專(zhuān)利名稱(chēng)：酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及酮咯酸氨丁三醇的制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethaine)是由美國(guó)syntex公司開(kāi)發(fā)的卩比咯酸衍生物，并于1990年在意大利首先上市的新的非留體抗炎藥，能有效抑制前列腺素(PG)合成，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱及抑制血小板聚集作用。肌注后其鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度近似中等量嗎啡，沒(méi)有阿片類(lèi)藥物抑制呼吸和成癮的副作用。臨床適用于需要阿片水平鎮(zhèn)痛藥的急性較嚴(yán)重疼痛的短期治療，通常用于手術(shù)后鎮(zhèn)痛，不適用于輕度或慢性疼痛的治療。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
^ OCHjOH
しし Ajn、、ド0H .H7N-C-CHzOH CHiOH2010年美國(guó)FDA批準(zhǔn)酮咯酸氨丁三醇的鼻腔噴霧劑用于快速鎮(zhèn)痛治療。但是，我們研究發(fā)現(xiàn)，酮咯酸氨丁三醇溶液對(duì)溫度十分敏感，按照國(guó)外上市產(chǎn)品配方40°C加速考察ー個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)已超出藥品規(guī)定范圍，溶液色澤明顯加深。加入亞硫酸鹽、抗壞血酸、酚類(lèi)、有機(jī)酸等常用穩(wěn)定劑均不能阻止藥物產(chǎn)生有害雜質(zhì)。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)專(zhuān)利均未見(jiàn)對(duì)酮咯酸氨丁三醇噴霧劑穩(wěn)定性問(wèn)題的有效解決辦法。這是由于酮咯酸對(duì)光、熱、酸、堿均不穩(wěn)定所導(dǎo)致，易發(fā)生脫羧氧化反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)，而噴霧劑中藥物處于高濃度溶液狀態(tài)，在常溫避光儲(chǔ)存條件下容易產(chǎn)生雜質(zhì)，因此，國(guó)外上市產(chǎn)品要求噴霧劑在2 8°C低溫儲(chǔ)存，以保證藥品穩(wěn)定。但這就給酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑的藥品流通帶來(lái)諸多不便，提高了藥品成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供ー種酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。本發(fā)明所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，以水為載體，含有酮咯酸氨丁三醇和N-ニ(2-羥こ基)甘氨酸，重量比為酮咯酸氨丁三醇N-ニ(2-羥こ基)甘氨酸=150 I 3 : I ；優(yōu)選的，酮咯酸氨丁三醇N-ニ(2-羥こ基)甘氨酸=60 I 5 : I ；申請(qǐng)人:在大量實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)酮咯酸氨丁三醇和N- ニ(2-羥こ基)甘氨酸按照上述比例配合，可以有效抑制酮咯酸氨丁三醇的雜質(zhì)生成，達(dá)到意想不到的穩(wěn)定效果。優(yōu)選的，在IOOmL水中，酮咯酸氨丁三醇重量含量為5 38g，特別優(yōu)選的為10 22. 5g ；優(yōu)選的，在IOOmL水中，還含有0. Olg 0. 05g的こニ胺四こ酸ニ鈉，用于絡(luò)合金屬離子；優(yōu)選的，在IOOmL水中，還含有使所述酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑的pH至6. 0 7. 2的pH調(diào)節(jié)劑，如氫氧化鈉、鹽酸、磷酸ニ氫鈉、磷酸氫ニ鈉或鉀鹽；所述的水為注射用水；優(yōu)選的，在IOOmL水中，還可以含有0. I 5g其他輔料；所述其他輔料包括こ醇、丙ニ醇、吐溫80的ー種以上；
優(yōu)選的，以IOOmL溶劑水為基準(zhǔn)，所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑包括如下重量百分比的組分酮咯酸氨丁三醇10 22. 5gこニ胺四こ酸ニ鈉0. 02g 0. 04gN-ニ(2-羥こ基)甘氨酸0.17 4. 5gpH調(diào)節(jié)劑使酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑的pH至6.0 7. 2其他輔料0.3 3g本發(fā)明的酮咯酸氨丁三醇鼻腔給藥制劑的制備方法，包括如下步驟將處方量的酮咯酸氨丁三醇、N-ニ(2-羥こ基)甘氨酸和水混合，然后加入pH調(diào)節(jié)劑，0. 22iim微孔濾膜過(guò)濾至藥液澄明，即可獲得所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑?；蛘?，將處方量的酮咯酸氨丁三醇、N-ニ(2-羥こ基)甘氨酸、こニ胺四こ酸ニ鈉、其他輔料和水混合，然后加入PH調(diào)節(jié)劑，0. 22um微孔濾膜過(guò)濾至藥液澄明，即可獲得所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑。本發(fā)明的鼻腔噴霧劑以多劑量形式使用，毎次噴霧體積為20-1001! L，根據(jù)需要可給予不同體積藥量。成人常單次每鼻孔給予IOOiU濃度為15g/100ml的酮咯酸氨丁三醇溶液，每天給藥3 4次，可有效治療各種中度至重度疼痛。老人或兒童可采用一半或更低劑量。采用美國(guó)藥典方法進(jìn)行雜質(zhì)檢測(cè)，本發(fā)明的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，25°C儲(chǔ)存12個(gè)月，HPLC檢查單個(gè)有關(guān)物質(zhì)均小于規(guī)定限度0. 5 %，總雜質(zhì)小于I %，可常溫儲(chǔ)存運(yùn)輸，為ー種使用方便的鼻腔給藥噴霧劑。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I處方酮咯酸氨丁三醇15gこニ胺四こ酸ニ鈉0.04gN—二(2-羥こ基)甘氨酸3g吐溫800. 3g磷酸ニ氫鈉0.24g0. lmol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)最終pH至6. 5注射用水IOOml制備方法將處方量的酮咯酸氨丁三醇、吐溫80、こニ胺四こ酸ニ鈉、磷酸ニ氫鈉、N- ニ(2-輕こ基)甘氨酸,用80ml注射用水溶解,混合,加注射用水至100ml,加入0. lmol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6. 5，用0. 22um微孔濾膜過(guò)濾至藥液澄明，獲得鼻腔噴霧劑。采用本發(fā)明實(shí)施例I的鼻腔噴霧劑，進(jìn)行穩(wěn)定性考察。I. I高溫試驗(yàn)將實(shí)施例I噴霧劑在60°C下避光放置10天，與0天同批樣品數(shù)據(jù)對(duì)照，結(jié)果見(jiàn)表
Io
表I. 60°C避光考察結(jié)果
權(quán)利要求
1.酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在干，以水為載體，含有酮咯酸氨丁三醇和N-ニ(2-羥こ基)甘氨酸，重量比為 酮咯酸氨丁三醇N-ニ(2-羥こ基)甘氨酸=150 : I 3 : I。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在于，酮咯酸氨丁三醇和N-ニ(2-羥こ基)甘氨酸的重量比為酮咯酸氨丁三醇N-ニ(2-羥こ基)甘氨酸=60 I 5 I。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在干，在IOOmL水中，酮咯酸氨丁三醇重量含量為5 38g。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在于，在IOOmL水中，酮咯酸氨丁三醇重量含量為10 22. 5g。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在于，在IOOmL水中，還含有0. Olg 0. 05g的こニ胺四こ酸ニ鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在干，在IOOmL水中，還含有使所述酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑的pH至6. 0 7. 2的pH調(diào)節(jié)劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在于，在IOOmL水中，還含有0. I 5g其他輔料；所述其他輔料包括こ醇、丙ニ醇或吐溫80中的ー種以上。
8.酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在于，以IOOmL水為基準(zhǔn)，所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑包括如下重量百分比的組分 酮咯酸氨丁三醇10 22. 5g こニ胺四こ酸ニ鈉0.02g 0.04g N-ニ(2-羥こ基)甘氨酸0.17 4. 5g pH調(diào)節(jié)劑使酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑的pH至6. 0 7. 2 其他輔料0. 3 3g
9.根據(jù)權(quán)利要求I 4任ー項(xiàng)所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將處方量的酮咯酸氨丁三醇、N-ニ(2-羥こ基)甘氨酸和水混合，然后加入pH調(diào)節(jié)劑，0. 22um微孔濾膜過(guò)濾至藥液澄明，即可獲得所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將處方量的酮咯酸氨丁三醇、N-ニ(2-羥こ基)甘氨酸、こニ胺四こ酸ニ鈉、其他輔料和水混合，然后加入PH調(diào)節(jié)劑，0. 22um微孔濾膜過(guò)濾至藥液澄明，即可獲得所述的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑及其制備方法，以水為載體，含有酮咯酸氨丁三醇和N-二(2-羥乙基)甘氨酸，重量比為酮咯酸氨丁三醇∶N-二(2-羥乙基)甘氨酸＝150∶1～3∶1。采用美國(guó)藥典方法進(jìn)行雜質(zhì)檢測(cè)，本發(fā)明的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，25℃儲(chǔ)存12個(gè)月，HPLC檢查單個(gè)有關(guān)物質(zhì)均小于規(guī)定限度0.5％，總雜質(zhì)小于1％，可常溫儲(chǔ)存運(yùn)輸，為一種使用方便的鼻腔給藥噴霧劑。
文檔編號(hào)A61K31/407GK102614122SQ201110032130
公開(kāi)日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2011年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月28日
發(fā)明者侯惠民, 吳聞?wù)? 李丁 申請(qǐng)人:上海現(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司