；乙炔基雌二醇；二乙基己 烯雌酚；氯烯雌酚(chlortrianisen)；雙烯雌酚(idenestrol)；孕酮例如己酸羥孕酮、甲羥 孕酮和甲地孕酮；和雄激素例如睪酮、丙酸睪酮、氟甲睪酮和甲睪酮)；腎上腺皮質(zhì)類固醇 (例如潑尼松、地塞米松、甲潑尼龍和潑尼松龍)；黃體生成素_釋放劑或促性腺激素_釋 放激素拮抗劑(例如醋酸亮丙立德和醋酸戈舍瑞林)；吲哚胺2，3-加雙氧酶抑制劑(例 如ι-甲基-色氨酸)；和抗激素抗原(例如他莫昔芬、抗雄激素藥物例如氟他胺；和抗腎上 腺藥物例如米托坦和氨基格魯米特)。鉬配合物包括但不限于順鉬(順_ 二氯化二胺鉬 (II))、卡鉬(二氨(1，1_環(huán)丁烷二羧酸)_鉬(II))、四鉬(奧馬鉬；四氯(1，2_環(huán)己烷二 胺-N，N')-鉬(IV))、thi0platin(二(O-乙基二硫代碳酸)合鉬(II))、沙鉬、奈達(dá)鉬、奧 沙利鉬、庚鉬、異丙鉬、反鉬、洛鉬、順-胺二氯(2-甲基吡啶)鉬、JM 118(順-氨二氯(環(huán) 己胺)鉬(II))、JM 149(順-氨二氯(環(huán)己胺)_反-二氫氧代鉬(IV))、JM216( 二-乙 酸-順-氨二氯(環(huán)己胺)鉬(IV))、JM335(反-氨二氯(環(huán)己胺)二氫氧代鉬(IV))和 (反，反，反)二-mu-(己烷-1，6-二胺)-mu-[二胺-鉬(II)] 二 [二胺(氯)鉬(II)] 四氯化物。拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑包括但不限于安吖啶、美諾立爾、氨萘非特、放線菌素D、 柔紅霉素、N, N-二芐基道諾霉素、橢圓玫瑰樹(shù)堿、道諾霉素、吡唑并吖啶、伊達(dá)比星、米托蒽 醌、m-AMSA、比生群、多柔比星(阿霉素)、脫氧多柔比星、依托泊苷(VP-16)、磷酸依托泊苷、 oxanthrazole、柔紅霉素苯腙、表柔比星、博來(lái)霉素和替尼泊苷(VM-26)。術(shù)語(yǔ)“電離輻射”是指常規(guī)用于腫瘤治療的輻射。輻射，無(wú)論是單次給予大劑量還 是重復(fù)給予較小劑量，通常都會(huì)引起水電離，因此形成反應(yīng)性氧物質(zhì)。電離輻射包括但不限 于X射線、電子束、Y射線等。本文所用的術(shù)語(yǔ)“高劑量輻射”是指超過(guò)0.5Gy或可治療性 使用以殺傷細(xì)胞的任何劑量?！暗脱醵舅亍卑ǖ幌抻谔胬鳌Q4N、5_硝基咪唑、尼莫唑、依他硝唑、絲裂 霉素C類似物E09、2-硝基咪唑CI-1010和其它低氧特異性生物反應(yīng)性藥物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“致敏”是指藥物使細(xì)胞(例如腫瘤細(xì)胞)對(duì)化療藥和/或輻射 的敏感性增加的能力。輻射致敏劑能增加癌細(xì)胞對(duì)輻射的毒性效果的敏感性。治療藥可將依照本發(fā)明方法給予患者的化合物摻入到單一藥物組合物中，如果合適的 話?；蛘?，可將單一化合物摻入到用于給予患者分離的藥物組合物中，然后可包含在藥盒 內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物的成分彼此不同(例如含有二硫化物的化合物是并 非化療藥的不同化合物)。
本發(fā)明的藥物組合物可包含適于通過(guò)任何給藥途徑或通過(guò)直接給予/注射到腫 瘤和/或周?chē)鷧^(qū)域來(lái)遞送抑制劑的藥學(xué)上可接受的載體，所述給藥途徑例如但不限于局 部、口服、直腸，通過(guò)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)注射。醫(yī)生在考慮了患者年齡、性別、體重、總體身體狀況和具體病癥及其嚴(yán)重程度之 后，可決定所給予藥物制劑的劑量和給藥方案。醫(yī)生也可考慮藥物的給予途徑，與藥物聯(lián)用 的藥物載體，以及藥物的生物活性。以下給出實(shí)施例，以便更好地說(shuō)明本發(fā)明的某些實(shí)施方案。它們不得視為以任何 方式限制本發(fā)明。實(shí)施例I可通過(guò)以下文獻(xiàn)所述方法來(lái)合成本發(fā)明二硫化物例如MPG 二硫化物=Hunter等 (2006)J.Org. Chem. ,71 :8268_8271 ；Bao 和 Shimizu(2003)Tetrahedron, 59 :9655_9659 ； Sanz等(2002) Synthesis 856-858等。簡(jiǎn)而言之，可在二甲亞砜存在下，通過(guò)二氯二氧化 鉬(VI) (dichlorodioxomolybdenum)催化，將單硫醇(mono thiol)轉(zhuǎn)化為二硫化物，合成 對(duì)稱的二硫化物?？稍?-氯苯并三唑存在下，通過(guò)將兩種不同單硫醇轉(zhuǎn)化為不對(duì)稱的二硫 化物，合成不對(duì)稱的二硫化物。實(shí)施例II葡萄糖消耗在大多數(shù)實(shí)體瘤中是常見(jiàn)的，因?yàn)楦叩拇x活性和由于無(wú)組織的血 管系統(tǒng)而導(dǎo)致的灌注缺乏。據(jù)信葡萄糖缺乏誘導(dǎo)針對(duì)應(yīng)激和治療的耐受性。葡萄糖缺乏在 已呈輻射耐受的P53突變型癌細(xì)胞中誘導(dǎo)輻射耐受性。研究使用HEDS ( 一種氧化劑/ 二硫化物)來(lái)增加輻射敏感型人類結(jié)腸癌細(xì)胞和輻 射耐受型人類結(jié)腸癌細(xì)胞針對(duì)Y輻射的反應(yīng)。在含葡萄糖的培養(yǎng)基中，癌細(xì)胞在將HEDS解 毒成為巰基乙醇(ME)中表現(xiàn)出HEDS濃度依賴性增加。作為培養(yǎng)基中葡萄糖消耗的結(jié)果， 胞內(nèi)葡萄糖消耗導(dǎo)致這些癌細(xì)胞不能將HEDS解毒成為ME。此外，HEDS降低了缺葡萄糖的 癌細(xì)胞中谷胱甘肽(GSH)水平。圖1、圖2、圖3和圖4表明，HEDS與輻射聯(lián)用能顯著降低輻射敏感型人類結(jié)腸癌 細(xì)胞(HCT116)和輻射耐受型(HT29)人類結(jié)腸癌細(xì)胞的存活?？寺∩蓽y(cè)定(clonogenic assay)顯示，在葡萄糖存在下，單用HEDS對(duì)這些細(xì)胞具有很少/沒(méi)有細(xì)胞毒效果(圖1和 3)。在葡萄糖不存在時(shí)，更高濃度HEDS單用可降低HCT116存活達(dá)75%，但對(duì)輻射耐受型 HT29細(xì)胞卻沒(méi)有明顯效果(圖1和3)。HEDS與輻射的聯(lián)合治療顯示，在葡萄糖不存在時(shí)， HEDS介導(dǎo)輻射敏感型癌細(xì)胞(圖2)和輻射耐受型(圖4)癌細(xì)胞這兩者對(duì)輻射的敏感性。在圖1中，使輻射敏感型人類結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116缺乏葡萄糖4小時(shí)，然后用不同 濃度HEDS治療3小時(shí)。洗滌細(xì)胞并補(bǔ)充新鮮生長(zhǎng)培養(yǎng)基。按照得到不超過(guò)200個(gè)集落的 濃度接種細(xì)胞，進(jìn)行集落測(cè)定。將每個(gè)實(shí)驗(yàn)重復(fù)至少3次，除非小于所繪制的點(diǎn)，否則顯示 其誤差(Each experiment was repeated at least three times with errors as shown unless smaller than points plotted)。對(duì)于圖2，使HCT116細(xì)胞缺乏葡萄糖達(dá)4小時(shí)，用不同濃度HEDS治療1小時(shí)，然后 暴露給4Gy輻射。輻射后2小時(shí)，洗滌細(xì)胞并補(bǔ)充新鮮生長(zhǎng)培養(yǎng)基。然后如上文對(duì)圖1所 述，進(jìn)行集落測(cè)定。對(duì)于圖3，使輻射耐受型人類結(jié)腸癌細(xì)胞HT29缺乏葡萄糖達(dá)4小時(shí)，然后用不同濃度HEDS治療3小時(shí)。洗滌細(xì)胞并補(bǔ)充新鮮生長(zhǎng)培養(yǎng)基。對(duì)于圖4，使HT29細(xì)胞缺乏葡萄糖 達(dá)4小時(shí)，在4Gy輻射之前用不同濃度HEDS治療1小時(shí)。輻射2小時(shí)后，洗滌細(xì)胞并補(bǔ)充 新鮮生長(zhǎng)培養(yǎng)基。按照得到不超過(guò)200個(gè)集落的濃度接種細(xì)胞，進(jìn)行集落測(cè)定。每個(gè)實(shí)驗(yàn) 重復(fù)至少3次，除非小于所繪制的點(diǎn)，否則顯示其誤差。洗滌細(xì)胞并補(bǔ)充新鮮生長(zhǎng)培養(yǎng)基。缺葡萄糖的癌細(xì)胞中HEDS解毒作用的缺乏，是造成人類結(jié)腸癌細(xì)胞對(duì)輻射具有 更好反應(yīng)的原因，如圖2和圖4所示。圖5和圖6顯示HEDS在缺葡萄糖的人類癌細(xì)胞中不能有效轉(zhuǎn)化為巰基乙醇(ME)， 這種轉(zhuǎn)化是解毒過(guò)程。這些圖顯示與葡萄糖一起孵育的細(xì)胞能夠產(chǎn)生多達(dá)3000 μ M的無(wú)毒 ME。無(wú)葡萄糖的細(xì)胞在將HEDS轉(zhuǎn)化成無(wú)毒ME的過(guò)程中的效率要低6倍。葡萄糖，作為氧 化型戊糖磷酸循環(huán)中將HEDS轉(zhuǎn)化為ME所需底物，是HEDS的有效解毒所必需的。在輻射敏 感型結(jié)腸癌細(xì)胞(HCT116)和輻射耐受型(HT29)結(jié)腸癌細(xì)胞中都觀察到該現(xiàn)象。對(duì)于圖5和6，通過(guò)使細(xì)胞缺乏葡萄糖達(dá)4小時(shí)，使人類結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116和HT29 分別對(duì)HEDS進(jìn)行解毒/生物還原(bioreduction)。然后，將所述細(xì)胞用HEDS治療3小時(shí) 并將0. 5ml胞外培養(yǎng)基從培養(yǎng)皿中移至含有0. 5ml磺基水楊酸(SSA)裂解緩沖液的微量離 心管中。在Fisher 59A(Pittsburgh, PA)微量離心機(jī)中對(duì)樣品進(jìn)行高速離心，上清液用于 通過(guò)DTNB反應(yīng)性巰基乙醇(ME)測(cè)定來(lái)定量測(cè)定生物還原。每個(gè)實(shí)驗(yàn)重復(fù)至少3次，除非 小于所繪制的點(diǎn)，否則顯示其誤差。圖7和圖8顯示僅在葡萄糖不存在時(shí)，在輻射敏感型人類結(jié)腸癌細(xì)胞(HCT116)和 輻射耐受型人類結(jié)腸癌細(xì)胞(HT29)這兩者中HEDS降低胞內(nèi)硫醇。這些圖證明，具有葡萄 糖的細(xì)胞能通過(guò)維持胞內(nèi)硫醇而應(yīng)付HEDS治療。相比之下，在HEDS治療之后，在缺葡萄糖 細(xì)胞中，胞內(nèi)硫醇降至低達(dá)對(duì)照的40%。在輻射敏感型結(jié)腸癌細(xì)胞(HCT116)和輻射耐受型 結(jié)腸癌細(xì)胞(HT29)這兩者中都觀察到該現(xiàn)象。通過(guò)首先使細(xì)胞缺乏葡萄糖達(dá)4小時(shí)，測(cè)定人類結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116和HT29中 HEDS對(duì)胞內(nèi)硫醇的消耗。HEDS治療后3小時(shí)，用細(xì)胞清洗液洗滌結(jié)合的細(xì)胞并用Iml磺基 水楊酸(SSA)裂解緩沖液裂解細(xì)胞。然后，在Fisher 59A微量離心機(jī)中對(duì)樣品進(jìn)行高速離 心，上清液用于使用Ellman氏試劑的胞內(nèi)硫醇定量測(cè)定。每個(gè)實(shí)驗(yàn)重復(fù)至少3次，除非小 于所繪制的點(diǎn)，否則顯示其誤差。圖1-8所示結(jié)果清楚表明，通過(guò)改變?nèi)逼咸烟堑陌┘?xì)胞的硫醇狀況，HEDS改善了 人類癌細(xì)胞對(duì)DNA損傷劑的反應(yīng)。實(shí)施例III也研究了使用HEDS ( 一種氧化劑/ 二硫化物)來(lái)增強(qiáng)腫瘤異種移植物對(duì)拓?fù)洚悩?gòu) 酶II抑制劑依托泊苷的反應(yīng)。圖9表明HEDS治療能增強(qiáng)大鼠中腫瘤異種移植物對(duì)依托泊 苷(一種拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，其也可通過(guò)誘導(dǎo)DNA損傷而殺傷細(xì)胞)的反應(yīng)(至少提高 50%反應(yīng))。在腫瘤大小為約8x8mm的大鼠中，測(cè)定HEDS(0和10mg/kg/天)對(duì)于腫瘤針 對(duì)依托泊苷(12mg/Kg/天)的反應(yīng)的影響。以O(shè)mg/kg和10mg/kg經(jīng)IP注射給予溶于生理 鹽水的HEDS。HEDS給予后1小時(shí)，經(jīng)IP將依托泊苷給予這些大鼠。一連3天持續(xù)進(jìn)行這 樣的治療。每周2次測(cè)量腫瘤生長(zhǎng)，共2周。結(jié)果表明，與單獨(dú)使用依托泊苷相比，當(dāng)使用 HEDS和依托泊苷治療時(shí)，腫瘤反應(yīng)提高50%。用HEDS所觀察到的這種反應(yīng)提高的現(xiàn)象與下述現(xiàn)象是一致的癌細(xì)胞在低葡萄糖濃度(l_3mM)下時(shí)(與生理濃度的葡萄糖(5mM)相比)不能在體外有效使HEDS解毒而導(dǎo) 致胞內(nèi)硫醇消耗(另見(jiàn)圖10-12)。這些體外和體內(nèi)結(jié)果表明，生理濃度(5mM)的葡萄糖可 以容易地使HEDS解毒(圖10和11)，但葡萄糖少于3mM的腫瘤則會(huì)受到HEDS的影響(圖 10 和 12)。對(duì)于圖10，通過(guò)將細(xì)胞與不同濃度的葡萄糖孵育4小時(shí)，測(cè)定人類結(jié)腸癌細(xì)胞 HCTl 16的葡萄糖濃度依賴性的HEDS解毒/生物還原。HEDS治療后3小時(shí)，將0. 5ml胞外培 養(yǎng)基從培養(yǎng)皿中移至含有0. 5ml磺基水楊酸(SSA)裂解緩沖液的微量離心管中。在Fisher 59A微量離心機(jī)中對(duì)樣品進(jìn)行高速離心，上清液用于通過(guò)DTNB反應(yīng)性巰基乙醇(ME)測(cè)定來(lái) 定量測(cè)定生物還原。每個(gè)實(shí)驗(yàn)重復(fù)至少3次，除非小于所繪制的點(diǎn)，否則顯示其誤差。對(duì)于HCT116細(xì)胞中胞內(nèi)硫醇的評(píng)價(jià)，將細(xì)胞與不同濃度的葡萄糖一起孵育4小 時(shí)。對(duì)于圖12，將細(xì)胞用HEDS治療3小時(shí)。治療之后，用細(xì)胞清洗液洗滌結(jié)合的細(xì)胞并用 Iml磺基水楊酸(SSA)裂解緩沖液裂解細(xì)胞。在Fisher 59A微量離心機(jī)中對(duì)樣品進(jìn)行高速 離心，上清液用于使用Ellman氏試劑的胞內(nèi)硫醇定量測(cè)定。每個(gè)實(shí)驗(yàn)重復(fù)至少3次，除非 小于所繪制的點(diǎn)，否則顯示其誤差。實(shí)施例IV除了 HEDS之外，還測(cè)試了 MPG 二硫化物。MPG 二硫化物的結(jié)構(gòu)是
O
H3C——CH ——C——NH-CH2 ——COOH S S
H3C——CH——C——NH-CH2——COOH O該化合物由Biosynthesis Inc. (Lewisville，Texas)采用對(duì)稱的二硫化物合成方 法合成。通過(guò)質(zhì)譜實(shí)測(cè)的質(zhì)量(348.21)與根據(jù)MPG 二硫化物結(jié)構(gòu)而計(jì)算的MPG 二硫化物 分子量(324.40)是一致的。經(jīng)薄層色譜測(cè)定(洗脫液n-BuOH HOAc H2O 4 2 1)， 化合物純度> 90%。在大鼠乳瘤異種移植模型中測(cè)試了 MPG 二硫化物在改進(jìn)針對(duì)順鉬的反應(yīng)中的功 效。針對(duì)兩種不同腫瘤大小測(cè)定了 MPG 二硫化物。這些不同腫瘤大小是通過(guò)腫瘤在大鼠中 生長(zhǎng)6天(小腫瘤，圖13)或12天(大腫瘤，圖14和15)而得到的。MPG 二硫化物經(jīng)測(cè)定 對(duì)動(dòng)物無(wú)毒。在具有小腫瘤(約139mm3)的大鼠或具有大腫瘤(約2837mm3)的大鼠中，測(cè)定了 腫瘤對(duì)MPG 二硫化物的反應(yīng)。以40mg/Kg/天經(jīng)IP注射給予溶于生理鹽水的MPG 二硫化物。 對(duì)照動(dòng)物接受鹽水治療。一連3天持續(xù)進(jìn)行這樣的治療。該治療方案在這些動(dòng)物中不引起 任何可觀察到的副作用。各組(對(duì)照或MPG 二硫化物)由至少3只動(dòng)物組成。各數(shù)據(jù)點(diǎn)是 至少3只動(dòng)物的平均值，除非小于所繪制的點(diǎn)，否則顯示其標(biāo)準(zhǔn)誤差。
12
在腫瘤體積約為2837mm3的大鼠中，測(cè)定了由MPG 二硫化物所提高的大腫瘤針對(duì) 順鉬的反應(yīng)。以40mg/Kg/天經(jīng)IP注射給予溶于生理鹽水的MPG 二硫化物。MPG 二硫化物 給予之后1小時(shí)，經(jīng)IP將順鉬(2mg/kg)給予這些大鼠。再繼續(xù)2天對(duì)這些動(dòng)物進(jìn)行不使 用順鉬而僅使用用MPG的治療。該治療方案在這些動(dòng)物中不引起任何可觀察到的副作用。 各組(順鉬或MPG 二硫化物加上順鉬)由至少3只動(dòng)物組成。各數(shù)據(jù)點(diǎn)是至少3只動(dòng)物的 平均值，除非小于所繪制的點(diǎn)，否則顯示其標(biāo)準(zhǔn)誤差。在13天內(nèi)，所有未治療小腫瘤大小增加幾乎達(dá)200倍，從136士4. 37mm3到27， 300mm3(圖13)。此時(shí)對(duì)這些動(dòng)物實(shí)施安樂(lè)死。顯然，從治療之日的139士4. 29mm3到第13 天的126士 119mm3 (圖13)，MPG 二硫化物本身完全抑制小腫瘤的生長(zhǎng)。對(duì)于較大的腫瘤，在5天內(nèi)，所有未治療腫瘤的大小都增加了幾乎10倍，從 2837士204mm3到25，015士2855mm3 (圖14)。此時(shí)對(duì)這些動(dòng)物實(shí)施安樂(lè)死。用MPG 二硫化物 治療的腫瘤的生長(zhǎng)從2848士538mm3起僅增加3倍，其在治療后5天比未治療動(dòng)物小2. 5倍 (圖14)。腫瘤持續(xù)低速生長(zhǎng)，在第8天達(dá)到最大尺寸為18，038士 1289mm3。單用順鉬可抑制腫瘤生長(zhǎng)，從2948士 180mm3到治療后13天的4355士577mm3(圖 17)。然而，與順鉬和MPG 二硫化物各自單獨(dú)使用相比，這兩者聯(lián)用明顯更好地降低了腫瘤 大小(比順鉬組小38倍)，使腫瘤體積從2402士218mm3降低為治療開(kāi)始之后的第13天的 112士47mm3(圖 15)。這些結(jié)果表明，MPG 二硫化物起到了腫瘤化療藥的作用，甚至當(dāng)單獨(dú)給予時(shí)，尤其 是對(duì)于小腫瘤(小于約500mm3)。然而，MPG 二硫化物與化療藥(例如順鉬)聯(lián)用能完全消 除腫瘤、甚至是大腫瘤，而這是單用順鉬所不能達(dá)到的。實(shí)施例V除了人類結(jié)腸癌細(xì)胞(HCT116和HT29 ；參見(jiàn)實(shí)施例II)之外，也針對(duì)包括乳癌細(xì) 胞和前列腺癌細(xì)胞的其它人類癌細(xì)胞，在體外測(cè)試了含有二硫化物的化合物。正如用兩 種人類結(jié)腸癌細(xì)胞系所觀察的那樣，在葡萄糖貧化培養(yǎng)基中，兩種人類乳癌細(xì)胞系(MCF7、 SKBR3)和4種前列腺癌細(xì)胞系(DU145、PC3、DU145、LnCaP)也表現(xiàn)出不能將HEDS轉(zhuǎn)化 為ME(這種轉(zhuǎn)化是解毒過(guò)程)。圖16顯示，在葡萄糖不存在時(shí)，6種不同的人類癌細(xì)胞 (HCT116、HT29、PC3、DU145、MCF7、SKBR3、LnCaP)缺乏將 HEDS 轉(zhuǎn)化為 ME 的能力(給出 了 3 次實(shí)驗(yàn)的平均值和標(biāo)準(zhǔn)誤差)。這些結(jié)果表明，給予二硫化物化合物，例如HEDS和/或MPG 二硫化物，可用于治療各種各樣的癌癥，尤其是當(dāng)與其它常規(guī)癌癥治療聯(lián)用時(shí)。圖17和圖18表明，給予HEDS也可增強(qiáng)其它類型的癌細(xì)胞對(duì)化療藥、尤其是DNA 損傷劑的反應(yīng)。圖17和圖18顯示，在葡萄糖存在和不存在時(shí)，HEDS對(duì)乳癌細(xì)胞系(MCF7) 和前列腺癌細(xì)胞系(DU145)的輻射反應(yīng)的影響。結(jié)果表明，在葡萄糖不存在時(shí)，HEDS能顯 著增加MCF7和DU145這兩者的輻射反應(yīng)。這些輻射相關(guān)的結(jié)果表明，含有二硫化物的化合 物可廣泛用于增加癌細(xì)胞對(duì)化療藥、尤其是DNA損傷劑的反應(yīng)。盡管上文已經(jīng)描述并具體舉例說(shuō)明了本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案，但不得視為本 發(fā)明受到這些實(shí)施方案的限制?？蓪?duì)其進(jìn)行各種修改，只要不偏離所提交權(quán)利要求書(shū)給出 的本發(fā)明范圍和精神。
權(quán)利要求
在有需要的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括將包含至少一種含有二硫化物的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的組合物給予所述患者，其中所述含有二硫化物的化合物包含由至少一個(gè)二硫鍵連接至第二烷基的第一低級(jí)烷基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述第一低級(jí)烷基是巰基丙?；拾彼?MPG)。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述第二烷基是低級(jí)烷基。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述含有二硫化物的化合物選自巰基丙酰基甘氨酸(MPG) 的二硫化物、羥乙基二硫化物(HEDS)、MPG和ME的二硫化物、2-巰基乙烷磺酸鹽(美司鈉) 的二硫化物、MPG和美司鈉的二硫化物以及ME和美司鈉的二硫化物。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述含有二硫化物的化合物是MPG的二硫化物。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述癌癥包括選自以下的細(xì)胞含氧量低的癌細(xì)胞、缺葡萄 糖的癌細(xì)胞、以及含氧量低并且缺葡萄糖的癌細(xì)胞。
7.權(quán)利要求1的方法，所述方法還包括給予至少一種化療藥。
8.權(quán)利要求1的方法，所述方法還包括給予輻射。
9.權(quán)利要求1的方法，所述方法還包括給予至少一種低氧毒素。
10.權(quán)利要求7的方法，其中所述化療藥選自拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑和鉬配合物。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述低氧毒素選自替拉扎明、AQ4N、5-硝基咪唑、尼莫唑、 依他硝唑、絲裂霉素C類似物E09、2-硝基咪唑CI-1010和其它低氧特異性生物反應(yīng)性藥 物。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述癌癥包括含氧量正常的癌細(xì)胞。
13.權(quán)利要求12的方法，所述方法還包括給予至少一種葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD) 抑制劑。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述G6PD抑制劑選自脫氫表雄酮(DHEA)、硫酸DHEA、 2-脫氧葡萄糖、鹵代DHEA、表雄酮、異氟烷、七氟烷、地西泮和G6PD siRNA分子。
15.包含至少一種含有二硫化物的化合物、至少一種化療藥和至少一種藥學(xué)上可接受 的載體的組合物，其中所述含有二硫化物的化合物包含由至少一個(gè)二硫鍵連接至第二烷基 的第一低級(jí)烷基。
16.權(quán)利要求15的組合物，所述組合物還包含至少一種葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD) 抑制劑。
17.權(quán)利要求15的組合物，其中所述第二烷基是低級(jí)烷基。
18.權(quán)利要求15的組合物，其中所述第一低級(jí)烷基是巰基丙?；拾彼?MPG)。
19.權(quán)利要求15的組合物，其中所述含有二硫化物的化合物選自羥乙基二硫化物 (HEDS)、巰基丙?；拾彼?MPG)的二硫化物、MPG和ME的二硫化物、2-巰基乙烷磺酸鹽 (美司鈉)的二硫化物、MPG和美司鈉的二硫化物以及ME和美司鈉的二硫化物。
20.權(quán)利要求15的組合物，其中所述化療藥選自拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑和鉬配合物。
21.權(quán)利要求16的組合物，其中所述G6PD抑制劑選自脫氫表雄酮(DHEA)、硫酸DHEA、 2-脫氧葡萄糖、鹵代DHEA、表雄酮、異氟烷、七氟烷、地西泮和G6PD siRNA分子。
22.包含至少一種含有二硫化物的化合物、至少一種低氧毒素和至少一種藥學(xué)上可接 受的載體的組合物，其中所述含有二硫化物的化合物包含由至少一個(gè)二硫鍵連接至第二烷 基的第一低級(jí)烷基。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中所述第二烷基是低級(jí)烷基。
24.權(quán)利要求22的組合物，其中所述第一低級(jí)烷基是巰基丙酰基甘氨酸(MPG)。
25.權(quán)利要求22的組合物，其中所述低氧毒素選自替拉扎明、AQ4N、5-硝基咪唑、尼莫 唑、依他硝唑、絲裂霉素C類似物E09、2-硝基咪唑CI-1010和其它低氧特異性生物反應(yīng)性 藥物。
26.權(quán)利要求22的組合物，所述組合物還包含至少一種化療藥。
27.包含至少一種含有二硫化物的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體的組合物， 其中所述含有二硫化物的化合物是巰基丙酰基甘氨酸(MPG)的二硫化物。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療癌癥的組合物和方法。
文檔編號(hào)A61K9/22GK101917976SQ200880125588
公開(kāi)日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2008年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月20日
發(fā)明者I·S·阿耶內(nèi) 申請(qǐng)人:蘭肯瑙醫(yī)學(xué)研究所