專利名稱：一種酮咯酸氨丁三醇的膠囊劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種酮咯酸氨丁三醇的膠囊劑及其制備方法。

背景技術：
酮咯酸氨丁三醇是一種非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥，通過抑制前列腺素(PG)的合成而達到止痛、抗炎和退熱的作用，而非作用于阿片受體或激發(fā)體內阿片肽的釋放。酮咯酸氨丁三醇在人體內能轉化為酮咯酸發(fā)揮療效，酮咯酸能抑制花生四烯酸或膠原誘發(fā)的血小板聚集作用，而對ADP誘發(fā)的血小板聚集無效，它與其他的非甾體藥物作用機制相似，作用位點是PG、花生四烯酸。酮咯酸氨丁三醇可以緩解各種肌肉、軟組織和關節(jié)的中度疼痛，適用于需要阿片水平鎮(zhèn)痛藥的急性較嚴重疼痛的短期治療，通常用于手術后鎮(zhèn)痛，而不適用于輕度或慢性疼痛的治療，該藥無成癮性。在標準的鎮(zhèn)痛活性動物模型中，酮咯酸氨丁三醇的鎮(zhèn)痛活性是阿司匹林的800倍，比消炎痛和萘普生強的多，優(yōu)于保泰松。但該藥易溶于水，對胃腸道有強烈的刺激，如造成胃腸道潰瘍、出血、穿孔，手術后出血，腎功能衰竭，過敏及過敏樣反應和肝功能衰竭等；該藥血漿半衰期短，為4-6小時，臨床口服劑量10mg/次，4次/天，連續(xù)用藥不超過5天，頻繁給藥，患者不宜接受。


發(fā)明內容
針對酮咯酸氨丁三醇在理化性質上對胃腸道具有強烈的刺激性，容易引起各種不良反應的特點(如造成胃腸道潰瘍、出血和穿孔、手術后出血、腎功能衰竭、過敏及過敏樣反應和肝功能衰竭等)，以及現(xiàn)有技術中普通片劑具有的半衰期短，臨床口服劑量10mg/次，4次/天，頻繁給藥，給患者服用帶來不便的缺陷。本發(fā)明提供一種酮咯酸氨丁三醇膠囊劑，它是將酮咯酸氨丁三醇制成緩釋微丸與普通微丸后按比例混合均勻裝入膠囊殼制得。該膠囊劑通過調節(jié)緩釋微丸包衣膜的厚度和材料來調節(jié)藥物的釋放速率，從而避免了普通制劑開始時的高血藥濃度，獲得良好的釋放曲線和重現(xiàn)性，減少了藥物不良反應的發(fā)生，并且減少了用藥次數(shù)，增加了患者的順應性。本發(fā)明的另一目的是提供了一種工藝簡單、可控性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝。
本發(fā)明提供一種酮咯酸氨丁三醇的膠囊劑，它是將酮咯酸氨丁三醇制成緩釋包衣微丸與普通微丸后混合均勻裝入膠囊殼制成。其中普通微丸和緩釋微丸的重量份數(shù)比為1∶3～1∶5。
本發(fā)明提供的酮咯酸氨丁三醇膠囊中緩釋包衣微丸是由酮咯酸氨丁三醇普通微丸和包裹在其外的緩釋衣層組成，緩釋衣層和普通微丸的重量份數(shù)比為5～15∶100。
本發(fā)明提供的酮咯酸氨丁三醇膠囊，其中緩釋微丸的緩釋衣層由成膜材料、增塑劑、致孔劑和抗粘連劑構成，成膜材料選自優(yōu)特奇RS-100、優(yōu)特奇RL-100、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯的共聚物和乙基纖維素中的一種或多種，增塑劑為丙二醇、甘油單醋酸酯、甘油三醋酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯和玉米油中的一種或多種，致孔劑為羥丙甲纖維素、聚乙二醇和黃原膠中的一種或多種，抗粘連劑選自硬脂酸鎂或滑石粉。
本發(fā)明提供的酮咯酸氨丁三醇膠囊，其中的緩釋衣層組成為60％～90％的成膜材料，5％～15％的增塑劑，2％～15％的致孔劑，3％～10％的抗粘連劑。
本發(fā)明提供的酮咯酸氨丁三醇膠囊，其中的普通微丸是由酮咯酸氨丁三醇、稀釋劑和粘合劑組成，其中酮咯酸氨丁三醇占微丸重量的20％～60％，稀釋劑占微丸重量的35％～75％，粘合劑占微丸重量的5％～15％。
本發(fā)明提供的酮咯酸氨丁三醇膠囊，其中制備普通微丸所用的稀釋劑選自糊精、微晶纖維素、甘露醇、乳糖和預膠化淀粉中的一種或多種，粘合劑選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚維酮中的一種或多種。
本發(fā)明提供的酮咯酸氨丁三醇膠囊，其制備方法包括以下步驟 (1)制備酮咯酸氨丁三醇普通微丸稱取處方量的酮咯酸氨丁三醇和稀釋劑置于流化床系統(tǒng)中混合均勻后，噴入一定濃度的粘合劑一步制得含藥丸粒，篩分0.2mm～0.8mm的微丸備用。
(2)制備酮咯酸氨丁三醇包衣微丸先將包衣材料混合后制成一定濃度的混懸液，然后將步驟(1)制得的微丸采用流化床底噴的包衣方法噴入包衣液進行包衣，設定進風溫度為40℃～60℃，噴霧壓力為1～3bar，微丸增重5％～15％時停止噴霧，烘干，得到包衣微丸。
(3)將制得的普通微丸和包衣微丸按重量比1∶3混合均勻后裝填膠囊外殼，即得酮咯酸氨丁三醇膠囊。
本發(fā)明有益效果 本發(fā)明提供的酮咯酸氨丁三醇膠囊，是將酮咯酸氨丁三醇緩釋包衣微丸和普通微丸按一定比例混合均勻后制成的膠囊，該膠囊進入胃腸道后，普通微丸中的藥物迅速溶出發(fā)揮藥效，緩釋包衣微丸可以通過調節(jié)包衣膜的厚度和材料使藥物緩慢持續(xù)釋放，維持血藥濃度，從而避免了普通制劑的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，減少了不良反應的發(fā)生。另外酮咯酸氨丁三醇普通片劑需日服4次，病人用藥不方便，本發(fā)明提供的酮咯酸氨丁三醇膠囊，日服2次，增加了患者順應性。
下面結合實施例對本發(fā)明進行詳述。

具體實施例方式 下面通過具體實施例進一步描述本發(fā)明，但所述的實施例僅用于舉例說明本發(fā)明而不限制本發(fā)明。
實施例1
制備方法 (1)稱取處方量的酮咯酸氨丁三醇、微晶纖維素和乳糖置于流化床系統(tǒng)中混合均勻，以15％羥丙甲纖維素水溶液為粘合劑噴霧制得含藥丸粒，干燥，篩分0.3mm～0.8mm微丸備用。
(2)按照包衣處方，將優(yōu)特奇RS-100和優(yōu)特奇RL-100用乙醇溶解后加入甘油三醋酸酯和滑石粉，攪拌均勻得到包衣混懸液。將步驟(1)制得的微丸置于流化床系統(tǒng)中，采用底噴的包衣方法進行包衣，設定進風溫度為設定進風溫度為40℃～60℃，噴霧壓力為1.5～3bar，微丸固含物增重10％時停止噴霧，烘干，得到包衣微丸。
(3)將制得的普通微丸和包衣微丸按重量比1∶3混合均勻后裝填膠囊外殼，即得酮咯酸氨丁三醇膠囊。
實施例2
制備方法 (1)稱取處方量的酮咯酸氨丁三醇、糊精和甘露醇置于流化床系統(tǒng)中混合均勻，以10％羥丙基纖維素水溶液為粘合劑噴霧制得含藥丸粒，干燥，得到酮咯酸氨丁三醇載藥微丸，篩分0.3mm～0.8mm微丸備用。
(2)按照包衣處方，將優(yōu)特奇RS-100和優(yōu)特奇RL-100用乙醇溶解后加入丙二醇和硬脂酸鎂，攪拌均勻得到包衣混懸液。將步驟(1)制得的微丸置于流化床系統(tǒng)中，采用切線噴霧的包衣方法進行包衣，設定進風溫度為40℃～60℃，噴霧壓力為1.5～3bar，微丸固含物增重12％時停止噴霧，烘干，得到包衣微丸。
(3)將制得的普通微丸和包衣微丸按重量比1∶4混合均勻后裝填膠囊外殼，即得酮咯酸氨丁三醇膠囊。
實施例3
制備方法 (1)稱取處方量的酮咯酸氨丁三醇、乳糖和預膠化淀粉置于流化床系統(tǒng)中流化均勻，以15％聚維酮水溶液為粘合劑噴霧制得含藥丸粒，干燥，得到酮咯酸氨丁三醇載藥微丸，篩分0.3mm～0.8mm微丸備用。
(2)按照包衣處方，將丙烯酸乙酯和羥丙甲纖維素用75％乙醇溶解后加入聚乙二醇6000和滑石粉，攪拌均勻得到包衣混懸液。將步驟(1)制得的微丸置于流化床系統(tǒng)中，采用底噴的包衣方法進行包衣，設定進風溫度為40℃～60℃，噴霧壓力為1.5～3bar，微丸固含物增重8％時停止噴霧，烘干，得到包衣微丸。
(3)將制得的普通微丸和包衣微丸按重量比1∶5混合均勻后裝填膠囊外殼，即得酮咯酸氨丁三醇膠囊。
實施例4
制備方法 (1)稱取處方量的酮咯酸氨丁三醇、甘露醇和預膠化淀粉置于流化床系統(tǒng)中流化均勻，以10％羧甲基纖維素鈉水溶液為粘合劑噴霧制得含藥丸粒，干燥，得到酮咯酸氨丁三醇載藥微丸，篩分0.3mm～0.8mm微丸備用。
(2)按照包衣處方，將乙基纖維素和羥丙甲纖維素用75％乙醇溶解后加入丙二醇和硬脂酸鎂，攪拌均勻得到包衣混懸液。將步驟(1)制得的微丸置于流化床系統(tǒng)中，采用底噴的包衣方法進行包衣，設定進風溫度為40℃～60℃，噴霧壓力為1.5～3bar，微丸固含物增重15％時停止噴霧，烘干，得到包衣微丸。
(3)將制得的普通微丸和包衣微丸按重量比1∶3混合均勻后裝填膠囊外殼，即得酮咯酸氨丁三醇膠囊。
實施例5
制備方法 (1)稱取處方量的酮咯酸氨丁三醇、乳糖和預膠化淀粉置于流化床系統(tǒng)中流化均勻，以10％羧甲基纖維素鈉水溶液為粘合劑噴霧制得含藥丸粒，干燥，得到酮咯酸氨丁三醇載藥微丸，篩分0.3mm～0.8mm微丸備用。
(2)按照包衣處方，將甲基丙烯酸甲酯共聚物和羥丙甲纖維素用75％乙醇溶解后加入鄰苯二甲酸二丁酯和硬脂酸鎂，攪拌均勻得到包衣混懸液。將步驟(1)制得的微丸置于流化床系統(tǒng)中，采用切線噴霧的包衣方法進行包衣，設定進風溫度為40℃～60℃，噴霧壓力為1.5～3bar，微丸固含物增重10％時停止噴霧，烘干，得到包衣微丸。
(3)將制得的普通微丸和包衣微丸按重量比1∶4混合均勻后裝填膠囊外殼，即得酮咯酸氨丁三醇膠囊。
下面通過實驗進一步說明本發(fā)明的效果 釋放度實驗 取實施例1、2、3膠囊中的微丸，依照釋放度測試方法(2005年版二部附錄XD第一法)采用溶出度測定法裝置，溶出介質900ml，轉數(shù)100r/min，依法操作，并在1、2、4、6、8、12小時分別取樣測定不同時間的酮咯酸氨丁三醇累積釋放度。
酮咯酸氨丁三醇平均累積釋放度結果

權利要求
1.一種酮咯酸氨丁三醇的膠囊劑，其特征在于該膠囊是由酮咯酸氨丁三醇普通微丸和包衣微丸按一定比例混合均勻后裝入膠囊殼制成，其中普通微丸和緩釋微丸的重量份數(shù)比為1∶3～1∶5。
2.根據(jù)權利要求1所述的膠囊劑，其特征在于所述的包衣微丸是由普通微丸和包裹在其外的緩釋衣層組成，緩釋衣層和普通微丸的重量份數(shù)比為5～15∶100。
3.根據(jù)權利要求2所述的膠囊劑，其特征在于所述的緩釋衣層由成膜材料、增塑劑、致孔劑和抗粘連劑構成，成膜材料選自丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物和乙基纖維素中的一種或多種，增塑劑為丙二醇、甘油單醋酸酯、甘油三醋酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯和玉米油中的一種或多種，致孔劑為羥丙甲纖維素、聚乙二醇和黃原膠中的一種或多種，抗粘連劑選自硬脂酸鎂或滑石粉。
4.根據(jù)權利要求2所述的膠囊劑，其特征在于緩釋衣層組成為60％～90％的成膜材料，5％～15％的增塑劑，2％～15％的致孔劑，3％～10％的抗粘連劑。
5.根據(jù)權利要求2所述的膠囊劑，其特征在于所述的普通微丸是由酮咯酸氨丁三醇、稀釋劑和粘合劑組成，其中酮咯酸氨丁三醇占微丸重量的20％～60％，稀釋劑占微丸重量的35％～75％，粘合劑占微丸重量的5％～15％。
6.根據(jù)權利要求5所述的膠囊劑，其特征在于所述的稀釋劑選自糊精、微晶纖維素、甘露醇、乳糖和預膠化淀粉中的一種或多種。
7.根據(jù)權利要求5所述的膠囊劑，其特征在于所述的粘合劑選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚維酮中的一種或多種。
8.一種制備權利要求1所述膠囊劑的方法，包括以下步驟
(1)制備酮咯酸氨丁三醇普通微丸 稱取處方量的酮咯酸氨丁三醇和稀釋劑置于流化床系統(tǒng)中混合均勻后，噴入一定濃度的粘合劑一步制得含藥丸粒，篩分0.3mm～0.8mm的微丸備用；
(2)制備酮咯酸氨丁三醇包衣微丸 先將包衣材料混合后制成一定濃度的混懸液，然后將步驟(1)制得的微丸采用流化床底噴的包衣方法噴入包衣液進行包衣，設定進風溫度為40℃～60℃，噴霧壓力為1～3bar，微丸增重5％～15％時停止噴霧，烘干，得到包衣微丸；
(3)將制得的普通微丸和包衣微丸按重量比1∶3混合均勻后裝填膠囊外殼，即得酮咯酸氨丁三醇膠囊。
全文摘要
本發(fā)明提供一種酮咯酸氨丁三醇的膠囊劑及其制備方法，屬于藥物制劑技術領域。該膠囊劑是將酮咯酸氨丁三醇制成緩釋包衣微丸與普通微丸，然后將兩種微丸按比例混合均勻裝入膠囊殼制得。該膠囊進入胃腸道后，普通微丸迅速釋放藥物發(fā)揮作用，緩釋微丸通過調節(jié)包衣膜的厚度和材料持續(xù)釋放藥物，從而避免了普通膠囊的峰谷現(xiàn)象，獲得良好的釋放曲線和重現(xiàn)性，減少了藥物不良反應的發(fā)生，并且減少了用藥次數(shù)，增加了患者的順應性。該膠囊的制備方法工藝簡單、可控性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P29/00GK101756938SQ20101012351
公開日2010年6月30日 申請日期2010年2月9日 優(yōu)先權日2010年2月9日
發(fā)明者趙志全, 陳小偉, 曹淑忠 申請人:山東新時代藥業(yè)有限公司